ella

Runde Bikonvexe Tabletten von weißer oder fast weißer Farbe mit Gravur " ES5 " auf einer Seite.

überempfindlichkeit gegen улипристалу oder einen der sonstigen Bestandteile;

Schwangerschaft und Stillzeit;

Blutungen aus der Scheide unbekannter Ursache oder aus Gründen im Zusammenhang mit Myomen der Gebärmutter;

Krebs der Gebärmutter, Gebärmutterhals -, Eierstock-oder Brustkrebs;

die Dauer der Therapie länger als 2 Kurse;

Asthma bronchiale (schwere Form, keine einzige Korrektur von oralen Kortikosteroiden);

Alter jünger als 18 Jahre.

Mit Vorsicht: Nieren-und / oder Leberversagen; Asthma bronchiale.

Ulipristal ist in der Schwangerschaft kontraindiziert. Daten über die Anwendung von ulipristala bei schwangeren Frauen fehlen oder sind begrenzt. Obwohl in Tierstudien kein teratogenes Potenzial festgestellt wurde, reichen die Daten zur reproduktionstoxizität nicht aus.

Tierstudien haben gezeigt, dass ulipristal in die Muttermilch eindringt. Es ist nicht bekannt, ob ulipristal in die weibliche Muttermilch eindringt, so dass das Risiko für Kinder während des Stillens nicht ausgeschlossen werden kann. Ulipristal ist während des Stillens kontraindiziert.

Sicherheitsprofil im Überblick

Sicherheit von ulipristal wurde bei 602 Frauen mit миомами Gebärmutter, behandelt mit 5 oder 10 mg ulipristal im Zuge der Phase-III-Studien. Das häufigste beobachtete Phänomen in klinischen Studien war Amenorrhoe (80,8%), das als gewünschtes Ergebnis angesehen wird.

Die häufigste Nebenwirkung war das auftreten von Gezeiten. Die überwiegende Mehrheit der Nebenwirkungen waren mild oder Moderat (93,6%), führten nicht zur Beendigung der Behandlung mit dem Medikament (99,5%) und lösten sich selbst auf.

Die Sicherheit von zwei Behandlungszyklen mit ulipristalom 10 mg, jeweils für 3 Monate, wurde in einer Phase-III-Studie mit Frauen mit Uterusmyomen bewertet. Die erhaltenen Daten sind vergleichbar mit dem Sicherheitsprofil für die Behandlung innerhalb eines Kurses.

Liste der Nebenwirkungen

Während der 3-Phase-III-Studien bei Patienten mit Uterusmyomen, die das Medikament für 3 Monate erhielten, wurden die folgenden Nebenwirkungen berichtet. Unerwünschte Nebenwirkungen werden in System-organklassen nach der MedDRA-Klassifikation und mit der Häufigkeit des Auftretens dargestellt: sehr oft (≥1/10); oft (von ≥ 1/100 bis < 1/10); selten (von ≥ 1/1000 bis < 1/100); selten (von ≥ 1/10000 bis <1/1000); sehr selten (< 1/10000); unbekannt (kann aufgrund der verfügbaren Daten nicht ausgewertet werden).

Innerhalb jeder frequenzgruppe werden Nebenwirkungen in absteigender Reihenfolge des Schweregrades dargestellt.

psychische Störungen: oft — Angst, emotionale Störungen.

vom Nervensystem: oft — Kopfschmerzen*; selten — Schwindel.

Stoffwechsel und Ernährung: selten — Gewichtszunahme.

seitens des Hörorgans und labyrinthischen Störungen: Häufig — Vertigo.

Atemwege, brustorgane und mediastinum: selten — Nasenbluten.

aus dem Verdauungstrakt: Häufig — Bauchschmerzen, übelkeit; selten — Dyspepsie, trockener Mund, Blähungen, Verstopfung.

von der Haut und dem subkutanen Gewebe: oft — Akne, erhöhtes Schwitzen; selten — Alopezie, trockene Haut.

seitens des Muskel-Skelett-Systems und des Bindegewebes: Häufig — Schmerzen in Knochen und Muskeln; selten — Rückenschmerzen.

auf Seiten der Nieren und der Harnwege: selten — Harninkontinenz.

seitens der Genitalien und der Brust: sehr oft — Amenorrhoe, Verdickung des Endometriums*; oft — Hitzewallungen*, Beckenschmerzen, Ovarialzyste*, Anspannung/Schmerzen der Brustdrüsen; selten — Metrorrhagie, Ruptur der Ovarialzyste, vaginaler Ausfluss, Vergrößerung und unangenehme Empfindungen im Bereich der Brustdrüsen.

