Lescol Prolib

Die Therapie mit lipidverändernden Mitteln sollte nur ein Bestandteil der Intervention mit mehreren Risikofaktoren bei Personen sein, bei denen aufgrund einer Hypercholesterinämie ein signifikant erhöhtes Risiko für atherosklerotische Gefäßerkrankungen besteht. Eine medikamentöse Therapie ist als Ergänzung zur Ernährung angezeigt, wenn das Ansprechen auf eine Diät, die nur in gesättigten Fettsäuren und Cholesterin und anderen nicht-pharmakologischen Maßnahmen beschränkt ist, unzureichend war.

Hypercholesterinämie (heterozygote familiäre und nicht familiäre) und gemischte Dyslipidämie

Lescol Prolib und Lescol Prolib XL sind angegeben

• als Ergänzung zur Ernährung zur Senkung des erhöhten Gesamtcholesterinspiegels (Total-C), des Lipoproteincholesterins niedriger Dichte (LDL-C), des Triglycerids (TG) und des Apolipoproteins B (Apo B) sowie zur Erhöhung des Lipoproteincholesterins hoher Dichte (HDL-C) bei Patienten mit primärer Hypercholesterinämie und gemischem Dyslipidämie II (Frickslipidämie).
• als Ergänzung zur Ernährung zur Senkung des Gesamt-C-, LDL-C- und Apo B-Spiegels bei jugendlichen Jungen und jugendlichen Mädchen, die mindestens ein Jahr nach der Menarche im Alter von 10 bis 16 Jahren sind, mit heterozygot familiärer Hypercholesterinämie und den folgenden Ergebnissen sind vorhanden:
  • LDL-C bleibt ≥ 190 mg / dl oder
  • LDL-C bleibt ≥ 160 mg / dl und:
    • Es gibt eine positive Familienanamnese von vorzeitigen Herz-Kreislauf-Erkrankungen oder
    • Zwei oder mehr andere Risikofaktoren für Herz-Kreislauf-Erkrankungen liegen vor

Die NCEP-Klassifizierung des Cholesterinspiegels bei pädiatrischen Patienten mit einer familiären Überscholesterinämie oder vorzeitiger CVD in der Vorgeschichte ist nachstehend zusammengefasst.

Kinder, die im Jugendalter mit Fluvastatin behandelt werden, sollten im Erwachsenenalter neu bewertet und geeignete Änderungen an ihrem cholesterinsenkenden Regime vorgenommen werden, um die Behandlungsziele für Erwachsene zu erreichen.

Sekundärprävention von Herz-Kreislauf-Erkrankungen

Bei Patienten mit klinisch offensichtlicher KHK sind Lescol Prolib und Lescol Prolib XL angezeigt auf:

• Reduzieren Sie das Risiko von Koronarrevaskularisierungsverfahren
• verlangsamen das Fortschreiten der koronaren Atherosklerose

Nutzungsbeschränkungen

Weder Lescol Prolib noch Lescol Prolib XL wurden unter Bedingungen untersucht, bei denen die Hauptanomalie die Erhöhung von Chylomicrons, VLDL oder IDL ist (d. H.Hyperlipoproteinämie Typen I, III, IV oder V).

Allgemeine Dosierungsinformationen

Dosisbereich: 20 mg bis 80 mg / Tag.

Lescol Prolib / Lescol Prolib XL kann oral als Einzeldosis mit oder ohne Nahrung verabreicht werden.

Vor der Verabreichung Lescol Prolib XL-Tabletten nicht zerbrechen, zerdrücken oder kauen oder Lescol Prolib-Kapseln öffnen.

Nehmen Sie nicht zwei Lescol Prolib 40 mg Kapseln gleichzeitig ein.

Da die maximale Wirkung einer bestimmten Dosis innerhalb von 4 Wochen beobachtet wird, sollten zu diesem Zeitpunkt periodische Lipidbestimmungen durchgeführt und die Dosierung entsprechend dem Ansprechen des Patienten auf die Therapie und den festgelegten Behandlungsrichtlinien angepasst werden.

Für Patienten, die eine LDL-C-Reduktion benötigen, bis zu einem Ziel von ≥ 25%, Die empfohlene Anfangsdosis beträgt 40 mg als eine Kapsel am Abend, 80 mg als eine Lescol Prolib XL-Tablette, die zu jeder Tageszeit als Einzeldosis verabreicht wird, oder 80 mg in geteilten Dosen der 40-mg-Kapsel, die zweimal täglich verabreicht wird. Für Patienten, die eine LDL-C-Reduktion auf ein Ziel von <25% benötigen, kann eine Anfangsdosis von 20 mg verwendet werden.

Erwachsene Patienten mit Hypercholesterinämie (heterozygote familiäre und nicht familiäre) und gemischter Dyslipidämie

Erwachsene Patienten können entweder mit Lescol Prolib oder Lescol Prolib XL begonnen werden. Die empfohlene Anfangsdosis für Lescol Prolib beträgt eine 40-mg-Kapsel am Abend oder eine Lescol Prolib 40-mg-Kapsel zweimal täglich. Nehmen Sie nicht zwei Lescol Prolib 40 mg Kapseln gleichzeitig ein.

Die empfohlene Anfangsdosis für Lescol Prolib XL ist eine 80-mg-Tablette, die zu jeder Tageszeit als Einzeldosis verabreicht wird.

Pädiatrische Patienten (10-16 Jahre) mit heterozygoter familiärer Hypercholesterinämie

Die empfohlene Anfangsdosis beträgt eine 20 mg Lescol Prolib Kapsel. Dosisanpassungen bis zu einer maximalen Tagesdosis, die entweder als Lescol Prolib-Kapseln 40 mg zweimal täglich oder als Lescol Prolib XL 80 mg-Tablette einmal täglich verabreicht wird, sollten in Abständen von 6 Wochen vorgenommen werden. Die Dosen sollten entsprechend dem Therapieziel individualisiert werden ¹.

Verwendung mit Cyclosporin

Eine Dosis von 20 mg b.i.d. nicht überschreiten. Lescol Prolib bei Patienten, die Cyclosporin einnehmen.

