Ermetin

Ermetin (ivermectin) ist zur Behandlung folgender Infektionen indiziert:

Strongyloidiasis des Darmtraktes. Ermetin (ivermectin) ist indiziert zur Behandlung von intestinaler (D. H. nicht disseminierter) strongyloidiasis aufgrund des nematodenparasiten Strongyloides stercoralis.

Diese Indikation basiert auf klinischen Studien mit vergleichenden und offenen designs, in denen 64-100% der infizierten Patienten nach einer einzigen 200-mcg/kg-Dosis von ivermectin geheilt wurden. (Siehe KLINISCHE PHARMAKOLOGIE, Klinische Studien.)

Onchozerkose. Ermetin (ivermectin) ist indiziert zur Behandlung von onchocerciasis aufgrund des nematodenparasiten Onchocerca volvulus.

Diese Indikation basiert auf randomisierten, doppelblinden, placebokontrollierten und vergleichenden Studien, die an 1427 Patienten in onchocerciasis-endemischen Gebieten Westafrikas durchgeführt wurden. Die Vergleichsstudien verwendeten diethylcarbamazincitrat (DEC-C).

HINWEIS: Ermetin (ivermectin) hat keine Aktivität gegen Erwachsene Onchocerca volvulus Parasiten. Die Erwachsenen Parasiten befinden sich in subkutanen Knötchen, die selten tastbar sind. Chirurgische Exzision dieser Knoten (nodulektomie) kann bei der Behandlung von Patienten mit onchocerciasis in Betracht gezogen werden, da dieses Verfahren die mikrofilarien produzierenden Erwachsenen Parasiten eliminiert.

Strongyloidiasis

Die empfohlene Dosierung von Ermetin (ivermectin) zur Behandlung von strongyloidiasis ist eine orale Einzeldosis, die ungefähr 200 mcg ivermectin pro kg Körpergewicht liefert. Siehe Tabelle 1 für dosierungsrichtlinien. Patienten sollten Tabletten auf nüchternen Magen mit Wasser einnehmen. (Siehe KLINISCHE PHARMAKOLOGIE, Pharmakokinetik.) im Allgemeinen sind zusätzliche Dosen nicht notwendig. Es sollten jedoch follow-up-stuhluntersuchungen durchgeführt werden, um die Ausrottung der Infektion zu überprüfen. (Siehe KLINISCHE PHARMAKOLOGIE, Klinische Studien.)

Tabelle 1: Dosierungsrichtlinien für Ermetin (ivermectin) bei Strongyloidiasis

onchocerciasis

Die empfohlene Dosierung von Ermetin (ivermectin) zur Behandlung von onchocerciasis ist eine einzelne orale Dosis, die ungefähr 150 mcg ivermectin pro kg Körpergewicht liefert. Siehe Tabelle 2 für dosierungsrichtlinien. Patienten sollten Tabletten auf nüchternen Magen mit Wasser einnehmen. (Siehe KLINISCHE PHARMAKOLOGIE, Pharmakokinetik.) in massenverteilungskampagnen in internationalen Behandlungsprogrammen beträgt das am häufigsten verwendete dosisintervall 12 Monate. Für die Behandlung einzelner Patienten kann eine retreatment in Abständen von 3 Monaten in Betracht gezogen werden.

Tabelle 2: dosierungsrichtlinien für Ermetin (ivermectin) bei Onchocerciasis

Ermetin (ivermectin) ist bei Patienten kontraindiziert, die gegen einen Bestandteil dieses Produkts überempfindlich sind.

WARNHINWEISE

Historische Daten haben gezeigt, dass mikrofilarizide Arzneimittel wie diethylcarbamazincitrat (DEC-C) bei Patienten mit onchozerkose kutane und/oder systemische Reaktionen unterschiedlicher schwere (die Mazzotti-Reaktion) und Ophthalmologische Reaktionen hervorrufen können. Diese Reaktionen sind wahrscheinlich auf allergische und entzündliche Reaktionen auf den Tod von mikrofilarien zurückzuführen. Patienten, die mit Ermetin (ivermectin) wegen onchocerciasis behandelt werden, können diese Reaktionen zusätzlich zu klinischen Nebenwirkungen erleben, die möglicherweise, wahrscheinlich oder definitiv mit dem Medikament selbst zusammenhängen. (Siehe NEBENWIRKUNGEN, Onchocerciasis.)

