Gammasolde

Gammasolde ist indiziert für:

- Behandlung von hormonrezeptor-positivem fortgeschrittenem Brustkrebs bei postmenopausalen Frauen.

Gammasolde ist indiziert für:

- Behandlung von hormonrezeptor-positivem fortgeschrittenem Brustkrebs bei postmenopausalen Frauen.

- Adjuvante Behandlung von hormonrezeptor-positivem invasivem Brustkrebs im Frühstadium bei postmenopausalen Frauen.

- Adjuvante Behandlung von hormonrezeptorpositivem invasivem Brustkrebs im Frühstadium bei postmenopausalen Frauen, die 2 bis 3 Jahre adjuvantes tamoxifen erhalten haben.

Posologie

Die empfohlene Dosis von Gammasolde für Erwachsene einschließlich älterer Menschen beträgt einmal täglich eine 1-mg-Tablette.

Für postmenopausale Frauen mit hormonrezeptorpositivem frühinvasivem Brustkrebs beträgt die empfohlene Dauer der adjuvanten endokrinen Behandlung 5 Jahre.

Spezielle Populationen

Pädiatrische population

Gammasolde wird aufgrund unzureichender Daten zur Sicherheit und Wirksamkeit nicht zur Anwendung bei Kindern und Jugendlichen empfohlen.

Nierenfunktionsstörung

Bei Patienten mit leichter oder mittelschwerer Nierenfunktionsstörung wird keine dosisänderung empfohlen. Bei Patienten mit schwerer Nierenfunktionsstörung sollte die Verabreichung von Gammasolde mit Vorsicht durchgeführt werden.

leberfunktionsstörung

Bei Patienten mit leichter Lebererkrankung wird keine dosisänderung empfohlen. Bei Patienten mit mittelschwerer bis schwerer leberfunktionsstörung ist Vorsicht geboten.

Art der Anwendung

Gammasolde sollte oral eingenommen werden.

Posologie

Die empfohlene Dosis von Gammasolde für Erwachsene einschließlich älterer Menschen beträgt einmal täglich eine 1-mg-Tablette.

Für postmenopausale Frauen mit hormonrezeptorpositivem frühinvasivem Brustkrebs beträgt die empfohlene Dauer der adjuvanten endokrinen Behandlung 5 Jahre.

Spezielle Populationen

Pädiatrische population

Gammasolde wird aufgrund unzureichender Daten zur Sicherheit und Wirksamkeit nicht zur Anwendung bei Kindern und Jugendlichen empfohlen.

Nierenfunktionsstörung

Bei Patienten mit leichter oder mittelschwerer Nierenfunktionsstörung wird keine dosisänderung empfohlen. Bei Patienten mit schwerer Nierenfunktionsstörung sollte die Verabreichung von Gammasolde mit Vorsicht durchgeführt werden.

leberfunktionsstörung

Bei Patienten mit leichter Lebererkrankung wird keine dosisänderung empfohlen. Bei Patienten mit mittelschwerer bis schwerer leberfunktionsstörung ist Vorsicht geboten.

Art der Anwendung

Gammasolde sollte oral eingenommen werden.

Gammasolde ist kontraindiziert bei:

- Schwangere oder stillende Frauen.

- -

allgemein

Gammasolde sollte nicht bei prämenopausalen Frauen angewendet werden. Die menopause sollte biochemisch definiert werden (luteinisierendes Hormon [LH], follikelstimulierendes Hormon [FSH] und / oder östradiolspiegel) bei jedem Patienten, bei dem Zweifel am menopausenstatus bestehen. Es liegen keine Daten zur Unterstützung der Verwendung von Gammasolde mit LHRH-Analoga vor.

Die gleichzeitige Anwendung von tamoxifen oder östrogenhaltigen Therapien mit Gammasolde sollte vermieden werden, da dies die pharmakologische Wirkung verringern kann.

Wirkung auf die Knochenmineraldichte

Da Gammasolde den zirkulierenden östrogenspiegel senkt, kann dies zu einer Verringerung der Knochenmineraldichte mit einem möglicherweise daraus resultierenden erhöhten Frakturrisiko führen.

Frauen mit Osteoporose oder osteoporoserisiko sollten Ihre Knochenmineraldichte zu Beginn der Behandlung und in regelmäßigen Abständen danach formell beurteilen lassen. Die Behandlung oder Prophylaxe von Osteoporose sollte gegebenenfalls eingeleitet und sorgfältig überwacht werden. Die Verwendung spezifischer Behandlungen, Z. B. Bisphosphonate, kann den weiteren durch Gammasolde verursachten knochenmineralverlust bei Frauen nach der Menopause stoppen und könnte in Betracht gezogen werden.

leberfunktionsstörung

Gammasolde wurde nicht bei Brustkrebspatientinnen mit mittelschwerer oder schwerer leberfunktionsstörung untersucht. Die Exposition gegenüber Gammasolde kann bei Patienten mit leberfunktionsstörung erhöht sein ; die Verabreichung von Gammasolde bei Patienten mit mittelschwerer und schwerer leberfunktionsstörung sollte mit Vorsicht durchgeführt werden. Die Behandlung sollte auf einer nutzen-Risiko-Bewertung für den einzelnen Patienten.

Nierenfunktionsstörung

Gammasolde wurde nicht bei Brustkrebspatientinnen mit schwerer Nierenfunktionsstörung untersucht.); bei Patienten mit schwerer Nierenfunktionsstörung sollte die Verabreichung von Gammasolde mit Vorsicht durchgeführt werden.

Pädiatrische population

Gammasolde wird nicht zur Anwendung bei Kindern empfohlen, da Sicherheit und Wirksamkeit bei dieser Patientengruppe nicht nachgewiesen wurden.

Gammasolde sollte nicht zusätzlich zur wachstumshormonbehandlung bei Jungen mit Wachstumshormonmangel angewendet werden. In der entscheidenden klinischen Studie wurde die Wirksamkeit nicht nachgewiesen und die Sicherheit nicht nachgewiesen. Da Gammasolde den östradiolspiegel senkt, darf Gammasolde nicht zusätzlich zur wachstumshormonbehandlung bei Mädchen mit Wachstumshormonmangel angewendet werden. Langfristige Sicherheitsdaten bei Kindern und Jugendlichen sind nicht verfügbar.

Überempfindlichkeit gegen Laktose

Dieses Produkt enthält Laktose. Patienten mit seltenen erblichen Problemen mit galaktoseintoleranz, Lapp-Laktase-Mangel oder glucose-galactose-malabsorption sollten dieses Arzneimittel nicht einnehmen.

allgemein

Gammasolde sollte nicht bei prämenopausalen Frauen angewendet werden. Die menopause sollte biochemisch definiert werden (luteinisierendes Hormon [LH], follikelstimulierendes Hormon [FSH] und / oder östradiolspiegel) bei jedem Patienten, bei dem Zweifel am menopausenstatus bestehen. Es liegen keine Daten zur Unterstützung der Verwendung von Gammasolde mit LHRH-Analoga vor.

Die gleichzeitige Anwendung von tamoxifen oder östrogenhaltigen Therapien mit Gammasolde sollte vermieden werden, da dies die pharmakologische Wirkung verringern kann.

Wirkung auf die Knochenmineraldichte

Da Gammasolde den zirkulierenden östrogenspiegel senkt, kann dies zu einer Verringerung der Knochenmineraldichte mit einem möglicherweise daraus resultierenden erhöhten Frakturrisiko führen.

Frauen mit Osteoporose oder osteoporoserisiko sollten Ihre Knochenmineraldichte zu Beginn der Behandlung und in regelmäßigen Abständen danach formell beurteilen lassen. Die Behandlung oder Prophylaxe von Osteoporose sollte gegebenenfalls eingeleitet und sorgfältig überwacht werden. Die Verwendung spezifischer Behandlungen, Z. B. Bisphosphonate, kann den weiteren durch Gammasolde verursachten knochenmineralverlust bei Frauen nach der Menopause stoppen und könnte in Betracht gezogen werden.

leberfunktionsstörung

Gammasolde wurde nicht bei Brustkrebspatientinnen mit mittelschwerer oder schwerer leberfunktionsstörung untersucht. Die Exposition gegenüber Anastrozol kann bei Patienten mit leberfunktionsstörung erhöht sein ; die Verabreichung von Gammasolde bei Patienten mit mittelschwerer und schwerer leberfunktionsstörung sollte mit Vorsicht durchgeführt werden. Die Behandlung sollte auf einer nutzen-Risiko-Bewertung für den einzelnen Patienten.