_* siehe «Beschreibung einzelner Nebenwirkungen».

Allgemeine Störungen und Störungen an der Injektionsstelle: Häufig — Schwellung, erhöhte Müdigkeit; selten — asthenia.

Änderungen der Labor-und instrumentenforschung: Häufig — erhöhte Konzentration von Cholesterin im Blut; selten — erhöhte Konzentration von Triglyceriden im Blut.

Beschreibung der einzelnen Nebenwirkungen

Verdickung des Endometriums. U 10– 15% der Patienten, die mit ulipristal behandelt wurden, können eine Verdickung des Endometriums (> 16 mm, nach Ultraschall oder MRT zum Zeitpunkt der Behandlung). Dieses Phänomen ist nach Beendigung der Behandlung und Wiederaufnahme des Menstruationszyklus reversibel. Darüber hinaus unterscheiden sich Reversible Veränderungen im Endometrium, die als RAES bezeichnet werden, von der Endometriumhyperplasie. Der pathomorphologe sollte bei der histologischen Untersuchung einer Hysterektomie oder endometriumbiopsie über die Einnahme von ulipristala durch den Patienten informiert werden.

Gezeiten. wurden bei 9,8% der Patienten Beobachtet, aber Ihre Häufigkeit variiert in verschiedenen Studien. In einer Studie mit aktiver Kontrolle Betrug Ihre Häufigkeit 24% (10,5% Moderat oder schwer) für die empfangenden ulipristal und 60,4% (39,6% Moderat oder schwer) für die empfangenden leiprorelin. In einer Placebo-kontrollierten Studie Betrug die hitzewallungsrate 1% für ulipristala und 0% — für Placebo.

Kopfschmerzen. Leichter bis mäßiger Grad wurde bei 6,8% der Patienten festgestellt.

Ovarialzyste. bei 1,2% der Patienten während der Behandlung wurden funktionelle Ovarialzysten gefunden, die spontan innerhalb weniger Wochen verschwunden sind.

Uterusblutungen. Patientin mit schwerem monatsbluten, bedingt лейомиомой der Gebärmutter, Risiko erhöhter Blutverlust, was kann eine Operation erforderlich. Es gab mehrere solcher Berichte sowohl während der Therapie als auch nach 2– 3 Monate nach Beendigung der Behandlung mit ulipristalom.

die Daten zur überdosierung von ulipristal sind begrenzt.

Einzeldosen von bis zu 200 mg und tägliche Dosen von 50 mg für 10 Tage wurden einer begrenzten Anzahl von Freiwilligen zugewiesen, wobei keine schweren oder schwerwiegenden unerwünschten Reaktionen festgestellt wurden.

Ulipristal — aktiv bei der Einnahme von synthetischen selektiven Progesteron-rezeptor-Modulator, gekennzeichnet durch gewebespezifische partielle antiprogesteron-Effekt.

Endometrium. Ulipristal hat eine direkte Wirkung auf das Endometrium. Zu Beginn der täglichen Einnahme des Medikaments in einer Dosis von 5 mg während des Menstruationszyklus bei den meisten Frauen (einschließlich Patienten mit Myomen) endet die nächste Menstruationsblutung, und die folgende tritt nicht auf. Wenn die Einnahme des Medikaments aufhört, wird der Menstruationszyklus normalerweise innerhalb von 4 Wochen fortgesetzt. Die direkte Wirkung auf das Endometrium führt zu spezifischen Veränderungen im Endometrium, die mit der antagonistischen Wirkung auf die progesteronrezeptoren verbunden sind (Progesterone Receptor Modulator Associated Endometrial Changes (PAEC). In der Regel, histologische Veränderungen sind inaktiv und schwach proliferierende Epithel und begleitet von Asymmetrie des Wachstums von Stroma und Epithel, ausgedrückt zystische Erweiterung der Drüsen mit gemischten östrogene (mitotische) und Gestagen (sekretorische) Einflüsse auf das Epithel. Solche Veränderungen wurden bei etwa 60% der Patienten beobachtet, die ulipristal für 3 Monate erhielten. Diese Veränderungen sind reversibel und verschwinden nach Beendigung der Behandlung, Sie sollten nicht für Endometriumhyperplasie eingenommen werden.

Bei etwa 5% der Patienten im gebärfähigen Alter mit schweren Formen von Menstruationsblutungen ist die Dicke des Endometriums größer als 16 mm. Bei 10– 15% der Patienten, die ulipristal erhalten, kann das Endometrium verdicken (> 16mm) während der Behandlung. Diese Verdickung verschwindet nach absetzen des Medikaments und Wiederaufnahme der Menstruationsblutung. Wenn die Verdickung des Endometriums für 3 Monate nach Ende der Behandlung und Wiederherstellung des Menstruationszyklus anhält, sollte eine zusätzliche Untersuchung durchgeführt werden, um andere Krankheiten auszuschließen.