Anwendung mit Fluconazol

Eine Dosis von 20 mg b.i.d. nicht überschreiten. Lescol Prolib bei Patienten, die Fluconazol einnehmen.

Überempfindlichkeit gegen eine Komponente dieses Arzneimittels

Lescol Prolib und Lescol Prolib XL sind bei Patienten mit Überempfindlichkeit gegen eine Komponente dieses Medikaments kontraindiziert.

Aktive Lebererkrankung

Lescol Prolib und Lescol Prolib XL sind bei Patienten mit aktiver Lebererkrankung oder ungeklärten, anhaltenden Erhöhungen der Serumtransaminasen kontraindiziert.

Schwangerschaft

Lescol Prolib und Lescol Prolib XL sind bei schwangeren oder schwangeren Frauen kontraindiziert. Serumcholesterin und Triglyceride nehmen während der normalen Schwangerschaft zu, und Cholesterin- oder Cholesterinderivate sind für die Entwicklung des Fötus unerlässlich. Lescol Prolib und Lescol Prolib XL können bei Verabreichung an schwangere Frauen fetale Schäden verursachen. Atherosklerose ist ein chronischer Prozess, und das Absetzen von lipidsenkenden Arzneimitteln während der Schwangerschaft sollte nur geringe Auswirkungen auf das Ergebnis einer Langzeittherapie der primären Hypercholesterinämie haben.

Lescol Prolib und Lescol Prolib XL sollten Frauen im gebärfähigen Alter nur dann verabreicht werden, wenn es sehr unwahrscheinlich ist, dass solche Patienten schwanger werden, und über die potenziellen Gefahren informiert wurden. Wenn die Patientin während der Einnahme dieses Arzneimittels schwanger wird, sollten Lescol Prolib und Lescol Prolib XL abgesetzt und die Patientin über die potenzielle Gefahr für den Fötus informiert werden.

Stillende Mütter

Fluvastatin wird in die Muttermilch von Tieren ausgeschieden. Da HMG-CoA-Reduktase-Inhibitoren bei stillenden Säuglingen schwerwiegende Nebenwirkungen hervorrufen können, sollte Frauen, die eine Behandlung mit Lescol Prolib oder Lescol Prolib XL benötigen, geraten werden, ihre Säuglinge nicht zu stillen.

WARNHINWEISE

Im Rahmen der enthalten VORSICHTSMASSNAHMEN Sektion.

VORSICHTSMASSNAHMEN

Skelettmuskel

Rhabdomyolyse mit akutem Nierenversagen infolge von Myoglobinurie wurde mit Lescol Prolib / Lescol Prolib XL und anderen Arzneimitteln dieser Klasse berichtet.

Lescol Prolib / Lescol Prolib XL sollte bei Patienten mit prädisponierenden Faktoren für Myopathie mit Vorsicht verschrieben werden. Diese Faktoren umfassen fortgeschrittenes Alter (> 65 Jahre), Nierenfunktionsstörung und unzureichend behandelte Hypothyreose.

Das Risiko einer Myopathie und / oder Rhabdomyolyse mit Statinen ist bei gleichzeitiger Therapie mit Cyclosporin, Erythromycin, Fibraten oder Niacin erhöht. In einer klinischen Studie wurde bei 74 Patienten mit Patienten, die zusammen mit Niacin mit Lescol Prolib / Lescol Prolib XL behandelt wurden, keine Myopathie beobachtet. Während der Erfahrung nach dem Inverkehrbringen mit gleichzeitiger Anwendung von Lescol Prolib / Lescol Prolib XL und Colchicin wurden vereinzelte Fälle von Myopathie gemeldet. Über die pharmakokinetische Wechselwirkung zwischen Lescol Prolib / Lescol Prolib XL und Colchicin liegen keine Informationen vor.

Unkomplizierte Myalgie wurde auch bei mit Lescol Prolib behandelten Patienten berichtet. In klinischen Studien wurde bei Patienten, die mit Lescol Prolib behandelt wurden, selten eine unkomplizierte Myalgie mit Raten beobachtet, die nicht von Placebo zu unterscheiden sind. Die Myopathie, definiert als Muskelschmerzen oder Muskelschwäche in Verbindung mit einem Anstieg der CPK-Werte auf mehr als das Zehnfache der Obergrenze des Normalwerts, betrug in klinischen Fluvastatin-Studien <0,1%. Myopathie sollte bei jedem Patienten mit diffusen Myalgien, Muskelempfindlichkeit oder -schwäche und / oder deutlicher Erhöhung der CPK in Betracht gezogen werden. Patienten sollten angewiesen werden, unerklärliche Muskelschmerzen, Empfindlichkeit oder Schwäche unverzüglich zu melden, insbesondere wenn sie von Unwohlsein oder Fieber begleitet werden.

Die Lescol Prolib / Lescol Prolib XL-Therapie sollte abgebrochen werden, wenn deutlich erhöhte CPK-Spiegel auftreten oder eine Myopathie diagnostiziert oder vermutet wird. Die Lescol Prolib / Lescol Prolib XL-Therapie sollte auch vorübergehend bei Patienten zurückgehalten werden, bei denen ein akuter oder schwerwiegender Zustand vorliegt, der für die Entwicklung eines Nierenversagens infolge einer Rhabdomyolyse prädisponiert ist, z.Sepsis; Hypotonie; Hauptoperation; Trauma; schwere Stoffwechsel-, endokrine oder Elektrolytstörungen; oder unkontrollierte Epilepsie.

Leberenzyme

Erhöhungen der Serumtransaminasen (Aspartataminotransferase [AST] / Serumglutamic-Oxaloacetic Transaminase oder Alaninaminotransferase [ALT] / Serumglutamic-Pyruvic-Transaminase) wurden mit HMG-CoA-Reduktase-Inhibitoren, einschließlich Lescol Prolib /, berichtet. Lescol Prolib XL. In den meisten Fällen wurden die Erhöhungen behoben.