Nierenfunktionsstörung

Gammasolde wurde nicht bei Brustkrebspatientinnen mit schwerer Nierenfunktionsstörung untersucht.); bei Patienten mit schwerer Nierenfunktionsstörung sollte die Verabreichung von Gammasolde mit Vorsicht durchgeführt werden.

Pädiatrische population

Gammasolde wird nicht zur Anwendung bei Kindern und Jugendlichen empfohlen, da Sicherheit und Wirksamkeit bei dieser Patientengruppe nicht nachgewiesen wurden.

Gammasolde sollte nicht zusätzlich zur wachstumshormonbehandlung bei Jungen mit Wachstumshormonmangel angewendet werden. In der entscheidenden klinischen Studie wurde die Wirksamkeit nicht nachgewiesen und die Sicherheit nicht nachgewiesen. Da Anastrozol den östradiolspiegel senkt, darf Gammasolde nicht zusätzlich zur wachstumshormonbehandlung bei Mädchen mit Wachstumshormonmangel angewendet werden. Langfristige Sicherheitsdaten bei Kindern und Jugendlichen sind nicht verfügbar.

Überempfindlichkeit gegen Laktose

Dieses Produkt enthält Laktose. Patienten mit seltenen erblichen Problemen mit galaktoseintoleranz, Lapp-Laktase-Mangel oder glucose-galactose-malabsorption sollten dieses Arzneimittel nicht einnehmen.

Die folgende Tabelle enthält Nebenwirkungen aus klinischen Studien, post-marketing-Studien oder spontanen berichten. Sofern nicht angegeben, wurden die frequenzkategorien aus der Anzahl der unerwünschten Ereignisse berechnet, die in einer großen phase-III-Studie bei 9366 postmenopausalen Frauen mit operablem Brustkrebs berichtet wurden, die fünf Jahre lang adjuvant behandelt wurden (die Gammasolde, Tamoxifen, Allein oder in Kombination [ATAC] - Studie).

Die unten aufgeführten Nebenwirkungen werden nach Häufigkeit und Systemorganklasse (SOC) klassifiziert. Frequenzgruppen werden nach folgender Konvention definiert: sehr Häufig (> 1/10), Häufig (> 1/100 bis < 1/10), ungewöhnlich (> 1/1, 000 zu < 1/100), selten (> 1/10,000 -<1/1,000) und sehr selten (<1/10,000). Die am häufigsten berichteten Nebenwirkungen waren Kopfschmerzen, Hitzewallungen, übelkeit, Hautausschlag, Arthralgie, gelenksteifigkeit, arthritis und Asthenie.

Tabelle 1. Nebenwirkungen nach systemorganklasse und Häufigkeit

* Ereignisse des Karpaltunnelsyndroms wurden bei Patienten, die Gammasolde in klinischen Studien erhielten, in größerer Zahl berichtet als bei Patienten, die mit tamoxifen behandelt wurden. Die Mehrzahl dieser Ereignisse trat jedoch bei Patienten mit identifizierbaren Risikofaktoren für die Entwicklung der Erkrankung auf.

** Da kutane Vaskulitis und Henoch-Schönlein-purpura bei ATAC nicht beobachtet wurden, kann die frequenzkategorie für diese Ereignisse als "Selten" angesehen werden (> 0,01% und < 0,1%) basierend auf dem schlechtesten Wert der punktschätzung.

*** Vaginale Blutungen wurden Häufig berichtet, hauptsächlich bei Patienten mit fortgeschrittenem Brustkrebs in den ersten Wochen nach dem Wechsel von der bestehenden Hormontherapie zur Behandlung mit Gammasolde. Wenn die Blutung anhält, sollte eine weitere Bewertung in Betracht gezogen werden.

Die nachstehende Tabelle zeigt die Häufigkeit vorgegebener unerwünschter Ereignisse in der ATAC-Studie nach einer medianen Nachbeobachtung von 68 Monaten, unabhängig von der Kausalität, die bei Patienten berichtet wurde, die eine studientherapie erhielten, und bis zu 14 Tage nach Beendigung der studientherapie.

Tabelle 2. ATAC-Studie vorab spezifizierte unerwünschte Ereignisse

Frakturraten von 22 pro 1000 patientenjahre und 15 pro 1000 patientenjahre wurden für die Gammasolde-und tamoxifen-Gruppen nach einer mittleren Nachbeobachtung von 68 Monaten beobachtet. Die beobachtete frakturrate für Gammasolde ähnelt dem Bereich, der in altersgerechten postmenopausalen Populationen berichtet wird. Die Inzidenz von Osteoporose Betrug 10, 5% bei Patienten, die mit Gammasolde behandelt wurden, und 7, 3% bei Patienten, die mit tamoxifen behandelt wurden.

Es wurde nicht festgestellt, ob die Fraktur-und osteoporoseraten, die bei ATAC bei Patienten mit Gammasolde-Behandlung beobachtet wurden, eine schützende Wirkung von tamoxifen, eine spezifische Wirkung von Gammasolde oder beides widerspiegeln.

Die folgende Tabelle enthält Nebenwirkungen aus klinischen Studien, post-marketing-Studien oder spontanen berichten. Sofern nicht angegeben, wurden die frequenzkategorien aus der Anzahl der unerwünschten Ereignisse berechnet, die in einer großen phase-III-Studie bei 9.366 postmenopausalen Frauen mit operablem Brustkrebs berichtet wurden, die fünf Jahre lang adjuvant behandelt wurden (die Gammasolde, Tamoxifen, Allein oder in Kombination [ATAC] Studie).

Die unten aufgeführten Nebenwirkungen werden nach Häufigkeit und Systemorganklasse (SOC) klassifiziert. Frequenzgruppen werden nach folgender Konvention definiert: sehr Häufig (> 1/10), Häufig (> 1/100 bis < 1/10), ungewöhnlich (> 1/1, 000 zu < 1/100), selten (> 1/10,000 -<1/1,000) und sehr selten (<1/10,000). Die am häufigsten berichteten Nebenwirkungen waren Kopfschmerzen, Hitzewallungen, übelkeit, Hautausschlag, Arthralgie, gelenksteifigkeit, arthritis und Asthenie.

Tabelle 1 Nebenwirkungen nach systemorganklasse und Häufigkeit

*Ereignisse des Karpaltunnelsyndroms wurden bei Patienten, die Gammasolde in klinischen Studien erhielten, in größerer Zahl berichtet als bei Patienten, die mit tamoxifen behandelt wurden. Die Mehrzahl dieser Ereignisse trat jedoch bei Patienten mit identifizierbaren Risikofaktoren für die Entwicklung der Erkrankung auf.

**Da kutane Vaskulitis und Henoch-Schönlein-purpura bei ATAC nicht beobachtet wurden, kann die frequenzkategorie für diese Ereignisse als "Selten" angesehen werden (> 0,01% und < 0,1%) basierend auf dem schlechtesten Wert der punktschätzung.

*** Vaginale Blutungen wurden Häufig berichtet, hauptsächlich bei Patienten mit fortgeschrittenem Brustkrebs in den ersten Wochen nach dem Wechsel von der bestehenden Hormontherapie zur Behandlung mit Gammasolde. Wenn die Blutung anhält, sollte eine weitere Bewertung in Betracht gezogen werden.

Die nachstehende Tabelle zeigt die Häufigkeit vorgegebener unerwünschter Ereignisse in der ATAC-Studie nach einer medianen Nachbeobachtung von 68 Monaten, unabhängig von der Kausalität, die bei Patienten berichtet wurde, die eine studientherapie erhielten, und bis zu 14 Tage nach Beendigung der studientherapie.

