Kardogrel

Prävention von atherotrombotischen Komplikationen bei erwachsenen Patienten mit Myokardinfarkt (von einigen Tagen bis 35 Tagen), ischämischem Schlaganfall (von 7 Tagen bis 6 Monaten) oder diagnostizierter peripherer arterieller Okklusionskrankheit;

Prävention atherotrombotischer Komplikationen bei erwachsenen Patienten mit akutem Koronarsyndrom:

- ohne das ST-Segment anzuheben (instabile Angina pectoris oder Myokardinfarkt ohne Zahn-Q), einschließlich Patienten, die in Kombination mit Acetylsalicylsäure eine transdermale Koronarintervention erduldeten;

- mit dem Anstieg des ST-Segments (akuter Myokardinfarkt) in der medikamentösen Behandlung und der Möglichkeit einer thrombolytischen Therapie in Kombination mit Acetylsalicylsäure;

Prävention von atherotrombotischen und thromboembolischen Komplikationen, einschließlich Schlaganfall, während des Vorhofflimmerns (flackernde Arrhythmie). Erwachsene Patienten mit Vorhofflimmern (flackernde Arrhythmien), die mindestens einen Risikofaktor für die Entwicklung von Gefäßkomplikationen haben, können keine indirekten Antikoagulanzien einnehmen und haben ein geringes Blutungsrisiko (in Kombination mit Acetylsalicylsäure).

Sekundärprävention von atherotrombotischen Komplikationen (in Kombination mit ASK) bei Patienten mit akutem Koronarsyndrom :

- akutes Koronarsyndrom ohne Anheben des ST-Segments (instabile Angina pectoris / Myokardinfarkt ohne Zahn-Q), einschließlich Patienten, die Medikamente erhalten sollten, und Patienten, bei denen nachweislich transdermale Koronarinterventionen (mit oder ohne Stenium) oder Aorokoronarbypass (AKSH) vorliegen. Die Einnahme von Clopidograll reduzierte die Häufigkeit des kombinierten Endpunkts, einschließlich des kardiovaskulären Todes, des Myokardinfarkts oder des Schlaganfalls, sowie die Häufigkeit des kombinierten Endpunkts, einschließlich des kardiovaskulären Todes, des Myokardinfarkts, des Schlaganfalls und der refraktären Ischämie

- akuter Myokardinfarkt mit dem Aufstieg des ST-Segments. Die Einnahme von Clopidogrhoe verringerte die Mortalität aus irgendeinem Grund sowie die Häufigkeit des kombinierten Endpunkts, einschließlich Tod, wiederholtem Myokardinfarkt oder Schlaganfall.

Innerhalb, unabhängig vom Essen 1 Mal pro Tag.

Erwachsene und ältere Patienten mit normaler Aktivität des CYP2C19-Isopurmiums

Myokardinfarkt, ischämischer Schlaganfall oder diagnostizierte Okklusionskrankheit peripherer Arterien. Kardogrel Droge^® in einer Dosis von 75 mg eingenommen (1 Tabelle.) 1 Mal am Tag.

Akutes Koronarsyndrom ohne Anheben des ST-Segments (instabile Angina pectoris oder Myokardinfarkt ohne Zahn Q). Behandlung mit Kardogrel^® sollte mit einer Einzeldosis der Lastdosis (300 mg) begonnen und dann einmal täglich mit einer Dosis von 75 mg fortgesetzt werden (in Kombination mit Acetylsalicylsäure in Dosen von 75–325 mg / Tag). Da die Verwendung höherer Dosen von Acetylsalicylsäure mit einem hohen Blutungsrisiko verbunden ist, sollte die empfohlene Dosis von Acetylsalicylsäure 100 mg nicht überschreiten. Die maximale vorteilhafte Wirkung wird im 3. Behandlungsmonat beobachtet. Die optimale Behandlungsdauer in dieser Indikation wird nicht offiziell bestimmt. Die Ergebnisse klinischer Studien bestätigen die Zweckmäßigkeit der Einnahme von Clopidogrel bis zu 12 Monate nach der Entwicklung eines akuten Koronarsyndroms ohne Anheben des ST-Segments .

Akutes Koronarsyndrom mit dem Aufstieg des ST-Segments (akuter Myokardinfarkt) zur medikamentösen Behandlung und der Möglichkeit einer thrombolytischen Therapie in Kombination mit Acetylsalicylsäure. Kardogrel Droge^® sollte in einer Dosis von 75 mg eingenommen werden (1 Tabelle.) einmal täglich, beginnend mit einer Lastdosis, in Kombination mit Acetylsalicylsäure in Kombination oder ohne Thrombolittik. Bei Patienten über 75 Jahren Kardogrel-Behandlung^® sollte ohne Verwendung einer Ladedosis durchgeführt werden. Die kombinierte Therapie beginnt so früh wie möglich nach Auftreten der Symptome und dauert mindestens 4 Wochen. Die Wirksamkeit der kombinierten Therapie mit Clopidogrul und Acetylsalicylsäure, die bei solchen Patienten länger als 4 Wochen dauert, wurde nicht untersucht.

Percy-Fibrillation (flackernde Arrhythmie). Kardogrel Droge^® in einer Dosis von 75 mg 1 Mal pro Tag zugewiesen. In Kombination mit Clopidogl sollten Sie mit der Therapie beginnen und dann Acetylsalicylsäure in einer Dosis von 75–100 mg / Tag einnehmen.

Bestehen des Empfangs der nächsten Dosis

Wenn weniger als 12 Stunden nach dem Bestehen der nächsten Dosis, sollte die vergessene Dosis von Kardogrel sofort eingenommen werden^®und dann die nächste Dosis zu normalen Zeiten einnehmen.

Wenn mehr als 12 Stunden nach dem Bestehen der nächsten Dosis, sollte die nächste Dosis zu normalen Zeiten eingenommen werden. In diesem Fall sollte die Dosis nicht verdoppelt werden.

Erwachsene und ältere Patienten mit genetisch bedingter verminderter Aktivität des CYP2C19-Isopurmiums

Die geringe Aktivität des CYP2C19 ist mit einer Abnahme der antiaggressiven Wirkung von Clopidogrul verbunden. Die Verwendung von Kardogrel^® Bei höheren Dosen (Lastdosis 600 mg, dann 1-mal täglich 150 mg) führt bei Patienten mit geringer Aktivität des CYP2C19-Isopirophelements eine erhöhte antiaggressive Wirkung von Clopidogrules (siehe. Pharmakokinetik). Klinische Studien zur Untersuchung klinischer Ergebnisse legen jedoch aufgrund der genetisch bestimmten geringen Aktivität der CYP2C19-Isopilität kein optimales Metopidhehr-Dosierungsschema bei Patienten mit reduziertem Metabolismus fest.

Spezielle Patientengruppen

Ältere Patienten. Ältere Freiwillige (über 75) zeigten im Vergleich zu jungen Freiwilligen keine Unterschiede in Bezug auf Thrombozytenaggregation und Blutungszeit. Eine Korrektur der Dosis bei älteren Patienten ist nicht erforderlich.

Verletzung der Nierenfunktion. Nach wiederholter Anwendung von Clopidogrel in einer Dosis von 75 mg / Tag bei Patienten mit schwerer eingeschränkter Nierenfunktion (Cl-Kreatinin 5–15 ml / min) ist der Hemmgrad der ADF-induzierten Thrombozytenaggregation um 25% niedriger als bei gesunden Probanden . Der Grad der Verlängerung der Blutungszeit war jedoch ähnlich wie bei gesunden Probanden, die Clopidograle in einer Dosis von 75 mg / Tag erhielten. Die Verträglichkeit des Arzneimittels bei allen Patienten war gut.

Verletzung der Leberfunktion. Nach 10-tägiger Anwendung von Clopidogrl in einer Dosis von 75 mg / Tag bei Patienten mit schwerer Leberfunktionsstörung waren der Hemmgrad der ADF-induzierten Blutplättchenaggregation und die durchschnittliche Verlängerung der Blutungszeit mit denen bei gesunden Probanden vergleichbar.

Ethnische Merkmale. Die Prävalenz von CYP2C19-Isophenium-Gen-Allelen, die mit dem Zwischen- oder reduzierten Metabolismus verbunden sind, ist für Vertreter verschiedener rassischer / ethnischer Gruppen unterschiedlich (siehe. Pharmakogenetik). Es gibt nur begrenzte literarische Belege für die Bewertung der Wirkung der Genotypisierung des CYP2C19-Isopurms auf die klinischen Ergebnisse bei Patienten der mongoloiden Rasse.

Geschlechtsspezifische Auswirkungen. Beim Vergleich der pharmakodynamischen Eigenschaften von Clopidogrhoe bei Männern und Frauen hatten Frauen eine geringere Hemmung der ADF-induzierten Aggregation von Blutplättchen, es gab jedoch keine Unterschiede in der Verlängerung der Blutungszeit. Beim Vergleich von Clopid Warl mit Acetylsalicylsäure bei Patienten mit dem Risiko, ischämische Komplikationen zu entwickeln, waren die Häufigkeit klinischer Ergebnisse, andere Nebenwirkungen und Abweichungen von der Norm klinischer und Laborindikatoren sowohl für Männer als auch für Frauen gleich.

Innerhalbunabhängig vom Essen.

Eine Tablette mit 300 mg Clopidogrul ist zur Verwendung als Lastdosis bei Patienten mit akutem Koronarsyndrom vorgesehen (siehe. "Indikationen").

Akutes Koronarsyndrom ohne Anheben des ST-Segments (instabile Angina pectoris, IM ohne Zahn Q). Die Behandlung von Clopidogrul sollte mit einer einmaligen Einnahme einer Beladungsdosis von 300 mg beginnen und dann die Einnahme in einer Dosierung von 75 mg einmal täglich fortsetzen.

Gleichzeitig mit Clopidogrl ist es erforderlich, ASK einmal täglich in einer Dosierung von 75 bis 325 mg einzunehmen. In einer klinischen Studie SICHERN Die meisten Patienten mit akutem Koronarsyndrom erhielten zusätzlich eine Heparin-Behandlung.

