Legir

Legir® ist zur Anwendung bei Erwachsenen und pädiatrischen Patienten ab 9 Monaten zur topischen Behandlung von Impetigo indiziert (bis zu 100 cm² Gesamtfläche bei Erwachsenen oder 2% Gesamtkörperfläche bei pädiatrischen Patienten ab 9 Monaten) Staphylococcus aureus (nur Methicillin-anfällige Isolate) oder Streptococcus pyogenes Die Sicherheit bei Patienten unter 9 Monaten wurde nicht nachgewiesen.

Um die Entwicklung arzneimittelresistenter Bakterien zu verringern und die Wirksamkeit von Legir und anderen antibakteriellen Arzneimitteln aufrechtzuerhalten, sollte Legir nur zur Behandlung oder Vorbeugung von Infektionen angewendet werden, bei denen nachgewiesen wurde oder der stark vermutet wird, dass sie durch anfällige Bakterien verursacht werden.

Eine dünne Legirschicht sollte 5 Tage lang zweimal täglich auf die betroffene Stelle aufgetragen werden (bis zu 100 cm² Gesamtfläche bei Erwachsenen oder 2% Gesamtkörperfläche bei pädiatrischen Patienten ab 9 Monaten). Der behandelte Bereich kann auf Wunsch mit einem sterilen Verband oder einem Mullverband bedeckt sein.

Keiner.

Abschnitte oder Unterabschnitte, die in den vollständigen Verschreibungsinformationen weggelassen wurden, sind nicht aufgeführt.

WARNHINWEISE

Im Rahmen der enthalten VORSICHTSMASSNAHMEN Sektion.

VORSICHTSMASSNAHMEN

Lokale Reizung

Im Falle einer Sensibilisierung oder einer starken lokalen Reizung durch Legir sollte die Verwendung abgebrochen, die Salbe abgewischt und eine geeignete alternative Therapie für die Infektion eingeleitet werden.

Nicht für systemische oder mukosale Zwecke

Legir ist nicht zur Einnahme oder zur oralen, intranasalen, ophthalmologischen oder intravaginalen Anwendung bestimmt. Die Wirksamkeit und Sicherheit von Legir auf Schleimhautoberflächen wurde nicht nachgewiesen. Über Epistaxis wurde bei Verwendung von Legir bei Nasenschleimhaut berichtet.

Potenzial für mikrobielles Überwachsen

Die Verwendung von Antibiotika kann die Auswahl nicht anfälliger Organismen fördern. Sollte während der Therapie eine Superinfektion auftreten, sollten geeignete Maßnahmen ergriffen werden.

Es ist unwahrscheinlich, dass die Verschreibung von Legir in Abwesenheit einer nachgewiesenen oder stark vermuteten bakteriellen Infektion dem Patienten zugute kommt und das Risiko für die Entwicklung arzneimittelresistenter Bakterien erhöht.

Nichtklinische Toxikologie

Karzinogenese, Mutagenese, Beeinträchtigung der Fruchtbarkeit

Langzeitstudien an Tieren zur Bewertung des krebserzeugenden Potenzials wurden mit Retapamulin nicht durchgeführt.

Retapamulin zeigte keine Genotoxizität, wenn es in vitro auf Genmutation und / oder Chromosomeneffekte im Maus-Lymphomzell-Assay, in kultivierten menschlichen peripheren Blutlymphozyten oder in vivo in einem Ratten-Mikronukleus-Test untersucht wurde.

Bei männlichen oder weiblichen Ratten, denen oral Retapamulin 50, 150 oder 450 mg pro kg und Tag verabreicht wurde, wurden keine Hinweise auf eine beeinträchtigte Fruchtbarkeit gefunden.

Verwendung in bestimmten Populationen

Schwangerschaft

Schwangerschaftskategorie B

Die Auswirkungen auf die Embryo-Fetal-Entwicklung wurden bei trächtigen Ratten bewertet, denen an den Tagen 6 bis 17 nach dem Coitus 50, 150 oder 450 mg pro kg und Tag durch orale Sonde verabreicht wurden. Mütterliche Toxizität (verminderte Körpergewichtszunahme und Nahrungsaufnahme) und Entwicklungstoxizität (vermindertes Körpergewicht des Fötus und verzögerte Ossifikation des Skeletts) waren bei Dosen von mindestens 150 mg pro kg und Tag offensichtlich. Bei fetalen Ratten wurden keine behandlungsbedingten Missbildungen beobachtet.