Tabelle 2 ATAC-Studie VORGEGEBENE unerwünschte Ereignisse

Frakturraten von 22 pro 1.000 patientenjahre und 15 pro 1.000 patientenjahre wurden für die Gammasolde-und tamoxifen-Gruppen nach einer mittleren Nachbeobachtung von 68 Monaten beobachtet. Die beobachtete frakturrate für Gammasolde ähnelt dem Bereich, der in altersgerechten postmenopausalen Populationen berichtet wird. Die Inzidenz von Osteoporose Betrug 10, 5% bei Patienten, die mit Gammasolde behandelt wurden, und 7, 3% bei Patienten, die mit tamoxifen behandelt wurden.

Es wurde nicht festgestellt, ob die Fraktur-und osteoporoseraten, die bei ATAC bei Patienten mit Gammasolde-Behandlung beobachtet wurden, eine schützende Wirkung von tamoxifen, eine spezifische Wirkung von Gammasolde oder beides widerspiegeln.

Meldung vermuteter Nebenwirkungen

Die Meldung vermuteter Nebenwirkungen nach der Zulassung des Arzneimittels ist wichtig. Es ermöglicht eine kontinuierliche überwachung des nutzen-Risiko-Gleichgewichts des Arzneimittels. Angehörige der Gesundheitsberufe werden gebeten, vermutete Nebenwirkungen über die Website des Yellow Card Scheme zu melden: www.mhra.gov.uk/yellowcard.

Es gibt begrenzte klinische Erfahrungen mit einer versehentlichen überdosierung.

In Tierversuchen zeigte Gammasolde eine geringe akute Toxizität.

Klinische Studien wurden mit verschiedenen Dosierungen von Gammasolde durchgeführt, bis zu 60 mg in einer Einzeldosis an gesunde männliche freiwillige und bis zu 10 mg täglich an postmenopausale Frauen mit fortgeschrittenem Brustkrebs; diese Dosierungen wurden gut vertragen. Eine Einzeldosis Gammasolde, die zu lebensbedrohlichen Symptomen führt, wurde nicht nachgewiesen.

Es gibt kein spezifisches Gegenmittel gegen überdosierung und die Behandlung muss symptomatisch sein.

Bei der Behandlung einer überdosierung sollte die Möglichkeit berücksichtigt werden, dass möglicherweise mehrere Wirkstoffe eingenommen wurden. Erbrechen kann ausgelöst werden, wenn der patient wachsam ist. Die Dialyse kann hilfreich sein, da Gammasolde nicht stark proteingebunden ist. Eine Allgemeine unterstützende Versorgung, einschließlich häufiger überwachung der Vitalfunktionen und enger Beobachtung des Patienten, ist indiziert.

Es gibt begrenzte klinische Erfahrungen mit einer versehentlichen überdosierung. In Tierversuchen zeigte Anastrozol eine geringe akute Toxizität. Klinische Studien wurden mit verschiedenen Dosierungen von Gammasolde durchgeführt, bis zu 60 mg in einer Einzeldosis an gesunde männliche freiwillige und bis zu 10 mg täglich an postmenopausale Frauen mit fortgeschrittenem Brustkrebs; diese Dosierungen wurden gut vertragen. Eine Einzeldosis Gammasolde, die zu lebensbedrohlichen Symptomen führt, wurde nicht nachgewiesen. Es gibt kein spezifisches Gegenmittel gegen überdosierung und die Behandlung muss symptomatisch sein.

Bei der Behandlung einer überdosierung sollte die Möglichkeit berücksichtigt werden, dass möglicherweise mehrere Wirkstoffe eingenommen wurden. Erbrechen kann ausgelöst werden, wenn der patient wachsam ist. Die Dialyse kann hilfreich sein, da Gammasolde nicht stark proteingebunden ist. Eine Allgemeine unterstützende Versorgung, einschließlich häufiger überwachung der Vitalfunktionen und enger Beobachtung des Patienten, ist indiziert.

Pharmakotherapeutische Gruppe: Enzyminhibitoren

ATC-Code: L02B G03

Wirkmechanismus und Pharmakodynamische Wirkungen

Gammasolde ist ein potenter und hochselektiver nichtsteroidaler Aromatasehemmer. Bei postmenopausalen Frauen wird estradiol hauptsächlich durch die Umwandlung von Androstendion in östron durch den aromatase-Enzymkomplex in peripheren Geweben produziert. Estron wird anschließend in estradiol umgewandelt. Es wurde gezeigt, dass die Senkung des zirkulierenden östradiolspiegels bei Frauen mit Brustkrebs eine positive Wirkung hat.

Bei postmenopausalen Frauen produzierte Gammasolde in einer täglichen Dosis von 1 mg eine estradiolsuppression von mehr als 80% unter Verwendung eines hochempfindlichen Assays.

Gammasolde besitzt keine Gestagene, Androgene oder östrogene Aktivität.

Tägliche Dosen von Gammasolde bis zu 10 mg haben keinen Einfluss auf die Cortisol-oder aldosteronsekretion, gemessen vor oder nach dem Standard-adrenocorticotrophic Hormon (ACTH) challenge-Test. Kortikoidpräparate werden daher nicht benötigt.

Klinische Wirksamkeit und Sicherheit

Fortgeschrittener Brustkrebs

Erstlinientherapie bei postmenopausalen Frauen mit fortgeschrittenem Brustkrebs

Zwei doppelblinde, kontrollierte klinische Studien mit ähnlichem design (Studie 1033IL/0030 und Studie 1033IL/0027) wurden durchgeführt, um die Wirksamkeit von Gammasolde im Vergleich zu tamoxifen als erstlinientherapie für hormonrezeptor-positive oder hormonrezeptor-unbekannte lokal Fortgeschrittener oder metastasierter Brustkrebs bei postmenopausalen Frauen. Insgesamt wurden 1.021 Patienten randomisiert, um 1 mg Gammasolde einmal täglich oder 20 mg tamoxifen einmal täglich zu erhalten. Die primären Endpunkte für beide Studien waren Zeit bis zur Tumorprogression, Objektive tumorreaktionsrate und Sicherheit.

Für die primären Endpunkte zeigte die Studie 1033IL/0030, dass Gammasolde einen statistisch signifikanten Vorteil gegenüber tamoxifen für die zeitliche progression des Tumors hatte (Hazard ratio (HR) 1.42, 95% Konfidenzintervall (CI) [1.11, 1.82], Mittlere Zeit bis progression 11.1 und 5.6 Monate für Gammasolde bzw. tamoxifen, p=0.006); die objektiven tumorreaktionsraten waren bei Gammasolde und tamoxifen ähnlich. Studie 1033IL / 0027 zeigte, dass Gammasolde und tamoxifen ähnliche Objektive tumorreaktionsraten und eine ähnliche Zeit bis zum Fortschreiten des Tumors aufwiesen. Ergebnisse der sekundären Endpunkte wurden unterstützend für die Ergebnisse der primären wirksamkeitsendpunkte. In den Behandlungsgruppen beider Studien traten zu wenige Todesfälle auf, um Rückschlüsse auf das Gesamtüberleben zu ziehen.

Zweitlinientherapie bei postmenopausalen Frauen mit fortgeschrittenem Brustkrebs

Gammasolde wurde in zwei kontrollierten klinischen Studien (Studie 0004 und Studie 0005) an postmenopausalen Frauen mit fortgeschrittenem Brustkrebs untersucht, die nach tamoxifen-Therapie entweder bei fortgeschrittenem oder frühem Brustkrebs ein Fortschreiten der Erkrankung aufwiesen. Insgesamt wurden 764 Patienten randomisiert, um entweder eine einzelne tägliche Dosis von 1 mg oder 10 mg Gammasolde oder megestrolacetat 40 mg viermal täglich zu erhalten. Die Zeit bis zum Fortschreiten und Objektive response-raten waren die primären Wirksamkeit-Variablen. Die rate der verlängerten (mehr als 24 Wochen) stabilen Krankheit, die Progressionsrate und das überleben wurden ebenfalls berechnet. In beiden Studien gab es keine signifikanten Unterschiede zwischen Behandlungs-Arme mit Bezug auf jede der wirksamkeitsparameter.