Akuter Myokardinfarkt mit dem Aufstieg des ST-Segments . Die empfohlene Tagesdosis von Clopidograll beträgt einmal 75 mg und wird mit ASK mit oder ohne Verwendung von Thrombolysten eingenommen. Die Verwendung von Clopidograll kann sowohl mit als auch ohne Lastdosis (in der Studie) begonnen werden KLARITÄT eine Ladedosis von 300 mg wurde genommen). Bei Patienten über 75 Jahren sollte die Behandlung mit Clopidogrul beginnen, ohne die Lastdosis einzunehmen.

Pharmakogenetik (Patienten mit genetisch bedingter verminderter Aktivität der CYP2C19-Isoporämie). Die geringe Aktivität der CYP2C19-Isoferment ist mit einer Abnahme der antiaggressiven Wirkung von Clopidogrhoe verbunden. Die Art der Anwendung höherer Dosen (600 mg - Lastdosis, dann 1-mal täglich 150 mg) bei Patienten mit geringer Isopurmentaktivität CYP2C19 erhöht die antiaggressive Wirkung von Clopidogrul (siehe. Pharmakokinetik-Unterabschnitt der Pharmakogenetik). Bei Patienten mit geringer Aktivität der CYP2C19-Isopurment können Sie die Verwendung höherer Dosen von Clopidogrul in Betracht ziehen. Der genaue Dosierungsmodus für eine bestimmte Patientenpopulation in klinischen Studien, die klinische Ergebnisse berücksichtigen, ist nicht festgelegt.

Spezielle Patientengruppen

Kinder unter 18 Jahren. Die Sicherheit und Wirksamkeit des Arzneimittels in pädiatrischen Populationen wurde nicht nachgewiesen.

Patienten über 75 Jahre. Keine Dosiskorrektur erforderlich. Freiwillige über 75 Jahre erhielten im Vergleich zu jungen Freiwilligen keine Unterschiede in der Ansammlung von Blutplättchen und der Blutungszeit.

Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion. Nach wiederholten Dosen von 75 mg / Tag bei Patienten mit schwerem Nierenschaden (Cl Kreatinin — von 5 bis 15 ml / min) Hemmung der ADF-induzierten Thrombozytenaggregation (25%) war niedriger als das von gesunden Freiwilligen, jedoch, Die Verlängerung der Blutungszeit ist vergleichbar mit Daten gesunder Freiwilliger, in einer Dosierung von 75 mg / Tag aufgewärmt.

Patienten mit eingeschränkter Leberfunktion. Nach 10-tägiger täglicher Einnahme von Clopidogrhoe in einer Tagesdosis von 75 mg bei Patienten mit schwerer Leberschädigung ist die Hemmung der ADF-induzierten Thrombozytenaggregation mit Daten bei gesunden Probanden vergleichbar. Die durchschnittliche Blutungszeit ist auch in beiden Gruppen vergleichbar.

Patienten unterschiedlicher ethnischer Zugehörigkeit. Die Prävalenz von CYP2C19-Isopitzellen-Gen-Allelen, die für den mittleren und verringerten Metabolismus von Clopidogrel vor seinem aktiven Metaboliten verantwortlich sind, variiert zwischen Vertretern verschiedener ethnischer Gruppen (siehe. Pharmakokinetik “, Unterabschnitt„ Pharmakogenetik “). Es gibt nur begrenzte Daten für Vertreter der mongoloiden Rasse, um die Wirkung des CYP2C19-Isophenotyps auf klinisch resultierende Ereignisse zu bewerten.

Boden. In einer kleinen Studie, in der die pharmakodynamischen Eigenschaften von Clopidochel bei Männern und Frauen verglichen wurden, hatten Frauen eine geringere Hemmung der ADF-induzierten Thrombozytenaggregation, es gab jedoch keine Unterschiede in der Verlängerung der Blutungszeit. In einer großen kontrollierten Studie zu CAPRIE (Klopid aufgewärmt im Vergleich zu ASK bei Patienten mit dem Risiko, ischämische Komplikationen zu entwickeln) war die Häufigkeit klinischer Ergebnisse, anderer Nebenwirkungen und Abweichungen von der Norm klinischer und Laborindikatoren für beide Männer gleich und Frauen.

Überempfindlichkeit gegen Clopidogrul oder Hilfsstoffe, aus denen das Medikament besteht;

schwere beeinträchtigte Leberfunktion;

akute Blutungen wie Blutungen aus einem Magengeschwür oder intrakranielle Blutungen;

Laktasemangel, Laktoseintoleranz, Glukose-Galaktose-Malabsorptionssyndrom;

Schwangerschaft;

Stillzeit;

Kinder unter 18 Jahren (Sicherheit und Wirksamkeit nicht nachgewiesen).

Mit Vorsicht : mäßig beeinträchtigte Leberfunktion mit einer Veranlagung für Blutungen (begrenzte Erfahrung); beeinträchtigte Nierenfunktion (begrenzte Erfahrung); pathologische Zustände, die das Blutungsrisiko erhöhen (einschließlich h. Verletzung, chirurgische Eingriffe) (siehe. "Besondere Anweisungen.") Krankheiten, in dem es eine Veranlagung für die Entwicklung von Blutungen gibt (besonders gastrointestinal und intraokular) gleichzeitige Verwendung mit Kapitalwertschildern, einschließlich Inhibitoren TsOG-2; gleichzeitige Anwendung von Warfarin, Heparin- oder Glykoproteininhibitoren IIb / IIIa; Patienten mit geringer Aktivität des CYP2C19-Isopurmiums (bei Verwendung von Clopidogrl in empfohlenen Dosen, Es bildet sich weniger aktiver, mit Clopid erwärmter Metabolit, und seine antiaggressive Wirkung ist weniger ausgeprägt; daher, bei Verwendung von Clopidogrl in empfohlenen Dosen mit akutem Koronarsyndrom oder transdermalem Eingriff in die Koronararterien, Die Häufigkeit kardiovaskulärer Komplikationen kann höher sein, als bei Patienten mit normaler Aktivität des CYP2C19-Isopurmiums) Überempfindlichkeit gegen andere Tienopiridine (z.B. Tiklopidin, verstanden) (siehe. "Besondere Anweisungen").

Überempfindlichkeit gegen Clopidogrul oder eine der Hilfssubstanzen des Arzneimittels;

schweres Leberversagen;

akute Blutungen wie Blutungen aus einem Magengeschwür oder intrakranielle Blutungen;

seltene erbliche Unpertinabilität von Galaktose, Laktasemangel und Glukose-Galaktose-Malabsorption;

Schwangerschaft;

Stillzeit (siehe. "Antrag auf Schwangerschaft und Stillzeit");

Kinder unter 18 Jahren (Sicherheit und Wirksamkeit der Anwendung nicht nachgewiesen).

Mit Vorsicht : mäßiges Leberversagen, in dem eine Veranlagung für Blutungen möglich ist (begrenzte klinische Erfahrung) Nierenversagen (begrenzte klinische Erfahrung) Krankheiten, in dem es eine Veranlagung für die Entwicklung von Blutungen gibt (besonders gastrointestinal oder intraokular) und bei Patienten, gleichzeitig Drogen nehmen, Dies kann die Schleimhaut des Magen-Darm-Trakts schädigen (wie ASK und NPVP, in t.h. selektive Inhibitoren TsOG-2); Patienten mit erhöhtem Blutungsrisiko: aufgrund von Verletzungen, chirurgischen Eingriffen oder anderen pathologischen Zuständen sowie Behandlung mit ASK, Heparin, Warfarin, Glykoproteininhibitoren IIb / IIIa, NPVP, einschließlich h. selektive Inhibitoren von TsOG-2 sowie anderen Arzneimitteln, deren Verwendung mit dem Blutungsrisiko verbunden ist, SSRIs (siehe. "Wechselwirkung", "Sonderanweisungen"); gleichzeitige Anwendung mit Arzneimitteln, die Substrate des CYP2C8-Isopurmiums (Repaglinid, Paclitaxel) sind (siehe. "Wechselwirkung"); Patienten mit geringer Aktivität des CYP2C19-Isopurmiums (siehe. Pharmakokinetik-Unterabschnitt Pharmakogenetik, "Anwendungsmethode und Dosen", "Besondere Anweisungen"); Hinweise auf Anamnese bei allergischen und hämatologischen Reaktionen auf andere Tienopiridine (wie Tiklopidin, Prasugrel) (die Möglichkeit kreuzallergischer und hämatologischer Reaktionen, siehe. "Besondere Anweisungen"); kürzlich erlittener vorübergehender zerebrovaskulärer Unfall oder ischämischer Schlaganfall (in Kombination mit ASK siehe. "Besondere Anweisungen").

Die Sicherheit von Clopidograll wurde bei Patienten untersucht, die 1 Jahr oder länger eine Clopidogl-Therapie erhalten haben. Die Sicherheit der Anwendung von Clopidogrl in einer Dosis von 75 mg / Tag war vergleichbar mit der bei der Verwendung von Acetylsalicylsäure in einer Dosis von 325 mg / Tag, unabhängig von Alter, Geschlecht und Rasse. Das Folgende sind unerwünschte Reaktionen, die in klinischen Studien beobachtet wurden. Zusätzlich sind spontane Berichte über unerwünschte Reaktionen angezeigt. In klinischen Studien und nach dem Inverkehrbringen von Clopidogrhoe wurde am häufigsten über die Entwicklung von Blutungen berichtet, hauptsächlich im ersten Monat der Therapie.

Klassifizierung der Häufigkeit der Entwicklung von Nebenwirkungen (WHO): sehr oft - ≥ 1/10; oft - von ≥ 1/100 bis <1/10; selten - von ≥1/1000 bis <1/100; selten - von ≥1/10000 bis <1/1000; sehr selten verfügbar - 00 oft am 1/1 verfügbar.

Aus dem Blut- und Lymphsystem : selten - Thrombozytopenie, Leukopenie, Eosinophilie; selten - Neutropenie, einschließlich Fälle schwerer Neutropenie; sehr selten - thrombotische thrombozytopenische Purpura (siehe. "Besondere Anweisungen"), aplastische Anämie, Schalentherapie, Agranulozytose, schwere Thrombozytopenie, Granulozytopenie, durch Hämophilie erworbene Anämie A .