Retapamulin wurde trächtigen Kaninchen in Dosierungen von 2,4, 7,2 oder 24 mg pro kg pro Tag vom 7. bis 19. Tag der Trächtigkeit als kontinuierliche intravenöse Infusion verabreicht. Die maternale Toxizität (verminderte Körpergewichtszunahme, Nahrungsaufnahme und Abtreibungen) wurde bei Dosierungen von mindestens 7,2 mg pro kg und Tag nachgewiesen (8-fach die geschätzte maximal erreichbare Exposition des Menschen, basierend auf der AUC, bei 7,2 mg pro kg pro Tag) Tag). Es gab keine behandlungsbedingte Wirkung auf die Entwicklung des Embryos und des Fötus.

Es gibt keine angemessenen und gut kontrollierten Studien bei schwangeren Frauen. Da Tierreproduktionsstudien nicht immer die Reaktion des Menschen vorhersagen, sollte Legir in der Schwangerschaft nur angewendet werden, wenn der potenzielle Nutzen das potenzielle Risiko überwiegt.

Stillende Mütter

Es ist nicht bekannt, ob Retapamulin in die Muttermilch übergeht. Da viele Medikamente in die Muttermilch übergehen, ist Vorsicht geboten, wenn Legir einer stillenden Frau verabreicht wird. Die sichere Anwendung von Retapamulin während des Stillens wurde nicht nachgewiesen.

Pädiatrische Anwendung

Die Sicherheit und Wirksamkeit von Legir bei der Behandlung von Impetigo wurde bei pädiatrischen Patienten im Alter von 9 Monaten bis 17 Jahren festgestellt. Die Anwendung von Legir bei pädiatrischen Patienten (9 Monate bis 17 Jahre) wird durch Hinweise aus angemessenen und gut kontrollierten Studien mit Legir gestützt, in denen 588 pädiatrische Probanden mindestens eine Dosis Retapamulinsalbe von 1% erhielten. Das Ausmaß der Wirksamkeit und das Sicherheitsprofil von Legir bei pädiatrischen Probanden ab 9 Monaten waren ähnlich wie bei Erwachsenen.

Die Sicherheit und Wirksamkeit von Legir bei pädiatrischen Patienten unter 9 Monaten wurde nicht nachgewiesen. Eine offene klinische Studie zur topischen Behandlung mit Legir (zweimal täglich für 5 Tage) wurde an Probanden im Alter von 2 bis 24 Monaten durchgeführt. Plasmaproben wurden von 79 Probanden erhalten. Bei diesen pädiatrischen Probanden war die systemische Exposition von Retapamulin im Vergleich zu Probanden im Alter von 2 bis 17 Jahren höher. Darüber hinaus hatte ein höherer Anteil pädiatrischer Probanden im Alter von 2 bis 9 Monaten messbare Konzentrationen (mehr als 0,5 ng pro ml) von Retapamulin im Vergleich zu Probanden im Alter von 9 bis 24 Monaten. Die höchsten Werte wurden bei Probanden im Alter von 2 bis 6 Monaten beobachtet. Die Anwendung von Retapamulin ist bei pädiatrischen Patienten unter 9 Monaten nicht angezeigt.

Geriatrische Anwendung

Von der Gesamtzahl der Probanden in angemessenen und gut kontrollierten Studien mit Legir waren 234 Probanden ab 65 Jahren, von denen 114 Probanden ab 75 Jahren alt waren. Es wurden keine allgemeinen Unterschiede in Bezug auf Wirksamkeit oder Sicherheit zwischen diesen Probanden und jüngeren erwachsenen Probanden beobachtet.

Erfahrung in klinischen Studien

Da klinische Studien unter unterschiedlichen Bedingungen durchgeführt werden, können die in den klinischen Studien eines Arzneimittels beobachteten Nebenwirkungen nicht direkt mit den Raten in den klinischen Studien eines anderen Arzneimittels verglichen werden und spiegeln möglicherweise nicht die in der Praxis beobachteten Raten wider. Die Informationen zu Nebenwirkungen aus den klinischen Studien bilden jedoch eine Grundlage für die Identifizierung der unerwünschten Ereignisse, die mit dem Drogenkonsum in Zusammenhang zu stehen scheinen, und für die Annäherung der Raten.