Ungefähr 1,1% der Patienten, die in weltweiten Studien mit Lescol Prolib-Kapseln behandelt wurden, entwickelten dosisabhängige, anhaltende Erhöhungen der Serumtransaminase-Spiegel auf mehr als das Dreifache der Obergrenze des Normalwerts. Vierzehn dieser Patienten (0,6%) wurden von der Therapie abgebrochen. In allen klinischen Studien hatten insgesamt 33/2969 Patienten (1,1%) anhaltende Transaminase-Erhöhungen mit einer durchschnittlichen Lescol Prolib-Exposition von ungefähr 71,2 Wochen; 19 dieser Patienten (0,6%) wurden abgesetzt. Die Mehrheit der Patienten mit diesen abnormalen biochemischen Befunden war asymptomatisch.

In einer gepoolten Analyse aller placebokontrollierten Studien, in denen Lescol Prolib-Kapseln verwendet wurden, anhaltende Transaminase-Erhöhungen ( > 3-fache Obergrenze des Normalwerts [ULN] bei zwei aufeinanderfolgenden wöchentlichen Messungen) trat in 0,2% auf, 1,5%, und 2,7% der Patienten, die mit Tagesdosen von 20 behandelt wurden, 40, und 80 mg (zweimal täglich auf 40 mg titriert) Lescol Prolib Kapseln, beziehungsweise. Einundneunzig Prozent der Fälle von anhaltenden Leberfunktionstestanomalien (20 von 22 Patienten) traten innerhalb von 12 Wochen nach der Therapie auf, und bei allen Patienten mit anhaltenden Leberfunktionstestanomalien war zu Studienbeginn oder in Woche 8 ein abnormaler Leberfunktionstest vorhanden.

In der gepoolten Analyse der 24-wöchigen kontrollierten Studien trat bei 1,9%, 1,8% und 4,9% der mit Lescol Prolib XL 80 mg, Lescol Prolib 40 mg und Lescol Prolib 40 mg zweimal täglich behandelten Patienten eine anhaltende Transaminase-Erhöhung auf. Bei 13 von 16 mit Lescol Prolib XL behandelten Patienten trat die Abnormalität innerhalb von 12 Wochen nach Beginn der Behandlung mit Lescol Prolib XL 80 mg auf.

Es wird empfohlen, Leberenzymtests vor Beginn von Lescol Prolib / Lescol Prolib XL durchzuführen und wenn Anzeichen oder Symptome einer Leberschädigung auftreten.

Es gab seltene Berichte nach dem Inverkehrbringen über tödliches und nicht tödliches Leberversagen bei Patienten, die Statine, einschließlich Fluvastatin, einnahmen. Wenn während der Behandlung mit Lescol Prolib / Lescol Prolib XL eine schwere Leberschädigung mit klinischen Symptomen und / oder Hyperbilirubinämie oder Gelbsucht auftritt, unterbrechen Sie die Therapie sofort. Wenn keine alternative Ätiologie gefunden wird, starten Sie Lescol Prolib / Lescol Prolib XL nicht neu

In sehr seltenen Fällen wurde eine möglicherweise arzneimittelbedingte Hepatitis beobachtet, die nach Absetzen der Behandlung abgeklungen war.¹ Aktive Lebererkrankungen oder ungeklärte Serumtransaminaseerhöhungen sind Kontraindikationen für die Anwendung von Lescol Prolib und Lescol Prolib XL. Solche Patienten sollten engmaschig überwacht werden.

Endokrine Effekte

Bei HMG-CoA-Reduktase-Inhibitoren, einschließlich Lescol Prolib / Lescol Prolib XL, wurde über Erhöhungen des HbA1c- und Nüchternserum-Glukosespiegels berichtet

Statine stören die Cholesterinsynthese und senken den zirkulierenden Cholesterinspiegel und könnten als solche theoretisch die Produktion von Nebennieren- oder Gonadensteroidhormonen stumpfen.

Lescol Prolib / Lescol Prolib XL zeigte keinen Einfluss auf nicht stimulierte Cortisolspiegel und zeigte keinen Einfluss auf den Schilddrüsenstoffwechsel, wie durch Messung des Schilddrüsen-stimulierenden Hormons (TSH) bewertet. In behandelten Gruppen wurde ein geringer Rückgang des gesamten Serumtestosterons festgestellt, es trat jedoch keine angemessene Erhöhung der LH auf, was darauf hindeutet, dass die Beobachtung nicht auf einen direkten Einfluss auf die Testosteronproduktion zurückzuführen war. Es wurde keine Auswirkung auf FSH bei Männern festgestellt. Aufgrund der begrenzten Anzahl der bisher untersuchten Frauen vor der Menopause können keine Schlussfolgerungen hinsichtlich der Wirkung von Lescol Prolib / Lescol Prolib XL auf weibliche Sexualhormone gezogen werden.

Zwei klinische Studien bei Patienten, die Fluvastatin in Dosen von bis zu 80 mg täglich über einen Zeitraum von 24 bis 28 Wochen erhielten, zeigten keinen Einfluss der Behandlung auf die Nebennierenreaktion auf die ACTH-Stimulation. In einer klinischen Studie wurde die Wirkung von Lescol Prolib in Dosen von bis zu 80 mg täglich über 28 Wochen auf die Gonadenreaktion auf die HCG-Stimulation bewertet. Obwohl die mittlere Gesamttestosteronreaktion im Vergleich zum Ausgangswert in der 80-mg-Gruppe signifikant reduziert war (p <0,05), war sie im Vergleich zu den Veränderungen, die in Gruppen festgestellt wurden, die entweder 40 mg Lescol Prolib oder Placebo erhielten, nicht signifikant.

Patienten, die mit Lescol Prolib / Lescol Prolib XL behandelt wurden und klinische Hinweise auf eine endokrine Dysfunktion entwickeln, sollten angemessen bewertet werden. Vorsicht ist geboten, wenn Patienten, die andere Arzneimittel erhalten (z. B. ein Statin oder ein anderes Mittel zur Senkung des Cholesterinspiegels verabreicht wird). Ketoconazol, Spironolacton, Cimetidin), das den Gehalt an endogenen Steroidhormonen senken kann.

