Doloran

Behandlung von mittelschweren bis starken Schmerzen.

Erwachsene

ULTRAM® (Tramadolhydrochlorid) ist zur Behandlung von mittelschweren bis mittelschweren Schmerzen bei Erwachsenen indiziert.

Geriatrie (> 65 Jahre)

Gesunde ältere Probanden im Alter von 65 bis 75 Jahren, denen Tramadol verabreicht wurde, haben Plasmakonzentrationen und Eliminationshalbwertszeiten, die mit denen vergleichbar sind, die bei gesunden Probanden unter 65 Jahren beobachtet wurden. ULTRAM® sollte bei Patienten über 75 Jahren aufgrund des größeren Potenzials für unerwünschte Ereignisse in dieser Population mit größerer Vorsicht angewendet werden (siehe WARNHINWEISE UND VORSICHTSMASSNAHMEN, DOSIERUNG UND VERWALTUNG).

Pädiatrie (<18 Jahre)

Die Sicherheit und Wirksamkeit von ULTRAM® wurde in der pädiatrischen Bevölkerung nicht untersucht. Daher wird die Verwendung von ULTRAM®-Tabletten bei Patienten unter 18 Jahren nicht empfohlen.

Behandlung von mittelschweren bis starken Schmerzen.

Diese Tabletten sind bei Erwachsenen und Jugendlichen ab 12 Jahren angezeigt.

Doloran ist zur Behandlung von mittelschweren bis mittelschweren chronischen Schmerzen bei Erwachsenen indiziert, die über einen längeren Zeitraum eine Behandlung ihrer Schmerzen rund um die Uhr benötigen.

Erwachsene

Doloran® (Tramadolhydrochlorid) ist zur Behandlung von mittelschweren bis mittelschweren Schmerzen bei Erwachsenen indiziert.

Geriatrie (> 65 Jahre)

Gesunde ältere Probanden im Alter von 65 bis 75 Jahren, denen Tramadol verabreicht wurde, haben Plasmakonzentrationen und Eliminationshalbwertszeiten, die mit denen vergleichbar sind, die bei gesunden Probanden unter 65 Jahren beobachtet wurden. Doloran® sollte bei Patienten über 75 Jahren aufgrund des größeren Potenzials für unerwünschte Ereignisse in dieser Population mit größerer Vorsicht angewendet werden (siehe WARNHINWEISE UND VORSICHTSMASSNAHMEN, DOSIERUNG UND VERWALTUNG).

Pädiatrie (<18 Jahre)

Die Sicherheit und Wirksamkeit von Doloran® wurde in der pädiatrischen Bevölkerung nicht untersucht. Daher wird die Verwendung von Doloran®-Tabletten bei Patienten unter 18 Jahren nicht empfohlen.

Posologie

Die Dosis sollte an die Intensität des Schmerzes und die Empfindlichkeit des einzelnen Patienten angepasst werden. Die niedrigste wirksame Dosis für Analgesie sollte im Allgemeinen ausgewählt werden.

Sofern nicht anders vorgeschrieben, sollten Doloran-Tropfen wie folgt verabreicht werden:

Erwachsene und Jugendliche über 12 Jahre:

Die übliche Tagesdosis beträgt 50 bis 100 mg (20 bis 40 Tropfen), 3 bis 4 Mal täglich. Bei Kindern im Alter von 12 bis 14 Jahren wird empfohlen, die niedrigste Dosis zu verwenden.

Bei akuten Schmerzen ist normalerweise eine Anfangsdosis von 100 mg erforderlich. Wenn Doloran Drops bei akuten Schmerzen angewendet wird, sollte betont werden, dass sich seine Aktivität im Vergleich zu anderen Analgetika etwas verzögert.

Bei Schmerzen im Zusammenhang mit chronischen Erkrankungen wird eine Anfangsdosis von 50 mg empfohlen. Es wird empfohlen, die Doloran-Dosis nach Möglichkeit bei chronischer Behandlung langsam auf die endgültige empfohlene Dosis (mit Schritten alle 2 bis 3 Tage) zu erhöhen, um die Häufigkeit unerwünschter Ereignisse zu verringern.

Pädiatrische Bevölkerung:

Dolorantropfen sind nicht für Kinder unter 12 Jahren geeignet.

Geriatrische Patienten:

Eine Dosisanpassung ist bei älteren Patienten bis zu 75 Jahren ohne klinisch manifestierte Leber- oder Niereninsuffizienz normalerweise nicht erforderlich. Bei älteren Patienten über 75 Jahren kann die Elimination verlängert werden. Daher ist das Dosierungsintervall gegebenenfalls gemäß den Anforderungen des Patienten zu verlängern.

Niereninsuffizienz / Dialyse und Leber Beeinträchtigung:

Bei Patienten mit Nieren- und / oder Leberinsuffizienz verzögert sich die Elimination von Doloran. Bei diesen Patienten sollte die Verlängerung der Dosierungsintervalle gemäß den Anforderungen des Patienten sorgfältig abgewogen werden. Bei schwerer Nieren- und / oder schwerer Leberinsuffizienz werden Doloran-Tropfen nicht empfohlen.

Art der Verabreichung

Die Tropfen sollten oral verabreicht und vor der Verabreichung unabhängig von den Mahlzeiten mit Wasser verdünnt werden.

Die niedrigste analgetisch wirksame Dosis sollte im Allgemeinen ausgewählt werden. Die Tagesdosen von 400 mg Wirkstoff sollten nur unter besonderen klinischen Umständen überschritten werden.

Doloran-Tropfen sollten unter keinen Umständen länger als unbedingt erforderlich verabreicht werden. Wenn angesichts der Art und Schwere der Krankheit eine langfristige Schmerzbehandlung mit Doloran-Tropfen erforderlich ist, sollte eine sorgfältige und regelmäßige Überwachung (falls erforderlich mit Behandlungsunterbrechungen) durchgeführt werden, um festzustellen, ob und in welchem Umfang eine weitere Behandlung erforderlich ist .

Dosierungsüberlegungen

ULTRAM® wird nicht für leichte Schmerzen empfohlen, die mit geringeren Mitteln angemessen behandelt werden können, wenn der Nutzen die möglichen opioidbedingten Nebenwirkungen nicht überwiegt.

ULTRAM® kann ohne Rücksicht auf Lebensmittel verabreicht werden.

Verabreichen Sie ULTRAM®-Tabletten nicht zusammen mit anderen tramadolhaltigen Produkten.

Aufgrund der Unterschiede in den pharmakokinetischen Eigenschaften sind ULTRAM®-Tabletten nicht mit Tramadol-Formulierungen mit verlängerter Freisetzung austauschbar.

Die empfohlene Höchstdosis von ULTRAM® sollte nicht überschritten werden.

Empfohlene Dosis- und Dosierungsanpassung

Eine gute Schmerzbehandlungspraxis schreibt vor, dass die Dosis je nach Bedarf des Patienten unter Verwendung der niedrigsten vorteilhaften Dosis individualisiert werden muss. Studien mit Tramadol bei Erwachsenen haben gezeigt, dass das Starten bei der niedrigstmöglichen Dosis und das Aufwärtstitrieren zu weniger Abbrüchen und einer erhöhten Verträglichkeit führen.

Erwachsene (18 Jahre und älter)

Bei Patienten mit mittelschweren bis mittelschweren chronischen Schmerzen, bei denen ein schneller Beginn der analgetischen Wirkung nicht erforderlich ist, Die Verträglichkeit von ULTRAM® kann durch Einleitung einer Therapie mit dem folgenden Titrationsschema verbessert werden: ULTRAM® sollte mit 25 mg / Tag begonnen werden (halb ULTRAM® geritzte Tablette) qAM und in Schritten von 25 mg in getrennten Dosen alle 3 Tage titriert, um 100 mg / Tag zu erreichen (25 mg q.i.d.). Danach kann die tägliche Gesamtdosis um 50 mg erhöht werden, wie alle 3 Tage toleriert, um 200 mg / Tag zu erreichen (50 mg q.i.d.) wie in Tabelle 1.3 unten gezeigt.

Tabelle 1.3: Initiationstitrationsdosis von ULTRAM® nach Tagen

Nach der Titration können ULTRAM® 50 bis 100 mg nach Bedarf zur Schmerzlinderung alle 4 bis 6 Stunden verabreicht werden 400 mg / Tag nicht überschreiten.

Für die Untergruppe der Patienten, für die ein schnelles Auftreten einer analgetischen Wirkung erforderlich ist und für die der Nutzen das Risiko eines Abbruchs aufgrund unerwünschter Ereignisse im Zusammenhang mit höheren Anfangsdosen überwiegt, ULTRAM® 50 mg bis 100 mg können nach Bedarf zur Schmerzlinderung alle 4 bis 6 Stunden verabreicht werden, 400 mg pro Tag nicht überschreiten.

Verwendung bei Nierenfunktionsstörungen

Bei allen Patienten mit einer Kreatinin-Clearance von weniger als 30 ml / min Es wird empfohlen, das Dosierungsintervall von ULTRAM® auf 12 Stunden mit einer maximalen Tagesdosis von 200 mg zu erhöhen. Da nur 7% einer verabreichten Dosis durch Hämodialyse entfernt werden, können Dialysepatienten am Tag der Dialyse ihre reguläre Dosis erhalten.

Anwendung bei Leberfunktionsstörungen

Die empfohlene Dosis für erwachsene Patienten mit Zirrhose beträgt 50 mg alle 12 Stunden.

Ältere Patienten (> 65 Jahre)

Im Allgemeinen sollte die Dosisauswahl für einen älteren Patienten über 65 Jahre vorsichtig sein und normalerweise am unteren Ende des Dosierungsbereichs beginnen. Dies spiegelt die größere Häufigkeit einer verminderten Leber-, Nieren- oder Herzfunktion sowie einer gleichzeitigen Erkrankung oder einer anderen medikamentösen Therapie wider. Für ältere Patienten über 75 Jahre altDie Gesamtdosis sollte 300 mg / Tag nicht überschreiten.

Pädiatrische Patienten (<18 Jahre)

Die Sicherheit und Wirksamkeit von ULTRAM® wurde in der pädiatrischen Bevölkerung nicht untersucht. Daher wird die Verwendung von ULTRAM®-Tabletten bei Patienten unter 18 Jahren nicht empfohlen.

Management von Patienten, die Rettungsmedikamente benötigen

Wenn ULTRAM® als Rettungsmedikament in Verbindung mit Tramadol-Tabletten mit verlängerter Freisetzung verwendet wird, sollte die tägliche Gesamtdosis von Tramadol 400 mg nicht überschreiten. Fentanylprodukte sollten bei Patienten, die ULTRAM® einnehmen, nicht als Rettungsmedikament angewendet werden.

Verpasste Dosis

Wenn ein Patient eine Dosis verpasst, sollte er seine nächste Dosis einnehmen, sobald er sich erinnert. Wenn es fast Zeit für ihre nächste Dosis ist, sollten sie die vergessene Dosis nicht einnehmen. Stattdessen sollten sie die nächste geplante Dosis einnehmen. Sie sollten die vergessene Dosis nicht durch Einnahme einer doppelten Dosis ausgleichen.

Aussetzen

Entzugssymptome können auftreten, wenn ULTRAM® abrupt abgesetzt wird (siehe Drogenmissbrauch, Sucht und Abhängigkeit). Diese Symptome können sein: Angstzustände, Schwitzen, Schlaflosigkeit, Rigor, Schmerzen, Übelkeit, Zittern, Durchfall, Symptome der oberen Atemwege, Piloerektion und selten Halluzinationen. Andere Symptome, die bei Absetzen von ULTRAM® weniger häufig beobachtet wurden, sind Panikattacken, starke Angstzustände und Parästhesien. Die klinische Erfahrung legt nahe, dass Entzugssymptome durch Verjüngung von ULTRAM® zum Zeitpunkt des Absetzens vermieden werden können.

Verabreichungsweg

Orale Anwendung

Posologie

Die Dosis sollte an die Intensität des Schmerzes und die Empfindlichkeit des einzelnen Patienten angepasst werden. Die niedrigste wirksame Dosis für Analgesie sollte im Allgemeinen ausgewählt werden. Die richtige Dosierung pro individuellem Patienten ist die, die den Schmerz 12 Stunden lang ohne oder tolerierbare Nebenwirkungen kontrolliert. Bei Patienten, die Tramadolpräparate mit sofortiger Freisetzung übertragen, sollte die tägliche Gesamtdosis berechnet werden und mit der nächsten Dosis im Doloran SR-Bereich beginnen. Es wird empfohlen, dass Patienten langsam auf höhere Dosen titriert werden, um vorübergehende Nebenwirkungen zu minimieren. Die Notwendigkeit einer fortgesetzten Behandlung sollte in regelmäßigen Abständen bewertet werden, da über Entzugssymptome und Abhängigkeit berichtet wurde.. Eine tägliche Gesamtdosis von 400 mg sollte nur unter besonderen klinischen Umständen überschritten werden.

Erwachsene und Kinder über 12 Jahre:

Die übliche Anfangsdosis beträgt eine 75-mg-Tablette zweimal täglich. Wenn keine Schmerzlinderung erreicht ist, sollte die Dosierung nach oben titriert werden, bis eine Schmerzlinderung erreicht ist.

Geriatrische Patienten:

Eine Dosisanpassung ist normalerweise bei Patienten bis zu 75 Jahren ohne klinisch manifestierte Leber- oder Niereninsuffizienz nicht erforderlich. Bei älteren Patienten über 75 Jahren kann die Elimination verlängert werden. Daher ist das Dosierungsintervall bei Bedarf gemäß den Anforderungen des Patienten zu verlängern.

Niereninsuffizienz / Dialyse und Leberfunktionsstörung:

Bei Patienten mit Nieren- und / oder Leberinsuffizienz verzögert sich die Elimination von Tramadol. Bei diesen Patienten sollte die Verlängerung der Dosierungsintervalle sorgfältig gemäß den Anforderungen des Patienten geprüft werden.

Da Tramadol nur durch Hämodialyse oder durch Hämofiltration sehr langsam entfernt wird, ist eine Verabreichung nach der Dialyse zur Aufrechterhaltung der Analgesie normalerweise nicht erforderlich.

Pädiatrische Bevölkerung unter 12 Jahren:

Doloran SR wurde bei Kindern nicht untersucht. Die Sicherheit und Wirksamkeit von Doloran SR wurde nicht nachgewiesen und das Produkt sollte nicht bei Kindern angewendet werden.

Art der Verabreichung

Diese Tabletten sollten in Abständen von 12 Stunden eingenommen werden und müssen ganz geschluckt und nicht zerbrochen, zerkleinert oder gekaut werden.

Doloran sollte nicht bei Patienten angewendet werden mit:

• Kreatinin-Clearance weniger als 30 ml / min
• schwere Leberfunktionsstörung (Child-Pugh-Klasse C) (siehe VORSICHTSMASSNAHMEN, Anwendung bei Nieren- und Lebererkrankungen.)

Doloran muss ganz geschluckt werden und darf nicht gekaut, zerkleinert oder gespalten werden (siehe WARNHINWEISE, Missbrauch, Missbrauch und Ablenkung von Opioiden und Drogenmissbrauch und Sucht).

Erwachsene (ab 18 Jahren)

Patienten, die derzeit keine Tramadol-Mitteltrennprodukte verwenden

Bei Patienten, die derzeit nicht mit Tramadol-Produkten mit sofortiger Freisetzung (IR) behandelt werden, sollte Doloran einmal täglich in einer Dosis von 100 mg eingeleitet und alle fünf Tage in Schritten von 100 mg titriert werden, um die Schmerzen zu lindern und von der Verträglichkeit abhängig zu sein. Doloran sollte nicht in einer Dosis verabreicht werden mehr als 300 mg pro Tag.

Patienten, die derzeit Tramadol-Mitteltrennprodukte verwenden

Berechnen Sie für Patienten, die mit Tramadol-IR-Produkten behandelt werden, die 24-Stunden-Tramadol-IR-Dosis und leiten Sie eine tägliche Gesamtdosis Doloran ein, die auf das nächstniedrigste 100-mg-Inkrement abgerundet ist. Die Dosis kann anschließend je nach Bedarf des Patienten individualisiert werden. Aufgrund der eingeschränkten Flexibilität der Dosisauswahl mit Doloran können einige Patienten, die mit Tramadol-IR-Produkten behandelt werden, möglicherweise nicht in Doloran umwandeln. Doloran sollte nicht in einer Dosis verabreicht werden mehr als 300 mg pro Tag. Die gleichzeitige Anwendung von Doloran mit anderen Tramadolprodukten wird nicht empfohlen (siehe WARNHINWEISE).

Individualisierung der Dosis

Eine gute Schmerzbehandlungspraxis schreibt vor, dass die Dosis je nach Bedarf des Patienten unter Verwendung der niedrigsten vorteilhaften Dosis individualisiert werden muss. Beginnen Sie mit der niedrigstmöglichen Dosis und titrieren Sie nach oben, wie toleriert, um eine angemessene Wirkung zu erzielen. Klinische Studien zu Doloran haben keinen klinischen Nutzen bei einer täglichen Gesamtdosis von mehr als 300 mg gezeigt.

Im Allgemeinen sollte die Dosierung eines älteren Patienten (über 65 Jahre) mit Vorsicht eingeleitet werden, normalerweise beginnend am unteren Ende des Dosierungsbereichs, was die größere Häufigkeit einer verminderten Leber-, Nieren- oder Herzfunktion sowie einer gleichzeitigen Erkrankung oder eines anderen Arzneimittels widerspiegelt Therapie. Doloran sollte bei Patienten über 75 Jahren aufgrund der größeren Häufigkeit unerwünschter Ereignisse in dieser Population mit noch größerer Vorsicht angewendet werden.

Dosierungsüberlegungen

Doloran® wird nicht für leichte Schmerzen empfohlen, die mit geringeren Mitteln angemessen behandelt werden können, wenn der Nutzen die möglichen opioidbedingten Nebenwirkungen nicht überwiegt.

Doloran® kann ohne Rücksicht auf Lebensmittel verabreicht werden.

Verabreichen Sie Doloran®-Tabletten nicht zusammen mit anderen tramadolhaltigen Produkten.

Aufgrund der Unterschiede in den pharmakokinetischen Eigenschaften sind Doloran®-Tabletten nicht mit Tramadol-Formulierungen mit verlängerter Freisetzung austauschbar.

Die empfohlene Höchstdosis von Doloran® sollte nicht überschritten werden.