Knochenmineraldichte (BMD)

In der phase III / IV-Studie (Studie von Gammasolde mit dem Bisphosphonat Risedronate [SABRE]) wurden 234 postmenopausale Frauen mit hormonrezeptorpositivem Brustkrebs im Frühstadium, die für die Behandlung mit Gammasolde 1 mg / Tag geplant waren, entsprechend Ihrem bestehenden fragilitätsrisiko zu niedrigen, moderaten und hohen Risikogruppen geschichtet Fraktur. Der primäre wirksamkeitsparameter war die Analyse der knochenmassendichte der Lendenwirbelsäule mit DEXA-scanning. Alle Patienten erhielten eine Behandlung mit vitamin D und Kalzium. Patienten in der niedrigrisikogruppe erhielten Gammasolde allein (N=42), Patienten in der mittelschweren Gruppe wurden randomisiert zu Gammasolde plus Risedronat 35 mg einmal wöchentlich (N=77) oder Gammasolde plus placebo (N=77) und Patienten in der hochrisikogruppe erhielten Gammasolde plus Risedronat 35 mg einmal wöchentlich (N=38).). Der primäre Endpunkt war die Veränderung der knochenmassendichte der Lendenwirbelsäule gegenüber dem Ausgangswert nach 12 Monaten.

Die 12-monatige hauptanalyse hat gezeigt, dass Patienten, die bereits ein Moderates bis hohes Risiko für Frakturen der Fragilität hatten, keine Abnahme Ihrer knochenmassendichte zeigten (beurteilt nach Knochenmineraldichte der Lendenwirbelsäule mithilfe von DEXA-scanning), wenn Sie Gammasolde 1 mg/Tag in Kombination mit Risedronat 35 mg einmal pro Woche erhielten.

Darüber hinaus wurde in der mit Gammasolde 1 mg/Tag allein behandelten Risikogruppe eine Abnahme der BMD beobachtet, die statistisch nicht signifikant war. Diese Ergebnisse wurden in der sekundären wirksamkeitsvariablen der Veränderung gegenüber dem Ausgangswert der gesamten Hüft-BMD nach 12 Monaten gespiegelt.

Diese Studie liefert Hinweise darauf, dass die Verwendung von Bisphosphonaten bei der Behandlung eines möglichen knochenmineralverlusts bei postmenopausalen Frauen mit Brustkrebs im Frühstadium in Betracht gezogen werden könnte, die mit Gammasolde behandelt werden sollen.

Pädiatrische population

Gammasolde ist nicht zur Anwendung bei Kindern und Jugendlichen indiziert.).

Die Europäische Arzneimittelagentur hat auf die Verpflichtung verzichtet, die Ergebnisse von Studien mit Gammasolde in einer oder mehreren Untergruppen der pädiatrischen Bevölkerung in Kleinwuchs aufgrund von Wachstumshormonmangel (GHD), testotoxikose, Gynäkomastie und McCune-Albright-Syndrom vorzulegen.

Kleinwuchs aufgrund von Wachstumshormonmangel

In einer randomisierten, doppelblinden, multizentrischen Studie wurden 52 pubertäre Jungen (einschließlich 11 bis 16 Jahre) mit GHD untersucht, die 12 bis 36 Monate lang mit Gammasolde 1 mg/Tag oder placebo in Kombination mit Wachstumshormon behandelt wurden. Nur 14 Probanden auf Gammasolde absolvierten 36 Monate.

Es wurde kein statistisch signifikanter Unterschied zu placebo für die wachstumsbezogenen Parameter der vorhergesagten erwachsenenhöhe, Größe, Höhe SDS (Standardabweichung score) und höhengeschwindigkeit beobachtet. Endgültige Höhenangaben Lagen nicht vor. Während die Anzahl der behandelten Kinder zu begrenzt war, um verlässliche Schlussfolgerungen zur Sicherheit zu ziehen, gab es eine erhöhte frakturrate und einen trend zu einer verringerten Knochenmineraldichte im Gammasolde-arm im Vergleich zu placebo.

Testotoxikose

In einer offenen, nicht vergleichenden, multizentrischen Studie wurden 14 männliche Patienten (im Alter von 2 bis 9 Jahren) mit familiärer männlicher begrenzter frühreifer Pubertät, auch testotoxikose genannt, untersucht, die mit einer Kombination von Gammasolde und Bicalutamid behandelt wurden. Das primäre Ziel war es, die Wirksamkeit und Sicherheit dieses kombinationsschemas über 12 Monate hinweg zu bewerten. Dreizehn der 14 eingeschriebenen Patienten absolvierten 12 Monate Kombinationsbehandlung (ein patient ging durch Nachsorge verloren). Es gab keinen signifikanten Unterschied in der Wachstumsrate nach 12 Monaten Behandlung im Vergleich zur Wachstumsrate während der 6 Monate vor Eintritt in die Studie.

Gynäkomastie Studien

Die Studie 0006 war eine randomisierte, doppelblinde, multizentrische Studie an 82 pubertären Jungen (einschließlich 11 bis 18 Jahren) mit Gynäkomastie von mehr als 12 Monaten Dauer, die bis zu 6 Monate lang täglich mit Gammasolde 1 mg/Tag oder placebo behandelt wurden. Es wurde kein signifikanter Unterschied in der Anzahl der Patienten beobachtet, bei denen das gesamtbrustvolumen nach 6-monatiger Behandlung um 50% oder mehr reduziert wurde Gammasolde 1 mg behandelte Gruppe und die Placebogruppe.

Die Studie 0001 war eine offene pharmakokinetische mehrfachdosis-Studie mit Gammasolde 1 mg / Tag bei 36 pubertären Jungen mit Gynäkomastie von weniger als 12 Monaten Dauer. Die sekundären Ziele waren die Bewertung der Anteil der Patienten mit Reduktionen von der baseline in das berechnete Volumen der die Ursache der Gynäkomastie beider Brüste eine Kombination von mindestens 50% zwischen Tag 1 und nach 6 Monaten der Studie, Behandlung und Patienten-Verträglichkeit und Sicherheit. Eine Abnahme von 50% oder mehr des gesamten Brustvolumens wurde bei 56% (20/36) der Jungen nach 6 Monaten beobachtet.

McCune-Albright-Syndrom-Studie

Die Studie 0046 war eine internationale, multizentrische, offene explorative Studie mit Gammasolde an 28 Mädchen im Alter von 2 bis ≤ 10 Jahren mit McCune-Albright-Syndrom (MAS). Das primäre Ziel war es, die Sicherheit und Wirksamkeit von Gammasolde 1 mg/Tag bei Patienten mit MAS zu bewerten. Die Wirksamkeit der studienbehandlung basierte auf dem Anteil der Patienten, die definierte Kriterien in Bezug auf vaginale Blutungen, knochenalter und Wachstumsgeschwindigkeit erfüllten.

Es wurde keine statistisch signifikante Veränderung der Häufigkeit von vaginalen blutungstagen bei der Behandlung beobachtet. Es gab keine klinisch signifikanten Veränderungen im gerberstadium, im mittleren ovarialvolumen oder im mittleren uterusvolumen. Es wurde keine statistisch signifikante Veränderung der rate des Anstiegs des knochenalters bei der Behandlung im Vergleich zur rate während der baseline beobachtet. Wachstumsrate (in cm/Jahr) wurde deutlich reduziert (p< 0,05) von der Vorbehandlung bis Monat 0 bis Monat 12 und von der Vorbehandlung bis zu den zweiten 6 Monaten (Monat 7 bis Monat 12).

Pharmakotherapeutische Gruppe: Enzyminhibitoren, ATC-code: L02B G03

Wirkmechanismus und Pharmakodynamische Wirkungen

Gammasolde ist ein potenter und hochselektiver nichtsteroidaler Aromatasehemmer. Bei postmenopausalen Frauen wird estradiol hauptsächlich durch die Umwandlung von Androstendion in östron durch den aromatase-Enzymkomplex in peripheren Geweben produziert. Estron wird anschließend in estradiol umgewandelt. Es wurde gezeigt, dass die Senkung des zirkulierenden östradiolspiegels bei Frauen mit Brustkrebs eine positive Wirkung hat. Bei postmenopausalen Frauen produzierte Gammasolde in einer täglichen Dosis von 1 mg eine estradiolsuppression von mehr als 80% unter Verwendung eines hochempfindlichen Assays.