Die Behandlung schwerer Mazzotti-Reaktionen wurde keiner kontrollierten klinischen Studie unterzogen. Orale Hydratation, Liege, intravenöse normale Kochsalzlösung und/oder parenterale Kortikosteroide wurden zur Behandlung von haltungshypotonie angewendet. Antihistaminika und / oder aspirin wurden in den meisten leichten bis mittelschweren Fällen angewendet.

VORSICHTSMAßNAHMEN

allgemein

Nach der Behandlung mit mikrofilariziden Arzneimitteln kann es bei Patienten mit hyperreaktiver onchodermitis (sowda) wahrscheinlicher sein, dass schwere Nebenwirkungen auftreten, insbesondere ödeme und Verschlimmerung der onchodermitis.

In seltenen Fällen können Patienten mit onchozerkose, die ebenfalls stark mit Loa loa infiziert sind, entweder spontan oder nach Behandlung mit einem wirksamen mikrofilarizid eine schwere oder sogar tödliche Enzephalopathie entwickeln. Bei diesen Patienten wurden auch die folgenden Nebenwirkungen berichtet: Schmerzen (einschließlich Nacken-und Rückenschmerzen), rote Augen, bindehautblutungen, Dyspnoe, Harn-und / oder Stuhlinkontinenz, Schwierigkeiten beim stehen / gehen, psychische Statusänderungen, Verwirrung, Lethargie, stupor, Krampfanfälle oder Koma. Dieses Syndrom wurde nach der Anwendung von ivermectin sehr selten beobachtet. Bei Personen, die aus irgendeinem Grund eine Behandlung mit ivermectin rechtfertigen und einer signifikanten Exposition gegenüber Loa loa-endemischen Gebieten in West-oder Zentralafrika ausgesetzt waren, sollte eine vorbehandlungsbewertung für Loa und eine sorgfältige Nachbehandlung nach der Behandlung durchgeführt werden.

Karzinogenese, Mutagenese, Beeinträchtigung der Fruchtbarkeit

Langzeitstudien an Tieren wurden nicht durchgeführt, um das Karzinogene Potenzial von ivermectin zu bewerten.

Ivermectin war nicht genotoxisch in vitro im Ames - mikrobiellen mutagenitätstest von Salmonella typhimurium - Stämmen TA1535, TA1537, TA98 und TA100 mit und ohne Aktivierung von rattenleberenzymen, der Mauslymphomzelllinie L5178Y (Zytotoxizität und mutagenität) oder dem außerplanmäßigen DNA-synthesetest in menschlichen Fibroblasten.

Ivermectin hatte keine nachteiligen Auswirkungen auf die Fertilität bei Ratten in Studien bei wiederholten Dosen von bis zu 3 mal der empfohlenen maximalen menschlichen Dosis von 200 mcg/kg (auf einer mg/m₂/Tag basis).

Schwangerschaft, Teratogene Wirkungen

Schwangerschaft Kategorie C

Es wurde gezeigt, dass Ivermectin bei Mäusen, Ratten und Kaninchen teratogen ist, wenn es in wiederholten Dosen von 0 verabreicht wird.2, 8.1 und 4.5-fache der empfohlenen höchstdosis für den Menschen (auf mg / m₂ / Tag). Die Teratogenität wurde bei den drei durch Gaumenspalten getesteten Arten charakterisiert; bei Kaninchen wurden zusätzlich geclubte Vorderpfoten beobachtet. Diese entwicklungseffekte wurden nur in oder nahe Dosen gefunden, die für die schwangere Frau maternotoxisch waren. Daher scheint ivermectin für den sich entwickelnden Fötus nicht selektiv fetotoxisch zu sein. Es gibt jedoch keine adäquaten und gut kontrollierten Studien an schwangeren Frauen. Ivermectin sollte während der Schwangerschaft nicht angewendet werden, da die Sicherheit in der Schwangerschaft nicht nachgewiesen wurde.