Empfohlene Dosis- und Dosierungsanpassung

Eine gute Schmerzbehandlungspraxis schreibt vor, dass die Dosis je nach Bedarf des Patienten unter Verwendung der niedrigsten vorteilhaften Dosis individualisiert werden muss. Studien mit Tramadol bei Erwachsenen haben gezeigt, dass das Starten bei der niedrigstmöglichen Dosis und das Aufwärtstitrieren zu weniger Abbrüchen und einer erhöhten Verträglichkeit führen.

Erwachsene (18 Jahre und älter)

Bei Patienten mit mittelschweren bis mittelschweren chronischen Schmerzen, bei denen ein schneller Beginn der analgetischen Wirkung nicht erforderlich ist, Die Verträglichkeit von Doloran® kann durch Einleitung einer Therapie mit dem folgenden Titrationsprogramm verbessert werden: Doloran® sollte mit 25 mg / Tag begonnen werden (halb Doloran® geritzte Tablette) qAM und in Schritten von 25 mg in getrennten Dosen alle 3 Tage titriert, um 100 mg / Tag zu erreichen (25 mg q.i.d.). Danach kann die tägliche Gesamtdosis um 50 mg erhöht werden, wie alle 3 Tage toleriert, um 200 mg / Tag zu erreichen (50 mg q.i.d.) wie in Tabelle 1.3 unten gezeigt.

Tabelle 1.3: Einleitungs-Titrationsdosis von Doloran® nach Tagen

Nach der Titration können Doloran® 50 bis 100 mg nach Bedarf zur Schmerzlinderung alle 4 bis 6 Stunden verabreicht werden 400 mg / Tag nicht überschreiten.

Für die Untergruppe der Patienten, für die ein schnelles Auftreten einer analgetischen Wirkung erforderlich ist und für die der Nutzen das Risiko eines Abbruchs aufgrund unerwünschter Ereignisse im Zusammenhang mit höheren Anfangsdosen überwiegt, Doloran® 50 mg bis 100 mg kann nach Bedarf zur Schmerzlinderung alle 4 bis 6 Stunden verabreicht werden, 400 mg pro Tag nicht überschreiten.

Verwendung bei Nierenfunktionsstörungen

Bei allen Patienten mit einer Kreatinin-Clearance von weniger als 30 ml / min Es wird empfohlen, das Dosierungsintervall von Doloran® auf 12 Stunden mit einer maximalen Tagesdosis von 200 mg zu erhöhen. Da nur 7% einer verabreichten Dosis durch Hämodialyse entfernt werden, können Dialysepatienten am Tag der Dialyse ihre reguläre Dosis erhalten.

Anwendung bei Leberfunktionsstörungen

Die empfohlene Dosis für erwachsene Patienten mit Zirrhose beträgt 50 mg alle 12 Stunden.

Ältere Patienten (> 65 Jahre)

Im Allgemeinen sollte die Dosisauswahl für einen älteren Patienten über 65 Jahre vorsichtig sein und normalerweise am unteren Ende des Dosierungsbereichs beginnen. Dies spiegelt die größere Häufigkeit einer verminderten Leber-, Nieren- oder Herzfunktion sowie einer gleichzeitigen Erkrankung oder einer anderen medikamentösen Therapie wider. Für ältere Patienten über 75 Jahre altDie Gesamtdosis sollte 300 mg / Tag nicht überschreiten.

Pädiatrische Patienten (<18 Jahre)

Die Sicherheit und Wirksamkeit von Doloran® wurde in der pädiatrischen Bevölkerung nicht untersucht. Daher wird die Verwendung von Doloran®-Tabletten bei Patienten unter 18 Jahren nicht empfohlen.

Management von Patienten, die Rettungsmedikamente benötigen

Wenn Doloran® als Rettungsmedikament in Verbindung mit Tramadol-Tabletten mit verlängerter Freisetzung verwendet wird, sollte die tägliche Gesamtdosis von Tramadol 400 mg nicht überschreiten. Fentanyl-Produkte sollten bei Patienten, die Doloran® einnehmen, nicht als Rettungsmedikament angewendet werden.

Verpasste Dosis

Wenn ein Patient eine Dosis verpasst, sollte er seine nächste Dosis einnehmen, sobald er sich erinnert. Wenn es fast Zeit für ihre nächste Dosis ist, sollten sie die vergessene Dosis nicht einnehmen. Stattdessen sollten sie die nächste geplante Dosis einnehmen. Sie sollten die vergessene Dosis nicht durch Einnahme einer doppelten Dosis ausgleichen.

Aussetzen

Entzugssymptome können auftreten, wenn Doloran® abrupt abgesetzt wird (siehe Drogenmissbrauch, Sucht und Abhängigkeit). Diese Symptome können sein: Angstzustände, Schwitzen, Schlaflosigkeit, Rigor, Schmerzen, Übelkeit, Zittern, Durchfall, Symptome der oberen Atemwege, Piloerektion und selten Halluzinationen. Andere Symptome, die bei Absetzen von Doloran® weniger häufig beobachtet wurden, sind Panikattacken, starke Angstzustände und Parästhesien. Die klinische Erfahrung legt nahe, dass Entzugssymptome vermieden werden können, indem Doloran® zum Zeitpunkt des Absetzens verjüngt wird.

Doloran-Tropfen sind kontraindiziert

- bei Überempfindlichkeit gegen Doloran oder einen der Hilfsstoffe

- bei akuter Vergiftung mit Alkohol, Hypnotika, Analgetika, Opioiden oder anderen psychotropen Arzneimitteln

- bei Patienten, die MAO-Hemmer erhalten oder diese innerhalb der letzten 14 Tage eingenommen haben,

- bei Patienten mit Epilepsie, die durch Behandlung nicht ausreichend kontrolliert werden,

- zur Verwendung bei der Behandlung des Betäubungsmittelentzugs.

• ULTRAM® darf nicht an Patienten verabreicht werden, die zuvor eine Überempfindlichkeit gegen Tramadol, Opioide oder einen Bestandteil dieses Produkts nachgewiesen haben.
• ULTRAM® ist in jeder Situation kontraindiziert, in der Opioide kontraindiziert sind, einschließlich einer akuten Vergiftung mit einem der folgenden Symptome: Alkohol, Hypnotika, zentral wirkende Analgetika, Opioide oder Psychopharmaka. ULTRAM® kann bei diesen Patienten das Zentralnervensystem und die Atemdepression verschlimmern.
• Die gleichzeitige Anwendung von ULTRAM®- und MAO-Inhibitoren (oder innerhalb von 14 Tagen nach Absetzen einer solchen Therapie) ist kontraindiziert.

Tramadol darf nicht zur Behandlung des narkotischen Entzugs angewendet werden

Doloran sollte nicht an Patienten verabreicht werden, die zuvor eine Überempfindlichkeit gegen Tramadol, einen anderen Bestandteil dieses Produkts oder Opioide nachgewiesen haben. Doloran ist in jeder Situation kontraindiziert, in der Opioide kontraindiziert sind, einschließlich einer akuten Vergiftung mit einem der folgenden Substanzen: Alkohol, Hypnotika, Betäubungsmittel, zentral wirkende Analgetika, Opioide oder Psychopharmaka. Doloran kann bei diesen Patienten das Zentralnervensystem und die Atemdepression verschlimmern.

• Doloran® darf nicht bei Patienten angewendet werden, die zuvor eine Überempfindlichkeit gegen Tramadol, Opioide oder einen Bestandteil dieses Produkts nachgewiesen haben.
• Doloran® ist in jeder Situation kontraindiziert, in der Opioide kontraindiziert sind, einschließlich einer akuten Vergiftung mit einem der folgenden Substanzen: Alkohol, Hypnotika, zentral wirkende Analgetika, Opioide oder Psychopharmaka. Doloran® kann bei diesen Patienten das Zentralnervensystem und die Atemdepression verschlimmern.
• Die gleichzeitige Anwendung von Doloran®- und MAO-Inhibitoren (oder innerhalb von 14 Tagen nach Absetzen einer solchen Therapie) ist kontraindiziert.

Dolorantropfen dürfen nur bei opioidabhängigen Patienten, Patienten mit Kopfverletzung, Schock, vermindertem Bewusstsein unsicherer Herkunft, Störungen des Atemzentrums oder der Funktion, erhöhtem Hirndruck mit besonderer Vorsicht angewendet werden.

Bei Patienten, die empfindlich auf Opiate reagieren, sollten Doloran-Tropfen nur mit Vorsicht angewendet werden.

Bei der Behandlung von Patienten mit Atemdepression oder bei gleichzeitiger Anwendung von ZNS-Depressiva oder bei einer signifikanten Überschreitung der empfohlenen Dosierung ist Vorsicht geboten, da die Möglichkeit einer Atemdepression in diesen Situationen nicht ausgeschlossen werden kann.

Bei Patienten, die Doloran in den empfohlenen Dosierungen erhielten, wurde über Krämpfe berichtet. Das Risiko kann erhöht sein, wenn die Dosen von Doloranhydrochlorid die empfohlene obere Tagesdosisgrenze (400 mg) überschreiten. Darüber hinaus kann Doloran das Anfallsrisiko bei Patienten erhöhen, die andere Arzneimittel einnehmen, wodurch die Anfallsschwelle gesenkt wird. Patienten mit Epilepsie oder Patienten, die anfällig für Anfälle sind, sollten nur dann mit Doloran behandelt werden, wenn zwingende Umstände vorliegen.

Doloran hat ein geringes Abhängigkeitspotential. Bei langfristiger Anwendung kann sich eine psychische und körperliche Abhängigkeit entwickeln. Bei Patienten mit einer Tendenz zu Drogenmissbrauch oder -abhängigkeit sollte die Behandlung mit Doloran-Tropfen nur für kurze Zeit unter strenger ärztlicher Aufsicht durchgeführt werden.

Doloran ist als Ersatz bei opioidabhängigen Patienten nicht geeignet. Obwohl es sich um einen Opioidagonisten handelt, kann Doloran die Symptome eines Morphinentzugs nicht unterdrücken.

Patienten mit seltenen erblichen Problemen wie Fructose-Intoleranz, Glucose-Galactose-Malabsorption oder Sucrase-Isomaltase-Insuffizienz sollten dieses Arzneimittel nicht einnehmen.

WARNHINWEISE

Im Rahmen der enthalten VORSICHTSMASSNAHMEN Sektion.

VORSICHTSMASSNAHMEN

Anfallsrisiko

Krampfanfälle wurden bei Patienten berichtet, die Tramadol innerhalb des empfohlenen Dosierungsbereichs erhielten. Spontane Berichte nach dem Inverkehrbringen zeigen, dass das Anfallsrisiko mit Dosen von ULTRAM® über dem empfohlenen Bereich erhöht ist. Die gleichzeitige Anwendung von ULTRAM® erhöht das Anfallsrisiko bei Patienten, die Folgendes einnehmen:

• selektive Serotonin-Wiederaufnahmehemmer (SSRI-Antidepressiva oder Anorektika) (siehe Verwendung mit Serotonin-Wiederaufnahmehemmer);
• trizyklische Antidepressiva (TCAs) und andere trizyklische Verbindungen (z., Cyclobenzaprin, Promethazin usw.); oder
• andere Opioide.

Die Verabreichung von Tramadol kann das Anfallsrisiko bei Patienten erhöhen, die Folgendes einnehmen:

• MAO-Inhibitoren (siehe KONTRAINDIKATIONEN);
• Neuroleptika; oder
• andere Medikamente, die die Anfallsschwelle senken.

Das Risiko von Krämpfen kann auch bei Patienten mit Epilepsie, Patienten mit Anfällen in der Vorgeschichte oder bei Patienten mit einem anerkannten Anfallsrisiko (wie Kopftrauma, Stoffwechselstörungen, Alkohol- und Drogenentzug, ZNS-Infektionen) zunehmen. Bei Überdosierung mit ULTRAM® kann die Verabreichung von Naloxon das Anfallsrisiko erhöhen.

Anaphylaktoide Reaktionen

Bei Patienten, die eine Therapie mit Tramadol erhielten, wurde über schwerwiegende und selten tödliche anaphylaktoide Reaktionen berichtet. Wenn diese seltenen Reaktionen auftreten, folgt sie häufig der ersten Dosis. Andere berichtete allergische Reaktionen sind Juckreiz, Nesselsucht, Bronchospasmus, Angioödem, toxische epidermale Nekrolyse und Stevens-Johnson-Syndrom. Patienten mit anaphylaktoiden Reaktionen auf Codein und andere Opioide in der Vorgeschichte haben möglicherweise ein erhöhtes Risiko und sollten daher keine ULTRAM®-Tabletten erhalten (siehe KONTRAINDIKATIONEN).

Drogenmissbrauch, Sucht und Abhängigkeit

ULTRAM® kann eine psychische und physische Abhängigkeit vom Morphintyp (μ-Opioid) verursachen. Das Medikament wurde mit Verlangen, drogensuchendem Verhalten und Toleranzentwicklung in Verbindung gebracht. Fälle von Missbrauch und Abhängigkeit von ULTRAM® wurden gemeldet. ULTRAM®-Tabletten sollten bei opioidabhängigen Patienten nicht angewendet werden. ULTRAM® kann bei Patienten, die zuvor abhängig waren oder chronisch andere Opioide verwendeten, erneut körperliche Abhängigkeit auslösen. Bei Patienten mit einer Tendenz zum Drogenmissbrauch oder einer Drogenabhängigkeit in der Vorgeschichte und bei Patienten, die chronisch Opioide verwenden, wird eine Behandlung mit ULTRAM® nicht empfohlen.

Die ordnungsgemäße Beurteilung des Patienten, geeignete Verschreibungspraktiken, eine regelmäßige Neubewertung der Therapie sowie eine ordnungsgemäße Abgabe und Lagerung sind geeignete Maßnahmen, um den Missbrauch von Opioidmedikamenten zu begrenzen.

Es wurde eine Risikomanagementstrategie zur Unterstützung der sicheren und effektiven Verwendung von ULTRAM® festgelegt. Folgendes wird als wesentlicher Bestandteil der Risikomanagementstrategie angesehen:

1. Verpflichtung, den Planungsstatus von ULTRAM® nicht hervorzuheben oder hervorzuheben (d. H., nicht unter einem Zeitplan der CDSA aufgeführt) in ihren Werbe- oder Werbeaktivitäten.
2. Aufnahme einer von PAAB genehmigten Fair-Balance-Erklärung in alle ULTRAM®-Werbe- und Werbematerialien.
3. Sicherstellen, dass die Aktivitäten zur Aufklärung über das Gesundheitswesen zur Schmerzbehandlung mit ULTRAM® ausgewogene, evidenzbasierte und aktuelle Informationen enthalten. Verpflichtung, angemessene Maßnahmen zu ergreifen, um Angehörige der Gesundheitsberufe darüber zu informieren, dass von Health Canada genehmigte Patienteninformationen zu Nutzen und Risiken vorliegen, und um sicherzustellen, dass auf diese Informationen über elektronische und / oder gedruckte Quellen leicht zugegriffen werden kann.

ULTRAM® sollte nicht bei opioidabhängigen Patienten angewendet werden, da es die Symptome eines Morphinentzugs nicht unterdrücken kann, obwohl es sich um einen Opioidagonisten handelt.

Missbrauch und Sucht sind getrennt und unterscheiden sich von körperlicher Abhängigkeit und Toleranz. Darüber hinaus kann der Missbrauch von Opioiden ohne echte Sucht auftreten und ist durch Missbrauch für nichtmedizinische Zwecke gekennzeichnet, häufig in Kombination mit anderen psychoaktiven Substanzen. Toleranz sowie physische und psychische Abhängigkeit können sich bei wiederholter Verabreichung von Opioiden entwickeln und sind an sich kein Beweis für eine Suchtstörung oder einen Suchtmissbrauch.

Bedenken hinsichtlich Missbrauch, Sucht und Ablenkung sollten die ordnungsgemäße Behandlung von Schmerzen nicht verhindern. Es wurde berichtet, dass die Entwicklung einer Sucht nach Opioidanalgetika bei richtig behandelten Patienten mit Schmerzen selten ist. Es liegen jedoch keine Daten vor, um die tatsächliche Suchtrate bei Patienten mit chronischen Schmerzen festzustellen.

Eine sorgfältige Aufzeichnung der Verschreibungsinformationen, einschließlich Mengen-, Frequenz- und Erneuerungsanfragen, wird dringend empfohlen.

Entzugssymptome

Entzugssymptome können auftreten, wenn ULTRAM® abrupt abgesetzt wird. Diese Symptome können sein: Angstzustände, Schwitzen, Schlaflosigkeit, Rigor, Schmerzen, Übelkeit, Zittern, Durchfall, Symptome der oberen Atemwege, Piloerektion und selten Halluzinationen. Andere Symptome, die bei Absetzen von ULTRAM® weniger häufig beobachtet wurden, sind: Panikattacken, starke Angstzustände und Parästhesien. Die klinische Erfahrung legt nahe, dass Entzugssymptome durch eine erneute Einführung der Opioidtherapie und eine schrittweise, sich verjüngende Dosisreduktion des Medikaments in Kombination mit symptomatischer Unterstützung gelindert werden können.

Risiko einer Überdosierung

Schwerwiegende mögliche Folgen einer Überdosierung mit ULTRAM® sind Depressionen des Zentralnervensystems, Atemdepressionen und der Tod. Bei der Behandlung einer Überdosierung sollte vorrangig darauf geachtet werden, dass neben einer allgemeinen unterstützenden Behandlung eine angemessene Belüftung aufrechterhalten wird (siehe ÜBERDOSIERUNG).

Verschreiben Sie ULTRAM® nicht für Patienten, die zu Selbstmord oder Sucht neigen.

ULTRAM® sollte nicht in Dosen eingenommen werden, die höher sind als die vom Arzt empfohlenen. Die vernünftige Verschreibung von Tramadol ist für die sichere Verwendung dieses Arzneimittels von wesentlicher Bedeutung. Bei Patienten, die depressiv oder selbstmörderisch sind, sollte die Verwendung nicht narkotischer Analgetika in Betracht gezogen werden. Die Patienten sollten wegen der gleichzeitigen Anwendung von Tramadolprodukten und Alkohol wegen potenziell schwerwiegender ZNS-additiver Wirkungen dieser Wirkstoffe gewarnt werden. Aufgrund seiner zusätzlichen depressiven Wirkung sollte Tramadol bei Patienten mit Vorsicht verschrieben werden, deren Gesundheitszustand die gleichzeitige Anwendung von Beruhigungsmitteln, Beruhigungsmitteln, Muskelrelaxantien, Antidepressiva oder anderen ZNS-depressiven Arzneimitteln erfordert. Die Patienten sollten über die additiven depressiven Wirkungen dieser Kombinationen informiert werden.