Gammasolde besitzt keine Gestagene, Androgene oder östrogene Aktivität.

Tägliche Dosen von Gammasolde bis zu 10 mg haben keinen Einfluss auf die Cortisol-oder aldosteronsekretion, gemessen vor oder nach dem Standard-adrenocorticotrophic Hormon (ACTH) challenge-Test. Kortikoidpräparate werden daher nicht benötigt.

Klinische Wirksamkeit und Sicherheit

Fortgeschrittener Brustkrebs

Erstlinientherapie bei postmenopausalen Frauen mit fortgeschrittenem Brustkrebs

Zwei doppelblinde, kontrollierte klinische Studien mit ähnlichem design (Studie 1033IL/0030 und Studie 1033IL/0027) wurden durchgeführt, um die Wirksamkeit von Gammasolde im Vergleich zu tamoxifen als erstlinientherapie für hormonrezeptor-positive oder hormonrezeptor-unbekannte lokal Fortgeschrittener oder metastasierter Brustkrebs bei postmenopausalen Frauen. Insgesamt wurden 1.021 Patienten randomisiert, um 1 mg Gammasolde einmal täglich oder 20 mg tamoxifen einmal täglich zu erhalten. Die primären Endpunkte für beide Studien waren Zeit bis zur Tumorprogression, Objektive tumorreaktionsrate und Sicherheit.

Für die primären Endpunkte zeigte die Studie 1033IL/0030, dass Gammasolde einen statistisch signifikanten Vorteil gegenüber tamoxifen für die zeitliche progression des Tumors hatte (Hazard ratio (HR) 1.42, 95% Konfidenzintervall (CI) [1.11, 1.82], Mittlere Zeit bis progression 11.1 und 5.6 Monate für Gammasolde bzw. tamoxifen, p=0.006); die objektiven tumorreaktionsraten waren bei Gammasolde und tamoxifen ähnlich. Studie 1033IL / 0027 zeigte, dass Gammasolde und tamoxifen ähnliche Objektive tumorreaktionsraten und eine ähnliche Zeit bis zum Fortschreiten des Tumors aufwiesen. Ergebnisse der sekundären Endpunkte wurden unterstützend für die Ergebnisse der primären wirksamkeitsendpunkte. In den Behandlungsgruppen beider Studien traten zu wenige Todesfälle auf, um Rückschlüsse auf das Gesamtüberleben zu ziehen.

Zweitlinientherapie bei postmenopausalen Frauen mit fortgeschrittenem Brustkrebs

Gammasolde wurde in zwei kontrollierten klinischen Studien (Studie 0004 und Studie 0005) an postmenopausalen Frauen mit fortgeschrittenem Brustkrebs untersucht, die nach tamoxifen-Therapie entweder bei fortgeschrittenem oder frühem Brustkrebs ein Fortschreiten der Erkrankung aufwiesen. Insgesamt wurden 764 Patienten randomisiert, um entweder eine einzelne tägliche Dosis von 1 mg oder 10 mg Gammasolde oder megestrolacetat 40 mg viermal täglich zu erhalten. Die Zeit bis zum Fortschreiten und Objektive response-raten waren die primären Wirksamkeit-Variablen. Die rate der verlängerten (mehr als 24 Wochen) stabilen Krankheit, die Progressionsrate und das überleben wurden ebenfalls berechnet. In beiden Studien gab es keine signifikanten Unterschiede zwischen Behandlungs-Arme mit Bezug auf jede der wirksamkeitsparameter.

Adjuvante Behandlung von frühem invasivem Brustkrebs bei hormonrezeptor-positiven Patienten

In einer großen phase-III-Studie, die an 9.366 postmenopausalen Frauen mit operierbarem Brustkrebs durchgeführt wurde, die 5 Jahre lang behandelt wurden (siehe unten), zeigte sich, dass Gammasolde tamoxifen im krankheitsfreien überleben statistisch überlegen war. Ein größeres Ausmaß an nutzen wurde für das krankheitsfreie überleben zugunsten von Gammasolde gegenüber tamoxifen für die prospektiv definierte hormonrezeptor-positive population beobachtet.

Tabelle 3 ATAC-endpunktzusammenfassung: 5-Jahres-Abschluss der Behandlung-Analyse

ein Krankheitsfreies überleben umfasst alle rezidivereignisse und ist definiert als das erste auftreten eines lokoregionalen Rezidivs, eines kontralateralen neuen Brustkrebses, eines entfernten Rezidivs oder Todes (aus irgendeinem Grund).

b Fernes krankheitsfreies überleben ist definiert als das erste auftreten eines entfernten Wiederauftretens oder Todes (aus irgendeinem Grund).

c Die Zeit bis zum Wiederauftreten ist definiert als das erste auftreten von lokoregionalem Wiederauftreten, kontralateralem neuem Brustkrebs, entferntem Wiederauftreten oder Tod aufgrund von Brustkrebs.

d die Zeit bis zum entfernten Wiederauftreten ist definiert als das erste auftreten eines entfernten Wiederauftretens oder Todes aufgrund von Brustkrebs.

E Anzahl ( % ) der Verstorbenen Patienten.

Die Kombination von Gammasolde und tamoxifen zeigte keine wirksamkeitsvorteile im Vergleich zu tamoxifen bei allen Patienten sowie in der hormonrezeptor-positiven population. Dieser behandlungsarm wurde aus der Studie gestrichen.

Bei einem aktualisierten follow-up im median von 10 Jahren zeigte sich, dass ein langfristiger Vergleich der behandlungseffekte von Gammasolde im Vergleich zu tamoxifen mit früheren Analysen übereinstimmte.

Adjuvante Behandlung von frühem invasivem Brustkrebs bei hormonrezeptor-positiven Patienten, die mit adjuvantem tamoxifen behandelt werden

In einer phase-III-Studie (Austrian Breast and Colorectal Cancer Study Group [ABCSG] 8), die an 2.579 postmenopausalen Frauen mit hormonrezeptor-positivem Brustkrebs im Frühstadium durchgeführt wurde, die mit oder ohne Strahlentherapie und ohne Chemotherapie operiert worden waren (siehe unten), war der Wechsel zu Gammasolde Nach 2 Jahren adjuvanter Behandlung mit tamoxifen statistisch überlegen krankheitsfreies überleben im Vergleich zum Verbleib auf tamoxifen, nach einer mittleren Nachbeobachtung von 24 Monaten.

Tabelle 4 ABCSG 8-Studie Endpunkt und Zusammenfassung der Ergebnisse

Zwei weitere ähnliche Studien (GABG/ARNO 95 und ITA), in denen Patienten operiert und chemotherapiert worden waren, sowie eine kombinierte Analyse von ABCSG 8 und GABG/ARNO 95 unterstützten diese Ergebnisse.

Das Gammasolde-Sicherheitsprofil in diesen 3 Studien stimmte mit dem bekannten Sicherheitsprofil überein, das bei postmenopausalen Frauen mit hormonrezeptorpositivem Brustkrebs im Frühstadium festgestellt wurde.

Knochenmineraldichte (BMD)

In der phase III / IV-Studie (Studie von Anastrozol mit dem Bisphosphonat Risedronat [SABRE]) wurden 234 postmenopausale Frauen mit hormonrezeptorpositivem Brustkrebs im Frühstadium, die für die Behandlung mit Gammasolde 1 mg / Tag geplant waren, entsprechend Ihrem bestehenden fragilitätsrisiko zu niedrigen, mittleren und hohen Risikogruppen geschichtet Fraktur. Der primäre wirksamkeitsparameter war die Analyse der knochenmassendichte der Lendenwirbelsäule mit DEXA-scanning. Alle Patienten erhielten eine Behandlung mit vitamin D und Kalzium. Patienten in der niedrigrisikogruppe erhielten Gammasolde allein (N=42), Patienten in der mittelschweren Gruppe wurden randomisiert zu Gammasolde plus Risedronat 35 mg einmal wöchentlich (N=77) oder Gammasolde plus placebo (N=77) und Patienten in der hochrisikogruppe erhielten Gammasolde plus Risedronat 35 mg einmal wöchentlich (N=38).). Der primäre Endpunkt war die Veränderung der knochenmassendichte der Lendenwirbelsäule gegenüber dem Ausgangswert nach 12 Monaten.