Das Sicherheitsprofil von Legir wurde bei 2.115 erwachsenen und pädiatrischen Probanden ab 9 Monaten bewertet, die mindestens eine Dosis aus einem 5-tägigen zweimal täglichen Retapamulinsalbe verwendeten. Kontrollgruppen waren 819 erwachsene und pädiatrische Probanden, die mindestens eine Dosis der aktiven Kontrolle (orales Cephalexin) verwendeten, 172 Probanden, die einen aktiven topischen Vergleich verwendeten (in den USA nicht verfügbar), und 71 Probanden, die Placebo verwendeten.

Unerwünschte Ereignisse, die von den Prüfärzten als arzneimittelbedingt eingestuft wurden, traten bei 5,5% (116 / 2.115) der mit Retapamulinsalbe behandelten Personen, 6,6% (54/819) der Probanden, die Cephalexin erhielten, und 2,8% (2/71) der Probanden, die Placebo erhielten, auf. Die häufigsten arzneimittelbedingten unerwünschten Ereignisse (größer als oder gleich 1% der Probanden) waren Reizungen an der Applikationsstelle (1,4%) in der Retapamulingruppe, Durchfall (1,7%) in der Cephalexin-Gruppe und Juckreiz an der Applikationsstelle (1,4%) ) und Parästhesie an der Applikationsstelle (1,4%) in der Placebogruppe.

Erwachsene

Die unerwünschten Ereignisse, unabhängig von der Zuschreibung, die bei mindestens 1% der Erwachsenen (ab 18 Jahren) gemeldet wurden, die Legir oder Vergleicher erhalten haben, sind in Tabelle 1 dargestellt.

Tabelle 1: Unerwünschte Ereignisse, die von ≥ 1% der mit Legir oder Vergleicher behandelten erwachsenen Probanden in klinischen Phase-3-Studien gemeldet wurden

Pädiatrie

Die unerwünschten Ereignisse, unabhängig von der Zuschreibung, die bei mindestens 1% der pädiatrischen Probanden im Alter von 9 Monaten bis 17 Jahren gemeldet wurden, die Legir erhalten haben, sind in Tabelle 2 aufgeführt.

Tabelle 2: Unerwünschte Ereignisse, die von ≥ 1% bei pädiatrischen Probanden im Alter von 9 Monaten bis 17 Jahren gemeldet wurden, die in klinischen Phase-3-Studien mit Legir behandelt wurden

Andere unerwünschte Ereignisse

Schmerzen an der Applikationsstelle, Erythem und Kontaktdermatitis wurden bei weniger als 1% der Probanden in klinischen Studien berichtet.

Postmarketing-Erfahrung

Zusätzlich zu Berichten in klinischen Studien wurden die folgenden Ereignisse während der Anwendung von Legir nach dem Inverkehrbringen identifiziert. Da diese Ereignisse freiwillig von einer Population ungewisser Größe gemeldet werden, ist es nicht möglich, ihre Häufigkeit zuverlässig abzuschätzen oder einen kausalen Zusammenhang mit der Arzneimittelexposition herzustellen.

Allgemeine Störungen und Bedingungen auf der Verwaltungsseite

Brennen der Anwendungsstelle.

Störungen des Immunsystems

Überempfindlichkeit einschließlich Angioödem.

Eine Überdosierung mit Legir wurde nicht gemeldet. Alle Anzeichen oder Symptome einer Überdosierung, entweder topisch oder durch versehentliche Einnahme, sollten symptomatisch mit der guten klinischen Praxis vereinbar behandelt werden.

Es ist kein Gegenmittel gegen Überdosierungen von Legir bekannt.

Bei Post-hoc-Analysen von manuell übergelesenen 12-Blei-EKGs von gesunden Probanden (N = 103) wurden nach topischer Anwendung von Retapamulinsalbe auf intakter und abgeriebener Haut keine signifikanten Auswirkungen auf die QT / QTc-Intervalle beobachtet. Aufgrund der geringen systemischen Exposition gegenüber Retapamulin bei topischer Anwendung ist eine QT-Verlängerung bei Patienten unwahrscheinlich.