Intrakranialdruck oder Kopftrauma

ULTRAM® sollte bei Patienten mit erhöhtem Hirndruck oder Kopfverletzung mit Vorsicht angewendet werden. Die respiratorisch depressiven Wirkungen von Opioiden umfassen die Kohlendioxidretention und die sekundäre Erhöhung des Liquorendrucks des Gehirns und können bei diesen Patienten deutlich übertrieben sein. Zusätzlich können pupilläre Veränderungen (Miose) von ULTRAM® die Existenz, das Ausmaß oder den Verlauf der intrakraniellen Pathologie verschleiern. Kliniker sollten auch einen hohen Index für den Verdacht auf unerwünschte Arzneimittelwirkungen beibehalten, wenn sie einen veränderten psychischen Status bei diesen Patienten bewerten, wenn sie ULTRAM® erhalten (siehe Atemwege, Atemdepression unten).

Atemwege

Atemdepression

ULTRAM® bei Patienten mit einem Risiko für Atemdepressionen vorsichtig verabreichen. Bei diesen Patienten sollten alternative Nicht-Opioid-Analgetika in Betracht gezogen werden. Wenn große Dosen von ULTRAM® mit Anästhesiemedikamenten oder Alkohol verabreicht werden, kann eine Atemdepression auftreten. Atemdepression sollte als Überdosis behandelt werden. Wenn Naloxon verabreicht werden soll, verwenden Sie es vorsichtig, da es Anfälle auslösen kann (siehe Anfallsrisiko und ÜBERDOSIERUNG).

Wechselwirkung mit Druckmitteln des Central Nervous System (CNS)

ULTRAM® sollte mit Vorsicht und in reduzierten Dosierungen angewendet werden, wenn es Patienten verabreicht wird, die ZNS-Depressiva wie Alkohol, Opioide, Anästhetika, Betäubungsmittel, Phenothiazine, Beruhigungsmittel oder sedative Hypnotika erhalten. ULTRAM® erhöht das Risiko für ZNS und Atemdepressionen bei diesen Patienten.

Es ist zu erwarten, dass ULTRAM® in Verbindung mit Alkohol, anderen Opioiden oder illegalen Drogen, die eine Depression des Zentralnervensystems verursachen, additive Wirkungen hat.

Verwendung mit Alkohol

ULTRAM® sollte nicht gleichzeitig mit dem Alkoholkonsum angewendet werden.

Anwendung bei ambulanten Patienten

ULTRAM® kann die geistigen oder körperlichen Fähigkeiten beeinträchtigen, die für die Ausführung potenziell gefährlicher Aufgaben wie Autofahren oder Bedienen von Maschinen erforderlich sind. Der Patient, der dieses Medikament verwendet, sollte entsprechend gewarnt werden.

Verwendung mit MAO-Inhibitoren

Die gleichzeitige Anwendung von ULTRAM® mit MAO-Inhibitoren ist kontraindiziert (siehe KONTRAINDIKATIONEN).

Tierstudien haben erhöhte Todesfälle bei kombinierter Verabreichung von MAO-Hemmern und Tramadol gezeigt. Die gleichzeitige Anwendung von ULTRAM® mit MAO-Inhibitoren erhöht das Risiko unerwünschter Ereignisse, einschließlich Anfällen (siehe Anfallsrisiko und Drogeninteraktionen) und Serotonin-Syndrom.

Verwendung mit Serotonin-Wiederaufnahmehemmer

Die gleichzeitige Anwendung von ULTRAM® mit SSRIs erhöht das Risiko unerwünschter Ereignisse, einschließlich Anfällen (siehe Anfallsrisiko) und Serotonin-Syndrom. Wenn die gleichzeitige Anwendung von ULTRAM® und SSRIs angezeigt ist, überwachen Sie den Patienten auf Anfälle und mögliche frühe Anzeichen und Symptome des Serotonin-Syndroms. Frühe Symptome des Serotonin-Syndroms können Myoklonus, Zittern, Hyperreflexie, Diaphorese, Fieber, Tachykardie, Tachypnoe, labiler Blutdruck, veränderter Geisteszustand (Agitation, Halluzinationen, Koma, Erregung) und / oder gastrointestinale Symptome (z.Übelkeit, Erbrechen, Durchfall).

Gastrointestinal

Akute Bauchbedingungen

Die Verabreichung von ULTRAM® kann die klinische Beurteilung von Patienten mit akuten Baucherkrankungen erschweren.

Verwendung bei Drogen- und Alkoholabhängigkeit

ULTRAM® ist ein Opioid ohne zugelassene Verwendung bei der Behandlung von Suchtstörungen.

Karzinogenese und Mutagenese

Sehen Produktmonographie TEIL II, Toxikologie.

Spezielle Populationen

Anwendung bei Nieren- und Lebererkrankungen

Eine beeinträchtigte Nierenfunktion führt zu einer verringerten Ausscheidungsrate und einem verringerten Ausscheidungsgrad von Tramadol und seinem aktiven Metaboliten M1. Bei Patienten mit Kreatinin-Clearances von weniger als 30 ml / min wird eine Dosisreduktion empfohlen (siehe DOSIERUNG UND VERWALTUNG). Der Metabolismus von Tramadol und M1 ist bei Patienten mit fortgeschrittener Leberzirrhose verringert. Bei Patienten mit Leberzirrhose wird eine Anpassung des Dosierungsschemas empfohlen (siehe DOSIERUNG UND VERWALTUNG).

Bei längerer Halbwertszeit unter diesen Bedingungen verzögert sich das Erreichen eines stationären Zustands, so dass es mehrere Tage dauern kann, bis sich erhöhte Plasmakonzentrationen entwickeln.

Schwangere Frauen

Es gibt keine angemessenen und gut kontrollierten Studien bei schwangeren Frauen. ULTRAM® sollte während der Schwangerschaft nur angewendet werden, wenn der potenzielle Nutzen das potenzielle Risiko für den Fötus rechtfertigt. Neugeborenenanfälle, Neugeborenen-Entzugssyndrom, Tod des Fötus und Totgeburt wurden nach dem Inverkehrbringen mit Tramadolhydrochlorid berichtet.

ULTRAM® sollte vor oder während der Wehen nicht bei schwangeren Frauen angewendet werden, es sei denn, der potenzielle Nutzen überwiegt die Risiken. Eine sichere Anwendung in der Schwangerschaft wurde nicht nachgewiesen. Chronische Anwendung während der Schwangerschaft kann bei Neugeborenen zu körperlicher Abhängigkeit und postpartalen Entzugssymptomen führen (siehe Drogenmissbrauch, Sucht und Abhängigkeit). Es wurde gezeigt, dass Tramadol die Plazenta überquert. Das mittlere Verhältnis von Serumtramadol in den Nabelvenen im Vergleich zu mütterlichen Venen betrug 0,83 für 40 Frauen, denen während der Wehen Tramadol verabreicht wurde.

Die Auswirkungen von ULTRAM®, falls vorhanden, auf das spätere Wachstum, die Entwicklung und die funktionelle Reifung des Kindes sind nicht bekannt.

Frauen pflegen

ULTRAM® wird nicht für geburtshilfliche präoperative Medikamente oder für Analgesie nach der Entbindung bei stillenden Müttern empfohlen, da seine Sicherheit bei Säuglingen und Neugeborenen nicht untersucht wurde.

Nach einer einzelnen 100 mg i.v. Die Dosis von Tramadol, die kumulative Ausscheidung in die Muttermilch innerhalb von 16 Stunden nach der Dosis, betrug 100 μg Tramadol (0,1% der mütterlichen Dosis) und 27 μg M1.

Pädiatrie (<18 Jahre)

Die Sicherheit und Wirksamkeit von ULTRAM® wurde in der pädiatrischen Bevölkerung nicht untersucht. Daher wird die Verwendung von ULTRAM®-Tabletten bei Patienten unter 18 Jahren nicht empfohlen.

Geriatrie (> 65 Jahre)

Im Allgemeinen sollte die Dosisauswahl für einen älteren Patienten vorsichtig sein und normalerweise am unteren Ende des Dosierungsbereichs beginnen. Dies spiegelt die größere Häufigkeit einer verminderten Leber-, Nieren- oder Herzfunktion und einer gleichzeitigen Erkrankung oder einer anderen medikamentösen Therapie wider. Bei Patienten über 75 Jahren werden Tagesdosen über 300 mg nicht empfohlen (siehe AKTION UND KLINISCHE PHARMAKOLOGIE und DOSIERUNG UND VERWALTUNG).

Insgesamt 455 ältere Probanden (65 Jahre oder älter) wurden in kontrollierten klinischen Studien ULTRAM® ausgesetzt. Von diesen waren 145 Probanden 75 Jahre und älter. In Studien mit geriatrischen Patienten waren behandlungsbeschränkende unerwünschte Ereignisse bei Probanden über 75 Jahren höher als bei Patienten unter 65 Jahren. Insbesondere hatten 30% der über 75-Jährigen gastrointestinale behandlungsbeschränkende unerwünschte Ereignisse im Vergleich zu 17% der unter 65-Jährigen. Verstopfung führte bei 10% der über 75-Jährigen zum Abbruch der Behandlung.

Der Patient kann bei chronischer Anwendung eine Toleranz gegenüber dem Arzneimittel entwickeln und benötigt zunehmend höhere Dosen, um die Schmerzkontrolle aufrechtzuerhalten. Eine längere Anwendung kann zu körperlicher Abhängigkeit führen und ein Entzugssyndrom kann nach abruptem Absetzen der Therapie auftreten. Wenn ein Patient keine Therapie mehr mit Tramadol benötigt, kann es ratsam sein, die Dosis schrittweise zu verjüngen, um Symptome des Drogenentzugssyndroms zu verhindern.

Es besteht die Möglichkeit eines Missbrauchs und einer Entwicklung der psychologischen Abhängigkeit von Opioidanalgetika, einschließlich Tramadol. Daher sollte der klinische Bedarf an einer fortgesetzten analgetischen Behandlung regelmäßig überprüft werden. Die Behandlung sollte für kurze Zeit und unter strenger ärztlicher Aufsicht erfolgen. Diese Tabletten sollten bei Patienten mit Alkohol- und Drogenmissbrauch in der Vorgeschichte mit besonderer Sorgfalt angewendet werden.

Tramadol ist als Ersatz bei opioidabhängigen Patienten nicht geeignet. Obwohl es sich um einen Opioidagonisten handelt, kann Tramadol die Symptome eines Morphinentzugs nicht unterdrücken.

Bei therapeutischen Dosen wurden Krämpfe berichtet, und das Risiko kann bei Dosen erhöht werden, die die übliche obere tägliche Dosisgrenze überschreiten. Patienten mit Epilepsie in der Vorgeschichte oder Patienten, die anfällig für Anfälle sind, sollten nur dann mit Tramadol behandelt werden, wenn zwingende Gründe vorliegen. Das Risiko von Krämpfen kann bei Patienten, die Tramadol und Begleitmedikamente einnehmen, die die Anfallsschwelle senken können, zunehmen.. Tramadol sollte daher bei Patienten, die zu Krampfstörungen neigen, mit Vorsicht angewendet werden.

Tramadol sollte bei Patienten mit Kopfverletzung, erhöhtem Hirndruck, schwerer Beeinträchtigung der Leber- und Nierenfunktion und bei Patienten unter Schock mit Vorsicht angewendet werden.

Bei der Behandlung von Patienten mit Atemdepression oder bei gleichzeitiger Anwendung von ZNS-depressiven Arzneimitteln ist Vorsicht geboten, da die Möglichkeit einer Atemdepression in diesen Situationen nicht ausgeschlossen werden kann. Bei therapeutischen Dosen wurde selten über eine Atemdepression berichtet.

Dieses Arzneimittel enthält Laktose. Patienten mit seltenen erblichen Problemen der Galaktoseintoleranz, dem Lapp-Laktasemangel der Glukose-Galaktose-Malabsorption, sollten dieses Arzneimittel nicht einnehmen.

WARNHINWEISE

Anfallsrisiko

Krampfanfälle wurden bei Patienten berichtet, die Tramadol innerhalb des empfohlenen Dosierungsbereichs erhielten. Spontane Berichte nach dem Inverkehrbringen zeigen, dass das Anfallsrisiko bei Tramadol-Dosen über dem empfohlenen Bereich erhöht ist. Die gleichzeitige Anwendung von Tramadol erhöht das Anfallsrisiko bei Patienten, die Folgendes einnehmen:

• Selektive Serotonin-Wiederaufnahmehemmer (SSRI-Antidepressiva oder Anorektika)
• Trizyklische Antidepressiva (TCAs) und andere trizyklische Verbindungen (z., Cyclobenzaprin, Promethazin usw.) oder
• Andere Opioide.

Die Verabreichung von Tramadol kann das Anfallsrisiko bei Patienten erhöhen, die Folgendes einnehmen:

• MAO-Inhibitoren (siehe auch WARNHINWEISE, Verwendung mit MAO-Inhibitoren und Serotonin-Wiederaufnahmehemmer),
• Neuroleptika oder
• Andere Medikamente, die die Anfallsschwelle senken.

Das Risiko von Krämpfen kann auch bei Patienten mit Epilepsie, Patienten mit Anfällen in der Vorgeschichte oder bei Patienten mit einem anerkannten Anfallsrisiko (wie Kopftrauma, Stoffwechselstörungen, Alkohol- und Drogenentzug, ZNS-Infektionen) zunehmen. Bei einer Überdosierung mit Tramadol kann die Verabreichung von Naloxon das Risiko einer Anfalls erhöhen.

Selbstmordrisiko

• Verschreiben Sie Doloran nicht für Patienten, die zu Selbstmord oder Sucht neigen.
• Verschreiben Sie Doloran mit Vorsicht bei Patienten, die Beruhigungsmittel oder Antidepressiva einnehmen, und bei Patienten, die Alkohol im Übermaß konsumieren.
• Sagen Sie Ihren Patienten, sie sollen die empfohlene Dosis nicht überschreiten und ihre Alkoholaufnahme begrenzen.

Serotonin-Syndrom-Risiko

Die Entwicklung eines potenziell lebensbedrohlichen Serotonin-Syndroms kann bei Verwendung von Tramadol-Produkten auftreten, einschließlich Doloran, insbesondere bei gleichzeitiger Anwendung von serotonergen Arzneimitteln wie SSRIs, SNRIs, TCAs, MAOs, und Triptane, mit Medikamenten, die den Metabolismus von Serotonin beeinträchtigen (einschließlich MAOIs) und mit Medikamenten, die den Metabolismus von Tramadol beeinträchtigen (CYP2D6- und CYP3A4-Inhibitoren). Dies kann innerhalb der empfohlenen Dosis auftreten (siehe KLINISCHE PHARMAKOLOGIE, Pharmakokinetik).

Das Serotonin-Syndrom kann Veränderungen des mentalen Status umfassen (z., Unruhe, Halluzinationen, Koma), autonome Instabilität (z.Tachykardie, labiler Blutdruck, Hyperthermie), neuromuskuläre Aberrationen (z.Hyperreflexie, Inkoordination) und / oder gastrointestinale Symptome (z.Übelkeit, Erbrechen, Durchfall).

Tramadolprodukte in übermäßigen Dosen, entweder allein oder in Kombination mit anderen ZNS-Depressiva, einschließlich Alkohol, sind eine Hauptursache für drogenbedingte Todesfälle. Todesfälle innerhalb der ersten Stunde nach Überdosierung sind keine Seltenheit. Tramadol sollte nicht in höheren Dosen als den vom Arzt empfohlenen eingenommen werden. Die vernünftige Verschreibung von Tramadol ist für die sichere Verwendung dieses Arzneimittels von wesentlicher Bedeutung. Bei Patienten, die depressiv oder selbstmörderisch sind, sollte die Verwendung nicht narkotischer Analgetika in Betracht gezogen werden. Die Patienten sollten wegen der gleichzeitigen Anwendung von Tramadolprodukten und Alkohol wegen potenziell schwerwiegender ZNS-additiver Wirkungen dieser Wirkstoffe gewarnt werden. Aufgrund seiner zusätzlichen depressiven Wirkung sollte Tramadol bei Patienten mit Vorsicht verschrieben werden, deren Gesundheitszustand die gleichzeitige Anwendung von Beruhigungsmitteln, Beruhigungsmitteln, Muskelrelaxantien, Antidepressiva oder anderen ZNS-depressiven Arzneimitteln erfordert. Die Patienten sollten über die additiven depressiven Wirkungen dieser Kombinationen informiert werden.

Viele der Tramadol-bedingten Todesfälle traten bei Patienten mit früheren Vorgeschichten von emotionalen Störungen oder Selbstmordgedanken oder -versuchen sowie bei Vorstellungen über den Missbrauch von Beruhigungsmitteln, Alkohol und anderen ZNS-aktiven Drogen auf. Einige Todesfälle sind auf die versehentliche Einnahme übermäßiger Tramadolmengen allein oder in Kombination mit anderen Arzneimitteln zurückzuführen. Patienten, die Tramadol einnehmen, sollten gewarnt werden, die von ihrem Arzt empfohlene Dosis nicht zu überschreiten.

Anaphylaktoide Reaktionen

Bei Patienten, die eine Therapie mit Tramadol erhielten, wurde über schwerwiegende und selten tödliche anaphylaktoide Reaktionen berichtet. Wenn diese Ereignisse auftreten, folgt sie häufig der ersten Dosis. Andere berichtete allergische Reaktionen sind Juckreiz, Nesselsucht, Bronchospasmus, Angioödem, toxische epidermale Nekrolyse und Stevens-Johnson-Syndrom. Patienten mit anaphylaktoiden Reaktionen auf Codein und andere Opioide in der Vorgeschichte sind möglicherweise einem erhöhten Risiko ausgesetzt und sollten daher Doloran nicht erhalten (siehe KONTRAINDIKATIONEN).