ZNS-Toxizität

ZNS-Effekte, wie durch verminderte Aktivität belegt, Ataxie, Verlust des Aufrichtreflexes, und Ptosis wurden in den folgenden Tierstudien beobachtet: die 18-monatige Studie zur Kanzerogenität von Mäusen bei 50 mg / kg / Tag, die 6-monatige Hundestudie bei 36 mg / kg / Tag, die 6-monatige Hamsterstudie bei 40 mg / kg / Tag, und in akut, Hochdosisstudien an Ratten und Hamstern (50 mg / kg) Kaninchen (300 mg / kg) und Mäuse (1500 mg / kg). Die ZNS-Toxizität in den akuten Hochdosisstudien wurde charakterisiert (in Mäusen) durch auffällige Vakuolisierung in den ventralen weißen Säulen des Rückenmarks in einer Dosis von 5000 mg / kg und (bei Ratten) durch Ödem mit Trennung von myelinierten Fasern der ventralen Wirbelsäulenwege und des Ischiasnervs in einer Dosis von 1500 mg / kg. Eine ZNS-Toxizität, die durch periaxonale Vakuolisierung gekennzeichnet ist, wurde in der Medulla von Hunden beobachtet, die nach 5-wöchiger Behandlung mit 48 mg / kg / Tag starben. Dieser Befund wurde bei den verbleibenden Hunden nicht beobachtet, wenn die Dosis auf 36 mg / kg / Tag gesenkt wurde. ZNS-Gefäßläsionen, die durch perivaskuläre Blutungen, Ödeme und die Infiltration von perivaskulären Räumen durch mononukleäre Zellen gekennzeichnet sind, wurden bei Hunden beobachtet, die mit anderen Mitgliedern dieser Arzneimittelklasse behandelt wurden. Nach einer chronischen Behandlung von Fluvastatin in der Maus (in Dosen von bis zu 350 mg / kg / Tag), der Ratte (bis zu 24 mg / kg / Tag) oder dem Hund (bis zu 16) wurden bis zu 2 Jahre lang keine ZNS-Läsionen beobachtet mg / kg / Tag).

Prominente bilaterale hintere Y-Nahtlinien in der Augenlinse wurden bei Hunden nach 2-jähriger Behandlung mit 1, 8 und 16 mg / kg / Tag beobachtet.

Informationen zur Patientenberatung

Informationen für Patienten

Patienten, die Lescol Prolib / Lescol Prolib XL einnehmen, sollten darauf hingewiesen werden, dass ein hoher Cholesterinspiegel eine chronische Erkrankung ist, und sie sollten ihre Medikamente zusammen mit ihrer vom National Cholesterol Education Program (NCEP) empfohlenen Diät, einem regelmäßigen Trainingsprogramm und regelmäßigen Tests eines Fastens einhalten Lipid Panel zur Bestimmung der Zielerreichung.

Patienten sollten über Substanzen informiert werden, die sie nicht gleichzeitig mit Lescol Prolib / Lescol Prolib XL einnehmen sollten. Patienten sollten auch angewiesen werden, andere Angehörige der Gesundheitsberufe, die ein neues Medikament verschreiben, darüber zu informieren, dass sie Lescol Prolib / Lescol Prolib XL einnehmen

Muskelschmerzen

Patienten, die mit der Therapie mit Lescol Prolib / Lescol Prolib XL beginnen, sollten über das Risiko einer Myopathie informiert und aufgefordert werden, ungeklärte Muskelschmerzen, Empfindlichkeit oder Schwäche unverzüglich zu melden, insbesondere wenn sie von Unwohlsein oder Fieber begleitet werden.

Leberenzyme

Es wird empfohlen, Leberenzymtests vor Beginn von Lescol Prolib / Lescol Prolib XL durchzuführen und wenn Anzeichen oder Symptome einer Leberschädigung auftreten. Allen mit Lescol Prolib / Lescol Prolib XL behandelten Patienten sollte geraten werden, alle Symptome, die auf eine Leberschädigung hinweisen können, einschließlich Müdigkeit, Anorexie, Beschwerden des rechten Oberbauchs, dunklem Urin oder Gelbsucht, unverzüglich zu melden.

Schwangerschaft

Frauen im gebärfähigen Alter sollten angewiesen werden, während der Anwendung von Lescol Prolib / Lescol Prolib XL eine wirksame Verhütungsmethode anzuwenden, um eine Schwangerschaft zu verhindern. Besprechen Sie zukünftige Schwangerschaftspläne mit Ihren Patienten und besprechen Sie, wann die Einnahme von Lescol Prolib / Lescol Prolib XL abgebrochen werden soll, wenn sie versuchen zu empfangen. Patienten sollten darauf hingewiesen werden, dass sie bei einer Schwangerschaft die Einnahme von Lescol Prolib / Lescol Prolib XL abbrechen und ihre medizinische Fachkraft anrufen sollten.

Stillen

stillende Frauen sollten Lescol Prolib / Lescol Prolib XL nicht anwenden. Patienten mit einer Lipidstörung und Stillen sollten angewiesen werden, die Optionen mit ihrem medizinischen Fachpersonal zu besprechen.

Nichtklinische Toxikologie

Karzinogenese, Mutagenese, Beeinträchtigung der Fruchtbarkeit

Eine 2-Jahres-Studie wurde an Ratten in Dosierungen von 6, 9 und 18-24 (nach 1 Jahr eskaliert) mg / kg / Tag durchgeführt. Diese Behandlungsniveaus stellten Plasmadrogenspiegel dar, die ungefähr das 9-, 13- und 26-35-fache der mittleren menschlichen Plasmadrogenkonzentration nach einer oralen Dosis von 40 mg betrugen. Eine geringe Inzidenz von Plattenepithelpapillomen im Waldomach und 1 Karzinom des Waldmagens bei einer Dosis von 24 mg / kg / Tag spiegelte die anhaltende Hyperplasie wider, die durch direkte Kontaktexposition gegenüber Fluvastatin-Natrium und nicht durch eine systemische Wirkung des Arzneimittels induziert wurde. Zusätzlich wurde bei Männern, die mit 18-24 mg / kg / Tag behandelt wurden, eine erhöhte Inzidenz von Schilddrüsenfollikelzellenadenomen und -karzinomen aufgezeichnet. Die erhöhte Inzidenz von Neoplasmen der Schilddrüsenfollikelzellen bei männlichen Ratten mit Fluvastatin-Natrium scheint mit den Ergebnissen anderer HMG-CoA-Reduktase-Inhibitoren übereinzustimmen. Im Gegensatz zu anderen HMG-CoA-Reduktase-Inhibitoren wurden keine hepatischen Adenome oder Karzinome beobachtet.