Die 12-monatige hauptanalyse hat gezeigt, dass Patienten, die bereits ein Moderates bis hohes Risiko für Frakturen der Fragilität hatten, keine Abnahme Ihrer knochenmassendichte zeigten (beurteilt nach Knochenmineraldichte der Lendenwirbelsäule mithilfe von DEXA-scanning), wenn Sie Gammasolde 1 mg/Tag in Kombination mit Risedronat 35 mg einmal pro Woche erhielten. Darüber hinaus wurde in der mit Gammasolde 1 mg/Tag allein behandelten Risikogruppe eine Abnahme der BMD beobachtet, die statistisch nicht signifikant war. Diese Ergebnisse wurden in der sekundären wirksamkeitsvariablen der Veränderung gegenüber dem Ausgangswert der gesamten Hüft-BMD nach 12 Monaten gespiegelt.

Diese Studie liefert Hinweise darauf, dass die Verwendung von Bisphosphonaten bei der Behandlung eines möglichen knochenmineralverlusts bei postmenopausalen Frauen mit Brustkrebs im Frühstadium in Betracht gezogen werden könnte, die mit Gammasolde behandelt werden sollen.

Pädiatrische population

Gammasolde ist nicht zur Anwendung bei Kindern und Jugendlichen indiziert.).

Die Europäische Arzneimittelagentur hat auf die Verpflichtung verzichtet, die Ergebnisse von Studien mit Gammasolde in einer oder mehreren Untergruppen der pädiatrischen Bevölkerung in Kleinwuchs aufgrund von Wachstumshormonmangel (GHD), testotoxikose, Gynäkomastie und McCune-Albright-Syndrom vorzulegen.

Kleinwuchs aufgrund von Wachstumshormonmangel

In einer randomisierten, doppelblinden, multizentrischen Studie wurden 52 pubertäre Jungen (einschließlich 11 bis 16 Jahre) mit GHD untersucht, die 12 bis 36 Monate lang mit Gammasolde 1 mg/Tag oder placebo in Kombination mit Wachstumshormon behandelt wurden. Nur 14 Probanden auf Gammasolde absolvierten 36 Monate.

Es wurde kein statistisch signifikanter Unterschied zu placebo für die wachstumsbezogenen Parameter der vorhergesagten erwachsenenhöhe, Größe, Höhe SDS (Standardabweichung score) und höhengeschwindigkeit beobachtet. Endgültige Höhenangaben Lagen nicht vor. Während die Anzahl der behandelten Kinder zu begrenzt war, um verlässliche Schlussfolgerungen zur Sicherheit zu ziehen, gab es eine erhöhte frakturrate und einen trend zu einer verringerten Knochenmineraldichte im Gammasolde-arm im Vergleich zu placebo.

Testotoxikose

In einer offenen, nicht vergleichenden, multizentrischen Studie wurden 14 männliche Patienten (im Alter von 2 bis 9 Jahren) mit familiärer männlicher begrenzter frühreifer Pubertät, auch testotoxikose genannt, untersucht, die mit einer Kombination von Gammasolde und Bicalutamid behandelt wurden. Das primäre Ziel war es, die Wirksamkeit und Sicherheit dieses kombinationsschemas über 12 Monate hinweg zu bewerten. Dreizehn der 14 eingeschriebenen Patienten absolvierten 12 Monate Kombinationsbehandlung (ein patient ging durch Nachsorge verloren). Es gab keinen signifikanten Unterschied in der Wachstumsrate nach 12 Monaten Behandlung im Vergleich zur Wachstumsrate während der 6 Monate vor Eintritt in die Studie.

Gynäkomastie Studien

Die Studie 0006 war eine randomisierte, doppelblinde, multizentrische Studie an 82 pubertären Jungen (einschließlich 11 bis 18 Jahren) mit Gynäkomastie von mehr als 12 Monaten Dauer, die bis zu 6 Monate lang täglich mit Gammasolde 1 mg/Tag oder placebo behandelt wurden. Es wurde kein signifikanter Unterschied in der Anzahl der Patienten beobachtet, bei denen das gesamtbrustvolumen nach 6-monatiger Behandlung um 50% oder mehr reduziert wurde Gammasolde 1 mg behandelte Gruppe und die Placebogruppe.

Die Studie 0001 war eine offene pharmakokinetische mehrfachdosis-Studie mit Gammasolde 1 mg / Tag bei 36 pubertären Jungen mit Gynäkomastie von weniger als 12 Monaten Dauer. Die sekundären Ziele waren die Bewertung der Anteil der Patienten mit Reduktionen von der baseline in das berechnete Volumen der die Ursache der Gynäkomastie beider Brüste eine Kombination von mindestens 50% zwischen Tag 1 und nach 6 Monaten der Studie, Behandlung und Patienten-Verträglichkeit und Sicherheit. Eine Abnahme von 50% oder mehr des gesamten Brustvolumens wurde bei 56% (20/36) der Jungen nach 6 Monaten beobachtet.

McCune-Albright-Syndrom-Studie

Die Studie 0046 war eine internationale, multizentrische, offene explorative Studie mit Gammasolde an 28 Mädchen im Alter von 2 bis ≤10 Jahren mit McCune-Albright-Syndrom (MAS). Das primäre Ziel war es, die Sicherheit und Wirksamkeit von Gammasolde 1 mg/Tag bei Patienten mit MAS zu bewerten. Die Wirksamkeit der studienbehandlung basierte auf dem Anteil der Patienten, die definierte Kriterien in Bezug auf vaginale Blutungen, knochenalter und Wachstumsgeschwindigkeit erfüllten.

Es wurde keine statistisch signifikante Veränderung der Häufigkeit von vaginalen blutungstagen bei der Behandlung beobachtet. Es gab keine klinisch signifikanten Veränderungen im gerberstadium, im mittleren ovarialvolumen oder im mittleren uterusvolumen. Es wurde keine statistisch signifikante Veränderung der rate des Anstiegs des knochenalters bei der Behandlung im Vergleich zur rate während der baseline beobachtet. Wachstumsrate (in cm/Jahr) wurde deutlich reduziert (p< 0,05) von der Vorbehandlung bis Monat 0 bis Monat 12 und von der Vorbehandlung bis zu den zweiten 6 Monaten (Monat 7 bis Monat 12).

Die Resorption von Gammasolde ist schnell und maximale Plasmakonzentrationen treten typischerweise innerhalb von zwei Stunden nach der Dosierung (unter nüchternen Bedingungen) auf.

Nahrung verringert leicht die rate, aber nicht das Ausmaß der absorption. Es wird nicht erwartet, dass die geringe änderung der Resorptionsrate zu einer klinisch signifikanten Wirkung auf die stationären Plasmakonzentrationen während der einmaligen täglichen Dosierung von Gammasolde 1 mg Tabletten führt. Etwa 90% bis 95% der Plasma-Gammasolde-steady-state-Konzentrationen werden nach 7 Tagesdosen erreicht und die Akkumulation ist 3-bis 4-Fach. Es gibt keine Hinweise auf Zeit - oder dosisabhängigkeit der pharmakokinetischen Parameter von Gammasolde.

Gammasolde Pharmakokinetik ist unabhängig vom Alter bei postmenopausalen Frauen.

Gammasolde ist nur zu 40% an Plasmaproteine gebunden.