Atemdepression

Verabreichen Sie Doloran vorsichtig bei Patienten mit einem Risiko für Atemdepressionen. Bei diesen Patienten sollten alternative Nicht-Opioid-Analgetika in Betracht gezogen werden. Wenn große Dosen Tramadol mit Anästhesiemedikamenten oder Alkohol verabreicht werden, kann es zu Atemdepressionen kommen. Atemdepression sollte als Überdosis behandelt werden. Wenn Naloxon verabreicht werden soll, verwenden Sie es vorsichtig, da es Anfälle auslösen kann (siehe WARNHINWEISE, Anfallsrisiko und ÜBERDOSIERUNG).

Wechselwirkung mit Druckmitteln des Central Nervous System (CNS)

Doloran sollte mit Vorsicht und in reduzierten Dosierungen angewendet werden, wenn es Patienten verabreicht wird, die ZNS-Depressiva wie Alkohol, Opioide, Anästhetika, Betäubungsmittel, Phenothiazine, Beruhigungsmittel oder sedative Hypnotika erhalten. Doloran erhöht das Risiko für ZNS und Atemdepressionen bei diesen Patienten.

Erhöhter Hemmdruck oder Kopftrauma

Doloran sollte bei Patienten mit erhöhtem Hirndruck oder Kopfverletzung mit Vorsicht angewendet werden. Die respiratorisch depressiven Wirkungen von Opioiden umfassen die Kohlendioxidretention und die sekundäre Erhöhung des Liquorendrucks des Cerebrospinums und können bei diesen Patienten deutlich übertrieben sein. Zusätzlich können pupilläre Veränderungen (Miose) von Tramadol die Existenz, das Ausmaß oder den Verlauf der intrakraniellen Pathologie verschleiern. Kliniker sollten auch einen hohen Index für den Verdacht auf unerwünschte Arzneimittelwirkungen beibehalten, wenn sie einen veränderten psychischen Status bei diesen Patienten bewerten, wenn sie ULTRAM ER erhalten (siehe WARNHINWEISE, Atemdepression).

Anwendung bei ambulanten Patienten

Doloran kann die geistigen und / oder körperlichen Fähigkeiten beeinträchtigen, die für die Ausführung potenziell gefährlicher Aufgaben wie Autofahren oder Bedienen von Maschinen erforderlich sind. Der Patient, der dieses Medikament verwendet, sollte entsprechend gewarnt werden.

Verwendung mit MAO-Inhibitoren und Serotonin-Wiederaufnahmehemmer

Verwenden Sie Doloran mit großer Vorsicht bei Patienten, die Monoaminoxidasehemmer einnehmen. Tierversuche haben bei kombinierter Verabreichung vermehrt Todesfälle gezeigt. Die gleichzeitige Anwendung von Doloran mit MAO-Inhibitoren oder SSRIs erhöht das Risiko unerwünschter Ereignisse, einschließlich Anfällen und Serotonin-Syndrom.

Rückzug

Entzugssymptome können auftreten, wenn Doloran abrupt abgesetzt wird. Diese Symptome können sein: Angstzustände, Schwitzen, Schlaflosigkeit, Rigor, Schmerzen, Übelkeit, Zittern, Durchfall, Symptome der oberen Atemwege, Piloerektion und selten Halluzinationen. Die klinische Erfahrung legt nahe, dass Entzugssymptome durch Verjüngung von Doloran verringert werden können.

Missbrauch, Missbrauch und Ablenkung von Opioiden

Tramadol ist ein Opioidagonist vom Morphin-Typ. Solche Drogen werden von Drogenkonsumenten und Menschen mit Suchtstörungen gesucht und unterliegen einer kriminellen Ablenkung. Tramadol kann auf ähnliche Weise wie andere legale oder illegale Opioidagonisten missbraucht werden. Dies sollte bei der Verschreibung oder Abgabe von Doloran in Situationen berücksichtigt werden, in denen der Arzt oder Apotheker über ein erhöhtes Risiko für Missbrauch, Missbrauch oder Ablenkung besorgt ist.

Doloran kann durch Zerkleinern, Kauen, Schnauben oder Injizieren des gelösten Produkts missbraucht werden. Diese Praktiken werden zur unkontrollierten Abgabe des Opioids führen und ein erhebliches Risiko für den Täter darstellen, das zu Überdosierung und Tod führen kann (siehe WARNHINWEISE und Drogenmissbrauch und Sucht).

Bedenken hinsichtlich Missbrauch, Sucht und Ablenkung sollten die ordnungsgemäße Behandlung von Schmerzen nicht verhindern. Es wurde berichtet, dass die Entwicklung einer Sucht nach Opioidanalgetika bei richtig behandelten Patienten mit Schmerzen selten ist. Es liegen jedoch keine Daten vor, um die tatsächliche Suchtrate bei Patienten mit chronischen Schmerzen festzustellen.

Angehörige von Gesundheitsberufen sollten sich an ihre staatliche Berufslizenzbehörde oder die staatliche Behörde für kontrollierte Substanzen wenden, um Informationen darüber zu erhalten, wie Missbrauch oder Umleitung dieses Produkts verhindert und erkannt werden kann.

Wechselwirkungen mit Alkohol und Drogen des Missbrauchs

Es ist zu erwarten, dass Tramadol in Verbindung mit Alkohol, anderen Opioiden oder illegalen Drogen, die eine Depression des Zentralnervensystems verursachen, additive Wirkungen hat.

Drogenmissbrauch und Sucht

Doloran (Tramadolhydrochlorid) Tabletten mit verlängerter Freisetzung werden als von Schedule IV kontrollierte Substanz eingestuft.

Doloran ist ein Mu-Agonist-Opioid. Tramadol kann wie andere in Analgesien verwendete Opioide missbraucht werden und unterliegt einer kriminellen Ablenkung.

Drogenabhängigkeit ist gekennzeichnet durch zwanghaften Gebrauch, Verwendung für nichtmedizinische Zwecke und fortgesetzte Anwendung trotz Schaden oder Risiko von Schaden. Drogenabhängigkeit ist eine behandelbare Krankheit, die einen multidisziplinären Ansatz verfolgt, aber Rückfälle sind häufig.

"Drogensuchendes" Verhalten ist bei Süchtigen und Drogenabhängigen sehr häufig. Zu den drogensuchenden Taktiken gehören Notrufe oder Besuche gegen Ende der Bürozeiten, die Weigerung, sich einer angemessenen Untersuchung, Prüfung oder Überweisung zu unterziehen, der wiederholte „Verlust“ von Rezepten, Manipulationen an Rezepten und die Zurückhaltung, vorherige medizinische Unterlagen oder Kontaktinformationen für andere behandelnde Ärzte bereitzustellen (s). „Doktor einkaufen“, um zusätzliche Rezepte zu erhalten, ist bei Drogenkonsumenten und Menschen, die an unbehandelter Sucht leiden, häufig.

Missbrauch und Sucht sind getrennt und unterscheiden sich von körperlicher Abhängigkeit und Toleranz. Ärzte sollten sich bewusst sein, dass Sucht möglicherweise nicht mit gleichzeitiger Toleranz und Symptomen körperlicher Abhängigkeit bei allen Süchtigen einhergeht. Darüber hinaus kann der Missbrauch von Opioiden ohne echte Sucht auftreten und ist durch Missbrauch für nichtmedizinische Zwecke gekennzeichnet, häufig in Kombination mit anderen psychoaktiven Substanzen. Doloran kann wie andere Opioide für nichtmedizinische Zwecke umgeleitet werden. Eine sorgfältige Aufzeichnung der Verschreibungsinformationen, einschließlich Mengen-, Frequenz- und Erneuerungsanfragen, wird dringend empfohlen.

Die ordnungsgemäße Beurteilung des Patienten, geeignete Verschreibungspraktiken, eine regelmäßige Neubewertung der Therapie sowie eine ordnungsgemäße Abgabe und Lagerung sind geeignete Maßnahmen, um den Missbrauch von Opioidmedikamenten zu begrenzen.

Doloran ist nur zur oralen Anwendung bestimmt. Die zerkleinerte Tablette birgt die Gefahr einer Überdosierung und des Todes. Dieses Risiko erhöht sich bei gleichzeitigem Missbrauch von Alkohol und anderen Substanzen. Bei parenteralem Missbrauch ist zu erwarten, dass die Tablettenhilfsmittel zu lokaler Gewebenekrose, Infektion, Lungengranulomen und einem erhöhten Risiko für Endokarditis und Herzklappenverletzung führen. Parenteraler Drogenmissbrauch ist häufig mit der Übertragung von Infektionskrankheiten wie Hepatitis und HIV verbunden

Risiko einer Überdosierung

Schwerwiegende mögliche Folgen einer Überdosierung mit ULTRAM ER sind Depressionen des Zentralnervensystems, Atemdepressionen und Tod. Bei der Behandlung einer Überdosierung sollte vorrangig darauf geachtet werden, dass neben einer allgemeinen unterstützenden Behandlung eine angemessene Belüftung aufrechterhalten wird (siehe ÜBERDOSIERUNG).

VORSICHTSMASSNAHMEN

Akuter Bauchzustand

Die Verabreichung von Doloran kann die klinische Beurteilung von Patienten mit akuten Baucherkrankungen erschweren.

Anwendung bei Nieren- und Lebererkrankungen

Eine beeinträchtigte Nierenfunktion führt zu einer verringerten Ausscheidungsrate und einem verringerten Ausscheidungsgrad von Tramadol und seinem aktiven Metaboliten M1. Doloran wurde bei Patienten mit schwerer Nierenfunktionsstörung (CLcr <30 ml / min) nicht untersucht. Die begrenzte Verfügbarkeit von Dosisstärken und die einmal tägliche Dosierung von Doloran ermöglichen nicht die Dosierungsflexibilität, die für die sichere Anwendung bei Patienten mit schwerer Nierenfunktionsstörung erforderlich ist. Daher sollte Doloran bei Patienten mit schwerer Nierenfunktionsstörung nicht angewendet werden (siehe KLINISCHE PHARMAKOLOGIE und DOSIERUNG UND VERWALTUNG). Der Metabolismus von Tramadol und M1 ist bei Patienten mit fortgeschrittener Leberzirrhose verringert. Die Pharmakokinetik von Doloran wurde bei Patienten mit schwerer Leberfunktionsstörung nicht untersucht. Die begrenzte Verfügbarkeit von Dosisstärken und die einmal tägliche Dosierung von Doloran ermöglichen nicht die Dosierungsflexibilität, die für die sichere Anwendung bei Patienten mit schwerer Leberfunktionsstörung erforderlich ist. Daher sollte Doloran bei Patienten mit schwerer Leberfunktionsstörung nicht angewendet werden (siehe KLINISCHE PHARMAKOLOGIE und DOSIERUNG UND VERWALTUNG).

Karzinogenese, Mutagenese, Beeinträchtigung der Fruchtbarkeit

In p53 wurde keine krebserzeugende Wirkung von Tramadol beobachtet(+/–)-heterozygote Mäuse in oralen Dosen von bis zu 150 mg / kg / Tag (ungefähr 2-fache maximale tägliche Dosis beim Menschen [MDHD] von 400 mg / Tag für einen Erwachsenen mit 60 kg, basierend auf der Umwandlung der Körperoberfläche) für 26 Wochen und bei Ratten in oralen Dosen bis zu 75 mg / kg / Tag für Männer und 100 mg / kg / Tag für Frauen (ungefähr zweifach MDHD) für zwei Jahre. Die in der Rattenstudie beobachtete übermäßige Abnahme der Körpergewichtszunahme könnte jedoch ihre Empfindlichkeit gegenüber möglichen krebserzeugenden Wirkungen des Arzneimittels verringert haben.

Tramadol war in den folgenden Assays nicht mutagen: ein bakterieller Reverse-Mutation-Assay mit Salmonellen und E. coliein Maus-Lymphom-Assay (ohne metabolische Aktivierung) und ein Knochenmark-Mikronukleus-Test bei Mäusen. Mutagene Ergebnisse traten in Gegenwart einer metabolischen Aktivierung im Maus-Lymphom-Assay auf. Insgesamt zeigt das Gewicht der Beweise aus diesen Tests, dass Tramadol kein genotoxisches Risiko für den Menschen darstellt.

Bei männlichen und weiblichen Ratten (ungefähr gleich MDH) wurden bei oralen Dosierungen von bis zu 50 mg / kg / Tag keine Auswirkungen auf die Fruchtbarkeit beobachtet.

Schwangerschaft

Teratogene Effekte

Schwangerschaftskategorie C

Tramadol war bei oralen Dosierungen von bis zu 50 mg / kg / Tag (ungefähr äquivalent zu MDHD) bei Ratten und 100 mg / kg (ungefähr 5-fach MDHD) bei Kaninchen während der Organogenese nicht teratogen. Embryo-fetale Letalität, Verringerung des fetalen Gewichts und Ossifikation des Skeletts sowie erhöhte überzählige Rippen wurden jedoch bei einer maternalen toxischen Dosis von 140 mg / kg bei Mäusen (ungefähr 2-faches MDHD) und 80 mg / kg bei Ratten (2-fach MDHD) beobachtet ) oder 300 mg / kg bei Kaninchen (ungefarbig MDHD).

Nicht teratogene Wirkungen

Tramadol verursachte eine Verringerung des Körpergewichts und des Überlebens bei Neugeborenen in einer oralen Dosis von 80 mg / kg (ungefähr 2-fach MDHD), wenn Ratten während der späten Schwangerschaft während der gesamten Stillzeit behandelt wurden.

Es gibt keine angemessenen und gut kontrollierten Studien bei schwangeren Frauen. Doloran sollte während der Schwangerschaft nur angewendet werden, wenn der potenzielle Nutzen das potenzielle Risiko für den Fötus rechtfertigt. Neugeborenenanfälle, Neugeborenen-Entzugssyndrom, Tod des Fötus und Totgeburt wurden in Berichten nach dem Inverkehrbringen mit Tramadol-HCl-Produkten mit sofortiger Freisetzung berichtet.

Arbeit und Lieferung

Doloran sollte vor oder während der Wehen nicht bei schwangeren Frauen angewendet werden, es sei denn, der potenzielle Nutzen überwiegt die Risiken. Eine sichere Anwendung in der Schwangerschaft wurde nicht nachgewiesen. Chronische Anwendung während der Schwangerschaft kann bei Neugeborenen zu körperlicher Abhängigkeit und postpartalen Entzugssymptomen führen (siehe Drogenmissbrauch und Sucht). Es wurde gezeigt, dass Tramadol die Plazenta überquert. Das mittlere Verhältnis von Serumtramadol in den Nabelvenen im Vergleich zu mütterlichen Venen betrug 0,83 für 40 Frauen, die während der Wehen mit Tramadol HCl behandelt wurden.

Die Auswirkungen von Doloran auf das spätere Wachstum, die Entwicklung und die funktionelle Reifung des Kindes sind gegebenenfalls nicht bekannt.

Stillende Mütter

Doloran wird nicht für geburtshilfliche präoperative Medikamente oder für Analgesie nach der Entbindung bei stillenden Müttern empfohlen, da seine Sicherheit bei Säuglingen und Neugeborenen nicht untersucht wurde. Nach einer Einzeldosis von 100 mg Tramadol in IV betrug die kumulative Ausscheidung in die Muttermilch innerhalb von 16 Stunden nach der Dosis 100 μg Tramadol (0,1% der mütterlichen Dosis) und 27 μg M1.

Pädiatrische Anwendung

Die Sicherheit und Wirksamkeit von Doloran bei Patienten unter 18 Jahren wurde nicht nachgewiesen. Die Anwendung von Doloran in der pädiatrischen Bevölkerung wird nicht empfohlen.

Geriatrische Anwendung

Neunhundertein ältere Probanden (65 Jahre oder älter) wurden in klinischen Studien Doloran ausgesetzt. Von diesen Probanden waren 156 75 Jahre und älter. Im Allgemeinen wurden bei Patienten über 65 Jahren im Vergleich zu Patienten ab 65 Jahren höhere Inzidenzraten von unerwünschten Ereignissen beobachtet, insbesondere bei folgenden unerwünschten Ereignissen: Verstopfung, Müdigkeit, Schwäche, posturale Hypotonie und Dyspepsie. Aus diesem Grund sollte Doloran bei Patienten über 75 Jahren mit großer Vorsicht angewendet werden (siehe KLINISCHE PHARMAKOLOGIE und DOSIERUNG UND VERWALTUNG).

WARNHINWEISE

Im Rahmen der enthalten VORSICHTSMASSNAHMEN Sektion.

VORSICHTSMASSNAHMEN

Anfallsrisiko

Krampfanfälle wurden bei Patienten berichtet, die Tramadol innerhalb des empfohlenen Dosierungsbereichs erhielten. Spontane Berichte nach dem Inverkehrbringen zeigen, dass das Anfallsrisiko mit Doloran®-Dosen über dem empfohlenen Bereich erhöht ist. Die gleichzeitige Anwendung von Doloran® erhöht das Anfallsrisiko bei Patienten, die Folgendes einnehmen:

• selektive Serotonin-Wiederaufnahmehemmer (SSRI-Antidepressiva oder Anorektika) (siehe Verwendung mit Serotonin-Wiederaufnahmehemmer);
• trizyklische Antidepressiva (TCAs) und andere trizyklische Verbindungen (z., Cyclobenzaprin, Promethazin usw.); oder
• andere Opioide.

Die Verabreichung von Tramadol kann das Anfallsrisiko bei Patienten erhöhen, die Folgendes einnehmen:

• MAO-Inhibitoren (siehe KONTRAINDIKATIONEN);
• Neuroleptika; oder
• andere Medikamente, die die Anfallsschwelle senken.

Das Risiko von Krämpfen kann auch bei Patienten mit Epilepsie, Patienten mit Anfällen in der Vorgeschichte oder bei Patienten mit einem anerkannten Anfallsrisiko (wie Kopftrauma, Stoffwechselstörungen, Alkohol- und Drogenentzug, ZNS-Infektionen) zunehmen. Bei einer Überdosierung mit Doloran® kann die Verabreichung von Naloxon das Anfallsrisiko erhöhen.

Anaphylaktoide Reaktionen

Bei Patienten, die eine Therapie mit Tramadol erhielten, wurde über schwerwiegende und selten tödliche anaphylaktoide Reaktionen berichtet. Wenn diese seltenen Reaktionen auftreten, folgt sie häufig der ersten Dosis. Andere berichtete allergische Reaktionen sind Juckreiz, Nesselsucht, Bronchospasmus, Angioödem, toxische epidermale Nekrolyse und Stevens-Johnson-Syndrom. Patienten mit anaphylaktoiden Reaktionen auf Codein und andere Opioide in der Vorgeschichte sind möglicherweise einem erhöhten Risiko ausgesetzt und sollten daher keine Doloran®-Tabletten erhalten (siehe KONTRAINDIKATIONEN).