Die an Mäusen in Dosierungen von 0,3, 15 und 30 mg / kg / Tag durchgeführte Kanzerogenitätsstudie ergab wie bei Ratten einen statistisch signifikanten Anstieg der Plattenepithel-Zellpapillome im Wald bei Männern und Frauen bei 30 mg / kg / Tag und bei Frauen bei 15 mg / kg / Tag. Diese Behandlungsniveaus stellten Plasmadrogenspiegel dar, die ungefähr das 0,05-, 2- und 7-fache der mittleren menschlichen Plasmadrogenkonzentration nach einer oralen Dosis von 40 mg betrugen.

In vitro wurden keine Hinweise auf Mutagenität beobachtet, mit oder ohne metabolische Aktivierung von Rattenleber, in den folgenden Studien: mikrobielle Mutagentests unter Verwendung mutierter Stämme von Salmonella typhimurium oder Escherichia coli; bösartiger Transformationstest in BALB / 3T3-Zellen; außerplanmäßige DNA-Synthese in primären Hepatozyten der Ratte; Chromosomenaberrationen in V79-Chinese-Hamster-Zellen; HGPRT V79 Chinesische Hamsterzellen. Darüber hinaus gab es weder in einem Ratten- noch in einem Maus-Mikronukleus-Test Hinweise auf Mutagenität in vivo.

In einer Studie an Ratten in Dosierungen für Frauen von 0,6, 2 und 6 mg / kg / Tag und in Dosierungen für Männer von 2, 10 und 20 mg / kg / Tag hatte Fluvastatin-Natrium keine nachteiligen Auswirkungen auf die Fruchtbarkeit oder Fortpflanzung Leistung.

Samenbläschen und Hoden waren in Hamstern, die 3 Monate lang mit 20 mg / kg / Tag behandelt wurden, klein (ungefähr das Dreifache der Tagesdosis von 40 mg beim Menschen, bezogen auf die Oberfläche, mg / m²). Es gab eine tubuläre Degeneration und Aspermatogenese bei Hoden sowie eine Vesikulitis der Samenbläschen. Vesikulitis der Samenbläschen und Ödeme der Hoden wurden auch bei Ratten beobachtet, die 2 Jahre lang mit 18 mg / kg / Tag behandelt wurden (ungefähr das 4-fache der mit einer Tagesdosis von 40 mg erreichten menschlichen Cmax).

Fluvastatin-Natrium führte bei Ratten bei Dosen von 12 mg / kg / Tag und bei Kaninchen bei Dosen von 10 mg / kg / Tag zu Verzögerungen bei der Skelettentwicklung. Malaligierte Brustwirbel wurden bei Ratten mit 36 mg / kg beobachtet, eine Dosis, die maternale Toxizität hervorrief. Diese Dosen führten zu einer zweifachen (Ratte bei 12 mg / kg) oder fünffachen (Kaninchen bei 10 mg / kg) Exposition des Menschen von 40 mg basierend auf mg / m² Oberfläche. Eine Studie, in der weibliche Ratten im dritten Trimester mit 12 und 24 mg / kg / Tag dosiert wurden, führte zu einer Müttersterblichkeit bei oder kurzzeitig und nach der Geburt. Darüber hinaus war eine fetale und neonatale Letalität erkennbar. Bei 2 mg / kg / Tag traten keine Auswirkungen auf den Damm oder den Fötus auf. Eine zweite Studie in Mengen von 2, 6, 12 und 24 mg / kg / Tag bestätigte die Ergebnisse der ersten Studie mit einer Neugeborenensterblichkeit ab 6 mg / kg. Eine modifizierte Segment-III-Studie wurde bei Dosierungen von 12 oder 24 mg / kg / Tag mit oder ohne gleichzeitige Ergänzung mit Mevalonsäure durchgeführt, einem Produkt der HMG-CoA-Reduktase, das für die Cholesterinbiosynthese essentiell ist. Die gleichzeitige Verabreichung von Mevalonsäure verhinderte vollständig die Mütter- und Neugeborenensterblichkeit, verhinderte jedoch nicht ein niedriges Körpergewicht bei Welpen mit 24 mg / kg an den Tagen 0 und 7 nach der Geburt.

Verwendung in bestimmten Populationen

Schwangerschaft

Schwangerschaftskategorie X

Lescol Prolib / Lescol Prolib XL ist bei Frauen, die schwanger sind oder werden könnten, kontraindiziert.

Lipidsenkende Medikamente sind während der Schwangerschaft kontraindiziert, da Cholesterin- und Cholesterinderivate für eine normale fetale Entwicklung benötigt werden. Serumcholesterin und Triglyceride nehmen während der normalen Schwangerschaft zu. Atherosklerose ist ein chronischer Prozess, und das Absetzen von lipidsenkenden Arzneimitteln während der Schwangerschaft sollte nur geringe Auswirkungen auf die Langzeitergebnisse der primären Hypercholesterinämie-Therapie haben

Es gibt keine angemessenen und gut kontrollierten Studien zur Anwendung mit Lescol Prolib / Lescol Prolib XL während der Schwangerschaft. Nach intrauteriner Exposition gegenüber anderen Statinen wurden seltene Berichte über angeborene Anomalien erhalten. In einer Überprüfung² Von etwa 100 prospektiv verfolgten Schwangerschaften bei Frauen, die anderen Statinen ausgesetzt waren, übertrafen die Häufigkeit angeborener Anomalien, spontaner Abtreibungen und Todesfälle / Totgeburten beim Fötus nicht die in der Allgemeinbevölkerung erwartete Rate. Die Anzahl der Fälle reicht nur aus, um einen 3- bis 4-fachen Anstieg angeborener Anomalien gegenüber der Hintergrundinzidenz auszuschließen. In 89% der prospektiv verfolgten Schwangerschaften wurde die medikamentöse Behandlung vor der Schwangerschaft eingeleitet und irgendwann im ersten Trimester abgebrochen, als eine Schwangerschaft festgestellt wurde.