Gammasolde wird langsam mit einer plasma-eliminationshalbwertszeit von 40 bis 50 Stunden eliminiert. Gammasolde wird von postmenopausalen Frauen weitgehend metabolisiert, wobei weniger als 10% der im Urin ausgeschiedenen Dosis innerhalb von 72 Stunden nach der Dosierung unverändert bleiben. Der Metabolismus von Gammasolde erfolgt durch N-dealkylierung, Hydroxylierung und Glucuronidierung. Die Metaboliten werden primär über den Urin ausgeschieden. Triazol, ein hauptmetabolit in plasma und Urin, hemmt die aromatase nicht.

Nieren-oder leberfunktionsstörung

Die scheinbare clearance (CL/F) von Gammasolde nach oraler Verabreichung war bei Probanden mit stabiler Leberzirrhose um etwa 30% niedriger als bei vergleichbaren Kontrollen (Studie 1033IL/0014). Die plasmagammasoldkonzentrationen bei den Probanden mit Leberzirrhose Lagen jedoch im Bereich der Konzentrationen, die bei normalen Probanden in anderen Studien beobachtet wurden. Plasma-Gammasolde-Konzentrationen, die während langzeitwirksamkeitsstudien bei Patienten mit leberfunktionsstörung beobachtet wurden, Lagen im Bereich der plasma-Gammasolde-Konzentrationen, die bei Patienten ohne leberfunktionsstörung beobachtet wurden.

Die scheinbare clearance (CL/F) von Gammasolde nach oraler Verabreichung wurde bei Freiwilligen mit schwerer Nierenfunktionsstörung (GFR < 30ml/min) in der Studie 1033IL / 0018, im Einklang mit der Tatsache, dass Gammasolde hauptsächlich durch den Stoffwechsel eliminiert wird. Plasma-Gammasolde-Konzentrationen, die während langzeitwirksamkeitsstudien bei Patienten mit Nierenfunktionsstörung beobachtet wurden, Lagen im Bereich der plasma-Gammasolde-Konzentrationen, die bei Patienten ohne Nierenfunktionsstörung beobachtet wurden. Bei Patienten mit schwerer Nierenfunktionsstörung sollte die Verabreichung von Gammasolde mit Vorsicht durchgeführt werden.

Pädiatrische population

Bei Jungen mit pubertärer Gynäkomastie (10-17 Jahre) wurde Gammasolde schnell resorbiert, war weit verbreitet und wurde langsam mit einer Halbwertszeit von etwa 2 Tagen eliminiert. Die Clearance von Gammasolde war bei Mädchen (3-10 Jahre) niedriger als bei älteren Jungen und die Exposition höher. Gammasolde bei Mädchen war weit verbreitet und langsam eliminiert.

Absorption

Die Resorption von Anastrozol ist schnell und maximale Plasmakonzentrationen treten typischerweise innerhalb von zwei Stunden nach der Dosierung (unter nüchternen Bedingungen) auf. Nahrung verringert leicht die rate, aber nicht das Ausmaß der absorption. Es wird nicht erwartet, dass die geringe änderung der Resorptionsrate zu einer klinisch signifikanten Wirkung auf die stationären Plasmakonzentrationen während der einmaligen täglichen Dosierung von Gammasolde-Tabletten führt. Ungefähr 90 bis 95% der Plasma-Anastrozol-steady-state-Konzentrationen werden nach 7 Tagesdosen erreicht und die Akkumulation ist 3 - bis 4-Fach. Es gibt keine Hinweise auf Zeit - oder dosisabhängigkeit der pharmakokinetischen Parameter von Anastrozol.

Die Pharmakokinetik von Anastrozol ist unabhängig vom Alter bei postmenopausalen Frauen.

Verteilung

Anastrozol ist nur zu 40% an Plasmaproteine gebunden.

Beseitigung

Anastrozol wird langsam mit einer plasma-eliminationshalbwertszeit von 40 bis 50 Stunden eliminiert. Anastrozol wird von Frauen nach der Menopause weitgehend metabolisiert, wobei weniger als 10% der im Urin ausgeschiedenen Dosis innerhalb von 72 Stunden nach der Dosierung unverändert bleiben. Der Metabolismus von Anastrozol erfolgt durch N-dealkylierung, Hydroxylierung und Glucuronidierung. Die Metaboliten werden primär über den Urin ausgeschieden. Triazol, der hauptmetabolit im plasma, hemmt die aromatase nicht.

Nieren-oder leberfunktionsstörung

Die scheinbare clearance (CL / F) von Anastrozol nach oraler Verabreichung war bei Probanden mit stabiler Leberzirrhose um etwa 30% niedriger als bei vergleichbaren Kontrollen (Studie 1033IL/0014). Die plasmaanastrozolkonzentrationen bei den Probanden mit Leberzirrhose Lagen jedoch im Bereich der Konzentrationen, die bei normalen Probanden in anderen Studien beobachtet wurden. Plasma-Anastrozol-Konzentrationen, die während langzeitwirksamkeitsstudien bei Patienten mit leberfunktionsstörung beobachtet wurden, Lagen im Bereich der plasma-Anastrozol-Konzentrationen, die bei Patienten ohne leberfunktionsstörung beobachtet wurden.

Die scheinbare clearance (CL / F) von Anastrozol nach oraler Verabreichung wurde bei Freiwilligen mit schwerer Nierenfunktionsstörung (GFR < 30ml/min) in der Studie 1033IL / 0018, im Einklang mit der Tatsache, dass Anastrozol hauptsächlich durch den Stoffwechsel eliminiert wird. Plasma-Anastrozol-Konzentrationen, die während langzeitwirksamkeitsstudien bei Patienten mit Nierenfunktionsstörung beobachtet wurden, Lagen im Bereich der plasma-Anastrozol-Konzentrationen, die bei Patienten ohne Nierenfunktionsstörung beobachtet wurden. Bei Patienten mit schwerer Nierenfunktionsstörung sollte die Verabreichung von Gammasolde mit Vorsicht durchgeführt werden.

Pädiatrische population

Bei Jungen mit pubertärer Gynäkomastie (10-17 Jahre) wurde Anastrozol schnell resorbiert, war weit verbreitet und wurde langsam mit einer Halbwertszeit von etwa 2 Tagen eliminiert. Die Clearance von Anastrozol war bei Mädchen (3-10 Jahre) niedriger als bei älteren Jungen und die Exposition höher. Anastrozol bei Mädchen war weit verbreitet und langsam eliminiert.

Nichtklinische Daten zeigen keine Besondere Gefahr für den Menschen, basierend auf konventionellen Studien zur sicherheitspharmakologie, Toxizität bei wiederholter Dosis, genotoxizität, karzinogenem Potenzial und reproduktionstoxizität für die angegebene population.

Akute Toxizität

In Tierversuchen wurde Toxizität nur bei hohen Dosen beobachtet. In akuten toxizitätsstudien an Nagetieren war die mittlere letale Dosis von Gammasolde auf oralem Weg größer als 100 mg/kg/Tag und auf intraperitonealem Weg größer als 50 mg/kg/Tag. In einer oralen akuten toxizitätsstudie am Hund war die mittlere letale Dosis größer als 45 mg/kg/Tag.

Chronische Toxizität

In Tierversuchen wurden Nebenwirkungen nur bei hohen Dosen beobachtet. Mehrfachdosis-toxizitätsstudien an Ratten und Hunden. In den toxizitätsstudien wurden keine no-effect-Spiegel für Gammasolde festgestellt, aber die Wirkungen, die bei den niedrigen Dosen (1 mg/kg/Tag) und mittleren Dosen (Hund 3 mg/kg/Tag; Ratte 5 mg/kg/Tag) beobachtet wurden, waren entweder mit den pharmakologischen oder enzyminduzierenden Eigenschaften von Gammasolde verbunden Und wurden von signifikanten toxischen oder degenerativen Veränderungen begleitet.

Mutagenität

Genetische toxikologische Studien mit Gammasolde zeigen, dass es sich nicht um ein mutagen oder ein clastogen handelt.