Stillende Mütter

Ermetin (ivermectin) wird in geringer Konzentration in die Muttermilch ausgeschieden. Die Behandlung von Müttern, die stillen möchten, sollte nur durchgeführt werden, wenn das Risiko einer verzögerten Behandlung für die Mutter das mögliche Risiko für das Neugeborene überwiegt.

Pädiatrische Anwendung

Sicherheit und Wirksamkeit bei pädiatrischen Patienten mit einem Gewicht von weniger als 15 kg wurden nicht nachgewiesen.

Geriatrische Anwendung

Klinische Studien mit Ermetin (ivermectin) umfassten keine ausreichende Anzahl von Probanden ab 65 Jahren, um festzustellen, ob Sie anders ansprechen als jüngere Probanden. Andere berichtete klinische Erfahrungen haben keine Unterschiede in den Reaktionen zwischen älteren und jüngeren Patienten festgestellt. Im Allgemeinen sollte die Behandlung eines älteren Patienten vorsichtig sein und die größere Häufigkeit einer verminderten Leber -, Nieren-oder Herzfunktion sowie einer begleiterkrankung oder einer anderen medikamentösen Therapie widerspiegeln.

Strongyloidiasis bei Immungeschwächten Wirten

Bei immungeschwächten (einschließlich HIV-infizierten) Patienten, die wegen intestinaler strongyloidiasis behandelt werden, können wiederholte Therapiezyklen erforderlich sein. Bei solchen Patienten wurden keine adäquaten und gut kontrollierten klinischen Studien durchgeführt, um das optimale Dosierungsschema zu bestimmen. Mehrere Behandlungen, D. H. in Abständen von 2 Wochen, können erforderlich sein, und eine Heilung ist möglicherweise nicht erreichbar. Die Kontrolle der extraintestinalen strongyloidiasis bei diesen Patienten ist schwierig, und eine suppressive Therapie, D. H. einmal pro Monat, kann hilfreich sein.

Strongyloidiasis

In vier klinischen Studien mit insgesamt 109 Patienten, die entweder eine oder zwei Dosen von 170 bis 200 µg/kg Ermetin (ivermectin) erhielten, wurden die folgenden Nebenwirkungen berichtet, die möglicherweise, wahrscheinlich oder definitiv mit Ermetin (ivermectin) zusammenhängen:

Körper als Ganzes: Asthenie / Müdigkeit (0,9%), Bauchschmerzen (0,9%)

Magen-Darm: Anorexie (0,9%), Verstopfung (0,9%), Durchfall (1,8%), übelkeit (1,8%), Erbrechen (0,9%)

Nervensystem / Psychiatrie: Schwindel (2,8%), Schläfrigkeit (0,9%), Schwindel (0,9%), zittern (0,9%)

Haut: pruritus (2,8%), Hautausschlag (0,9%) und Urtikaria (0,9%).

In vergleichenden Studien zeigten Patienten, die mit Ermetin (ivermectin) behandelt wurden, mehr bauchdehnung und brustbeschwerden als Patienten, die mit Albendazol behandelt wurden. Ermetin (ivermectin) wurde jedoch in Vergleichsstudien mit 37 mit Thiabendazol behandelten Patienten besser vertragen als Thiabendazol.

Die Mazzotti-Typ-und ophthalmologischen Reaktionen, die mit der Behandlung von onchocerciasis oder der Krankheit selbst verbunden sind, werden bei strongyloidiasis-Patienten, die mit Ermetin (ivermectin) behandelt werden, nicht erwartet. (Siehe NEBENWIRKUNGEN, Onchocerciasis.)

Laborergebnisse

In klinischen Studien mit 109 Patienten , die entweder eine oder zwei Dosen von 170 bis 200 µg/kg Ermetin (ivermectin) erhielten, wurden unabhängig von der arzneimittelbeziehung folgende laboranomalien festgestellt: Erhöhung der ALT-und/oder AST-WERTE (2%), Abnahme der Leukozytenzahl (3%). Leukopenie und Anämie wurden bei einem Patienten beobachtet.