Teratologische Studien mit Fluvastatin bei Ratten und Kaninchen zeigten eine maternale Toxizität bei hohen Dosierungen, es gab jedoch keine Hinweise auf ein embryotoxisches oder teratogenes Potenzial.

Lescol Prolib oder Lescol Prolib XL sollten Frauen im gebärfähigen Alter nur dann verabreicht werden, wenn es sehr unwahrscheinlich ist, dass solche Patienten schwanger werden, und über die potenziellen Gefahren informiert wurden. Wenn eine Frau während der Einnahme von Lescol Prolib oder Lescol Prolib XL schwanger wird, sollte das Medikament abgesetzt und der Patient erneut über die möglichen Gefahren für den Fötus informiert werden.

Stillende Mütter

Basierend auf Tierdaten ist Fluvastatin in der Muttermilch im Verhältnis 2: 1 (Milch: Plasma) vorhanden. Aufgrund des Potenzials schwerwiegender Nebenwirkungen bei stillenden Säuglingen sollten stillende Frauen Lescol Prolib oder Lescol Prolib XL nicht einnehmen

Pädiatrische Anwendung

Die Sicherheit und Wirksamkeit von Lescol Prolib und Lescol Prolib XL bei Kindern und Jugendlichen im Alter von 9 bis 16 Jahren mit heterozygoter familiärer Hypercholesterinämie wurde in offenen, unkontrollierten klinischen Studien für eine Dauer von zwei Jahren bewertet. Die häufigsten beobachteten unerwünschten Ereignisse waren Influenza und Infektionen. In diesen begrenzten unkontrollierten Studien gab es keine nachweisbaren Auswirkungen auf das Wachstum oder die sexuelle Reifung bei jugendlichen Jungen oder auf die Länge des Menstruationszyklus bei Mädchen. Jugendliche Frauen sollten während der Lescol Prolib-Therapie über geeignete Verhütungsmethoden beraten werden.

Geriatrische Anwendung

Die Fluvastatin-Exposition unterschied sich nicht signifikant zwischen der nicht älteren und der älteren Bevölkerung (Alter ≥ 65 Jahre). Da fortgeschrittenes Alter (> 65 Jahre) ein prädisponierender Faktor für Myopathie ist, sollte Lescol Prolib / Lescol Prolib XL bei älteren Menschen mit Vorsicht verschrieben werden.

Leberfunktionsstörung

Lescol Prolib und Lescol Prolib XL sind bei Patienten mit aktiver Lebererkrankung oder ungeklärten, anhaltenden Erhöhungen der Serumtransaminasen kontraindiziert.

Nierenfunktionsstörung

Dosisanpassungen bei leichter bis mittelschwerer Nierenfunktionsstörung sind nicht erforderlich. Fluvastatin wurde bei Patienten mit schwerer Nierenfunktionsstörung nicht in Dosen von mehr als 40 mg untersucht. Daher ist bei der Behandlung solcher Patienten in höheren Dosen Vorsicht geboten.

REFERENZEN

1. Nationales Cholesterinbildungsprogramm (NCEP): Höhepunkte des Berichts des Expertengremiums für Cholesterinspiegel im Blut bei Kindern und Jugendlichen. Pädiatrie. 89 (3): 495-501.1992.

2. Manson, J. M., Freyssinges, C., Ducrocq, M. B., Stephenson, W. P., Postmarketing-Überwachung der Exposition von Lovastatin und Simvastatin während der Schwangerschaft, Reproduktionstoxikologie, 10 (6): 439-446, 1996.

Die folgenden schwerwiegenden Nebenwirkungen werden in anderen Abschnitten des Etiketts ausführlicher erörtert:

• Rhabdomyolyse mit Myoglobinurie und akutem Nierenversagen und Myopathie (einschließlich Myositis).
• Leberenzymanomalien.

Klinische Studien Erfahrung bei erwachsenen Patienten

Weil klinische Studien zu Lescol Prolib / Lescol Prolib XL in unterschiedlichen Studienpopulationen und Studiendesigns durchgeführt werden, Die Häufigkeit von Nebenwirkungen, die in den klinischen Studien von Lescol Prolib / Lescol Prolib XL beobachtet wurden, kann nicht direkt mit der in den klinischen Studien anderer Statine verglichen werden und spiegelt möglicherweise nicht die Häufigkeit von Nebenwirkungen wider, die in der klinischen Praxis beobachtet wurden.

In der placebokontrollierten Datenbank für placebokontrollierte klinische Studien von Lescol Prolib mit 2326 mit Lescol Prolib behandelten Patienten¹ (Altersbereich 18-75 Jahre, 44% Frauen, 94% Kaukasier, 4% Schwarze, 2% andere Ethnien) mit einer mittleren Behandlungsdauer von 24 Wochen, 3,4% der Patienten unter Lescol Prolib und 2,3% der Patienten unter Placebo aufgrund von Nebenwirkungen unabhängig von der Kausalität. Die häufigsten Nebenwirkungen, die zum Absetzen der Behandlung führten und in einer höheren Inzidenz als Placebo auftraten, waren: erhöhte Transaminase (0,8%), Schmerzen im Oberbauch (0,3%), Dyspepsie (0,3%), Müdigkeit (0,2%) und Durchfall (0,2%) %).