Von der Seite des Immunsystems : sehr selten - Serumkrankheit, anaphylaktoide Reaktionen; Häufigkeit unbekannt - kreuzreaktive Überempfindlichkeit gegen Thyopiridine (z. Tiklopidin, Prasugrel).

Bewegungsstörungen : sehr selten - Verwirrung, Halluzination.

Von der Seite des Nervensystems : selten - intrakranielle Blutung (mehrere Fälle von tödlichem Ausgang wurden gemeldet), Kopfschmerzen, Schwindel und Parästhesie; sehr selten - eine Verletzung der Geschmackswahrnehmung.

Von der Seite des Sichtkörpers : selten - Blutung im Augapfel (in Bindehaut, in Gewebe und Netzhaut).

An der Seite des Hörorgans und der Labyrinthstörungen : selten - Schwindel.

Von der Seite der Schiffe : oft Hämatom; sehr selten - schwere Blutungen, Blutungen aus einer operativen Wunde, Vaskulitis, Blutdrucksenkung.

Aus den Atemwegen, den Brustorganen und dem Mediastinum : oft - Nasenbluten; sehr selten - Blutungen aus den Atemwegen (Blut Lasso, Lungenblutungen), Bronchospasmus, interstitielle Pneumonitis, eosinophile Lungenentzündung.

Aus dem Verdauungstrakt : oft - Magen-Darm-Blutungen, Durchfall, Bauchschmerzen, Dyspepsie; selten - Magengeschwüre und Zwölffingerdarm, Gastritis, Erbrechen, Übelkeit, Verstopfung, Blähungen; selten - verletzte Blutung; sehr selten - gastrointestinale und verletzte Blutung.h. Colitis ulcerosa oder Lymphozyte), Stomatitis.

Aus Leber und Gallenwege : sehr selten - Hepatitis, akutes Leberversagen, Abweichung von der Norm der Leberfunktionsindikatoren.

Von der Haut und dem Unterhautgewebe : oft — subkutane Blutergüsse; selten — Hautausschlag, Haut juckt, lila (subkutane Blutungen) sehr selten — Bullseye Dermatitis (toxische epidermale Nekrolyse, Stevens-Johnson-Syndrom, multiformes Erythem) akut verallgemeinert exontematous leer, angioneurotische Schwellung, erythematostischer Ausschlag oder Peelingausschlag, Urtikaria, Ekzeme und Flat Flechten; Frequenz unbekannt — arzneimittelinduziertes Überempfindlichkeitssyndrom, medizinischer Ausschlag mit Eosinophilie und systemischen Symptomen (KLEID-Sindrom).

Von der Seite des Skelettmuskels und des Bindegewebes : sehr selten - Blutungen in Muskeln und Gelenken (Hämartrose), Arthralgie, Arthritis, Myalgie.

Aus den Nieren und der Harnwege : selten - Hämaturie; sehr selten - Glomerulonephritis, eine Erhöhung der Kreatininkonzentration im Blutserum.

Aus den Genitalien und der Brustdrüse : selten - Gynäkomastie.

Allgemeine Störungen und Störungen am Verabreichungsort : oft - Blutungen vom Ort der Punktion der Gefäße; sehr selten - Fieber.

Labor- und Werkzeugdaten : oft - Verlängerung der Blutungszeit, Verringerung der Anzahl der Neutrophile, Verringerung der Anzahl der Blutplättchen.

In klinischen Studien erhaltene Daten

Die Sicherheit von Clopidogrel wurde bei mehr als 44.000 Patienten untersucht, darunter.h. bei mehr als 12.000 Patienten, die im Laufe des Jahres oder länger behandelt wurden. Im Allgemeinen ist die Toleranz gegenüber Clopidogrhoe in einer Dosis von 75 mg / Tag in der Studie CAPRIE entsprach der Toleranz von ASK in einer Dosis von 325 mg / Tag, unabhängig von Alter, Geschlecht und Rasse der Patienten. Die folgenden klinisch signifikanten unerwünschten Wirkungen, die in fünf großen klinischen Studien beobachtet wurden: CAPRIE, CURE, CLARITY, COMMIT und ACTIVE A.

Blutungen und Blutungen

Vergleich der Monotherapie mit Clopidogrl und ASK . In einer klinischen Studie CAPRIE Die Gesamthäufigkeit aller Blutungen bei Patienten, die Clopidograll einnahmen, und bei Patienten, die ASK einnahmen, betrug 9,3%.

Die Häufigkeit schwerer Blutungen bei Verwendung von Clopidogrel und ASK war vergleichbar: 1,4 bzw. 1,6%.

Im Allgemeinen betrug die Häufigkeit der Entwicklung von gastrointestinalen Blutungen bei Patienten, die Clopidogrels einnahmen, und bei Patienten, die ASK einnahmen, 2% bzw. 2,7%, einschließlich h. Die Häufigkeit von Magen-Darm-Blutungen, die einen Krankenhausaufenthalt erfordern, betrug 0,7% bzw. 1,1%.

Die Gesamtblutungsrate einer anderen Lokalisierung bei der Einnahme von Clopidogr im Vergleich zur Einnahme von ASK war höher (7,3% gegenüber 6,5%). Die Häufigkeit schwerer Blutungen bei Verwendung von Clopidogrel und ASK war jedoch vergleichbar (0,6% bzw. 0,4%). Die am häufigsten berichtete Entwicklung der folgenden Blutungen: Lila / Blutfluss, Nasenbluten. Weniger häufig über die Entwicklung von Hämatomen, Hämaturie und Augenblutungen (hauptsächlich Bindehaut) berichtet. Die Häufigkeit von intrakraniellen Blutungen bei Verwendung von Clopidogrules und ASK war vergleichbar (0,4% bzw. 0,5%).

Vergleich der Kombinationstherapie von Clopidogrel + ASC und Placebo + ASC In einer klinischen Studie SICHERN Bei Patienten, die Clopidogrel + ASC einnahmen, war im Vergleich zu Patienten, die Placebo + ASC einnahmen, die Häufigkeit der Entwicklung großer Blutungen (3,7 gegenüber 2,7%) und kleiner Blutungen (5,1 gegenüber 2,4%) erhöht. Grundsätzlich waren die Quellen großer Blutungen der Magen-Darm-Trakt und die Orte der Arterienpunktion. Die Häufigkeit lebensbedrohlicher Blutungen bei Patienten, die Clopidogrel + ASC einnahmen, im Vergleich zu Patienten, die Placebo + ASC einnahmen, unterschied sich nicht zuverlässig (2,2% bzw. 1,8%), die Häufigkeit tödlicher Blutungen war gleich (0,2% für beide Arten von Therapie).

Die Inzidenz lebensbedrohlicher großer Blutungen war bei Patienten, die Clopidogrel + ASC einnahmen, zuverlässig höher als bei Patienten, die Placebo + ASC einnahmen (1,6% bzw. 1%), aber die Häufigkeit der Entwicklung intrakranieller Blutungen war gleich (0,1%) für beide Arten der Therapie). Die Häufigkeit der Entwicklung großer Blutungen in der Gruppe der Clopidogrled + ASC hing von der ASC-Dosis (<100 mg: 2,6%; 100–200 mg: 3,5%;> 200 mg: 4,9%) sowie von der Häufigkeit ab Entwicklung großer Blutungen in der Gruppe Placebo + ASC (<100 mg: 2%;.

Bei Patienten, die die Antithrombozyten-Therapie mehr als 5 Tage vor der Aortenkoronarbypass-Operation abbrachen, gab es innerhalb von 7 Tagen nach der Intervention keinen Anstieg der Fälle der Entwicklung großer Blutungen (4,4% in der Gruppe der Clopidogrules + ASK und 5,3% im Placebo) + ASK-Gruppe).

Bei Patienten, die in den letzten fünf Tagen vor der aorotokoronären Bypass-Operation die Antithrombozyten-Therapie fortgesetzt haben, betrug die Häufigkeit dieser Ereignisse nach der Intervention 9,6% (Clopidogrel + ASC) und 6,3% (Platsebo + ASC).

In einer klinischen Studie KLARITÄT Die Häufigkeit großer Blutungen (definiert als intrakranielle Blutungen oder Blutungen mit einer Abnahme des Hämoglobins> 5 g / dl) war in beiden Behandlungsgruppen vergleichbar (1,3 gegenüber 1,1% in der Gruppe der Clopidogrel + ASC bzw. der Gruppe Placebo + ASC). Dies war auch in Patientenuntergruppen der Fall, geteilt durch die anfänglichen Eigenschaften und nach Art der fibrinolytischen Therapie oder Heparinotherapie.

Die Inzidenz tödlicher Blutungen (0,8% gegenüber 0,6%) und intrakranieller Blutungen (0,5% gegenüber 0,7%) bei der Behandlung von Clopidogrel + ASC und Placebo + ASC war entsprechend gering und in beiden Behandlungsgruppen vergleichbar.

In einer klinischen Studie VERPFLICHTEN Die Gesamthäufigkeit nicht-zerebraler großer Blutungen oder zerebraler Blutungen war in beiden Behandlungsgruppen gering und gleich (0,6% in der Gruppe der Clopidogrel + ASC und 0,5% in der Gruppe Placebo + ASC).

In einer klinischen Studie AKTIV Die Inzidenz großer Blutungen in der Gruppe von Clopidogrel + ASC war höher als in der Placebo + ASC-Gruppe (6,7% gegenüber 4,3%). Große Blutungen waren in beiden Gruppen hauptsächlich nicht reif (5,3% gegenüber 3,5%), hauptsächlich aufgrund des LCD (3,5% gegenüber 1,8%). In der Gruppe der Clopidogrel + ASC waren die intrakraniellen Blutungen im Vergleich zur Placebo + ASC-Gruppe (1,4 gegenüber 0,8%) größer.

Es gab keine statistisch signifikanten Unterschiede zwischen diesen Behandlungsgruppen hinsichtlich der Inzidenz tödlicher Blutungen (1,1 gegenüber 0,7%) und hämorrhagischen Schlaganfällen (0,8% gegenüber 0,6%).