Leiomyom. Ulipristal hat eine direkte Wirkung auf leiomyome, unterdrückt die Zellproliferation und induziert Apoptose, was zu einer Verringerung Ihrer Größe führt.

die Hypophyse. bei der täglichen Einnahme von ulipristala in einer Dosis von 5 mg wird der Eisprung bei den meisten Patienten unterdrückt, was durch die Aufrechterhaltung der progesteronkonzentration bei etwa 0,3 ng/ml belegt wird.

Bei täglicher Einnahme von ulipristala in einer Dosis von 5 mg nimmt die Konzentration von FSH teilweise ab, jedoch wird die Konzentration von östradiol im Blutplasma bei den meisten Patienten auf der Ebene der mittleren follikulären Phase beibehalten und entspricht der in der Placebo-Gruppe.

Ulipristal beeinflusst die Konzentration von Thyroxin-bindendem Globulin, ACTH und Prolaktin im Blutplasma während der 3 Monate der Behandlung nicht.

Präklinische Sicherheitsdaten. in präklinischen Studien der pharmakologischen Sicherheit, Toxizität von mehreren Dosen und genotoxizität potenzielle Bedrohungen für den Menschen wurden nicht identifiziert. Die wichtigsten Ergebnisse in Studien über Allgemeine Toxizität sind mit der Wirkung auf die Progesteron-Rezeptoren verbunden (sowie auf die Rezeptoren von Kortikosteroiden bei der Anwendung des Medikaments in höheren Konzentrationen), mit antiprogesteron-Aktivität bei Expositionen, in der Nähe von therapeutischen beim Menschen. In einer 39-wöchigen Studie an Affen mit niedrigen Dosen wurden Veränderungen festgestellt, die denen von RAESähneln. Aufgrund seines Wirkmechanismus verursacht ulipristal den Tod von Früchten bei Ratten, Kaninchen (bei mehreren Dosen über 1 mg / kg), Meerschweinchen und Affen. Die Sicherheit des Medikaments gegen den menschlichen Embryo ist nicht nachgewiesen. In Dosen, klein genug, um die Schwangerschaft bei Tieren zu erhalten, wurde kein teratogenes Potenzial nachgewiesen. In Studien zur Fortpflanzung bei Ratten unter Verwendung von Dosen, die die gleiche Exposition wie beim Menschen bieten, wurden keine Beweise für einen Einfluss auf die Fortpflanzungsfähigkeit von Tieren gefunden, die ulipristal erhielten, sowie auf Ihre Nachkommen. Studien zur Karzinogenität wurden nicht durchgeführt.

Klinische Wirksamkeit und Sicherheit. die Wirksamkeit von festen Dosen von ulipristala 5 und 10 mg einmal täglich wurde in 2 Phase-III-Studien bewertet, an denen Patienten mit sehr schweren Menstruationsblutungen, die durch Uterusmyome verursacht werden, beteiligt waren. Im Vergleich zu Placebo wurde eine klinisch signifikante Abnahme des menstruationsblutverlustes bei Patienten festgestellt, die ulipristal Einnahmen. Dies ermöglichte eine schnelle und wirksamere Korrektur der Anämie als bei der Verschreibung von eisenpräparaten. Verringerung der Menstruationsblutung bei Patienten, mit ulipristal behandelt, war vergleichbar mit der Gruppe, empfangen von GnRH-Agonist (leiprorelin). Bei den meisten Patienten, die mit ulipristal behandelt wurden, hörte die Blutung während der 1. empfangswoche auf (Amenorrhoe entwickelte sich). Laut MRT hatten Patienten, die mit ulipristal behandelt wurden, eine signifikant größere Abnahme der Größe von Uterusmyomen als in der Placebo-Gruppe. Bei Patienten, die keine Hysterektomie oder Myomektomie durchgeführt wurde, mit Ultraschall-Kontrolle am Ende der Behandlung (13. Woche) wurde eine Verringerung der Größe von Uterusmyomen bewertet. In der Regel, es hielt sich über 25 Wochen follow-up bei Patienten, behandelt mit улипристал, wohingegen in der Gruppe mit lejprorelin, gab es eine gewisse Zunahme der Größe der Myome.