In der Lescol Prolib XL-Datenbank kontrollierter klinischer Studien mit 912 mit Lescol Prolib XL behandelten Patienten (Altersgruppe 21-87 Jahre, 52% Frauen, 91% Kaukasier, 4% Schwarze, 5% andere Ethnien) mit einer mittleren Behandlungsdauer von 24 Wochen, 3,9% der Patienten unter Lescol Prolib XL brachen aufgrund von Nebenwirkungen unabhängig von der Kausalität ab. Die häufigsten Nebenwirkungen, die zum Absetzen der Behandlung führten, waren Bauchschmerzen (0,7%), Durchfall (0,5%), Übelkeit (0,4%), Dyspepsie (0,4%) und Brustschmerzen (0,3%).

Klinisch relevante unerwünschte Erfahrungen in den von Lescol Prolib und Lescol Prolib XL kontrollierten Studien mit einer Häufigkeit> 2%, unabhängig von der Kausalität, umfassten Folgendes:

Tabelle 1: Klinische unerwünschte Ereignisse bei> 2% bei Patienten, die mit Lescol Prolib / Lescol Prolib XL behandelt wurden, und bei einer Inzidenz von mehr als Placebo in placebokontrollierten Studien, unabhängig von der Kausalität (% der Patienten). Gepoolte Dosierungen

Lescol Prolib Interventionspräventionsstudie

In der Lescol Prolib Intervention Prevention Study (LIPS) wurde die Wirkung von Lescol Prolib 40 mg, die zweimal täglich verabreicht wurde, auf das Risiko wiederkehrender Herzereignisse bei 1677 Patienten mit KHK untersucht, die ein perkutanes Koronarinterventionsverfahren (PCI) durchlaufen hatten. Dies war eine multizentrische, randomisierte, doppelblinde, placebokontrollierte Studie. Die Patienten wurden mit Diät- / Lebensstilberatung behandelt und entweder Lescol Prolib 40 mg (n = 844) oder Placebo (n = 833) zweimal täglich über einen Median von 3,9 Jahre.

Tabelle 2: Klinische unerwünschte Ereignisse bei ≥ 2% bei Patienten, die mit Lescol Prolib / Lescol Prolib XL behandelt wurden, und bei einer Inzidenz von mehr als Placebo in der LIPS-Studie, unabhängig von der Kausalität (% der Patienten)

Klinische Studien Erfahrung bei pädiatrischen Patienten

Bei Patienten im Alter von <18 Jahren wurden Wirksamkeit und Sicherheit für Behandlungsperioden von mehr als zwei Jahren nicht untersucht.

In zwei offenen, unkontrollierte Studien, 66 Jungen und 48 Mädchen mit heterozygoter familiärer Hypercholesterinämie ( 9-16 Jahre alt, 80% Kaukasier, 19% Sonstiges [ gemischte ethnische Zugehörigkeit] 1% Asiaten) wurden mit Fluvastatin-Natrium behandelt, das zweimal täglich als Lescol Prolib-Kapseln 20 mg -40 mg verabreicht wurde, oder Lescol Prolib XL 80 mg Retardtablette.

Postmarketing-Erfahrung

Da Nebenwirkungen aus spontanen Berichten freiwillig von einer Population ungewisser Größe gemeldet werden, ist es im Allgemeinen nicht möglich, ihre Häufigkeit zuverlässig abzuschätzen oder einen kausalen Zusammenhang mit der Arzneimittelexposition herzustellen. Die folgenden Effekte wurden bei Medikamenten in dieser Klasse berichtet. Nicht alle nachstehend aufgeführten Wirkungen wurden notwendigerweise mit einer Fluvastatin-Natrium-Therapie in Verbindung gebracht.

Bewegungsapparat: Muskelkrämpfe, Myalgie, Myopathie, Rhabdomyolyse, Arthralgien, Muskelkrämpfe, Muskelschwäche, Myositis.

Neurologisch: Dysfunktion bestimmter Hirnnerven (einschließlich Geschmacksveränderung, Beeinträchtigung der außerokularen Bewegung, Gesichtsparese), Zittern, Schwindel, Schwindel, Parästhesie, Hypästhesie, Dysästhesie, periphere Neuropathie, periphere Nervenlähmung.

Es gab seltene Postmarketing-Berichte über kognitive Beeinträchtigungen (z.Gedächtnisverlust, Vergesslichkeit, Amnesie, Gedächtnisstörung, Verwirrung) im Zusammenhang mit der Verwendung von Statin. Diese kognitiven Probleme wurden für alle Statine gemeldet. Die Berichte sind im Allgemeinen nicht sinnvoll und nach Absetzen des Statins reversibel, mit variablen Zeiten bis zum Auftreten der Symptome (1 Tag bis Jahre) und der Symptomauflösung (Median von 3 Wochen).

Psychiatrisch: Angstzustände, Schlaflosigkeit, Depressionen, psychische Störungen

Überempfindlichkeitsreaktionen: Ein offensichtliches Überempfindlichkeitssyndrom wurde selten berichtet, das eines oder mehrere der folgenden Merkmale enthielt: Anaphylaxie, Angioödem, Lupus erythematodes-ähnliches Syndrom, Polymyalgie rheumatica, Vaskulitis, Purpura, Thrombozytopenie, Leukopenie, hämolytische Anämie, positive ANA, ESR (Erythrozyten-Sedimentationsrate) erhöhen, Eosinophilie, Arthritis, Arthralgie, Urtikaria, Asthenie, Lichtempfindlichkeitsreaktion, Fieber, Schüttelfrost, Spülen, Unwohlsein, Atemnot, toxische epidermale Nekrolyse, erythema multiforme, einschließlich Stevens-Johnson-Syndrom.

Gastrointestinal: Pankreatitis, Hepatitis, einschließlich chronisch aktiver Hepatitis, cholestatischer Gelbsucht, Fettveränderung in der Leber, Leberzirrhose, fulminante Lebernekrose, Hepatom, Anorexie, Erbrechen, tödliches und nicht tödliches Leberversagen.

Haut: Hautausschlag, Dermatitis, einschließlich bullöser Dermatitis, Ekzeme, Alopezie, Juckreiz, eine Vielzahl von Hautveränderungen (z. Knötchen, Verfärbungen, Trockenheit der Haut / der Schleimhäute, Veränderungen der Haare / Nägel).