Onchozerkose

In klinischen Studien mit 963 Erwachsenen Patienten, die mit 100 bis 200 µg/kg Ermetin (ivermectin) behandelt wurden, wurde über eine Verschlechterung der folgenden Mazzotti-Reaktionen während der ersten 4 Tage nach der Behandlung berichtet: Arthralgie / synovitis (9.3%), axilläre lymphknotenvergrößerung und Zärtlichkeit (11.0% und 4.4%), Vergrößerung der zervikalen Lymphknoten und Zärtlichkeit (5.3% und 1.2%), inguinale lymphknotenvergrößerung und Zärtlichkeit (12.6% und 13.9%), andere lymphknotenvergrößerung und Zärtlichkeit (3.0% und 1.9%), pruritus (27.5%), hautbeteiligung einschließlich ödemen, papulösem und pustulösem oder offenem urtikarialausschlag (22.7%) und Fieber (22.6%). (Siehe WARNUNGEN.)

In klinischen Studien wurden Ophthalmologische Zustände bei 963 Erwachsenen Patienten vor der Behandlung am 3. Tag und in den Monaten 3 und 6 nach der Behandlung mit 100 bis 200 µg/kg Ermetin (ivermectin) untersucht). Die beobachteten Veränderungen waren in Erster Linie eine Verschlechterung gegenüber dem Ausgangswert 3 Tage nach der Behandlung. Die meisten änderungen kehrten entweder zum Ausgangszustand zurück oder verbesserten sich gegenüber dem ausgangsschweregrad im Monat 3 und 6.. Die Prozentsätze der Patienten mit Verschlechterung der folgenden Zustände am Tag 3, Monat 3 und 6 waren: limbitis: 5.5%, 4.8%, und 3.5% und punktierte Deckkraft: 1.8%, 1.8% und 1.4%. Die entsprechenden Prozentsätze für Patienten, die mit placebo behandelt wurden, waren: limbitis: 6.2%, 9.9% und 9.4% und punktierte Deckkraft: 2.0%, 6.4% und 7.2%. (Siehe WARNUNGEN.)

In klinischen Studien mit 963 Erwachsenen Patienten , die 100 bis 200 µg/kg Ermetin (ivermectin) erhielten, wurden bei ≥ 1% der Patienten die folgenden klinischen Nebenwirkungen als wahrscheinlich, wahrscheinlich oder definitiv mit dem Arzneimittel in Verbindung gebracht: gesichtsödem (1,2%), peripheres ödem (3,2%), orthostatische Hypotonie (1,1%) und Tachykardie (3,5%). Drogenbedingte Kopfschmerzen und Myalgie traten in auf < 1% der Patienten (0,2% bzw. Dies waren jedoch die häufigsten unerwünschten Erfahrungen, die insgesamt während dieser Studien berichtet wurden, unabhängig von der Kausalität (22.3% bzw.

Ein ähnliches Sicherheitsprofil wurde in einer offenen Studie bei pädiatrischen Patienten im Alter von 6 bis 13 Jahren beobachtet.

Die folgenden ophthalmologischen Nebenwirkungen treten aufgrund der Krankheit selbst auf, wurden jedoch auch nach der Behandlung mit Ermetin (ivermectin) berichtet : abnormale Empfindung in den Augen, Augenlidödem, Uveitis anterior, Konjunktivitis, gliedmaßenentzündung, keratitis und chorioretinitis oder choroiditis. Diese waren selten schwerwiegend oder mit Sehverlust verbunden und haben sich im Allgemeinen ohne kortikosteroidbehandlung aufgelöst.

Laborergebnisse

In kontrollierten klinischen Studien wurden bei ≥ 1% der Patienten die folgenden unerwünschten laborerfahrungen als möglicherweise, wahrscheinlich oder definitiv mit dem Arzneimittel in Zusammenhang gebracht: Eosinophilie (3%) und hämoglobinanstieg (1%).

Erfahrung Nach dem Marketing

Die folgenden Nebenwirkungen wurden berichtet, seit das Medikament in übersee registriert wurde:

Onchocerciasis

Bindehautblutung

alle Indikationen

Hypotonie (hauptsächlich orthostatische Hypotonie), Verschlechterung von Bronchialasthma, toxische epidermale Nekrolyse, Stevens-Johnson-Syndrom, Krampfanfälle, hepatitis, Erhöhung der Leberenzyme und Erhöhung von bilirubin.