Bluterkrankungen

In der Studie CAPRIE schwere Neutropenie (<0,45 · 10⁹/ l) wurde bei 4 Patienten (0,04%) beobachtet, die Clopidograls einnahmen, und bei 2 Patienten (0,02%), die ASK einnahmen

Bei zwei der 9599 Patienten, die Clopidogrel einnahmen, fehlten die Neutrophile im peripheren Blut vollständig, Dies wurde bei keinem der 9586 Patienten beobachtet, die ASK erhielten. Trotz der Tatsache, dass das Risiko myelotoxischer Wirkungen bei der Einnahme von Clopidogrel recht gering ist, wenn der Patient, der Clopidogrel einnimmt, einen Temperaturanstieg hat oder andere Anzeichen einer Infektion auftreten, Der Patient sollte auf mögliche Neutropenie untersucht werden. Bei der Behandlung von Clopidogrul wurde in einem Fall die Entwicklung einer aplastischen Anämie beobachtet.

Die Häufigkeit schwerer Thrombozytope (<80 · 10⁹/ l) machten 0,2% der Patienten aus, die Clopidogrules einnahmen, und 0,1% der Patienten, die ASK einnahmen, berichteten von sehr seltenen Fällen einer Abnahme der Anzahl der Blutplättchen ≤ 30 · 10⁹/ l.

In der Forschung SÜNSTIGKEIT und KLARITÄT Eine vergleichbare Anzahl von Patienten mit Thrombozytopenie oder Neutropenie in beiden Behandlungsgruppen wurde beobachtet.

Andere klinisch signifikante unerwünschte Reaktionen, die in klinischen Studien mit CAPRIE, CURE, CLARITY COMMIT und ACTIVE-A beobachtet wurden

Die Häufigkeit unerwünschter Reaktionen, die während der obigen klinischen Studien beobachtet wurden, wird gemäß der WHO-Klassifikation dargestellt: sehr oft ≥ 10%; oft ≥ 1% und <10%; selten ≥ 0,1% und <1%; selten ≥ 0,01% und <0,1%; sehr selten <0,01%; Die Frequenz ist unbekannt - um den verfügbaren Wert der unerwünschten Reaktion zu bestimmen.

Von der Seite des Nervensystems : selten - Kopfschmerzen, Schwindel, Parästhesien; selten - Schwindel.

Von der Seite des LCD : oft - Dyspepsie, Bauchschmerzen, Durchfall; selten - Übelkeit, Gastritis, Blähungen, Verstopfung, Erbrechen, Magengeschwür, Zwölffingerdarmgeschwür.

Von der Haut und dem Unterhautgewebe : selten - ein Ausschlag, Juckreiz.

Aus dem Blut- und Lymphsystem : selten - eine Zunahme der Blutungszeit, eine Abnahme der Anzahl der Blutplättchen im peripheren Blut; Leukopenie, eine Abnahme der Anzahl der Neutrophilen im peripheren Blut, Eosinophilie.

Postmarketing-Erfahrung mit dem Medikament

Aus dem Blut- und Lymphsystem : Frequenz unbekannt — Fälle von schweren Blutungen, meist subkutan, Bewegungsapparat, Augenblutungen (Bindehaut, in Gewebe und Netzhaut) Blutungen aus den Atemwegen (Hämoptyse, Lungenblutung) Nasenbluten, Hämaturie und Blutungen durch postoperative Wunden; Fälle von Blutungen mit tödlichem Ausgang (insbesondere intrakranielle Blutungen, gastrointestinale Blutungen und Blutergüsse) Agranulozytose, Granulozytopenie, aplastische Anämie / Pankipitation, thrombotische Thrombozytopen-Purpura (TTP) erworbene Hämophilie A .

Von Herzen : Häufigkeit unbekannt - Counis-Syndrom (vasospastische allergische Angina pectoris / allergischer Myokardinfarkt) aufgrund der Überempfindlichkeitsreaktion gegen Clopidogrel.

Von der Seite des Immunsystems : Häufigkeit unbekannt - anaphylaktoide Reaktionen, Serumkrankheit; Kreuzallergische und hämatologische Reaktionen mit anderen Tienopiridinen (wie Tiklopidin, Prasugrel) (siehe. "Besondere Anweisungen").

Bewegungsstörungen : Frequenz unbekannt - Verwirrung, Halluzination.

Von der Seite des Nervensystems : Häufigkeit unbekannt - Geschmacksverluststörungen, Agevsia.

Von der Seite der Schiffe : Häufigkeit unbekannt - Vaskulitis, Blutdruckabfall.

Aus den Atemwegen, den Brustorganen und dem Mediastinum : unbekannte Häufigkeit - Bronchospasmus, interstytiale Lungenentzündung, eosinophile Lungenentzündung.

Von der Seite des LCD : Häufigkeit unbekannt - Kolitis (einschließlich h. Geschwür oder Lymphozyten), Pankreatitis, Stomatitis.

Aus Leber und Gallenwege : Häufigkeit unbekannt - Hepatitis (nicht infektiös), akutes Leberversagen.

Von der Haut und dem Unterhautgewebe : Häufigkeit unbekannt - Makula-Papula-Eritatose oder Peeling-Ausschlag, Urtikaria, Juckreiz, angioneurotische Schwellung, Bulzerdermatitis (multiöses Erythem, Stevens-Johnson-Syndrom, toxische epidermale Nekrolyse), akute generalisierte Exonytomie-Nestuzinose, MedikamentensystemKLEID- Syndrom), Ekzem, Flachflechte.

Von der Seite des Skelettmuskels und des Bindegewebes : Häufigkeit unbekannt - Arthralgie (Säulenschmerzen), Arthritis, Myalgie.

Aus den Nieren und der Harnwege : Häufigkeit unbekannt - Glomerulonephritis.

Allgemeine Störungen und Störungen am Verabreichungsort : Häufigkeit unbekannt - Fieber.

Aus den Genitalien und der Brustdrüse : Häufigkeit unbekannt - Gynäkomastie.

Labor- und Werkzeugdaten : Häufigkeit unbekannt - Abweichung von der Norm der Laborindikatoren für den Funktionszustand der Leber, eine Erhöhung der Kreatininkonzentration im Blut.

Symptome : Eine Überdosierung von Clopidogrel kann zu einer Verlängerung der Blutungszeit und zur Entwicklung hämorrhagischer Komplikationen führen. Bei Blutungen ist eine angemessene Therapie erforderlich.

Behandlung: Bei Blutungen sind geeignete medizinische Maßnahmen erforderlich. Wenn eine schnelle Korrektur der verlängerten Blutungszeit erforderlich ist, wird ein Überlauf der Thrombozytenmasse empfohlen. Das Gegenmittel gegen Clopidogrel ist nicht installiert.

Symptome : Eine Überdosierung von Clopidogrel kann zu einer Verlängerung der Blutungszeit mit nachfolgenden Komplikationen in Form von Blutungen führen.

Behandlung: Bei Blutungen sind geeignete medizinische Maßnahmen erforderlich. Das Gegenmittel gegen Clopidogrel ist nicht installiert. Wenn eine schnelle Wiederherstellung der verlängerten Blutungszeit erforderlich ist, wird ein Überlauf der Thrombozytenmasse empfohlen.

Clopidogrel ist ein Protelkarismus, dessen aktiver Metabolit der Inhibitor der Thrombozytenaggregation ist. Aktive Sprottelauftleerwärme hemmen selektiv die ADF-Bindung mit P2Y₁₂ Thrombozytenrezeptoren und anschließende ADF-vermittelte Aktivierung des Glykoprotein-GPIIb / IIIa-Komplexes, was zur Hemmung der Thrombozytenaggregation führt.

Die Unterdrückung der Thrombozytenaggregation ist irreversibel und setzt sich während des gesamten Zelllebenszyklus (ungefähr 7–10 Tage) fort, sodass die Wiederherstellungsrate der normalen Thrombozytenfunktion der Geschwindigkeit ihrer Erneuerung entspricht. Die von anderen Agonisten zusätzlich zu ADF induzierte Trombozytenaggregation wird auch durch die Blockade der erhöhten Aktivierung von Blutplättchen unter dem Einfluss von ADF gehemmt

Der aktive Metabolit wird unter dem Einfluss von CYP450-Isopheren gebildet, von denen einige durch Polymorphismus gekennzeichnet sein oder unter dem Einfluss anderer Arzneimittel gehemmt werden können, sodass nicht bei allen Patienten eine angemessene Hemmung der Thrombozytenaggregation beobachtet wird.

Bei der Behandlung von Clopidogr mit einer Dosis von 75 mg / Tag ab dem ersten Tag der Therapie kommt es zu einer signifikanten Unterdrückung der ADF-induzierten Thrombozytenaggregation, die innerhalb von 3 bis 7 Tagen allmählich zunimmt und dann ein konstantes Niveau erreicht (wenn der Gleichgewichtszustand erreicht wird) ). Im Gleichgewichtszustand lag der Hemmgrad der Thrombozytenaggregation bei Verwendung von Clopidogrel in einer Dosis von durchschnittlich 75 mg / Tag zwischen 40 und 60%. Nachdem die Aufnahme von Clopidogr gestoppt worden war, kehrten die Aggregation von Blutplättchen und die Blutungszeit innerhalb von durchschnittlich 5 Tagen allmählich zu den Anfangswerten zurück.

Clopidogrel verhindert die Entwicklung atherotrombotischer Komplikationen bei Patienten mit atherosklerotischen Läsionen von Gefäßen jeglicher Lokalisierung, insbesondere durch die Schädigung von zerebralen, koronaren oder peripheren Arterien.

Clopidogrel ist ein Protelkarismus, dessen aktiver Metabolit der Inhibitor der Thrombozytenaggregation ist. Um einen aktiven Metaboliten zu bilden, der die Aggregation von Blutplättchen unterdrückt, sollte Clopidogrel unter Verwendung von Isoperika des Cytochrom P450 (CYP450) -Systems metabolisiert werden. Aktive Sprottelauftleerwärme hemmen selektiv die ADF-Bindung mit P2Y₁₂-der Rezeptor von Blutplättchen und die anschließende ADF-vermittelte Aktivierung des Glykoprotein-IIb / IIIa-Komplexes, was zur Unterdrückung der Blutplättchenaggregation führt. Aufgrund der irreversiblen Bindung bleiben Blutplättchen während des verbleibenden Lebenszyklus (ca. 7–10 Tage) immun gegen ADF-Stimulation, und die normale Funktion von Blutplättchen wird mit einer Geschwindigkeit wiederhergestellt, die der Geschwindigkeit der Thrombozytenerneuerung entspricht. Die durch andere Agonisten als ADF verursachte Trombozytenaggregation wird auch durch die Blockade der erhöhten Aktivierung von Blutplättchen durch den freigesetzten ADF gehemmt

Da die Bildung eines aktiven Metaboliten unter Verwendung der Isoperik des P450-Systems erfolgt, von denen einige durch Polymorphismus gekennzeichnet oder durch andere Arzneimittel gehemmt sein können, können nicht alle Patienten die Aggregation von Blutplättchen angemessen hemmen.