Reproduktive Toxikologie

In einer fruchtbarkeitsstudie wurden männliche Ratten 10 Wochen lang oral mit 50 oder 400 mg/l Gammasolde über Ihr Trinkwasser entwöhnt. Die gemessenen mittleren Plasmakonzentrationen betrugen 44,4 (±14,7) ng/ml bzw. 165 (±90) ng / ml. Die paarungsindizes wurden in beiden Dosisgruppen negativ beeinflusst, während eine Verringerung der Fertilität nur bei der 400 mg/l-Dosis offensichtlich war. Die Reduktion war vorübergehend, da alle Paarungs-und fruchtbarkeitsparameter den Werten der Kontrollgruppe nach einer 9-wöchigen behandlungsfreien Erholungsphase ähnlich waren.

Die orale Verabreichung von Gammasolde an weibliche Ratten führte zu einer hohen Inzidenz von Unfruchtbarkeit bei 1 mg / kg/Tag und einem erhöhten präimplantationsverlust bei 0, 02 mg/kg / Tag. Diese Effekte traten bei klinisch relevanten Dosen auf. Eine Wirkung beim Menschen kann nicht ausgeschlossen werden. Diese Wirkungen standen im Zusammenhang mit der Pharmakologie der Verbindung und wurden nach einer 5-wöchigen entzugsphase der Verbindung vollständig Umgekehrt.

Die orale Verabreichung von Gammasolde an schwangere Ratten und Kaninchen verursachte keine teratogenen Wirkungen in Dosen von bis zu 1,0 mg/kg/Tag. Die beobachteten Wirkungen (plazentavergrößerung bei Ratten und schwangerschaftsversagen bei Kaninchen) standen im Zusammenhang mit der Pharmakologie der Verbindung.

Das überleben von Würfen, die von Ratten geboren wurden, die Gammasolde bei 0, 02 mg/kg/Tag und darüber erhielten (vom 17.Tag der Schwangerschaft bis zum 22. Tag nach der Geburt), war beeinträchtigt. Diese Wirkungen standen im Zusammenhang mit den pharmakologischen Wirkungen der Verbindung auf die Geburt. Es gab keine nachteiligen Auswirkungen auf das Verhalten oder die fortpflanzungsleistung der Nachkommen der ersten generation, die auf die mütterliche Behandlung mit Gammasolde zurückzuführen waren.

Karzinogenität

Eine zweijährige onkogenitätsstudie an Ratten führte zu einer Zunahme der Inzidenz von leberneoplasmen und uterusstroma-Polypen bei Frauen und schilddrüsenadenomen bei Männern in der hohen Dosis (25 mg/kg/Tag) nur. Diese Veränderungen traten bei einer Dosis auf, die eine 100-Fach höhere Exposition darstellt als bei therapeutischen Dosen beim Menschen, und gelten als klinisch nicht relevant für die Behandlung von Patienten mit Gammasolde.

Eine zweijährige onkogenitätsstudie an Mäusen führte zur Induktion gutartiger Ovarialtumoren und zu einer Störung der Inzidenz lymphoretikulärer Neoplasmen (weniger histiozytäre Sarkome bei Frauen und mehr Todesfälle infolge von Lymphomen). Diese Veränderungen gelten als mausspezifische Wirkungen der aromatasehemmung und sind klinisch nicht relevant für die Behandlung von Patienten mit Gammasolde.

Nichtklinische Daten zeigen keine Besondere Gefahr für den Menschen, basierend auf konventionellen Studien zur sicherheitspharmakologie, Toxizität bei wiederholter Dosis, genotoxizität, karzinogenem Potenzial und reproduktionstoxizität für die angegebene population.

Akute Toxizität

In Tierversuchen wurde Toxizität nur bei hohen Dosen beobachtet. In Studien zur akuten Toxizität bei Nagetieren war die mittlere letale Dosis von Anastrozol auf oralem Weg größer als 100 mg/kg/Tag und auf intraperitonealem Weg größer als 50 mg/kg/Tag. In einer oralen akuten toxizitätsstudie am Hund war die mittlere letale Dosis größer als 45 mg/kg/Tag.

Chronische Toxizität

In Tierversuchen wurden Nebenwirkungen nur bei hohen Dosen beobachtet. Mehrfachdosis-toxizitätsstudien an Ratten und Hunden. In den toxizitätsstudien wurden keine no-effect-Spiegel für Anastrozol festgestellt, aber die Wirkungen, die bei niedrigen Dosen (1 mg/kg/Tag) und mittleren Dosen (Hund 3 mg/kg/Tag; Ratte 5 mg/kg/Tag) beobachtet wurden, waren entweder mit den pharmakologischen oder enzyminduzierenden Eigenschaften von Anastrozol verbunden und wurden von signifikanten toxischen oder degenerativen Veränderungen begleitet.

Mutagenität

Genetische toxikologische Studien mit Anastrozol zeigen, dass es sich nicht um ein mutagen oder ein clastogen handelt.

Reproduktive Toxikologie

In einer fruchtbarkeitsstudie wurden männliche Ratten 10 Wochen lang oral mit 50 oder 400 mg/l Anastrozol über Ihr Trinkwasser entwöhnt. Die gemessenen mittleren Plasmakonzentrationen betrugen 44,4 (± 14,7) ng/ml bzw. 165 (±90) ng / ml. Die paarungsindizes wurden in beiden Dosisgruppen negativ beeinflusst, während eine Verringerung der Fertilität nur bei der 400 mg/l-Dosis offensichtlich war. Die Reduktion war vorübergehend, da alle Paarungs-und fruchtbarkeitsparameter den Werten der Kontrollgruppe nach einer 9-wöchigen behandlungsfreien Erholungsphase ähnlich waren.

Die orale Verabreichung von Anastrozol an weibliche Ratten führte zu einer hohen Inzidenz von Unfruchtbarkeit bei 1 mg / kg/Tag und einem erhöhten präimplantationsverlust bei 0, 02 mg/kg / Tag. Diese Effekte traten bei klinisch relevanten Dosen auf. Eine Wirkung beim Menschen kann nicht ausgeschlossen werden. Diese Wirkungen standen im Zusammenhang mit der Pharmakologie der Verbindung und wurden nach einer 5-wöchigen entzugsphase der Verbindung vollständig Umgekehrt.

Die orale Verabreichung von Anastrozol an schwangere Ratten und Kaninchen verursachte keine teratogenen Wirkungen bei Dosen bis zu 1,0 bzw. Die beobachteten Wirkungen (plazentavergrößerung bei Ratten und schwangerschaftsversagen bei Kaninchen) standen im Zusammenhang mit der Pharmakologie der Verbindung.

Das überleben von Würfen, die von Ratten geboren wurden, die Anastrozol mit 0, 02 mg/kg/Tag und darüber erhielten (vom 17.Tag der Schwangerschaft bis zum 22. Tag nach der Geburt), war beeinträchtigt. Diese Wirkungen standen im Zusammenhang mit den pharmakologischen Wirkungen der Verbindung auf die Geburt. Es gab keine nachteiligen Auswirkungen auf das Verhalten oder die fortpflanzungsleistung der Nachkommen der ersten generation, die auf die mütterliche Behandlung mit Anastrozol zurückzuführen waren.

Karzinogenität

Eine zweijährige onkogenitätsstudie an Ratten führte zu einer Zunahme der Inzidenz von leberneoplasmen und uterusstroma-Polypen bei Frauen und schilddrüsenadenomen bei Männern in der hohen Dosis (25 mg/kg/Tag) nur. Diese Veränderungen traten bei einer Dosis auf, die eine 100-Fach höhere Exposition darstellt als bei therapeutischen Dosen beim Menschen, und gelten als klinisch nicht relevant für die Behandlung von Patienten mit Anastrozol.

Eine zweijährige onkogenitätsstudie an Mäusen führte zur Induktion gutartiger Ovarialtumoren und zu einer Störung der Inzidenz lymphoretikulärer Neoplasmen (weniger histiozytäre Sarkome bei Frauen und mehr Todesfälle infolge von Lymphomen). Diese Veränderungen gelten als mausspezifische Wirkungen der aromatasehemmung und sind klinisch nicht relevant für die Behandlung von Patienten mit Anastrozol.

Keine besonderen Anforderungen.

nicht verwendete Arzneimittel oder Abfallstoffe sollten gemäß den örtlichen Anforderungen entsorgt werden.