Eine signifikante Letalität wurde bei Mäusen und Ratten nach oralen Einzeldosen von 25 bis 50 mg/kg bzw. Bei Hunden wurde nach oralen Einzeldosen von bis zu 10 mg/kg keine signifikante Letalität beobachtet. Bei diesen Dosen umfassen die behandlungsbedingten Anzeichen, die bei diesen Tieren beobachtet wurden, Ataxie, Bradypnoe, zittern, ptosis, verminderte Aktivität, emesis und mydriasis.

Bei versehentlicher Intoxikation mit oder signifikanter Exposition gegenüber unbekannten Mengen tierärztlicher Formulierungen von ivermectin beim Menschen, entweder durch Einnahme, inhalation, Injektion oder Exposition gegenüber Körperoberflächen, wurden die folgenden Nebenwirkungen am häufigsten berichtet: Hautausschlag, ödeme, Kopfschmerzen, Schwindel, Asthenie, übelkeit, Erbrechen und Durchfall. Andere Nebenwirkungen, die berichtet wurden, sind: Anfälle, Ataxie, Dyspnoe, Bauchschmerzen, Parästhesien, Urtikaria und Kontaktdermatitis.

Im Falle einer versehentlichen Vergiftung sollte die unterstützende Therapie, falls angezeigt, parenterale Flüssigkeiten und Elektrolyte, Atemunterstützung (gegebenenfalls Sauerstoff und mechanische Beatmung) und Druckmittel umfassen, wenn eine klinisch signifikante Hypotonie vorliegt. Die Induktion von emesis und / oder Magenspülung so schnell wie möglich, gefolgt von Abführmitteln und anderen routinemäßigen antigiftmaßnahmen, kann angezeigt sein, wenn dies erforderlich ist, um die Aufnahme von aufgenommenem material zu verhindern.

Nach oraler Verabreichung von ivermectin sind die Plasmakonzentrationen ungefähr proportional zur Dosis. In zwei Studien wurden nach einmaligen 12-mg-Dosen von Ermetin (ivermectin) bei nüchternen gesunden Probanden (was einer mittleren Dosis von 165 mcg/kg entspricht) die mittleren spitzenplasmakonzentrationen der Hauptkomponente (H₂B_1a) gemessen 46.6 (±21.9) (Bereich: 16.4-101.1) und 30.6 (±15.6) (Bereich: 13.9-68.4) ng / mL, jeweils etwa 4 Stunden nach der Dosierung. Ivermectin wird in der Leber metabolisiert, und ivermectin und / oder seine Metaboliten werden über schätzungsweise 12 Tage fast ausschließlich im Kot ausgeschieden, wobei weniger als 1% der verabreichten Dosis im Urin ausgeschieden wird. Die plasma-Halbwertszeit von ivermectin beim Menschen beträgt etwa 18 Stunden nach oraler Verabreichung.

Die Sicherheit und pharmakokinetischen Eigenschaften von ivermectin wurden weiter untersucht in einem multiple-Dosis klinischen pharmakokinetischen Studie mit gesunden Probanden. Die Probanden erhielten orale Dosen von 30 bis 120 mg (333 bis 2000 mcg/kg) ivermectin im nüchternen Zustand oder 30 mg (333 bis 600 mcg/kg) ivermectin nach einer standardmahlzeit mit hohem Fettgehalt (48,6 g Fett). Die Verabreichung von 30 mg ivermectin nach einer fettreichen Mahlzeit führte zu einer ungefähr 2,5-fachen Erhöhung der Bioverfügbarkeit im Vergleich zur Verabreichung von 30 mg ivermectin im nüchternen Zustand.

in vitro Studien mit menschlichen lebermikrosomen und rekombinanten CYP450-Enzymen haben gezeigt, dass ivermectin hauptsächlich durch CYP3A4 metabolisiert wird. Abhängig von der verwendeten in vitro - Methode zeigten sich CYP2D6 und CYP2E1 auch am Metabolismus von ivermectin beteiligt, jedoch in einem signifikant geringeren Ausmaß als CYP3A4. Die Ergebnisse von in vitro - Studien mit menschlichen Leber-Mikrosomen nahe, dass klinisch relevante Konzentrationen von ivermectin nicht signifikant hemmen die Metabolisierung Aktivitäten von CYP3A4, CYP2D6, CYP2C9, CYP1A2 und CYP2E1.