Bei täglicher Aufnahme von Clopidogrl in einer Dosis von 75 mg ab dem ersten Tag der Aufnahme wird eine signifikante Unterdrückung der ADF-induzierten Thrombozytenaggregation beobachtet, die innerhalb von 3 bis 7 Tagen allmählich zunimmt und dann ein konstantes Niveau erreicht (wenn der Gleichgewichtszustand erreicht wird). . Im Gleichgewichtszustand wird die Thrombozytenaggregation um durchschnittlich 40–60% unterdrückt. Nachdem die Aufnahme von Clopidogr gestoppt wurde, kehren die Ansammlung von Blutplättchen und die Blutungszeit im Durchschnitt innerhalb von 5 Tagen allmählich auf ihren ursprünglichen Wert zurück.

Klinische Forschung AKTIV gezeigt, das bei Patienten mit Vorhofflimmern, die mindestens einen Risikofaktor für die Entwicklung von Gefäßkomplikationen hatten, konnten jedoch keine indirekten Antikoagulanzien akzeptieren, in Kombination mit Acetylsalicylsäure clopidogrillt (FRAGEN) (im Vergleich zu nur einer FRAGE) reduzierte die Frequenz eines Hubs kombiniert, Myokardinfarkt, Systemthromboembolie außerhalb der Gefäße des Zentralnervensystems oder Gefäßtod, in größerem Maße durch Verringerung des Schlaganfallrisikos.

Die Wirksamkeit der Einnahme von Clopidogrules in Kombination mit Acetylsalicylsäure wurde frühzeitig nachgewiesen und dauerte bis zu 5 Jahre. Die Abnahme des Risikos großer Gefäßkomplikationen in der Gruppe der Patienten, die Clopidograll in Kombination mit Acetylsalicylsäure einnahmen, war hauptsächlich auf eine stärkere Abnahme der Häufigkeit von Schlaganfällen zurückzuführen. Das Risiko, bei der Einnahme von Clopidogr in Kombination mit ASK einen Schweregrad zu entwickeln, nahm ab, und es gab auch eine Tendenz, die Inzidenz von Myokardinfarkt in der Gruppe zu verringern, die in Kombination mit ASK eine Clopidogrul-Behandlung erhielt, Es gab jedoch keine Unterschiede in der Häufigkeit von Thromboembolien außerhalb der ZNS-Gefäße oder im Gefäßtod. Darüber hinaus reduzierte die Einnahme von Clopidograll in Kombination mit ASK die Gesamtzahl der Krankenhausaufenthaltstage aus kardiovaskulären Gründen.

Saugen

Nach einer einmaligen und wiederholten Einnahme im Inneren in einer Dosis von 75 mg / Tag wird das schnell erwärmte Clopid absorbiert. Durchschnittswerte C_max konstantes Clopid in einem Blutplasma von 2,2–2,5 ng / ml nach Einnahme einer In-Time-Dosis von 75 mg, T_max - ca. 45 Minuten. Laut einer Studie zur Nierenausscheidung von Clopidogrel-Metaboliten beträgt der Absorptionsgrad ungefähr 50%.

Verteilung

Clopidogrel und sein im Blutplasma zirkulierender inaktiver Hauptmetabolit sind unter Bedingungen reversibel mit den Proteinen des menschlichen Blutplasmas assoziiert in vitro (98 bzw. 94%). Diese Verbindung ist in einem weiten Bereich von Konzentrationen ungesättigt.

Stoffwechsel

Clopidogrel wird in der Leber aktiv metabolisiert. Unter Bedingungen in vitro und in vivo Clopidograll wird auf zwei Arten metabolisiert: Der erste - wird durch Östrasen vermittelt und führt zur Hydrolyse mit der Bildung eines inaktiven Metaboliten - eines Derivats von Kohlendioxid (85% der zirkulierenden Metaboliten) und der andere - wird durch verschiedene Isopuren des Cytochrom P450. Clopidogrel verwandelt sich zunächst in ein Zwischenprodukt - 2-Oxo-Clopid aufgewärmt. Der nachfolgende Metabolismus von 2-Oxo-Clopid-Wall führt zur Bildung eines aktiven Metaboliten von Clopidogrel - Thiol-Derivat von Clopidogrul. Unter Bedingungen in vitro Dieser Weg wird durch die Isoperika CYP3A4, CYP2C19, CYP1A2 und CYP2B6 vermittelt. Der aktive Metabolit wird hauptsächlich unter Verwendung des CYP2C19-Isopurmiums gebildet, aber einige andere Isopheren, einschließlich CYP1A2, CYP2B6 und CYP3A4, beteiligen sich ebenfalls an seiner Bildung. Aktiver Thiolin-Metabolit-Clopid-Wall, hervorgehoben unter Bedingungen in vitrointeragiert schnell und irreversibel mit Thrombozytenrezeptoren und blockiert deren Aggregation. C_max Der aktive Metabolit im Blutplasma nach Erhalt einer Lastdosis (300 mg) Clopidogrhoe ist doppelt so hoch wie die von C_max nach 4 Tagen Anwendung von Clopidogrel in einer unterstützenden Dosis (75 mg / Tag). C_max im Blutplasma wird ungefähr 30–60 Minuten nach Einnahme des Arzneimittels erreicht.

Die Schlussfolgerung

Nach dem Einnehmen ¹⁴C-feste Clopidogrhoe, ungefähr 50% der gesamten Radioaktivität, wird innerhalb von 120 Stunden nach der Dosierung von den Nieren und ungefähr 46% vom Darm ausgeschieden. Nach einer einmaligen Einnahme im Clopid erwärmte sich das Clopid in einer Dosis von 75 mg T_1/2 ist ungefähr 6 Stunden. T_1/2 Das Hauptblut, das nach einmaliger und wiederholter Anwendung im Plasma des inaktiven Metaboliten zirkuliert, beträgt 8 Stunden.

Pharmakogenetik

Das CYP2C19 ist an der Bildung von aktivem Metaboliten und Zwischenmetaboliten beteiligt - 2-Oxo-Clopid erwärmt. Pharmakokinetik und die antiaggressive Wirkung von aktivem Altmetall sowie die Ergebnisse der Bewertung der Thrombozytenaggregation unter Bedingungen ex vivo unterscheiden sich je nach Isopurmengenotyp CYP2C19.

Das CYP2C19 * 1-Isophenium-Gen-Allel entspricht einem voll funktionsfähigen Metabolismus, während die isinopheren Gen-Allele CYP2C19 * 2 und CYP2C19 * nicht funktionieren. Das antiferielle Gen galert CYP2C19 * 2 und CYP2C19 * 3 und ist die Ursache für eine Abnahme des Metabolismus bei den meisten Vertretern der kaukasischen (85%) und mongoloiden (99%) Rassen. Andere Allele, die mit der Abwesenheit oder Abnahme des Stoffwechsels verbunden sind, sind seltener und umfassen, ohne darauf beschränkt zu sein, CYP2C19 * 4, * 5, * 6, * 7 und * 8 Isopher-Gen-Allele. Patienten mit geringer Aktivität der CYP2C19-Isoderation müssen zwei oben angegebene Genallele mit Funktionsverlust haben. Veröffentlichten Studien zufolge beträgt die Häufigkeit von Genotypen mit geringer Aktivität des CYP2C19-Isopurmiums, begleitet von einer Abnahme des Stoffwechsels, ungefähr 2% für Vertreter der kaukasischen Rasse, 4% für Menschen der Negroid-Rasse und 14% für Menschen der Mongoloid Rasse. Es gibt Tests zur Bestimmung des CYP2C19-Isophenotyps. Nach Forschung und Metaanalyse, das schloss Leute mit sehr hohen ein, hoch, mittlere und niedrige Aktivität des CYP2C19-Isopurs, Es gab keinen verlässlichen Unterschied in der Exposition des aktiven Metaboliten und den durchschnittlichen Grad der Hemmung der ADF-induzierten Thrombozytenaggregation bei Freiwilligen mit sehr hohem Gehalt, hohe und mittlere Aktivität des CYP2C19-Isopheniums. Bei Freiwilligen mit geringer Aktivität dieses Isophelements nahm die Exposition des aktiven Metaboliten im Vergleich zu Freiwilligen mit hoher Aktivität der CYP2C19-Isoferment ab.

Bei Verwendung von Clopidogrl in Dosen von 600 mg war die Belastungsdosis / 150 mg zur Unterstützung der Dosis (600/150 mg) bei Patienten mit niedrigem Stoffwechsel höher als bei Verwendung des Behandlungsschemas 300/75 mg. Darüber hinaus war der Grad der Hemmung der Thrombozytenaggregation ähnlich dem bei Gruppen von Patienten mit hoher Aktivität der CYP2C19-Isopidogrlement, die Clopidograle gemäß dem 300/75-mg-Schema erhielten. Das Messschema für Clopidogrhoe in der Gruppe der Patienten mit geringer Isofermentaktivität CYP2C19 ist jedoch in Studien zur Untersuchung klinischer Ergebnisse nicht definiert. Bisher durchgeführte klinische Studien hatten nicht genügend Proben, um Unterschiede in den klinischen Ergebnissen bei Patienten mit geringer Aktivität von CYP2C19-Isopurm zu identifizieren.

Spezielle Patientengruppen

Die Pharmakokinetik des aktiven Cospodiochella-Metaboliten bei speziellen Patientengruppen (ältere Patienten, Kinder, Patienten mit eingeschränkter Nieren- und Leberfunktion) wurde nicht untersucht.