Fortpflanzung: Gynäkomastie, Verlust der Libido, erektile Dysfunktion.

Auge: Fortschreiten von Katarakten (Linsenopazies), Ophthalmoplegie.

Laboranomalien: erhöhte Transaminasen, alkalische Phosphatase, Gamma-Glutamyltranspeptidase und Bilirubin; Schilddrüsenfunktionsstörungen.

Bisher liegen nur begrenzte Erfahrungen mit einer Überdosierung von Fluvastatin vor. Wenn eine Überdosierung auftritt, sollte diese symptomatisch mit Laborüberwachung behandelt und bei Bedarf unterstützende Maßnahmen ergriffen werden. Die Dialyzbarkeit von Fluvastatin-Natrium und seinen Metaboliten beim Menschen ist derzeit nicht bekannt.

In der pädiatrischen Bevölkerung wurde über eine Überdosierung mit Fluvastatin-Natrium bei Kindern berichtet, darunter ein 2-Jähriger und die anderen 3 Jahre, von denen beide möglicherweise Fluvastatin-Natrium eingenommen haben. Die maximale Menge an Fluvastatin-Natrium, die hätte eingenommen werden können, betrug 80 mg (4 x 20 mg Kapseln). Erbrechen wurde bei beiden Kindern durch Ipecac induziert und es wurden keine Kapseln in ihrer Erbrechen festgestellt. Kein Kind hatte unerwünschte Symptome und beide erholten sich problemlos von dem Vorfall.

In der Erfahrung nach dem Inverkehrbringen wurde über die versehentliche Einnahme von Lescol Prolib-Tabletten bei Säuglingen bis zu einem Alter von 3 Jahren berichtet. In einem Fall wurden erhöhte Serum-CPK-Werte festgestellt. Es gab Berichte über eine absichtliche Überdosierung bei Jugendlichen mit der Entwicklung von Leberenzymerhöhungen, Krämpfen und Gastroenteritis / Erbrechen / Durchfall. Ein Fall einer absichtlichen Überdosierung als Selbstmordversuch bei einer 15-jährigen Frau berichtete über die Einnahme von 2.800 mg Lescol Prolib XL mit Leberenzymerhöhung.

Absorption

Nach oraler Verabreichung der Kapsel erreicht Fluvastatin in weniger als 1 Stunde Spitzenkonzentrationen. Die absolute Bioverfügbarkeit beträgt 24% (Bereich 9% -50%) nach Verabreichung einer Dosis von 10 mg.

Im Steady-State führt die Verabreichung von Fluvastatin mit dem Abendessen zu einer 50% igen Abnahme der Cmax, einer Abnahme der AUC um 11% und einer mehr als zweifachen Zunahme der tmax im Vergleich zur Verabreichung 4 Stunden nach dem Abendessen. Zwischen den beiden Verabreichungen wurden keine signifikanten Unterschiede in den lipidsenkenden Effekten beobachtet. Nach Einzeldosen oder Mehrfachdosen über 20 mg zeigt Fluvastatin einen sättigbaren First-Pass-Metabolismus, der zu mehr als dosisproportionalen Plasma-Fluvastatin-Konzentrationen führt.

Fluvastatin, das als Lescol Prolib XL 80 mg Tabletten verabreicht wird, erreicht unter Fastenbedingungen, nach einer fettarmen Mahlzeit oder 2,5 Stunden nach einer fettarmen Mahlzeit die Spitzenkonzentration in ungefähr 3 Stunden. Die mittlere relative Bioverfügbarkeit der XL-Tablette beträgt ungefähr 29% (Bereich: 9% -66%) im Vergleich zu der der Lescol Prolib-Kapsel mit sofortiger Freisetzung, die unter Fastenbedingungen verabreicht wird. Die Verabreichung einer fettreichen Mahlzeit verzögerte die Absorption (Tmax: 6h) und erhöhte die Bioverfügbarkeit der XL-Tablette um ungefähr 50%. Die maximale Konzentration von Lescol Prolib XL nach einer fettreichen Mahlzeit liegt jedoch unter der Spitzenkonzentration nach einer Einzeldosis oder einer zweimal täglichen Dosis der 40-mg-Lescol Prolib-Kapsel.

Verteilung

Fluvastatin ist zu 98% an Plasmaproteine gebunden. Das mittlere Verteilungsvolumen (VDss) wird auf 0,35 l / kg geschätzt. Bei therapeutischen Konzentrationen wird die Proteinbindung von Fluvastatin nicht durch Warfarin, Salicylsäure und Glyburid beeinflusst.

Stoffwechsel

Fluvastatin wird in der Leber hauptsächlich durch Hydroxylierung des Indolrings an den 5- und 6-Positionen metabolisiert. Es tritt auch eine N-Dealkylierung und Beta-Oxidation der Seitenkette auf. Die Hydroxymetaboliten haben eine gewisse pharmakologische Aktivität, zirkulieren jedoch nicht im Blut. Fluvastatin hat zwei Enantiomere. Beide Enantiomere von Fluvastatin werden auf ähnliche Weise metabolisiert.

In vitro Daten zeigen, dass der Fluvastatin-Metabolismus mehrere Cytochrom P450 (CYP) -Isozyme umfasst. CYP2C9-Isoenzym ist hauptsächlich am Metabolismus von Fluvastatin beteiligt (ungefähr 75%), während CYP2C8- und CYP3A4-Isoenzyme in viel geringerem Maße beteiligt sind, d.h. ungefähr 5% bzw. ungefähr 20%.

Ausscheidung

Nach oraler Verabreichung wird Fluvastatin hauptsächlich (etwa 90%) als Metaboliten in den Kot ausgeschieden, wobei weniger als 2% als unverändertes Arzneimittel vorhanden sind. Ungefähr 5% einer radioaktiv markierten oralen Dosis wurden im Urin gewonnen. Die Eliminationshalbwertszeit (t½) von Fluvastatin beträgt ungefähr 3 Stunden.