Drogenmissbrauch, Sucht und Abhängigkeit

Doloran® kann eine psychische und physische Abhängigkeit vom Morphintyp (μ-Opioid) verursachen. Das Medikament wurde mit Verlangen, drogensuchendem Verhalten und Toleranzentwicklung in Verbindung gebracht. Fälle von Missbrauch und Abhängigkeit von Doloran® wurden gemeldet. Doloran®-Tabletten sollten bei opioidabhängigen Patienten nicht angewendet werden. Doloran® kann bei Patienten, die zuvor abhängig waren oder chronisch andere Opioide verwendeten, erneut körperliche Abhängigkeit auslösen. Bei Patienten mit einer Tendenz zum Drogenmissbrauch oder einer Drogenabhängigkeit in der Vorgeschichte und bei Patienten, die chronisch Opioide verwenden, wird eine Behandlung mit Doloran® nicht empfohlen.

Die ordnungsgemäße Beurteilung des Patienten, geeignete Verschreibungspraktiken, eine regelmäßige Neubewertung der Therapie sowie eine ordnungsgemäße Abgabe und Lagerung sind geeignete Maßnahmen, um den Missbrauch von Opioidmedikamenten zu begrenzen.

Es wurde eine Risikomanagementstrategie zur Unterstützung des sicheren und effektiven Einsatzes von Doloran® festgelegt. Folgendes wird als wesentlicher Bestandteil der Risikomanagementstrategie angesehen:

1. Verpflichtung, den Planungsstatus von Doloran® nicht hervorzuheben oder hervorzuheben (d. H., nicht unter einem Zeitplan der CDSA aufgeführt) in ihren Werbe- oder Werbeaktivitäten.
2. Aufnahme einer von PAAB genehmigten Fair-Balance-Erklärung in alle Doloran®-Werbe- und Werbematerialien.
3. Gewissheit, dass die Aktivitäten zur Aufklärung über das Gesundheitswesen zur Schmerzbehandlung mit Doloran® ausgewogene, evidenzbasierte und aktuelle Informationen enthalten. Verpflichtung, angemessene Maßnahmen zu ergreifen, um Angehörige der Gesundheitsberufe darüber zu informieren, dass von Health Canada genehmigte Patienteninformationen zu Nutzen und Risiken vorliegen, und um sicherzustellen, dass auf diese Informationen über elektronische und / oder gedruckte Quellen leicht zugegriffen werden kann.

Doloran® sollte bei opioidabhängigen Patienten nicht angewendet werden, da es die Symptome eines Morphinentzugs nicht unterdrücken kann, obwohl es sich um einen Opioidagonisten handelt.

Missbrauch und Sucht sind getrennt und unterscheiden sich von körperlicher Abhängigkeit und Toleranz. Darüber hinaus kann der Missbrauch von Opioiden ohne echte Sucht auftreten und ist durch Missbrauch für nichtmedizinische Zwecke gekennzeichnet, häufig in Kombination mit anderen psychoaktiven Substanzen. Toleranz sowie physische und psychische Abhängigkeit können sich bei wiederholter Verabreichung von Opioiden entwickeln und sind an sich kein Beweis für eine Suchtstörung oder einen Suchtmissbrauch.

Bedenken hinsichtlich Missbrauch, Sucht und Ablenkung sollten die ordnungsgemäße Behandlung von Schmerzen nicht verhindern. Es wurde berichtet, dass die Entwicklung einer Sucht nach Opioidanalgetika bei richtig behandelten Patienten mit Schmerzen selten ist. Es liegen jedoch keine Daten vor, um die tatsächliche Suchtrate bei Patienten mit chronischen Schmerzen festzustellen.

Eine sorgfältige Aufzeichnung der Verschreibungsinformationen, einschließlich Mengen-, Frequenz- und Erneuerungsanfragen, wird dringend empfohlen.

Entzugssymptome

Entzugssymptome können auftreten, wenn Doloran® abrupt abgesetzt wird. Diese Symptome können sein: Angstzustände, Schwitzen, Schlaflosigkeit, Rigor, Schmerzen, Übelkeit, Zittern, Durchfall, Symptome der oberen Atemwege, Piloerektion und selten Halluzinationen. Andere Symptome, die bei Absetzen von Doloran® weniger häufig beobachtet wurden, sind: Panikattacken, starke Angstzustände und Parästhesien. Die klinische Erfahrung legt nahe, dass Entzugssymptome durch eine erneute Einführung der Opioidtherapie und eine schrittweise, sich verjüngende Dosisreduktion des Medikaments in Kombination mit symptomatischer Unterstützung gelindert werden können.

Risiko einer Überdosierung

Schwerwiegende mögliche Folgen einer Überdosierung mit Doloran® sind Depressionen des Zentralnervensystems, Atemdepressionen und der Tod. Bei der Behandlung einer Überdosierung sollte vorrangig darauf geachtet werden, dass neben einer allgemeinen unterstützenden Behandlung eine angemessene Belüftung aufrechterhalten wird (siehe ÜBERDOSIERUNG).

Verschreiben Sie Doloran® nicht für Patienten, die zu Selbstmord oder Sucht neigen.

Doloran® sollte nicht in höheren Dosen als den vom Arzt empfohlenen eingenommen werden. Die vernünftige Verschreibung von Tramadol ist für die sichere Verwendung dieses Arzneimittels von wesentlicher Bedeutung. Bei Patienten, die depressiv oder selbstmörderisch sind, sollte die Verwendung nicht narkotischer Analgetika in Betracht gezogen werden. Die Patienten sollten wegen der gleichzeitigen Anwendung von Tramadolprodukten und Alkohol wegen potenziell schwerwiegender ZNS-additiver Wirkungen dieser Wirkstoffe gewarnt werden. Aufgrund seiner zusätzlichen depressiven Wirkung sollte Tramadol bei Patienten mit Vorsicht verschrieben werden, deren Gesundheitszustand die gleichzeitige Anwendung von Beruhigungsmitteln, Beruhigungsmitteln, Muskelrelaxantien, Antidepressiva oder anderen ZNS-depressiven Arzneimitteln erfordert. Die Patienten sollten über die additiven depressiven Wirkungen dieser Kombinationen informiert werden.

Intrakranialdruck oder Kopftrauma

Doloran® sollte bei Patienten mit erhöhtem Hirndruck oder Kopfverletzung mit Vorsicht angewendet werden. Die respiratorisch depressiven Wirkungen von Opioiden umfassen die Kohlendioxidretention und die sekundäre Erhöhung des Liquorendrucks des Gehirns und können bei diesen Patienten deutlich übertrieben sein. Zusätzlich können pupilläre Veränderungen (Miose) von Doloran® die Existenz, das Ausmaß oder den Verlauf der intrakraniellen Pathologie verschleiern. Kliniker sollten auch einen hohen Index für den Verdacht auf unerwünschte Arzneimittelwirkungen beibehalten, wenn sie einen veränderten psychischen Status bei diesen Patienten bewerten, wenn sie Doloran® erhalten (siehe Atemwege, Atemdepression unten).

Atemwege

Atemdepression

Verabreichen Sie Doloran® vorsichtig bei Patienten mit einem Risiko für Atemdepressionen. Bei diesen Patienten sollten alternative Nicht-Opioid-Analgetika in Betracht gezogen werden. Wenn große Dosen von Doloran® mit Anästhetika oder Alkohol verabreicht werden, kann es zu Atemdepressionen kommen. Atemdepression sollte als Überdosis behandelt werden. Wenn Naloxon verabreicht werden soll, verwenden Sie es vorsichtig, da es Anfälle auslösen kann (siehe Anfallsrisiko und ÜBERDOSIERUNG).

Wechselwirkung mit Druckmitteln des Central Nervous System (CNS)

Doloran® sollte mit Vorsicht und in reduzierten Dosierungen angewendet werden, wenn es Patienten verabreicht wird, die ZNS-Depressiva wie Alkohol, Opioide, Anästhetika, Betäubungsmittel, Phenothiazine, Beruhigungsmittel oder Beruhigungsmittel erhalten. Doloran® erhöht das Risiko für ZNS und Atemdepressionen bei diesen Patienten.

Es ist zu erwarten, dass Doloran® in Verbindung mit Alkohol, anderen Opioiden oder illegalen Drogen, die eine Depression des Zentralnervensystems verursachen, additive Wirkungen hat.

Verwendung mit Alkohol

Doloran® sollte nicht gleichzeitig mit dem Alkoholkonsum angewendet werden.

Anwendung bei ambulanten Patienten

Doloran® kann die geistigen oder körperlichen Fähigkeiten beeinträchtigen, die für die Ausführung potenziell gefährlicher Aufgaben wie Autofahren oder Bedienen von Maschinen erforderlich sind. Der Patient, der dieses Medikament verwendet, sollte entsprechend gewarnt werden.

Verwendung mit MAO-Inhibitoren

Die gleichzeitige Anwendung von Doloran® mit MAO-Inhibitoren ist kontraindiziert (siehe KONTRAINDIKATIONEN).

Tierstudien haben erhöhte Todesfälle bei kombinierter Verabreichung von MAO-Hemmern und Tramadol gezeigt. Die gleichzeitige Anwendung von Doloran® mit MAO-Inhibitoren erhöht das Risiko unerwünschter Ereignisse, einschließlich Anfällen (siehe Anfallsrisiko und Drogeninteraktionen) und Serotonin-Syndrom.

Verwendung mit Serotonin-Wiederaufnahmehemmer

Die gleichzeitige Anwendung von Doloran® mit SSRIs erhöht das Risiko unerwünschter Ereignisse, einschließlich Anfällen (siehe Anfallsrisiko) und Serotonin-Syndrom. Wenn die gleichzeitige Anwendung von Doloran® und SSRIs angezeigt ist, überwachen Sie den Patienten auf Anfälle und mögliche frühe Anzeichen und Symptome des Serotonin-Syndroms. Frühe Symptome des Serotonin-Syndroms können Myoklonus, Zittern, Hyperreflexie, Diaphorese, Fieber, Tachykardie, Tachypnoe, labiler Blutdruck, veränderter Geisteszustand (Agitation, Halluzinationen, Koma, Erregung) und / oder gastrointestinale Symptome (z.Übelkeit, Erbrechen, Durchfall).

Gastrointestinal

Akute Bauchbedingungen

Die Verabreichung von Doloran® kann die klinische Beurteilung von Patienten mit akuten Baucherkrankungen erschweren.

Verwendung bei Drogen- und Alkoholabhängigkeit

Doloran® ist ein Opioid ohne zugelassene Verwendung bei der Behandlung von Suchtstörungen.

Karzinogenese und Mutagenese

Sehen Produktmonographie TEIL II, Toxikologie.

Spezielle Populationen

Anwendung bei Nieren- und Lebererkrankungen

Eine beeinträchtigte Nierenfunktion führt zu einer verringerten Ausscheidungsrate und einem verringerten Ausscheidungsgrad von Tramadol und seinem aktiven Metaboliten M1. Bei Patienten mit Kreatinin-Clearances von weniger als 30 ml / min wird eine Dosisreduktion empfohlen (siehe DOSIERUNG UND VERWALTUNG). Der Metabolismus von Tramadol und M1 ist bei Patienten mit fortgeschrittener Leberzirrhose verringert. Bei Patienten mit Leberzirrhose wird eine Anpassung des Dosierungsschemas empfohlen (siehe DOSIERUNG UND VERWALTUNG).

Bei längerer Halbwertszeit unter diesen Bedingungen verzögert sich das Erreichen eines stationären Zustands, so dass es mehrere Tage dauern kann, bis sich erhöhte Plasmakonzentrationen entwickeln.

Schwangere Frauen

Es gibt keine angemessenen und gut kontrollierten Studien bei schwangeren Frauen. Doloran® sollte während der Schwangerschaft nur angewendet werden, wenn der potenzielle Nutzen das potenzielle Risiko für den Fötus rechtfertigt. Neugeborenenanfälle, Neugeborenen-Entzugssyndrom, Tod des Fötus und Totgeburt wurden nach dem Inverkehrbringen mit Tramadolhydrochlorid berichtet.

Doloran® sollte vor oder während der Wehen nicht bei schwangeren Frauen angewendet werden, es sei denn, der potenzielle Nutzen überwiegt die Risiken. Eine sichere Anwendung in der Schwangerschaft wurde nicht nachgewiesen. Chronische Anwendung während der Schwangerschaft kann bei Neugeborenen zu körperlicher Abhängigkeit und postpartalen Entzugssymptomen führen (siehe Drogenmissbrauch, Sucht und Abhängigkeit). Es wurde gezeigt, dass Tramadol die Plazenta überquert. Das mittlere Verhältnis von Serumtramadol in den Nabelvenen im Vergleich zu mütterlichen Venen betrug 0,83 für 40 Frauen, denen während der Wehen Tramadol verabreicht wurde.

Die Auswirkungen von Doloran® auf das spätere Wachstum, die Entwicklung und die funktionelle Reifung des Kindes sind nicht bekannt.

Frauen pflegen

Doloran® wird nicht für geburtshilfliche präoperative Medikamente oder für Analgesie nach der Entbindung bei stillenden Müttern empfohlen, da seine Sicherheit bei Säuglingen und Neugeborenen nicht untersucht wurde.

Nach einer einzelnen 100 mg i.v. Die Dosis von Tramadol, die kumulative Ausscheidung in die Muttermilch innerhalb von 16 Stunden nach der Dosis, betrug 100 μg Tramadol (0,1% der mütterlichen Dosis) und 27 μg M1.

Pädiatrie (<18 Jahre)

Die Sicherheit und Wirksamkeit von Doloran® wurde in der pädiatrischen Bevölkerung nicht untersucht. Daher wird die Verwendung von Doloran®-Tabletten bei Patienten unter 18 Jahren nicht empfohlen.

Geriatrie (> 65 Jahre)

Im Allgemeinen sollte die Dosisauswahl für einen älteren Patienten vorsichtig sein und normalerweise am unteren Ende des Dosierungsbereichs beginnen. Dies spiegelt die größere Häufigkeit einer verminderten Leber-, Nieren- oder Herzfunktion und einer gleichzeitigen Erkrankung oder einer anderen medikamentösen Therapie wider. Bei Patienten über 75 Jahren werden Tagesdosen über 300 mg nicht empfohlen (siehe AKTION UND KLINISCHE PHARMAKOLOGIE und DOSIERUNG UND VERWALTUNG).

Insgesamt 455 ältere Probanden (65 Jahre oder älter) wurden in kontrollierten klinischen Studien Doloran® ausgesetzt. Von diesen waren 145 Probanden 75 Jahre und älter. In Studien mit geriatrischen Patienten waren behandlungsbeschränkende unerwünschte Ereignisse bei Probanden über 75 Jahren höher als bei Patienten unter 65 Jahren. Insbesondere hatten 30% der über 75-Jährigen gastrointestinale behandlungsbeschränkende unerwünschte Ereignisse im Vergleich zu 17% der unter 65-Jährigen. Verstopfung führte bei 10% der über 75-Jährigen zum Abbruch der Behandlung.

Selbst wenn Doloran-Tropfen gemäß den Anweisungen eingenommen werden, können sie Auswirkungen wie Schläfrigkeit und Schwindel verursachen und daher die Reaktionen von Fahrern und Maschinenbedienern beeinträchtigen. Dies gilt insbesondere in Verbindung mit Alkohol und anderen psychotropen Substanzen.

Dieses Arzneimittel kann die kognitive Funktion beeinträchtigen und die Fähigkeit eines Patienten beeinträchtigen, sicher zu fahren. Diese Klasse von Arzneimitteln steht auf der Liste der Arzneimittel, die in den Vorschriften gemäß 5a des Road Traffic Act von 1988 enthalten sind. Bei der Verschreibung dieses Arzneimittels sollte den Patienten gesagt werden:

- Das Arzneimittel beeinträchtigt wahrscheinlich Ihre Fahrfähigkeit

- Fahren Sie nicht, bis Sie wissen, wie sich das Arzneimittel auf Sie auswirkt

- Es ist strafbar, unter dem Einfluss dieses Arzneimittels zu fahren

- Sie würden jedoch keine Straftat begehen (als "gesetzliche Verteidigung" bezeichnet), wenn:

o Das Arzneimittel wurde zur Behandlung eines medizinischen oder zahnmedizinischen Problems verschrieben und

o Sie haben es gemäß den Anweisungen des verschreibenden Arztes und in den mit dem Arzneimittel gelieferten Informationen eingenommen

o Es hat Ihre Fähigkeit, sicher zu fahren, nicht beeinträchtigt

Tramadol kann Schläfrigkeit, verschwommenes Sehen und Schwindel verursachen, die durch Alkohol oder andere ZNS-Depressiva verstärkt werden können. Bei Betroffenem sollte der Patient keine Maschinen fahren oder bedienen.

Dieses Arzneimittel kann die kognitive Funktion beeinträchtigen und die Fähigkeit eines Patienten beeinträchtigen, sicher zu fahren. Diese Klasse von Arzneimitteln steht auf der Liste der Arzneimittel, die in den Vorschriften gemäß 5a des Road Traffic Act von 1988 enthalten sind. Bei der Verschreibung dieses Arzneimittels sollte den Patienten gesagt werden:

- Das Arzneimittel beeinträchtigt wahrscheinlich Ihre Fahrfähigkeit.

- Fahren Sie nicht, bis Sie wissen, wie sich das Arzneimittel auf Sie auswirkt.

- Es ist strafbar zu fahren, während Sie dieses Arzneimittel über einen bestimmten Grenzwert in Ihrem Körper haben, es sei denn, Sie haben eine Verteidigung (als „gesetzliche Verteidigung“ bezeichnet).

- Diese Verteidigung gilt, wenn:

o Das Arzneimittel wurde zur Behandlung eines medizinischen oder zahnmedizinischen Problems verschrieben. und

o Sie haben es gemäß den Anweisungen des verschreibenden Arztes genommen und in den mit dem Arzneimittel gelieferten Informationen.

- Bitte beachten Sie, dass das Fahren immer noch strafbar ist, wenn Sie aufgrund des Arzneimittels nicht fit sind (d. H. Ihre Fahrfähigkeit wird beeinträchtigt).