Ältere Patienten. Ältere Freiwillige (über 75) zeigten im Vergleich zu jungen Freiwilligen keine Unterschiede in Bezug auf Thrombozytenaggregation und Blutungszeit. Eine Korrektur der Dosis bei älteren Patienten ist nicht erforderlich.

Verletzung der Nierenfunktion. Nach wiederholter Anwendung von Clopidogrel in einer Dosis von 75 mg / Tag bei Patienten mit schwerer eingeschränkter Nierenfunktion (Cl-Kreatinin 5–15 ml / min) ist der Hemmgrad der ADF-induzierten Thrombozytenaggregation um 25% niedriger als bei gesunden Probanden . Der Grad der Verlängerung der Blutungszeit war jedoch ähnlich wie bei gesunden Probanden, die Clopidograle in einer Dosis von 75 mg / Tag erhielten.

Verletzung der Leberfunktion. Nach 10-tägiger Anwendung von Clopidogrl in einer Dosis von 75 mg / Tag bei Patienten mit schwerer Leberfunktionsstörung waren der Hemmgrad der ADF-induzierten Blutplättchenaggregation und die durchschnittliche Verlängerung der Blutungszeit mit denen bei gesunden Probanden vergleichbar.

Ethnische Merkmale. Die Prävalenz von CYP2C19-Isophenium-Gen-Allelen, die mit dem Zwischen- oder reduzierten Metabolismus verbunden sind, ist für Vertreter verschiedener rassischer / ethnischer Gruppen unterschiedlich (siehe. Pharmakogenetik). Es gibt nur begrenzte literarische Beweise, um den Wert der Genotypisierung des CYP2C19-Isopurmiums für klinische Ergebnisse bei Patienten der mongoloiden Rasse zu bewerten.

Saugen

Bei einer einmaligen erneuten Aufnahme in einer Dosis von 75 mg / Tag erwärmte sich der Clopid schnell.

Mittel C_max Ein konstantes Clopidogrul im Blutplasma (ungefähr 2,2–2,5 ng / ml nach Einnahme einer In-Time-Dosis von 75 mg) wird ungefähr 45 Minuten nach der Einnahme erreicht. Entsprechend der Freisetzung von abgekratzten Wärmemetaboliten durch die Nieren beträgt seine Absorption ungefähr 50%.

Verteilung

In vitro Clopidograll und sein blutzirkulierender inaktiver Hauptmetabolit binden reversibel an Plasmaproteine (98 bzw. 94%), und diese Verbindung ist bis zu einer Konzentration von 100 mg / ml ungesättigt.

Stoffwechsel

Clopid Warl wird in der Leber intensiv metabolisiert. In vitro und in vivo Clopidogrel wird auf zwei Arten metabolisiert: die erste durch Östhearsus und die anschließende Hydrolyse unter Bildung von inaktivem derivativem Kohlendioxid (85% der im Systemblutfluss zirkulierenden Metaboliten) und die zweite durch das P450-Cytochromsystem. Clopidograll wird zunächst zu 2-Oxo-Clopid-Wall metabolisiert, einem Zwischenmetaboliten. Der nachfolgende Metabolismus von 2-Oxo-Clopid-Wall führt zur Bildung eines aktiven Metaboliten von Clopidogrel - einem Thiol-Derivat von Clopid, das erwärmt wurde. In vitro Dieser aktive Metabolit wird hauptsächlich unter Verwendung des CYP2C19-Isopurmiums gebildet, aber einige andere Isopheren, einschließlich CYP1A2, CYP2B6 und CYP3A4, beteiligen sich ebenfalls an seiner Bildung. Aktiver thiolaler Metabolit von Clopidogrl, der in der Forschung hervorgehoben wurde in vitrobindet schnell und irreversibel an Thrombozytenrezeptoren und hemmt so deren Aggregation.

C_max aktiver abgekratzter Wärmemetabolit nach einmaliger Einnahme der Brustdosis von Kardogrel^® (300 mg) ist nach 4 Tagen Einnahme der Kardogrel-Unterstützungsdosis zweimal höher als das^® (75 mg). C_max aktiver Metabolit wird in 30–60 Minuten erreicht.

Die Schlussfolgerung

Innerhalb von 120 Stunden nach der Aufnahme durch eine Person ¹⁴Etwa 50% der Radioaktivität werden mit Urin über die Nieren abgegeben, und ungefähr 46% der Radioaktivität werden über den Darm abgegeben. Nach einer Einzeldosis von 75 mg T_1/2 Clopidogrel dauert ungefähr 6 Stunden. Nach Erhalt und Erhalt wiederholter Dosen von T_1/2 Der im Blut zirkulierende inaktive Hauptmetabolit beträgt 8 Stunden.

Pharmakogenetik

Unter Verwendung der CYP2C19-Isoderation bilden sich sowohl aktiver Metabolit als auch Zwischenmetabolit - 2-Oxo-Clopid aufgewärmt. Pharmakokinetik und die antiaggressive Wirkung von aktivem Altmetall bei der Untersuchung der Thrombozytenaggregation ex vivovariieren je nach CYP2C19-Isoporzym-Genotyp. Das CYP2C19 * 1-Gen-Allel entspricht einem voll funktionsfähigen Metabolismus, während die CYP2C19 * 2- und CYP2C19 * 3-Gen-Allele nicht funktionieren. CYP2C19 * 2 und CYP2C19 * 3 Gengassen sind die Ursache für eine Abnahme des Stoffwechsels bei den meisten Vertretern der kaukasischen (85%) und mongoloiden Rassen (99%). Andere Allele, die mit dem Fehlen oder der Verringerung des Stoffwechsels verbunden sind, sind seltener und umfassen, ohne darauf beschränkt zu sein, CYP2C19 * 4, * 5, * 6, * 7 und * 8 Gen-Allele. Patienten mit geringer Aktivität der CYP2C19-Isoderation müssen zwei oben angegebene Genallele mit Funktionsverlust haben. Die veröffentlichte Häufigkeit des Auftretens von Phänotypen von Personen mit geringer Isopericium CYP2C19 liegt bei Menschen der kaukasischen Rasse - 2%, bei Menschen der Negroid-Rasse - 4% und bei der mongoloiden Rasse - 14%. Es gibt spezielle Tests zur Bestimmung des Isoporgement-Genotyps CYP2C19 des Patienten.

Nach Querforschung, (40 Freiwillige) unter Beteiligung von Personen mit sehr hohen, hoch, mittlere und niedrige Aktivität des CYP2C19-Isopurmiums, signifikante Unterschiede in der Exposition des aktiven Metaboliten und in den durchschnittlichen Werten der Hemmung der Thrombozytenaggregation (ESSEN) induzierte ADF, Freiwillige mit einem sehr hohen, Eine hohe und mittlere Aktivität des CYP2C19-Isopheniums wurde nicht nachgewiesen. Bei Freiwilligen mit geringer Aktivität der CYP2C19-Isophermie verringerte sich die Exposition gegenüber aktivem Metaboliten um 63–71% im Vergleich zu Freiwilligen mit hoher Aktivität der CYP2C19-Isoferment. Bei Verwendung eines Behandlungsschemas von 300 mg, eine Ladedosis / 75 mg, die die Dosis unterstützen (300 mg / 75 mg) für Freiwillige mit geringer Aktivität der CYP2C19-Isoferment, Die antithrombozytische Wirkung wurde mit den durchschnittlichen IAT-Werten verringert, 24% (nach 24 Stunden) und 37% (am 5. Forschungstag) im Vergleich zu IAT, 39% (nach 24 Stunden) und 58% (am 5. Forschungstag) Freiwillige mit hoher Aktivität des CYP2C19 und 37% iger Isoferment (nach 24 Stunden) und 60% (am 5. Forschungstag) Freiwillige mit Zwischenaktivität des CYP2C19-Isopurmiums.

Wenn Freiwillige mit geringer Aktivität von CYP2C19-Isopurgeum ein Medikament gemäß einem Behandlungsschema von 600 mg einer Ladedosis / 150 mg unterstützende Dosis erhielten (600 mg / 150 mg) Die Exposition des aktiven Metaboliten war höher als bei Einnahme gemäß dem Behandlungsschema 300 mg / 75 mg. Außerdem, IAT betrug 32% (nach 24 Stunden) und 61% (am 5. Forschungstag) Dies war mehr als bei Freiwilligen mit geringer Aktivität des CYP2C19-Isopurmiums, wurde nach dem Schema 300 mg / 75 mg behandelt, und es war so bei Gruppen von Patienten mit einer höheren Intensität des SUR2S19-Metabolismus, wurde nach dem Schema 300 mg / 75 mg behandelt. In klinischen Ergebnissen wurde das Dosierungsschema für Clopidograle bei Patienten in dieser Gruppe (Patienten mit geringer Aktivität der CYP2C19-Isoferment) jedoch noch nicht festgelegt. Ähnlich wie die Ergebnisse dieser Studie, eine Metaanalyse von sechs Studien, das enthält Daten von 335 Freiwilligen, diejenigen, die Clopidograls erhielten und eine Gleichgewichtskonzentration erreichen konnten, gezeigt, Dies wird mit Freiwilligen mit hoher Aktivität des CYP2C19-Isopurmiums verglichen, unter Freiwilligen mit mittlerer Aktivität der CYP2C19-Isopurge, Die Exposition gegenüber aktivem Metaboliten verringerte sich um 28%, und Freiwillige mit geringer Aktivität des CYP2C19-Isopurmiums — um 72%, während der IAT mit Unterschieden in IAT um 5,9 und 21,4% reduziert wurde, beziehungsweise.

Eine Bewertung der Wirkung des CYP2C19-Genotyps auf die klinischen Ergebnisse bei Patienten, die Clopidogrules in prospektiven randomisierten kontrollierten Studien erhalten, wurde nicht durchgeführt. Derzeit gibt es jedoch mehrere retrospektive Analysen. Genotypisierungsergebnisse werden aus folgenden klinischen Studien erhalten: CURE, CHARISMA, CLARITY-TIMI 28, TRITON-TIMI 38 und AKTIVsowie in mehreren veröffentlichten Kohortenstudien.