Im Rahmen einer weiteren Phase-III-Studie, in der die Patienten 2 Kurse der Therapie mit ulipristalom 10 mg für 3 Monate erhielten, war die Häufigkeit der Amenorrhoe am Ende beider therapiekurse vergleichbar. Der Rückgang uterine Leiomyom, registriert während des 1. Kurses, blieb während des 2. Kurses.

Unter Berücksichtigung der Ergebnisse der zuvor durchgeführten Studien wird die Wirksamkeit des Medikaments in einer Dosis von 5 mg während der 1. Therapie während der 2. Therapie gleich sein, ähnlich einer Dosis von 10 mg.

Trotz der begrenzten Anzahl von Patienten, die vier 3-Monats-Behandlungen abgeschlossen haben, reichen die erhaltenen Sicherheitsdaten aus, um eine zusätzliche 3-Monats-Therapie in der präoperativen Phase zu begründen.

Absaugung. Nach einer Einzeldosis von 5 oder 10 mg wird ulipristal schnell resorbiert und erreicht ungefähr 1 h nach Einnahme von C _max (23,5±14,2) und (50±34,4) ng/ml bzw.. AUC_{0– & infin;} ist (61,3 & plusmn; 31,7) und (134,±83,8) ng·h/ml bzw.. Ulipristal verwandelt sich schnell in einen pharmakologisch aktiven Metaboliten, wobei 1 h nach der Einnahme von C_max (9±4,4) und (20,6±10,9) ng/ml, AUC_0–∞ — (26 & plusmn; 12) und (63,6±30,1) ng·h/ml jeweils. 45%, eine Erhöhung der T_max von einem Median von 0,75 h bis 3 h und eine Erhöhung der AUC 25% _0–∞, verglichen mit dem Fasten. Die gleichen Ergebnisse werden für den aktiven Mono-N-demethylierten Metaboliten erhalten. Diese kinetische Wirkung von Lebensmitteln wird nicht als signifikant für die tägliche Einnahme von ulipristala Tabletten angesehen.

Verteilung. Ulipristal in hohem Maße (> 98%) bindet an Plasmaproteine, einschließlich Albumin, α₁-saures Glykoprotein, HDL und LDL.

Stoffwechsel. Ulipristal verwandelt sich schnell in Mono-N-demethyliert und dann in di-N-demethylierten Metaboliten. Datenin vitro zeigen, dass dieser Prozess im Cytochrom P450-System mit Beteiligung des isoenzyms 3A4 (CYP3A4) Auftritt. Ausgehend von der Tatsache, dass der Stoffwechsel ulipristal опосредован Cytochrom P450, wird erwartet der Einfluss der Leberinsuffizienz auf die Ausscheidung von ulipristal, das erhöht die Wirkung.

Ableitung. der Primäre Weg der Ausscheidung — durch den Darm wird weniger als 10% der Substanz von den Nieren ausgeschieden. Die Letzte T_1/2 ulipristala nach einer Einzeldosis von 5 oder 10 mg ist etwa 38 h, die Durchschnittliche clearance — über 100 L / h. Datenin vitro zeigen, dass in klinisch signifikanten Konzentrationen von ulipristal und seinem aktiven Metaboliten die Isoenzyme CYP1A2, 2A6, 2C9, 2C19, 2D6, 2E1 und 3A4 nicht hemmen und das Isoenzym CYP1A2 nicht induzieren. Somit sollte die Verwendung von ulipristala die clearance von Arzneimitteln nicht beeinflussen, die unter Beteiligung dieser Isoenzyme metabolisiert werden. Die Daten von in vitro zeigen, dass ulipristal und sein aktiver Metabolit keine Substrate von P-Glykoprotein sind (P-gp).

• Progesteron-rezeptor-Modulator [Östrogene, Gestagene; Ihre homologen und Antagonisten]

Mögliche Auswirkungen anderer Medikamente auf die Wirkung von ulipristal

Hormonelle Kontrazeptiva. Ulipristal hat eine steroidstruktur und wirkt als selektiver Progesteron-rezeptor-Modulator mit einer vorherrschenden hemmenden Wirkung gegen Progesteron-Rezeptoren. Somit können hormonelle Kontrazeptiva und Gestagene die Wirksamkeit von ulipristala durch wettbewerbsbeeinflussung auf den progesteronrezeptor reduzieren. Daher wird die gleichzeitige Verwendung von Arzneimitteln, die Gestagene enthalten, nicht empfohlen.

Inhibitoren des CYP3A4-isoenzyms. Nach der Anwendung eines moderaten inhibitors des CYP3A4-isoenzyms — erythromycin-Propionat (500 mg 2 mal täglich für 9 Tage) — bei gesunden weiblichen Probanden C_max und AUC ulipristala erhöht 1,2 und 2,9 mal bzw.; der Wert der auc des aktiven Metaboliten ulipristala erhöht 1,5 mal, während C_max aktiven Metaboliten sank (0,52 mal).