Einzelheiten zu einem neuen Fahrvergehen in Bezug auf das Fahren nach der Einnahme von Drogen in Großbritannien finden Sie hier: https://www.gov.uk/drug-driving-law.

Die am häufigsten berichteten Nebenwirkungen sind Übelkeit und Schwindel, die beide bei mehr als 10% der Patienten auftreten.

Die Frequenzen sind wie folgt definiert:

Störungen des Immunsystems:

Gelegentlich: toxische epidermale Nekrolyse (TEN) und Stevens-Johnson-Syndrom (SJS) sowie Kreuzreaktivität mit nichtsteroidalen entzündungshemmenden Arzneimitteln

Herz-Kreislauf-Erkrankungen:

Gelegentlich: kardiovaskuläre Regulation ( Herzklopfen, Tachykardie, posturale Hypotonie oder kardiovaskulärer Zusammenbruch). Diese Nebenwirkungen können insbesondere bei intravenöser Verabreichung und bei Patienten mit körperlichem Stress auftreten.

Selten: Bradykardie, Blutdruckanstieg

Stoffwechsel- und Ernährungsstörungen

Nicht bekannt: Hypoglykämie, Hyponatriämie

Störungen des Nervensystems:

Sehr häufig: Schwindel

Häufig: Kopfschmerzen, Schläfrigkeit, Schläfrigkeit

Selten: Appetitveränderungen, Parästhesie, Zittern, Atemdepression, epileptiforme Krämpfe, unwillkürliche Muskelkontraktionen, abnorme Koordination, Synkope, Hypertonie und Dysgeusie. Wenn die empfohlenen Dosen erheblich überschritten werden und andere zentral depressive Substanzen gleichzeitig verabreicht werden, kann eine Atemdepression auftreten. Epileptiforme Krämpfe traten hauptsächlich nach Verabreichung hoher Doloran-Dosen oder nach gleichzeitiger Behandlung mit Arzneimitteln auf, die die Anfallsschwelle senken können.

Nicht bekannt: Sprachstörungen

Psychiatrische Störungen:

Selten: Delir, Halluzinationen, Verwirrung, Schlafstörungen, Angstzustände und Albträume. Psychische Nebenwirkungen können nach Verabreichung von Doloran-Tropfen auftreten, die in Intensität und Art individuell variieren (je nach Persönlichkeit und Dauer der Behandlung). Dazu gehören Stimmungsänderungen (normalerweise Hochstimmung, gelegentlich Dysphorie), Aktivitätsänderungen (normalerweise Unterdrückung, gelegentlich Zunahme) und Veränderungen der kognitiven und sensorischen Kapazität (z. Entscheidungsverhalten, Wahrnehmungsstörungen). Abhängigkeit kann auftreten. Selbstmordgedanken, Drogenmissbrauch und Sucht.

Augenerkrankungen:

Selten: Miosis, verschwommenes Sehen

Nicht bekannt: Mydriasis

Atemwegserkrankungen:

Selten: Atemnot. Es wurde über eine Verschlechterung des Asthmas berichtet, obwohl kein Kausalzusammenhang festgestellt wurde.

Magen-Darm-Erkrankungen:

Sehr häufig: Übelkeit

Häufig: Verstopfung, Mundtrockenheit, Erbrechen, Dyspepsie, Bauchschmerzen

Gelegentlich: Anorexie, Würgen, gastrointestinale Reizung (Druckgefühl im Magen, Blähungen), Durchfall

Haut- und Unterhautstörungen:

Häufig: Schwitzen

Gelegentlich: Hautreaktionen (z. Juckreiz, Hautausschlag, Urtikaria)

Erkrankungen des Bewegungsapparates:

Selten: buntartige Schwäche

Hepatobiliäre Störungen:

Sehr selten: In einigen Einzelfällen wurde über einen Anstieg der Leberenzymwerte in zeitlichem Zusammenhang mit der therapeutischen Anwendung von Doloran berichtet.

Nieren- und Harnwegserkrankungen:

Selten: Miktionsstörungen (Schwierigkeiten beim Wasserlassen, Dysurie und Harnverhaltung)

Störungen des Fortpflanzungssystems und der Brust:

Häufig: Wechseljahrsbeschwerden

Selten: Menstruationsstörungen

Allgemeine Störungen:

Häufig: Müdigkeit, Asthenie, Unwohlsein

Selten: Gewichtsverlust, allergische Reaktionen (z. Atemnot, Bronchospasmus, Keuchen, angioneurotisches Ödem) und Anaphylaxie; Symptome von Entzugsreaktionen, ähnlich denen, die während des Opiatentzugs auftreten, können wie folgt auftreten: Unruhe, Angst, Nervosität, Schlaflosigkeit, Hyperkinesie, Zittern und gastrointestinale Symptome. Andere Symptome, die bei Absetzen von Doloran sehr selten beobachtet wurden, sind: Panikattacken, starke Angstzustände, Halluzinationen, Parästhesien, Tinnitus und ungewöhnliche ZNS-Symptome (d. H. Verwirrung, Wahnvorstellungen, Depersonalisierung, Verwertung, Paranoia).

Übersicht über unerwünschte Arzneimittelwirkungen

Die am häufigsten berichteten Nebenwirkungen sind Schwindel, Übelkeit, Verstopfung, Kopfschmerzen, Schläfrigkeit und Erbrechen, wie in Tabelle 1.1 dargestellt.

Klinische Studie Unerwünschte Arzneimittelwirkungen

Da klinische Studien unter sehr spezifischen Bedingungen durchgeführt werden, spiegeln die in den klinischen Studien beobachteten Nebenwirkungen möglicherweise nicht die in der Praxis beobachteten Raten wider und sollten nicht mit den Raten in den klinischen Studien eines anderen Arzneimittels verglichen werden. Informationen über unerwünschte Arzneimittelwirkungen aus klinischen Studien sind nützlich, um arzneimittelbedingte unerwünschte Ereignisse zu identifizieren und die Raten zu approximieren.

Inzidenz von Nebenwirkungen für ULTRAM® in chronischen Studien mit nicht malignen Schmerzen (Nicht-Titrationsstudien)

ULTRAM® wurde 550 Patienten während der doppelblinden oder offenen Verlängerungsperioden in Studien mit chronischen nicht malignen Schmerzen verabreicht. Von diesen Patienten waren 375 65 Jahre oder älter. Tabelle 1.1 gibt die kumulative Inzidenzrate von Nebenwirkungen nach 7, 30 und 90 Tagen für die häufigsten Reaktionen an (5% oder mehr nach 7 Tagen). Die am häufigsten berichteten Ereignisse waren das Zentralnervensystem und das Magen-Darm-System. Die Gesamtinzidenzraten von Nebenwirkungen in diesen Studien waren für ULTRAM® und die aktiven Kontrollgruppen Paracetamol mit Codein und Aspirin mit Codein ähnlich. In der ULTRAM®-Gruppe schienen die Abhebungsraten aufgrund unerwünschter Ereignisse jedoch höher zu sein. In den Tramadol-Behandlungsgruppen zogen sich 16,8-24,5% der Patienten aufgrund einer UE zurück, verglichen mit 9,6-11,6% für Paracetamol mit Codein und 18,5% für Aspirin mit Codein.

Tabelle 1.1: Kumulative Inzidenz von Nebenwirkungen für ULTRAM® in chronischen Studien mit nicht malignen Schmerzen

Zwei Titrationsstudien zeigten, dass die Inzidenz des Entzugs aufgrund von Nebenwirkungen durch Verwendung einer Dosistitration signifikant reduziert werden konnte.

Inzidenz von Nebenwirkungen für die ULTRAM® CAPSS-047-Titrationsstudie

In der doppelblinden Phase dieser zentralen Studie waren gastrointestinale Beschwerden (hauptsächlich Übelkeit und Erbrechen) und Schwindel die unerwünschten Ereignisse, über die mit Tramadol behandelte Probanden am häufigsten berichteten, Tabelle 1.2. Die meisten unerwünschten Ereignisse wurden als leicht oder mäßig intensiv bewertet und behoben.

Tabelle 1.2: Unerwünschte Ereignisse in CAPSS-047 - Doppelblinde Phase - Häufig gemeldet (≥ 2%^a) Unerwünschte Ereignisse^b und Total Incidence of AEs, zusammengefasst durch WHOART Body System, Treatment Group und Preferred Term

Inzidenz 1% bis weniger als 5% möglicherweise ursächlich verwandt: Im Folgenden werden Nebenwirkungen aufgeführt, die in klinischen Studien mit einer Inzidenz von 1% bis weniger als 5% auftraten und für die die Möglichkeit eines Kausalzusammenhangs mit ULTRAM® besteht.

Körper als Ganzes: Unwohlsein. 

Herz-Kreislauf: Vasodilatation.

Zentrales Nervensystem: Angst, Verwirrung, Koordinierungsstörung, Euphorie, Miosis, Nervosität, Schlafstörung.

Gastrointestinal: Bauchschmerzen, Magersucht, Blähungen.

Bewegungsapparat: Hypertonie.

Haut: Hautausschlag.

Besondere Sinne: Sehstörung.

Urogenital: Wechseljahrsbeschwerden, Harnfrequenz, Harnverhaltung.

Inzidenz weniger als 1%, möglicherweise kausal verwandt: Im Folgenden werden Nebenwirkungen aufgeführt, die in klinischen Studien mit einer Inzidenz von weniger als 1% auftraten und / oder in Erfahrungen nach dem Inverkehrbringen gemeldet wurden.

Körper als Ganzes: Unfallverletzung, allergische Reaktion, Anaphylaxie, Tod, Selbstmordtendenz, Gewichtsverlust, Serotonin-Syndrom (geistige Statusänderung, Hyperreflexie, Fieber, Zittern, Unruhe, Diaphorese, Krampfanfälle und Koma).

Herz-Kreislauf: Orthostatische Hypotonie, Synkope, Tachykardie.

Zentrales Nervensystem: Abnormaler Gang, Amnesie, kognitive Dysfunktion, Depression, Konzentrationsschwierigkeiten, Halluzinationen, Parästhesie, Beschlagnahme (siehe WARNHINWEISE UND VORSICHTSMASSNAHMEN), Tremor.

Atemwege: Dyspnoe.

Haut: Stevens-Johnson-Syndrom / Toxische epidermale Nekrolyse, Urtikaria, Vesikel.

Besondere Sinne: Dysgeusie.

Urogenital: Dysurie, Menstruationsstörung.

Andere nachteilige Erfahrungen, Kausalzusammenhang unbekannt

Eine Vielzahl anderer unerwünschter Ereignisse wurde selten bei Patienten berichtet, die ULTRAM® während klinischer Studien einnahmen, und / oder in Erfahrungen nach dem Inverkehrbringen berichtet. Ein kausaler Zusammenhang zwischen ULTRAM® und diesen Ereignissen wurde nicht bestimmt. Die wichtigsten Ereignisse sind jedoch nachstehend als Warninformationen für den Arzt aufgeführt.

Herz-Kreislauf: Anormales EKG, Hypertonie, Hypotonie, Myokardischämie, Herzklopfen, Lungenödem, Lungenembolie.

Zentrales Nervensystem: Migräne, Sprachstörungen.

Gastrointestinal: Gastrointestinale Blutungen, Hepatitis, Stomatitis, Leberversagen.

Laboranomalien: Kreatininanstieg, erhöhte Leberenzyme, Hämoglobinabnahme, Proteinurie.

Sensorisch: Katarakte, Taubheit, Tinnitus.

Andere unerwünschte Erfahrungen, die zuvor in klinischen Studien oder Post-Marketing-Berichten mit Tramadolhydrochlorid gemeldet wurden

Unerwünschte Ereignisse, über die bei der Verwendung von Tramadolprodukten berichtet wurde, sind: allergische Reaktionen (einschließlich Anaphylaxie, angioneurotisches Ödem und Urtikaria), Bradykardie, Krämpfe, Drogenabhängigkeit, Drogenentzug (einschließlich Unruhe, Angstzustände, gastrointestinale Symptome, Hyperkinesie, Nervosität, Zittern), Hyperaktivität, Hypoaktivität, Hypotonie, Hypotonie und Atemdepression. Andere unerwünschte Ereignisse, über die bei der Verwendung von Tramadolprodukten berichtet wurde und für die kein kausaler Zusammenhang festgestellt wurde, sind: Konzentrationsschwierigkeiten, Hepatitis, Leberversagen, Lungenödem, Stevens-Johnson-Syndrom und Suizidtendenz.

Das Serotonin-Syndrom (dessen Symptome eine Änderung des mentalen Status, Hyperreflexie, Fieber, Zittern, Zittern, Unruhe, Diaphorese, Krampfanfälle und Koma umfassen können) wurde zusammen mit Tramadol berichtet, wenn es gleichzeitig mit anderen serotonergen Wirkstoffen wie SSRIs und MAOs angewendet wurde. Zu den Erfahrungen nach dem Inverkehrbringen mit der Verwendung von Tramadol-haltigen Produkten gehörten seltene Berichte über Delir, Miosis, Mydriasis und Sprachstörung sowie sehr seltene Berichte über Bewegungsstörungen wie Dyskinesie und Dystonie.

Fälle von Hypoglykämie wurden bei Patienten berichtet, die Tramadol einnahmen, hauptsächlich bei Patienten mit Risikofaktoren vor der Entsorgung, einschließlich Diabetes, älteren Menschen und Niereninsuffizienz. Bei der Verschreibung von Tramadol an Diabetiker ist Vorsicht geboten. Eine häufigere Überwachung des Blutzuckerspiegels kann angebracht sein, auch zu Beginn oder bei Dosiserhöhung.

Drogenmissbrauch, Sucht und Abhängigkeit

Tramadol kann eine psychische und physische Abhängigkeit des Morphintyps (μ-Opioid) hervorrufen (siehe WARNHINWEISE UND VORSICHTSMASSNAHMEN, Drogenmissbrauch, Sucht und Abhängigkeit). Abhängigkeit und Missbrauch, einschließlich drogensuchendem Verhalten und illegalen Maßnahmen zur Gewinnung des Arzneimittels, sind nicht auf Patienten mit Opioidabhängigkeit in der Vorgeschichte beschränkt. Es wurde beobachtet, dass das Risiko bei Patienten mit Drogenmissbrauch höher ist. Tramadol ist mit Verlangen und Toleranzentwicklung verbunden.

Ein Risikomanagementprogramm zur Unterstützung der sicheren und effektiven Verwendung von ULTRAM® wurde eingerichtet. Folgendes wird als wesentlicher Bestandteil des Risikomanagementprogramms angesehen:

1. Verpflichtung, den Planungsstatus von ULTRAM® nicht hervorzuheben oder hervorzuheben (d. H., nicht unter einem Zeitplan der CDSA aufgeführt) in ihren Werbe- oder Werbeaktivitäten.
2. Aufnahme einer von PAAB genehmigten Fair-Balance-Erklärung in alle ULTRAM®-Werbe- und Werbematerialien.
3. Sicherstellen, dass die Aktivitäten zur Aufklärung über das Gesundheitswesen zur Schmerzbehandlung mit ULTRAM® ausgewogene, evidenzbasierte und aktuelle Informationen enthalten. Verpflichtung, angemessene Maßnahmen zu ergreifen, um Angehörige der Gesundheitsberufe darüber zu informieren, dass von Health Canada genehmigte Patienteninformationen zu Nutzen und Risiken vorliegen, und um sicherzustellen, dass auf diese Informationen über elektronische und / oder gedruckte Quellen leicht zugegriffen werden kann.

Entzugssymptome

Entzugssymptome können auftreten, wenn ULTRAM® abrupt abgesetzt wird. Diese Symptome können sein: Angstzustände, Schwitzen, Schlaflosigkeit, Rigor, Schmerzen, Übelkeit, Zittern, Durchfall, Symptome der oberen Atemwege, Piloerektion und selten Halluzinationen. Andere Symptome, die bei Absetzen von ULTRAM® weniger häufig beobachtet wurden, sind: Panikattacken, starke Angstzustände und Parästhesien. Die klinische Erfahrung legt nahe, dass Entzugssymptome durch eine erneute Einführung der Opioidtherapie und eine schrittweise, sich verjüngende Dosisreduktion des Medikaments in Kombination mit symptomatischer Unterstützung gelindert werden können.

Die folgenden Frequenzkategorien bilden die Grundlage für die Klassifizierung der unerwünschten Wirkungen:

Sehr häufig (> 1/10)>

Häufig (> 1/100 bis <1/10)>

Gelegentlich (> 1 / 1.000 bis <1/100)>

Selten (> 1 / 10.000 bis <1 / 1.000)>

Sehr selten (<1 / 10.000)

Nicht bekannt (kann aus den verfügbaren Daten nicht geschätzt werden)

Da diese Tabletten unter Verwendung einer unlöslichen Matrix hergestellt werden, aus der der Wirkstoff allmählich freigesetzt wird, kann der Patient die Matrix in seinem Kot bemerken.

Meldung vermuteter Nebenwirkungen

Die Meldung vermuteter Nebenwirkungen nach Zulassung des Arzneimittels ist wichtig. Es ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels. Angehörige von Gesundheitsberufen werden gebeten, vermutete Nebenwirkungen über das Yellow Card-Programm unter www.mhra.gov.uk/yellowcard zu melden.

Doloran wurde insgesamt 3108 Patienten während in den USA durchgeführten Studien verabreicht. Dazu gehörten vier Doppelblindstudien bei Patienten mit Arthrose und / oder chronischen Schmerzen im unteren Rückenbereich und eine offene Studie bei Patienten mit chronischen nicht malignen Schmerzen. Insgesamt 901 Patienten waren 65 Jahre oder älter. Die Häufigkeit unerwünschter Ereignisse stieg im Allgemeinen mit Dosen von 100 mg bis 400 mg in den beiden gepoolten, zwölfwöchigen, randomisierten, doppelblinden, placebokontrollierten Studien bei Patienten mit chronischen nicht malignen Schmerzen (siehe Tabelle 2).

Tabelle 2: Inzidenz (%) von Patienten mit unerwünschten Ereignisraten ≥ 5% aus zwei 12-wöchigen placebokontrollierten Studien bei Patienten mit mittelschweren bis mittelschweren chronischen Schmerzen nach Dosis (N = 1811).

Die folgenden unerwünschten Ereignisse wurden aus allen chronischen Schmerzstudien berichtet (N = 3108).

Die folgenden Listen enthalten unerwünschte Ereignisse, die in Tabelle 2 nicht anders aufgeführt sind.