In der Studie TRITON-TIMI 38 und 3 Kohortenstudien (Collet, Sibbing, Giusti) Patienten der kombinierten Gruppe mit mittlerer oder geringer Aktivität des CYP2C19-Isopurmiums hatten eine höhere Häufigkeit von kardiovaskulären Komplikationen (Tod, Myokardinfarkt und Schlaganfall) oder Stentthrombosen als Patienten mit hoher Aktivität von CYP2C19-Isophenium.

In der Studie CHARISMA und eine Kohortenstudie (Simon)Ein Anstieg der Häufigkeit kardiovaskulärer Komplikationen wurde nur bei Patienten mit geringer Aktivität von CYP2C19-Isophenium beobachtet (im Vergleich zu Patienten mit hoher Aktivität von CYP2C19-Isopurm).

In der Studie CURE, CLARITY, ACTIVE-A und eine der Kohortenstudien (Trenk)Abhängig von der Intensität des SUR2S19-Metabolismus gab es keinen Anstieg der Häufigkeit kardiovaskulärer Komplikationen.

Separate Patientengruppen

Die Pharmakokinetik des aktiven Cospodiochella-Metaboliten wurde bei speziellen Patientengruppen nicht untersucht.

Patienten über 75 Jahre. Freiwillige über 75 Jahre erhielten im Vergleich zu jungen Freiwilligen keine Unterschiede in der Ansammlung von Blutplättchen und der Blutungszeit. Keine Dosiskorrektur erforderlich.

Kinder unter 18 Jahren. Klinische Daten nicht verfügbar.

Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion. Nach wiederholten Dosen von Clopidogrilled in einer Dosis von 75 mg / Tag bei Patienten mit schwerer Nierenfunktionsstörung (Cl Kreatinin von 5 bis 15 ml / min) Die Hemmung der ADF-induzierten Thrombozytenaggregation war im Vergleich zu gesunden Probanden um 25% niedriger, jedoch, Die Verlängerung der Blutungszeit war ähnlich wie bei gesunden Freiwilligen, erhalten Clopidogrilled in einer Dosis von 75 mg / Tag.

Patienten mit eingeschränkter Leberfunktion. Es gab keine signifikanten Unterschiede im Grad der Hemmung der ADF-induzierten Aggregation von Blutplättchen nach täglicher Einnahme von Clopidogrhoe in einer Tagesdosis von 75 mg für 10 Tage bei Patienten mit schwerer Leberfunktionsstörung im Vergleich zu gesunden Probanden..

Rassenzugehörigkeit. Die Prävalenz von CYP2C19-Isophenium-Gen-Allelen, die die mittlere und niedrige Aktivität dieser Isopurment bestimmen, unterscheidet sich bei Vertretern verschiedener Rassengruppen. Es gibt nur begrenzte literarische Hinweise auf ihre Prävalenz bei Vertretern der mongoloiden Rasse, die es ihnen nicht erlaubt, die Werte der Genotypisierung des CYP2C19-Isophenomenums für die Entwicklung ischämischer Komplikationen zu bewerten.

Antikoagulanzien für die Aufnahme innerhalb : Die gleichzeitige Einnahme von Clopidogralen und Antikoagulanzien zur Einnahme kann die Blutungsintensität erhöhen, weshalb die Verwendung dieser Kombination nicht empfohlen wird.

Die Verwendung von Clopidogrl in einer Dosis von 75 mg / Tag ändert nichts an der Pharmakokinetik von Warfarin (Substrat der Isopurment CYP2C9) oder INR bei Patienten, die Langzeit-Warfarin erhalten. Die gleichzeitige Anwendung mit Warfarin erhöht jedoch das Blutungsrisiko aufgrund seiner unabhängigen zusätzlichen Wirkung auf die Blutgerinnung. Daher ist bei gleichzeitiger Anwendung von Warfarin und Clopidogrhoe Vorsicht geboten.

Glykoproteininhibitoren IIb / IIIa : Die gleichzeitige Anwendung von Clopidogrels und Glykoproteininhibitoren IIb / IIIa erfordert Vorsicht bei Patienten mit erhöhtem Blutungsrisiko (mit Verletzungen, chirurgischen Eingriffen oder anderen pathologischen Zuständen) (siehe. "Besondere Anweisungen").

Acetylsalicylsäure : Acetylsalicylsäure beeinflusst nicht die Hemmung der durch Clopidogrul verursachten Thrombozytenaggregation, die durch ADF induziert wird, sondern Clopidogrul potentiates potentiumacetylsalicylsäure bei kollageninduzierter Thrombozytenaggregation. Die gleichzeitige Einnahme von 500 mg Acetylsalicylsäure zweimal täglich für einen Tag verlängert jedoch nicht signifikant die durch die Verwendung von Clopidogrul verursachte Blutungszeit. Die pharmakodynamische Wechselwirkung zwischen Clopidogrul und Acetylsalicylsäure kann zu einem erhöhten Blutungsrisiko führen. In Anbetracht dessen sollte bei gleichzeitiger Einnahme dieser Arzneimittel Vorsicht geboten sein, obwohl in klinischen Studien die Patienten ein Jahr lang eine kombinierte Therapie mit Clopidograll und Acetylsalicylsäure einnahmen.

Heparin : Einer klinischen Studie zufolge mussten gesunde Personen die Heparindosis bei der Einnahme von Clopidogryl nicht ändern, und die gerinnungshemmende Wirkung von Heparin änderte sich nicht. Die gleichzeitige Anwendung von Heparin hatte keinen Einfluss auf die Unterdrückung der Blutplättchenaggregation. Vielleicht die pharmakodynamische Wechselwirkung zwischen Clopidogrel und Heparin, die zu einer Erhöhung des Blutungsrisikos führt. Daher ist bei der gleichzeitigen Anwendung dieser Medikamente Vorsicht geboten.

Thrombolithik : Die Sicherheit der gleichzeitigen Anwendung von Clopidogrel, Fibrinspitic oder Fibrinospotsific Thrombolithic und Heparin wurde bei Patienten mit akutem Myokardinfarkt bewertet. Die Häufigkeit der Entwicklung klinisch signifikanter Blutungen war vergleichbar mit ihrer Häufigkeit bei gleichzeitiger Verwendung von Blutplättchen, Heparin mit Acetylsalicylsäure.

Kapitalwert: Laut einer klinischen Studie mit gesunden Probanden erhöhte die gleichzeitige Anwendung von Clopidogrel und Naproxen die versteckte gastrointestinale Blutung. Aufgrund des Mangels an Forschung zur Interaktion mit anderen NSAIs ist derzeit jedoch nicht bekannt, ob das Risiko für die Entwicklung von Magen-Darm-Blutungen bei Verwendung mit anderen NSAIs zunimmt. Daher sollte eine gleichzeitige Therapie der NSAF, einschließlich der TSOG-2-Inhibitoren, und des Clopidogrul mit Vorsicht durchgeführt werden (siehe. "Besondere Anweisungen").

SSRIs : Beeinflussen Sie die Aktivierung von Blutplättchen und erhöhen Sie das Blutungsrisiko. Daher ist bei der Verwendung von SSRIs und Clopid-Wärme Vorsicht geboten.

Infermentinhibitoren CYP2C19 : Clopidograll wird vor der Bildung seines aktiven Metaboliten metabolisiert, teilweise unter dem Einfluss des CYP2C19-Isopurs. Daher können Medikamente, die diese Isopurment hemmen, eine Abnahme der Konzentration des aktiven Clopidogrel-Metabolismus verursachen. Die klinische Bedeutung dieser Wechselwirkung ist unbekannt.

Die gleichzeitige Anwendung des CYP2C19-Isopurs mit starken oder moderaten Inhibitoren sollte vermieden werden. Inhibitoren des CYP2C19-Isoporsements umfassen: Omeprazol und Esomeprazol, Fluvoxamin, Fluoxetin, Moclobemid, Variconazol, Flukonazol, Tiklopidin, Carbamazepin, Epavirektion.

Protonenpumpenhemmer : Die Anwendung von Omeprazol in einer Dosis von 80 mg 1-mal täglich gleichzeitig mit Clopidogrel oder mit einer 12-stündigen Pause zwischen der Einnahme von zwei Arzneimitteln verringerte den Wert der Systemexposition (AUC) des aktiven Cospodoheret-Metaboliten um 45% (nach Einnahme einer Ladedosis Clopidogrhoe) und um 40% (nach Erhalt einer unterstützenden Dosis. Die Abnahme des aktiven AUC-Scrapid-Wärme-Metaboliten ist mit einer Abnahme des Grads der Hemmung der Thrombozytenaggregation verbunden (39% nach Einnahme einer Lastdosis Clopidogrel und 21% nach Erhalt einer unterstützenden Dosis Clopidogrel). Eine ähnliche Wechselwirkung von Clopidogrel mit Esomeprazol wird angenommen.

In Beobachtungs- und klinischen Studien werden widersprüchliche Daten zu klinischen Manifestationen des CCC in Bezug auf diese pharmakokinetische / pharmakodynamische Wechselwirkung aufgezeichnet. Die gleichzeitige Anwendung mit Omeprazol oder Esomeprazol sollte vermieden werden.

Protonenpumpenhemmer mit minimaler Hemmwirkung auf die CYP2C19-Isoderation umfassen: Pantoprazol und Lansoprazol.

Bei gleichzeitiger Anwendung von Pantoprazol in einer Dosis von 80 mg 1 mal täglich, Eine Abnahme der Konzentration des aktiven abgekratzten Wärmemetaboliten im Blutplasma wurde um 20% beobachtet (nach Einnahme der Lastdosis von Clopidogrel) und um 14% (nach Einnahme einer unterstützenden Dosis Clopidogrel).

Dies ging mit einer Abnahme des Hemmgrades der Thrombozytenaggregation um durchschnittlich 15 bzw. 11% einher. Daher ist die gleichzeitige Anwendung von Clopidogrel mit Pantoprazol möglich. Hinweise auf die Auswirkungen anderer Medikamente, die den Magensäuregehalt reduzieren, wie z. B. N-Blocker₂-Rezeptoren oder Antazida, es gibt kein Clopidogrel auf der Anti-Aggregat-Wirkung.