Absorption

In einem Versuch mit gesunden erwachsenen Probanden, Retapamulinsalbe, wurde 1% einmal täglich auf intakte Haut (800 cm² Oberfläche) und auf abgeriebene Haut (200 cm² Oberfläche) unter Okklusion für bis zu 7 Tage aufgetragen. Die systemische Exposition nach topischer Anwendung von Retapamulin durch intakte und abgeriebene Haut war gering. Drei Prozent der am Tag 1 nach topischer Anwendung auf intakte Haut entnommenen Blutproben wiesen messbare Retapamulinkonzentrationen auf (untere Bestimmungsgrenze 0,5 ng pro ml); Daher konnten die Cmax-Werte am Tag 1 nicht bestimmt werden. Zweiundachtzig Prozent der Blutproben, die am Tag 7 nach topischer Anwendung auf intakte Haut entnommen wurden, und 97% und 100% der Blutproben, die nach topischer Anwendung auf abgetragene Haut an den Tagen 1 bzw. 7 entnommen wurden, hatten messbare Retapamulinkonzentrationen. Der mittlere Cmax-Wert im Plasma nach dem Auftragen auf 800 cm² intakte Haut betrug am Tag 7 3,5 ng pro ml (Bereich: 1,2 bis 7,8 ng pro ml). Der mittlere Cmax-Wert im Plasma nach dem Auftragen auf 200 cm abgestrahlte Haut betrug am Tag 1 11,7 ng pro ml (Bereich: 5,6 bis 22,1 ng pro ml) und am Tag 7 9,0 ng pro ml (Bereich: 6,7 bis 12,8 ng pro ml) ).

Plasmaproben wurden von 380 erwachsenen Probanden und 136 pädiatrischen Probanden (im Alter von 2 bis 17 Jahren) erhalten, die zweimal täglich topisch mit Legir behandelt wurden. Elf Prozent hatten messbare Retapamulinkonzentrationen (untere Bestimmungsgrenze 0,5 ng pro ml) davon betrug die mittlere Konzentration 0,8 ng pro ml. Die maximal gemessene Retapamulinkonzentration bei Erwachsenen betrug 10,7 ng pro ml und bei pädiatrischen Probanden (im Alter von 2 bis 17 Jahren) war 18,5 ng pro ml .

Eine einzelne Plasmaprobe wurde von 79 pädiatrischen Probanden (im Alter von 2 bis 24 Monaten) erhalten, die zweimal täglich eine topische Behandlung mit Legir erhielten. 46 Prozent hatten messbare Retapamulinkonzentrationen von mehr als 0,5 ng pro ml) im Vergleich zu 7% bei pädiatrischen Probanden im Alter von 2 bis 17 Jahren. Ein höherer Anteil (69%) der pädiatrischen Probanden im Alter von 2 bis 9 Monaten hatte messbare Retapamulinkonzentrationen im Vergleich zu Probanden im Alter von 9 bis 24 Monaten (32%). Bei pädiatrischen Probanden im Alter von 2 bis 9 Monaten (n = 29) hatten 4 Probanden Retapamulinkonzentrationen, die höher waren (größer oder gleich 26,9 ng pro ml) als die maximale Konzentration, die bei pädiatrischen Probanden im Alter von 2 bis 17 Jahren beobachtet wurde (18,5 ng pro ml) ). Bei pädiatrischen Probanden im Alter von 9 bis 24 Monaten (n = 50) hatte 1 Proband eine Retapamulinkonzentration, die höher war (95,1 ng pro ml) als der bei pädiatrischen Probanden im Alter von 2 bis 17 Jahren beobachtete Höchstgehalt.

Verteilung

Retapamulin ist zu ungefähr 94% an menschliche Plasmaproteine gebunden, und die Proteinbindung ist unabhängig von der Konzentration. Das scheinbare Verteilungsvolumen von Retapamulin wurde beim Menschen nicht bestimmt.

Stoffwechsel

In-vitro-Studien mit menschlichen Hepatozyten zeigten, dass die Hauptstoffwechselwege Monooxygenierung und Dioxygenierung waren. In-vitro-Studien mit menschlichen Lebermikrosomen zeigten, dass Retapamulin weitgehend zu zahlreichen Metaboliten metabolisiert wird, von denen die vorherrschenden Stoffwechselwege Monooxygenierung und N-Demethylierung waren. Das Hauptenzym, das für den Metabolismus von Retapamulin in menschlichen Lebermikrosomen verantwortlich ist, war Cytochrom P450 3A4 (CYP3A4).

Beseitigung

Die Elimination von Retapamulin beim Menschen wurde aufgrund einer geringen systemischen Exposition nach topischer Anwendung nicht untersucht.