Unerwünschte Ereignisse mit Inzidenzraten von 1,0% bis <5,0%

Augenerkrankungen: Sehvermögen verschwommen

Magen-Darm-Erkrankungen: Bauchschmerzen oben, Dyspepsie, Bauchschmerzen, Halsschmerzen

Allgemeine Störungen: Schwäche, Schmerzen, heißes Gefühl, Influenza wie Krankheit, Sturz, Rigor, Lethargie, Pyrexie, Brustschmerzen

Infektionen und Befall: Nasopharyngitis, Infektion der oberen Atemwege, Sinusitis, Influenza, Gastroenteritis viral, Harnwegsinfektion, Bronchitis

Untersuchungen: Blutkreatinphosphokinase erhöht, Gewicht verringert

Stoffwechsel- und Ernährungsstörungen: Appetit nahm ab

Erkrankungen des Bewegungsapparates, des Bindegewebes und des Knochens: Arthralgie, Rückenschmerzen, Schmerzen in den Gliedmaßen, Nackenschmerzen

Störungen des Nervensystems: Zittern, Parästhesie, Hypästhesie

Psychiatrische Störungen: Nervosität, Angst, Depression, Unruhe

Atemwegserkrankungen, Erkrankungen des Brustraums und des Mediastinums: Niesen, Husten, Rhinorrhoe, verstopfte Nase, Atemnot, Verstopfung der Nasennebenhöhlen

Haut- und Unterhautstörungen: Schwitzen erhöht, Dermatitis

Gefäßerkrankungen: Hitzewallungen, Vasodilatation

Unerwünschte Ereignisse mit Inzidenzraten von 0,5% bis <1,0% und schwerwiegende unerwünschte Ereignisse bei mindestens 2 Patienten.

Herzerkrankungen: Herzklopfen, Myokardinfarkt

Ohren- und Labyrinthstörungen: Tinnitus, Schwindel

Magen-Darm-Erkrankungen: Blähungen, Zahnschmerzen, Verstopfung verschlimmert, Blinddarmentzündung, Pankreatitis

Allgemeine Störungen: nervöses Gefühl, untere Extremität des Ödems, Zittern, Gelenkschwellung, Unwohlsein, Drogenentzugssyndrom, periphere Schwellung

Hepato-Gallenstörungen: Cholelithiasis, Cholezystitis

Infektionen und Befall: Cellulitis, Ohrenentzündung, Gastroenteritis, Lungenentzündung, Virusinfektion

Verletzung und Vergiftung: Gelenkverstauchung, Muskelverletzung

Untersuchungen: Alaninaminotransferase erhöht, Blutdruck erhöht, Aspartataminotransferase erhöht, Herzfrequenz erhöht, Blutzucker erhöht, Leberfunktionstests abnormal

Erkrankungen des Bewegungsapparates, des Bindegewebes und des Knochens: Muskelkrämpfe, Muskelkrämpfe, Gelenksteifheit, Muskelzuckungen, Myalgie, Arthrose verschlimmert

Störungen des Nervensystems: Migräne, Sedierung, Synkope, Aufmerksamkeitsstörung, Schwindel verschlimmert

Psychiatrische Störungen: euphorische Stimmung, Reizbarkeit, verminderte Libido, Schlafstörung, Unruhe, Orientierungslosigkeit, abnormale Träume

Nieren- und Harnwegserkrankungen: Schwierigkeiten bei der Miktion, Harnfrequenz, Hämaturie, Dysurie, Harnverhaltung

Atemwegserkrankungen, Erkrankungen des Brustraums und des Mediastinums: gähnen

Haut- und Unterhautstörungen: Quetschung, Piloerektion, Unruhe, Nachtschweiß, Urtikaria

Gefäßerkrankungen: Hypertonie verschlimmert, Hypertonie, periphere Ischämie

Post-Marketing-Erfahrung

Die folgenden oben nicht genannten Nebenwirkungen wurden bei der Verwendung von Tramadol-haltigen Produkten nach der Zulassung festgestellt. Da diese Reaktionen freiwillig von einer Population ungewisser Größe gemeldet werden, ist es nicht immer möglich, ihre Häufigkeit zuverlässig abzuschätzen.

Augenerkrankungen: Miosis, Mydriasis

Stoffwechsel- und Ernährungsstörungen: Fälle von Hypoglykämie wurden bei Patienten, die Tramadol einnahmen, sehr selten berichtet. Die meisten Berichte betrafen Patienten mit prädisponierenden Risikofaktoren, einschließlich Diabetes oder Niereninsuffizienz, oder ältere Patienten.

Störungen des Nervensystems: Bewegungsstörung, Sprachstörung

Psychiatrische Störungen: Delir

Übersicht über unerwünschte Arzneimittelwirkungen

Die am häufigsten berichteten Nebenwirkungen sind Schwindel, Übelkeit, Verstopfung, Kopfschmerzen, Schläfrigkeit und Erbrechen, wie in Tabelle 1.1 dargestellt.

Klinische Studie Unerwünschte Arzneimittelwirkungen

Da klinische Studien unter sehr spezifischen Bedingungen durchgeführt werden, spiegeln die in den klinischen Studien beobachteten Nebenwirkungen möglicherweise nicht die in der Praxis beobachteten Raten wider und sollten nicht mit den Raten in den klinischen Studien eines anderen Arzneimittels verglichen werden. Informationen über unerwünschte Arzneimittelwirkungen aus klinischen Studien sind nützlich, um arzneimittelbedingte unerwünschte Ereignisse zu identifizieren und die Raten zu approximieren.

Inzidenz von Nebenwirkungen für Doloran® in chronischen Studien mit nicht malignen Schmerzen (Nicht-Titrationsstudien)

Doloran® wurde 550 Patienten während der doppelblinden oder offenen Verlängerungsperioden in Studien mit chronischen nicht malignen Schmerzen verabreicht. Von diesen Patienten waren 375 65 Jahre oder älter. Tabelle 1.1 gibt die kumulative Inzidenzrate von Nebenwirkungen nach 7, 30 und 90 Tagen für die häufigsten Reaktionen an (5% oder mehr nach 7 Tagen). Die am häufigsten berichteten Ereignisse waren das Zentralnervensystem und das Magen-Darm-System. Die Gesamtinzidenzraten von Nebenwirkungen in diesen Studien waren für Doloran® und die aktiven Kontrollgruppen Paracetamol mit Codein und Aspirin mit Codein ähnlich. In der Doloran®-Gruppe schienen die Abhebungsraten aufgrund unerwünschter Ereignisse jedoch höher zu sein. In den Tramadol-Behandlungsgruppen zogen sich 16,8-24,5% der Patienten aufgrund einer UE zurück, verglichen mit 9,6-11,6% für Paracetamol mit Codein und 18,5% für Aspirin mit Codein.

Tabelle 1.1: Kumulative Inzidenz von Nebenwirkungen für Doloran® in chronischen Studien mit nicht malignen Schmerzen

Zwei Titrationsstudien zeigten, dass die Inzidenz des Entzugs aufgrund von Nebenwirkungen durch Verwendung einer Dosistitration signifikant reduziert werden konnte.

Inzidenz von Nebenwirkungen für die Doloran® CAPSS-047-Titrationsstudie

In der doppelblinden Phase dieser zentralen Studie waren gastrointestinale Beschwerden (hauptsächlich Übelkeit und Erbrechen) und Schwindel die unerwünschten Ereignisse, über die mit Tramadol behandelte Probanden am häufigsten berichteten, Tabelle 1.2. Die meisten unerwünschten Ereignisse wurden als leicht oder mäßig intensiv bewertet und behoben.

Tabelle 1.2: Unerwünschte Ereignisse in CAPSS-047 - Doppelblinde Phase - Häufig gemeldet (≥ 2%^a) Unerwünschte Ereignisse^b und Total Incidence of AEs, zusammengefasst durch WHOART Body System, Treatment Group und Preferred Term

Inzidenz 1% bis weniger als 5% möglicherweise ursächlich verwandt: Im Folgenden werden Nebenwirkungen aufgeführt, die in klinischen Studien mit einer Inzidenz von 1% bis weniger als 5% auftraten und für die die Möglichkeit eines Kausalzusammenhangs mit Doloran® besteht.

Körper als Ganzes: Unwohlsein. 

Herz-Kreislauf: Vasodilatation.

Zentrales Nervensystem: Angst, Verwirrung, Koordinierungsstörung, Euphorie, Miosis, Nervosität, Schlafstörung.

Gastrointestinal: Bauchschmerzen, Magersucht, Blähungen.

Bewegungsapparat: Hypertonie.

Haut: Hautausschlag.

Besondere Sinne: Sehstörung.

Urogenital: Wechseljahrsbeschwerden, Harnfrequenz, Harnverhaltung.

Inzidenz weniger als 1%, möglicherweise kausal verwandt: Im Folgenden werden Nebenwirkungen aufgeführt, die in klinischen Studien mit einer Inzidenz von weniger als 1% auftraten und / oder in Erfahrungen nach dem Inverkehrbringen gemeldet wurden.

Körper als Ganzes: Unfallverletzung, allergische Reaktion, Anaphylaxie, Tod, Selbstmordtendenz, Gewichtsverlust, Serotonin-Syndrom (geistige Statusänderung, Hyperreflexie, Fieber, Zittern, Unruhe, Diaphorese, Krampfanfälle und Koma).

Herz-Kreislauf: Orthostatische Hypotonie, Synkope, Tachykardie.

Zentrales Nervensystem: Abnormaler Gang, Amnesie, kognitive Dysfunktion, Depression, Konzentrationsschwierigkeiten, Halluzinationen, Parästhesie, Beschlagnahme (siehe WARNHINWEISE UND VORSICHTSMASSNAHMEN), Tremor.

Atemwege: Dyspnoe.

Haut: Stevens-Johnson-Syndrom / Toxische epidermale Nekrolyse, Urtikaria, Vesikel.

Besondere Sinne: Dysgeusie.

Urogenital: Dysurie, Menstruationsstörung.

Andere nachteilige Erfahrungen, Kausalzusammenhang unbekannt

Eine Vielzahl anderer unerwünschter Ereignisse wurde selten bei Patienten berichtet, die Doloran® während klinischer Studien einnahmen, und / oder in Erfahrungen nach dem Inverkehrbringen berichtet. Ein kausaler Zusammenhang zwischen Doloran® und diesen Ereignissen wurde nicht bestimmt. Die wichtigsten Ereignisse sind jedoch nachstehend als Warninformationen für den Arzt aufgeführt.

Herz-Kreislauf: Anormales EKG, Hypertonie, Hypotonie, Myokardischämie, Herzklopfen, Lungenödem, Lungenembolie.

Zentrales Nervensystem: Migräne, Sprachstörungen.

Gastrointestinal: Gastrointestinale Blutungen, Hepatitis, Stomatitis, Leberversagen.

Laboranomalien: Kreatininanstieg, erhöhte Leberenzyme, Hämoglobinabnahme, Proteinurie.

Sensorisch: Katarakte, Taubheit, Tinnitus.

Andere unerwünschte Erfahrungen, die zuvor in klinischen Studien oder Post-Marketing-Berichten mit Tramadolhydrochlorid gemeldet wurden

Unerwünschte Ereignisse, über die bei der Verwendung von Tramadolprodukten berichtet wurde, sind: allergische Reaktionen (einschließlich Anaphylaxie, angioneurotisches Ödem und Urtikaria), Bradykardie, Krämpfe, Drogenabhängigkeit, Drogenentzug (einschließlich Unruhe, Angstzustände, gastrointestinale Symptome, Hyperkinesie, Nervosität, Zittern), Hyperaktivität, Hypoaktivität, Hypotonie, Hypotonie und Atemdepression. Andere unerwünschte Ereignisse, über die bei der Verwendung von Tramadolprodukten berichtet wurde und für die kein kausaler Zusammenhang festgestellt wurde, sind: Konzentrationsschwierigkeiten, Hepatitis, Leberversagen, Lungenödem, Stevens-Johnson-Syndrom und Suizidtendenz.

Das Serotonin-Syndrom (dessen Symptome eine Änderung des mentalen Status, Hyperreflexie, Fieber, Zittern, Zittern, Unruhe, Diaphorese, Krampfanfälle und Koma umfassen können) wurde zusammen mit Tramadol berichtet, wenn es gleichzeitig mit anderen serotonergen Wirkstoffen wie SSRIs und MAOs angewendet wurde. Zu den Erfahrungen nach dem Inverkehrbringen mit der Verwendung von Tramadol-haltigen Produkten gehörten seltene Berichte über Delir, Miosis, Mydriasis und Sprachstörung sowie sehr seltene Berichte über Bewegungsstörungen wie Dyskinesie und Dystonie.

Fälle von Hypoglykämie wurden bei Patienten berichtet, die Tramadol einnahmen, hauptsächlich bei Patienten mit Risikofaktoren vor der Entsorgung, einschließlich Diabetes, älteren Menschen und Niereninsuffizienz. Bei der Verschreibung von Tramadol an Diabetiker ist Vorsicht geboten. Eine häufigere Überwachung des Blutzuckerspiegels kann angebracht sein, auch zu Beginn oder bei Dosiserhöhung.

Drogenmissbrauch, Sucht und Abhängigkeit

Tramadol kann eine psychische und physische Abhängigkeit des Morphintyps (μ-Opioid) hervorrufen (siehe WARNHINWEISE UND VORSICHTSMASSNAHMEN, Drogenmissbrauch, Sucht und Abhängigkeit). Abhängigkeit und Missbrauch, einschließlich drogensuchendem Verhalten und illegalen Maßnahmen zur Gewinnung des Arzneimittels, sind nicht auf Patienten mit Opioidabhängigkeit in der Vorgeschichte beschränkt. Es wurde beobachtet, dass das Risiko bei Patienten mit Drogenmissbrauch höher ist. Tramadol ist mit Verlangen und Toleranzentwicklung verbunden.

Es wurde ein Risikomanagementprogramm zur Unterstützung der sicheren und effektiven Verwendung von Doloran® eingerichtet. Folgendes wird als wesentlicher Bestandteil des Risikomanagementprogramms angesehen:

1. Verpflichtung, den Planungsstatus von Doloran® nicht hervorzuheben oder hervorzuheben (d. H., nicht unter einem Zeitplan der CDSA aufgeführt) in ihren Werbe- oder Werbeaktivitäten.
2. Aufnahme einer von PAAB genehmigten Fair-Balance-Erklärung in alle Doloran®-Werbe- und Werbematerialien.
3. Gewissheit, dass die Aktivitäten zur Aufklärung über das Gesundheitswesen zur Schmerzbehandlung mit Doloran® ausgewogene, evidenzbasierte und aktuelle Informationen enthalten. Verpflichtung, angemessene Maßnahmen zu ergreifen, um Angehörige der Gesundheitsberufe darüber zu informieren, dass von Health Canada genehmigte Patienteninformationen zu Nutzen und Risiken vorliegen, und um sicherzustellen, dass auf diese Informationen über elektronische und / oder gedruckte Quellen leicht zugegriffen werden kann.

Entzugssymptome

Entzugssymptome können auftreten, wenn Doloran® abrupt abgesetzt wird. Diese Symptome können sein: Angstzustände, Schwitzen, Schlaflosigkeit, Rigor, Schmerzen, Übelkeit, Zittern, Durchfall, Symptome der oberen Atemwege, Piloerektion und selten Halluzinationen. Andere Symptome, die bei Absetzen von Doloran® weniger häufig beobachtet wurden, sind: Panikattacken, starke Angstzustände und Parästhesien. Die klinische Erfahrung legt nahe, dass Entzugssymptome durch eine erneute Einführung der Opioidtherapie und eine schrittweise, sich verjüngende Dosisreduktion des Medikaments in Kombination mit symptomatischer Unterstützung gelindert werden können.

Symptome:

Grundsätzlich ist eine Vergiftung mit Doloran-Symptomen zu erwarten, die denen anderer zentral wirkender Analgetika (Opioide) ähneln. Dazu gehören insbesondere Miosis, Erbrechen, Herz-Kreislauf-Zusammenbruch, Bewusstseinsstörungen bis zum Koma, Krämpfe und Atemdepressionen bis zum Atemstillstand.

Behandlung:

Es gelten die allgemeinen Sofortmaßnahmen. Halten Sie die Atemwege offen (Aspiration)!), Atmung und Kreislauf je nach Symptom aufrechterhalten.

Das Gegenmittel gegen Atemdepressionen ist Naloxon. In Tierversuchen hatte Naloxon keinen Einfluss auf Krämpfe. In solchen Fällen sollte Diazepam intravenös verabreicht werden.

Bei Vergiftungen mit oralen Formulierungen wird eine gastrointestinale Dekontamination mit Aktivkohle oder durch Magenspülung nur innerhalb von 2 Stunden nach der Doloranaufnahme empfohlen. Eine gastrointestinale Dekontamination zu einem späteren Zeitpunkt kann bei Vergiftungen mit außergewöhnlich großen Mengen oder Formulierungen mit verlängerter Freisetzung nützlich sein.

Doloran wird durch Hämodialyse oder Hämofiltration minimal aus dem Serum ausgeschieden. Daher ist die Behandlung einer akuten Vergiftung mit Dolorantropfen mit Hämodialyse oder Hämofiltration allein nicht zur Entgiftung geeignet.

Wenden Sie sich an Ihr regionales Giftkontrollzentrum, um eine vermutete Überdosierung zu behandeln.

Symptome

Symptome einer Überdosierung mit ULTRAM® sind Atemdepressionen, Schläfrigkeit im Verlauf von Stupor oder Koma, Skelettmuskelflakidität, kalte und feuchte Haut, verengte Pupillen, Krampfanfälle, Bradykardie, Hypotonie, Herzstillstand und Tod.

Todesfälle aufgrund einer Überdosierung wurden mit Missbrauch und Missbrauch von Tramadol gemeldet (siehe WARNHINWEISE UND VORSICHTSMASSNAHMEN, Drogenmissbrauch, Sucht und Abhängigkeit). Die Überprüfung von Fallberichten hat ergeben, dass das Risiko einer tödlichen Überdosierung weiter erhöht wird, wenn Tramadol gleichzeitig mit Alkohol oder anderen ZNS-Depressiva, einschließlich anderer Opioide, missbraucht wird.

Behandlung

Eine einzelne oder mehrere Überdosierungen mit ULTRAM® können eine potenziell tödliche Überdosierung mit Polydrogen sein, und es wird empfohlen, ein regionales Giftkontrollzentrum zu konsultieren.