Andere Drogen

Bei der Untersuchung der pharmakodynamischen und pharmakokinetischen Wechselwirkung von Clopidogrel und anderen Arzneimitteln wurde Folgendes festgestellt:

- bei gleichzeitiger Anwendung von Clopidogrel mit Atenolol und / oder Nifedipin klinisch signifikanter pharmakodynamischer Wechselwirkung nicht nachgewiesen;

- Die pharmakodynamische Aktivität von Clopidogrel änderte sich bei Verwendung mit Phenobarbital, Cimethidin oder Östrogenen nicht signifikant

- Die Pharmakokinetik von Digoxin oder Theophyllin hat sich nicht geändert

- Antazida-Medikamente beeinflussen den Sauggrad von Clopidogrules nicht

- Phenytoin und Colbutamid können gleichzeitig mit Clopidogrl sicher angewendet werden. Es ist unwahrscheinlich, dass Clopidogrel den Metabolismus anderer Arzneimittel wie Phenytoin und Colbutamid sowie von Kapitalwerten, die durch das CYP2C9-Isopurme metabolisiert werden, beeinflussen kann

- Arzneimittel, die Substrate des CYP2C8-Isopits sind: Es wurde gezeigt, dass Clopidogrel das Expositionssystem von Repaglinid bei gesunden Probanden erhöht. Forschung in vitro zeigte, dass der Anstieg der Exposition gegenüber Repaglinid eine Folge der Hemmung der Clopidogrhoe des CYP2C8-Isopuronid-Metaboliten ist. Bei der Anwendung von Clopidogrel und Medikamenten, die hauptsächlich durch Stoffwechsel unter Beteiligung der CYP2C8-Isoferment (z. Repaglinid, Paclitaxel).

- Diuretika, Beta-Adrenoblockatoren, APF-Inhibitoren, BKK, hypolypidemische Arzneimittel, Koronarvasodilatatoren, hypoglykämische Arzneimittel (einschließlich h. Insulin), Antiepileptika, Medikamente zur Hormonersatztherapie und Glykoproteinhemmer IIb / IIIa: Klinische Studien haben keine klinisch signifikanten unerwünschten Wechselwirkungen ergeben.

Mit Medikamenten, deren Anwendung mit dem Blutungsrisiko verbunden ist : Aufgrund ihrer möglichen additiven Wirkung mit Clopidogrul besteht ein erhöhtes Blutungsrisiko. Die Behandlung sollte mit Vorsicht durchgeführt werden.

Mit Warfarin : Obwohl die Einnahme von 75 mg / Tag aufgewärmtem Clopid die Pharmakokinetik von Warfarin nicht veränderte (Substrat der Isoporment CYP2C9) oder INR bei Patienten, die seit langem mit Warfarin behandelt werden, Die gleichzeitige Anwendung von Clopidogrel erhöht das Blutungsrisiko aufgrund seiner unabhängigen zusätzlichen Wirkung auf die Blutgerinnung.

Daher sollte bei gleichzeitiger Einnahme von Warfarin und Clopidogrhoe Vorsicht geboten sein.

Mit Blockern von IIb / IIIa-Rezeptoren : Aufgrund der Möglichkeit einer pharmakodynamischen Wechselwirkung zwischen Clopidogrel und Blockern von IIb / IIIa-Rezeptoren ist ihre gleichzeitige Anwendung Vorsicht geboten, insbesondere bei Patienten mit erhöhtem Blutungsrisiko (bei Verletzungen und chirurgischen Eingriffen oder anderen pathologischen Zuständen) (siehe. "Besondere Anweisungen").

Acetylsalicylsäure (ASK) : verändert nicht die hemmende ADF-induzierte Aggregation von Blutplättchen mit Clopidogrel-Effekt, aber Clopidogrl potenziert den Einfluss von ASK auf die kollageninduzierte Aggregation von Blutplättchen. Die gleichzeitige Anwendung von ASK mit 500 mg Clopid Warl zweimal täglich für einen Tag führte jedoch nicht zu einem signifikanten Anstieg der durch Clopidogrel verursachten Blutungszeit. T.to. Zwischen Clopidogrel und ASK ist eine pharmakodynamische Wechselwirkung möglich, die zu einer Erhöhung des Blutungsrisikos führt. Daher ist bei der gemeinsamen Anwendung Vorsicht geboten. In klinischen Studien erhielten die Patienten jedoch bis zu 1 Jahr eine Kombinationstherapie mit Clopidogr und ASK (75–325 mg einmal täglich).

Heparin : Laut einer klinischen Studie, an der gesunde Personen teilnahmen, war bei der Einnahme von Clopidogrel keine Korrektur der Heparindosis erforderlich, und ihre antikoagulante Wirkung änderte sich nicht. Die gleichzeitige Anwendung von Heparin hatte keinen Einfluss auf die Antigregregate-Wirkung von erwärmtem Clopid. Eine pharmakodynamische Wechselwirkung zwischen Clopidogrel und Heparin ist möglich, was das Blutungsrisiko erhöhen kann. Daher ist bei gleichzeitiger Anwendung von Clopidogrel und Heparin Vorsicht geboten.

Thrombolithik : Die Sicherheit der gemeinsamen Verwendung von Clopidogrules, fibrinspezifischen oder fibrinospischen Thrombolytika und Heparin wurde bei Patienten mit akutem IM untersucht

Die Häufigkeit klinisch signifikanter Blutungen war ähnlich wie bei der gemeinsamen Anwendung von Thrombolytika und Heparin mit ASK

NPVP : In einer klinischen Studie mit gesunden Probanden erhöhte die kombinierte Anwendung von Clopidogrel und Naproxen den versteckten Blutverlust im Magen-Darm-Trakt.

Aufgrund des Mangels an Forschung zur Wechselwirkung von Clopidogrules mit anderen NVPIs ist derzeit jedoch nicht bekannt, ob bei der Einnahme von Clopidogrels zusammen mit anderen NIPPs ein erhöhtes Risiko für gastrointestinale Blutungen besteht. Daher die Verwendung von NIPs, einschließlich.h. COG-2-Inhibitoren in Kombination mit Clopidogrul sollten mit Vorsicht durchgeführt werden (siehe. "Besondere Anweisungen").

SSRIs : Da SSRIs die Thrombozytenaktivierung verletzen und das Blutungsrisiko erhöhen, sollte die gleichzeitige Anwendung von Clopidocer mit Clopidogrul mit Vorsicht durchgeführt werden.

Leistungsstarke und mäßige Inhibitoren von Isopurme CYP2C9 Da Clopidograll vor der Bildung seines aktiven Metaboliten metabolisiert wird, teilweise unter Verwendung der CYP2C19-Isopilement, kann die Verwendung von Arzneimitteln, die diese Isopurment hemmen, zu einer Abnahme der Bildung eines aktiven Clopidogrel-Metaboliten führen. Der klinische Wert dieser Wechselwirkung wurde nicht ermittelt. Vorsichtshalber sollte die gleichzeitige Anwendung von Clopidogrel und starken oder moderaten isopermen CYP2C9-Inhibitoren vermieden werden. Die starken und mäßigen Inhibitoren des CYP2C9 sind Omprazol, Esomeprazol, Fluvoxamin, Fluoxetin, Moclobemid, Variconazol, Flukonazol, Tiklopidin, Ciprofloxacin, Cimetdin, Carbamazepin, Oscarbazepin, Chloramphen.

Die gleichzeitige Verwendung von Protonenpumpenhemmern mit Clopidogrul, die starke oder mäßige Inhibitoren der CYP2C19-Isoporisierung sind (z. Omeprazol, Esomeprazol) sollte vermieden werden (siehe. Pharmakokinetik, Unterabschnitt Pharmakogenetik, "Besondere Anweisungen"). Wenn Protonenpumpenhemmer gleichzeitig mit Clopidogrul eingenommen werden müssen, sollte der Protonenpumpenhemmer mit der geringsten Hemmung des CYP2C19-Isoporbiums wie Pantoprazol und Lansoprazol eingenommen werden. Eine Reihe klinischer Studien wurde mit Clopidocurl und anderen gleichzeitig verwendeten Arzneimitteln durchgeführt, um mögliche pharmakodynamische und pharmakokinetische Wechselwirkungen zu untersuchen, die zeigten:

- dass bei gleichzeitiger Anwendung von Clopidogrel mit Atenolol und / oder Nifedipin eine klinisch signifikante pharmakodynamische Wechselwirkung nicht beobachtet wurde;

- Die gleichzeitige Anwendung von Phenobarbital und Östrogen hatte keinen signifikanten Einfluss auf die Pharmakodynamik von Clopidogrel

- Die pharmakokinetischen Indikatoren für Digoxin und Theophyllin haben sich bei Verwendung zusammen mit Clopidogrl nicht geändert

- Antazida-Medikamente haben die Absorption von Clopidogrel nicht verringert

- Phenytoin und Colbutamid können gleichzeitig mit Clopidogrul (Studie) sicher angewendet werden CAPRIE). Es ist unwahrscheinlich, dass Clopidogrel den Metabolismus anderer Arzneimittel wie Phenytoin und Colbutamid sowie NPVPs beeinflussen kann, die unter Verwendung des CYP2C9-Isoderms des Cytochrom P450 metabolisiert werden

- APF-Inhibitoren, Diuretika, Beta-Adrenoblockatoren, BCC, hypolypidemische Arzneimittel, Koronarvasodilatatoren, hypoglykämische Arzneimittel (einschließlich h. Insulin), Antiepileptika, Hormonersatztherapie und GPIIb / IIIa-Rezeptorblocker: Klinische Studien ergaben keine klinisch signifikanten unerwünschten Wechselwirkungen.

Medikamente, die Substrate der CYP2C8-Isopurge sind. Es wurde gezeigt, dass Clopidogrel die systemische Exposition von Repaglinid bei gesunden Probanden erhöhte. Forschung in vitro zeigte, dass ein Anstieg der systemischen Exposition von Repaglinid eine Folge der Hemmung von CYP2C8-Isopuronid-Schrott ist. Bei der Verwendung von Clopidogrel und mit CYP2C8-Isopurmium metabolisierten Arzneimitteln (z. Repaglinid, Paclitaxel) aufgrund des Risikos einer Erhöhung ihrer Plasmakonzentrationen.