Vor dem hintergrund der Verwendung von Ketoconazol (400 mg 1 einmal täglich, 7 Tage), ein starker Inhibitor von CYP3A4, bei gesunden weiblichen Freiwilligen C_max und auc ulipristala erhöht 2 und 5,9 mal bzw. Es gab eine Zunahme der auc-Indikatoren für den aktiven Metaboliten von ulipristala in 2,4 mal mit einer Abnahme seiner C_max (änderung 0,53 mal).

Dosisanpassung bei der Anwendung von ulipristala bei Patienten, empfangen von schwachen Inhibitoren des CYP3A4-isoenzyms, ist nicht erforderlich. Die kombinierte Verwendung von moderaten und starken Inhibitoren des CYP3A4-isoenzyms mit ulipristalom E wird empfohlen.

Induktoren des CYP3A4-isoenzyms. vor dem hintergrund der Verwendung eines leistungsfähigen induktors CYP3A4 Rifampicin (300 mg 2 mal täglich, 9 Tage) bei gesunden Probanden gab es eine deutliche Abnahme der C _max und auc von ulipristala und seinem aktiven Metaboliten um mehr als 90%. Auch eine Abnahme Der T_1/2 ulipristala 2,2 mal, was einer Abnahme seiner Exposition von etwa 10 mal entspricht. Gleichzeitige Anwendung von ulipristal und starken CYP3A4-Induktoren (z.B. Rifampicin, Rifabutin, Carbamazepin, okskarbazepina, fenitoina, фосфенитоина, Phenobarbital, primidona, Hypericum perforatum, èfavirenza, nevirapin, Ritonavir — vor dem hintergrund der langfristigen Anwendung) wird nicht empfohlen.

Medikamente, die den pH-Wert des Magensaftes beeinflussen. Anwendung von ulipristala (10 mg/Tag) zusammen mit einem Protonenpumpenhemmer — Esomeprazol (20 mg 1 mal täglich für 6 Tage) — führt zu einer Abnahme des durchschnittlichen C_max um 65%, einer Verlängerung von T_max (von einem Median von 0,75 h bis 1 h) und einer Erhöhung der durchschnittlichen AUC um 13%. Ist der Wirkung von Medikamenten, erhöhen Sie den pH-Wert des Magensaftes, wird nicht als klinisch relevant für die tägliche Einnahme der Pille ulipristal.

Mögliche Auswirkungen von ulipristal auf andere Arzneimittel

Hormonelle Kontrazeptiva. Улипристал kann hemmen die Wirkung von hormonellen Kontrazeptiva (gestagensoderzhaschie Tabletten, гестагенвысвобождающие Systeme oder kombinierte orale Kontrazeptiva) und Drogen Gestagene, angewendet aus anderen Gründen. Daher wird die gleichzeitige Verwendung von Arzneimitteln, die Gestagen enthalten, nicht empfohlen. Gestagensoderzhaschie Medikamente sollten nicht innerhalb von 12 Tagen nach Beendigung der Behandlung ulipristalom verwendet werden.

Substrate P-gp. Datenin vitro zeigen, dass in klinisch signifikanten Konzentrationen ulipristal während der Absorption in der Magen-Darm-Wand kann ein Inhibitor P-gp. Die gleichzeitige Anwendung von ulipristala und Substrat P-gp wurde nicht untersucht, so dass die Wahrscheinlichkeit von Wechselwirkungen nicht ausgeschlossen werden kann. Datenin vivo zeigen, dass die Einnahme von ulipristala (Tablette 10 mg) für 1,5 Stunden vor der Einnahme des Substrats P-gp Fexofenadin (60 mg) hat keine klinisch signifikante Wirkung auf die Pharmakokinetik von Fexofenadin. Daher wird empfohlen, ein Intervall von mindestens 1,5 Stunden zwischen der Einnahme von ulipristala und Substraten P-gp (zB dabigatran etexylat, digoxin, Fexofenadin) zu beobachten). Die Patientin sollte den behandelnden Arzt über alle Medikamente informieren, die Sie einnimmt, auch wenn Sie ohne Rezept verabreicht werden.

außerhalb der Reichweite von Kindern Aufbewahren.

nicht nach Ablauf des auf der Verpackung angegebenen Verfallsdatums verwenden.

Tabletten, 5 mg. 14 Tabletten. in Blister PVC / PE / pvdh Film orange Farbe und Aluminiumfolie. Je 2 oder 6 Blasen werden in einem kartonbündel platziert.