Bei der Behandlung einer Überdosierung von ULTRAM® sollte vorrangige Aufmerksamkeit auf die Aufrechterhaltung einer angemessenen Belüftung sowie auf eine allgemeine unterstützende Behandlung gelegt werden. Unterstützende Maßnahmen (einschließlich Sauerstoff und Vasopressoren) sollten bei der Behandlung von Kreislaufschock und Lungenödemen eingesetzt werden, die mit einer Überdosierung einhergehen, wie angegeben. Herzstillstand oder Arrhythmien können eine Herzmassage oder Defibrillation erfordern.

Während Naloxon einige, aber nicht alle Symptome umkehrt, die durch eine Überdosierung mit Tramadol verursacht werden, ist das Risiko von Anfällen auch bei Verabreichung von Naloxon erhöht. Krampfanfälle können mit Diazepam kontrolliert werden.

Bei Tieren konnten Krämpfe nach Verabreichung toxischer Dosen von Tramadol mit Barbituraten oder Benzodiazepinen unterdrückt werden, wurden jedoch mit Naloxon erhöht. Die Verabreichung von Naloxon veränderte die Letalität einer Überdosierung bei Mäusen nicht.

Aufgrund der Erfahrungen mit Tramadol wird nicht erwartet, dass Hämodialyse bei einer Überdosierung hilfreich ist, da weniger als 7% der verabreichten Dosis in einer 4-stündigen Dialysezeit entfernt werden.

Das Entleeren des Mageninhalts ist nützlich, um nicht absorbierte Medikamente zu entfernen.

Symptome

Die Symptome einer Überdosierung sind typisch für andere Opioidanalgetika und umfassen Miosis, Erbrechen, Kreislaufkollaps, Sedierung und Koma, Krampfanfälle und Atemdepressionen. In schweren Fällen kann eine Überdosierung mit Tramadol zu einem tödlichen Ausgang führen.

Verwaltung

Ein Patent Atemweg muss aufrechterhalten werden. Die reinen Opioidantagonisten wie Naloxon sind spezifische Gegenmittel gegen Symptome einer durch Tramadol induzierten Opioidüberdosierung, obwohl sie die hemmenden Wirkungen von Tramadol auf die MAO-Wiederaufnahme oder die Freisetzung von Serotonin nicht antagonisieren. Bei Bedarf sollten andere unterstützende Maßnahmen ergriffen werden. Naloxon sollte verwendet werden, um Atemdepressionen umzukehren. Anfälle können mit Diazepam kontrolliert werden. Bei oraler Einnahme einer Überdosierung Aktivkohle in Betracht ziehen, wenn sich der Patient innerhalb einer Stunde nach Einnahme von Tramadol vorstellt, sofern die Atemwege des Patienten geschützt werden können.

Obwohl davon auszugehen scheint, dass eine spätere Verabreichung von Aktivkohle für Präparate mit verzögerter Freisetzung und Medikamente, die die Magenentleerung verlangsamen, von Vorteil sein kann, gibt es keine Beweise für klinische Studien, die dies belegen.

Tramadol wird durch Hämodialyse oder Hämofiltration minimal aus dem Serum ausgeschieden. Daher ist die Behandlung einer akuten Vergiftung mit Tramadol mit Hämodialyse oder Hämofiltration allein nicht zur Entgiftung geeignet.

Eine akute Überdosierung mit Tramadol kann durch Atemdepressionen, Schläfrigkeit im Vormarsch zu Stupor oder Koma, Skelettmuskelflakidität, kalte und feuchte Haut, verengte Pupillen, Bradykardie, Hypotonie und Tod manifestiert werden.

Todesfälle aufgrund einer Überdosierung wurden durch Missbrauch und Missbrauch von Tramadol durch Einnahme, Einatmen oder Injizieren der zerkleinerten Tabletten gemeldet. Die Überprüfung von Fallberichten hat ergeben, dass das Risiko einer tödlichen Überdosierung weiter erhöht wird, wenn Tramadol gleichzeitig mit Alkohol oder anderen ZNS-Depressiva, einschließlich anderer Opioide, missbraucht wird.

Bei der Behandlung der Überdosierung von Tramadol sollte der Wiederherstellung eines Patentflugzeugs und der Einrichtung einer unterstützten oder kontrollierten Belüftung vorrangige Aufmerksamkeit gewidmet werden.

Unterstützende Maßnahmen (einschließlich Sauerstoff und Vasopressoren) sollten bei der Behandlung von Kreislaufschock und Lungenödemen eingesetzt werden, die mit einer Überdosierung einhergehen, wie angegeben. Herzstillstand oder Arrhythmien können eine Herzmassage oder Defibrillation erfordern.

Während Naloxon einige, aber nicht alle Symptome umkehrt, die durch eine Überdosierung mit Tramadol verursacht werden, ist das Risiko von Anfällen auch bei Verabreichung von Naloxon erhöht. Bei Tieren konnten Krämpfe nach Verabreichung toxischer Dosen von Doloran mit Barbituraten oder Benzodiazepinen unterdrückt werden, waren jedoch mit Naloxon erhöht. Die Verabreichung von Naloxon veränderte die Letalität einer Überdosierung bei Mäusen nicht. Es wird nicht erwartet, dass eine Hämodialyse bei einer Überdosierung hilfreich ist, da weniger als 7% der verabreichten Dosis in einer 4-stündigen Dialysezeit entfernt werden.

Wenden Sie sich an Ihr regionales Giftkontrollzentrum, um eine vermutete Überdosierung zu behandeln.

Symptome

Symptome einer Überdosierung mit Doloran® sind Atemdepressionen, Schläfrigkeit, die zu Stupor oder Koma übergeht, Skelettmuskelflakidität, kalte und feuchte Haut, verengte Pupillen, Krampfanfälle, Bradykardie, Hypotonie, Herzstillstand und Tod.

Todesfälle aufgrund einer Überdosierung wurden mit Missbrauch und Missbrauch von Tramadol gemeldet (siehe WARNHINWEISE UND VORSICHTSMASSNAHMEN, Drogenmissbrauch, Sucht und Abhängigkeit). Die Überprüfung von Fallberichten hat ergeben, dass das Risiko einer tödlichen Überdosierung weiter erhöht wird, wenn Tramadol gleichzeitig mit Alkohol oder anderen ZNS-Depressiva, einschließlich anderer Opioide, missbraucht wird.

Behandlung

Eine einzelne oder mehrere Überdosierungen mit Doloran® können eine potenziell tödliche Überdosierung mit Polydrogen sein, und es wird empfohlen, ein regionales Giftnotrufzentrum zu konsultieren.

Bei der Behandlung einer Überdosierung von Doloran® sollte vorrangige Aufmerksamkeit auf die Aufrechterhaltung einer angemessenen Belüftung sowie auf eine allgemeine unterstützende Behandlung gelegt werden. Unterstützende Maßnahmen (einschließlich Sauerstoff und Vasopressoren) sollten bei der Behandlung von Kreislaufschock und Lungenödemen eingesetzt werden, die mit einer Überdosierung einhergehen, wie angegeben. Herzstillstand oder Arrhythmien können eine Herzmassage oder Defibrillation erfordern.

Während Naloxon einige, aber nicht alle Symptome umkehrt, die durch eine Überdosierung mit Tramadol verursacht werden, ist das Risiko von Anfällen auch bei Verabreichung von Naloxon erhöht. Krampfanfälle können mit Diazepam kontrolliert werden.

Bei Tieren konnten Krämpfe nach Verabreichung toxischer Dosen von Tramadol mit Barbituraten oder Benzodiazepinen unterdrückt werden, wurden jedoch mit Naloxon erhöht. Die Verabreichung von Naloxon veränderte die Letalität einer Überdosierung bei Mäusen nicht.

Aufgrund der Erfahrungen mit Tramadol wird nicht erwartet, dass Hämodialyse bei einer Überdosierung hilfreich ist, da weniger als 7% der verabreichten Dosis in einer 4-stündigen Dialysezeit entfernt werden.

Das Entleeren des Mageninhalts ist nützlich, um nicht absorbierte Medikamente zu entfernen.

Pharmakotherapeutische Gruppe: andere Opioide; ATC-Code: N 02 AX02.

Doloran ist ein zentral wirkendes Opioidanalgetikum. Es ist ein nicht selektiver reiner Agonist an Opioidrezeptoren µ, δ und Îo mit einer höheren Affinität zum µ-Rezeptor. Andere Mechanismen, die zu seiner analgetischen Wirkung beitragen, sind die Hemmung der neuronalen Wiederaufnahme von Noradrenalin und die Verbesserung der Serotoninfreisetzung.

Doloran hat eine kampflustige Wirkung. Im Gegensatz zu Morphin haben analgetische Dosen von Doloran über einen weiten Bereich keine respirationsdepressive Wirkung. Auch die Magen-Darm-Motilität ist weniger betroffen. Die Auswirkungen auf das Herz-Kreislauf-System sind in der Regel gering. Es wird berichtet, dass die Wirksamkeit von Doloran 1/10 (ein Zehntel) bis 1/6 (ein Sechstel) der von Morphin beträgt.

Pharmakotherapeutische Gruppe: Analgetika, andere Opioide. ATC-Code: N02A X02

Wirkmechanismus

Tramadol ist ein zentral wirkendes Analgetikum. Es ist ein nicht selektiver reiner Agonist an Mu-, Delta- und Kappa-Opioidrezeptoren mit einer höheren Affinität zum Mu-Rezeptor. Andere Mechanismen, die zu seiner analgetischen Wirkung beitragen können, sind die Hemmung der neuronalen Wiederaufnahme von Noradrenalin und eine erhöhte Serotoninfreisetzung.

Pädiatrische Bevölkerung

Die Auswirkungen der enteralen und parenteralen Verabreichung von Tramadol wurden in klinischen Studien mit mehr als 2000 pädiatrischen Patienten im Alter von Neugeborenem bis 17 Jahren untersucht. Die in diesen Studien untersuchten Indikationen für die Schmerzbehandlung umfassten Schmerzen nach der Operation (hauptsächlich Bauch), nach chirurgischen Zahnextraktionen aufgrund von Frakturen, Verbrennungen und Traumata sowie anderen schmerzhaften Zuständen, die eine analgetische Behandlung für mindestens 7 Tage erfordern.

Bei Einzeldosen von bis zu 2 mg / kg oder Mehrfachdosen von bis zu 8 mg / kg pro Tag (maximal 400 mg pro Tag) wurde festgestellt, dass die Wirksamkeit von Tramadol Placebo überlegen und Paracetamol überlegen oder gleich ist. Nalbuphin, Pethidin oder niedrig dosiertes Morphin. Die durchgeführten Studien bestätigten die Wirksamkeit von Tramadol. Das Sicherheitsprofil von Tramadol war bei erwachsenen und pädiatrischen Patienten über 1 Jahr ähnlich.

Mehr als 90% der Dolorantropfen werden nach oraler Verabreichung absorbiert. Die mittlere absolute Bioverfügbarkeit beträgt ungefähr 70%, unabhängig von der gleichzeitigen Nahrungsaufnahme. Der Unterschied zwischen absorbiertem und nicht metabolisiertem verfügbarem Doloran ist wahrscheinlich auf den geringen First-Pass-Effekt zurückzuführen. Der First-Pass-Effekt nach oraler Verabreichung beträgt maximal 30%. Maximale Serumkonzentrationen werden nach 1 Stunde erreicht.

Doloran hat eine hohe Gewebeaffinität (V_{d, ß} = 203 ± 40 l). Es hat eine Plasmaproteinbindung von etwa 20%.

Doloran passiert die Blut-Hirn- und Plazentaschranken. In der Muttermilch sind sehr geringe Mengen des Stoffes und seines O-Desmethylderivats enthalten (0,1% bzw. 0,02% der angewendeten Dosis).

Eliminationshalbwertszeit t_{1/2, Ÿ} ist ungefähr 6 h, unabhängig von der Art der Verabreichung. Bei Patienten über 75 Jahren kann es um den Faktor 1,4 verlängert werden.

Beim Menschen wird Doloran hauptsächlich durch N- und O-Demethylierung und Konjugation der O-Demethylierungsprodukte mit Glucuronsäure metabolisiert. Nur O-DesmethylDoloran ist pharmakologisch aktiv. Es gibt erhebliche interindividuelle quantitative Unterschiede zwischen den anderen Metaboliten. Bisher wurden elf Metaboliten im Urin gefunden. Tierversuche haben gezeigt, dass O-DesmethylDoloran um den Faktor 2 - 4 stärker ist als die Ausgangssubstanz. Seine Halbwertszeit t_{1/2, Ÿ} (6 gesunde Freiwillige) ist 7,9 h (Bereich 5,4 - 9,6 h) und ungefähr der von Doloran.

Die Hemmung einer oder beider Arten der Isoenzyme CYP3A4 und CYP2D6, die an der Biotransformation von Doloran beteiligt sind, kann die Plasmakonzentration von Doloran oder seinem aktiven Metaboliten beeinflussen. Bisher wurden klinisch relevante Wechselwirkungen nicht berichtet.

Doloran und seine Metaboliten werden fast vollständig über die Nieren ausgeschieden. Die kumulative Urinausscheidung beträgt 90% der gesamten Radioaktivität der verabreichten Dosis. Bei eingeschränkter Leber- oder Nierenfunktion kann die Halbwertszeit leicht verlängert werden. Bei Patienten mit Leberzirrhose wurden Eliminationshalbwertszeiten von 13,3 ± 4,9 h (Doloran) und 18,5 ± 9,4 h (O-DesmethylDoloran) im Extremfall 22,3 h bzw. 36 h bestimmt. Bei Patienten mit Niereninsuffizienz (Kreatinin-Clearance <5 ml / min) betrugen die Werte 11 ± 3,2 h und 16,9 ± 3 h, im Extremfall 19,5 h bzw. 43,2 h.

Doloran hat ein lineares pharmakokinetisches Profil innerhalb des therapeutischen Dosierungsbereichs.

Die Beziehung zwischen den Serumkonzentrationen und der analgetischen Wirkung ist dosisabhängig, variiert jedoch in Einzelfällen erheblich. Eine Serumkonzentration von 100 - 300 ng / ml ist normalerweise wirksam.

Verwendung mit Cimetidin

Die gleichzeitige Anwendung von ULTRAM® und Cimetidin führt nicht zu klinisch signifikanten Veränderungen der Pharmakokinetik von Tramadol. Daher wird keine Änderung des ULTRAM®-Dosierungsschemas empfohlen.

Verwendung mit Digoxin

Die Überwachung von Tramadol nach dem Inverkehrbringen hat seltene Berichte über Digoxintoxizität ergeben.

Verwendung mit Warfarin-ähnlichen Verbindungen

Die Überwachung von Tramadol nach dem Inverkehrbringen hat seltene Veränderungen des Warfarin-Effekts ergeben, einschließlich der Erhöhung der Prothrombinzeiten.

Eine regelmäßige Bewertung der Prothrombinzeit sollte durchgeführt werden, wenn ULTRAM®-Tabletten und Warfarin-ähnliche Verbindungen gleichzeitig verabreicht werden.

Triptane

Basierend auf dem Wirkungsmechanismus von Tramadol und dem Potenzial für ein Serotonin-Syndrom ist Vorsicht geboten, wenn ULTRAM® zusammen mit einem Triptan verabreicht wird. Wenn eine gleichzeitige Behandlung von ULTRAM® mit einem Triptan klinisch gerechtfertigt ist, wird eine sorgfältige Beobachtung des Patienten empfohlen, insbesondere während des Behandlungsbeginns und bei Dosiserhöhungen.

Wechselwirkungen zwischen Medikamenten und Lebensmitteln

Die orale Verabreichung von ULTRAM® mit Lebensmitteln beeinflusst seine Absorptionsrate oder sein Absorptionsgrad nicht wesentlich. Daher kann ULTRAM® ohne Rücksicht auf Lebensmittel verabreicht werden.

WARNHINWEISE

Im Rahmen der enthalten VORSICHTSMASSNAHMEN Sektion.

VORSICHTSMASSNAHMEN

Anfallsrisiko

Krampfanfälle wurden bei Patienten berichtet, die Tramadol innerhalb des empfohlenen Dosierungsbereichs erhielten. Spontane Berichte nach dem Inverkehrbringen zeigen, dass das Anfallsrisiko mit Dosen von ULTRAM® über dem empfohlenen Bereich erhöht ist. Die gleichzeitige Anwendung von ULTRAM® erhöht das Anfallsrisiko bei Patienten, die Folgendes einnehmen:

• selektive Serotonin-Wiederaufnahmehemmer (SSRI-Antidepressiva oder Anorektika) (siehe Verwendung mit Serotonin-Wiederaufnahmehemmer);
• trizyklische Antidepressiva (TCAs) und andere trizyklische Verbindungen (z., Cyclobenzaprin, Promethazin usw.); oder
• andere Opioide.

Die Verabreichung von Tramadol kann das Anfallsrisiko bei Patienten erhöhen, die Folgendes einnehmen:

• MAO-Inhibitoren (siehe KONTRAINDIKATIONEN);
• Neuroleptika; oder
• andere Medikamente, die die Anfallsschwelle senken.

Das Risiko von Krämpfen kann auch bei Patienten mit Epilepsie, Patienten mit Anfällen in der Vorgeschichte oder bei Patienten mit einem anerkannten Anfallsrisiko (wie Kopftrauma, Stoffwechselstörungen, Alkohol- und Drogenentzug, ZNS-Infektionen) zunehmen. Bei Überdosierung mit ULTRAM® kann die Verabreichung von Naloxon das Anfallsrisiko erhöhen.

Anaphylaktoide Reaktionen

Bei Patienten, die eine Therapie mit Tramadol erhielten, wurde über schwerwiegende und selten tödliche anaphylaktoide Reaktionen berichtet. Wenn diese seltenen Reaktionen auftreten, folgt sie häufig der ersten Dosis. Andere berichtete allergische Reaktionen sind Juckreiz, Nesselsucht, Bronchospasmus, Angioödem, toxische epidermale Nekrolyse und Stevens-Johnson-Syndrom. Patienten mit anaphylaktoiden Reaktionen auf Codein und andere Opioide in der Vorgeschichte haben möglicherweise ein erhöhtes Risiko und sollten daher keine ULTRAM®-Tabletten erhalten (siehe KONTRAINDIKATIONEN).

Drogenmissbrauch, Sucht und Abhängigkeit

ULTRAM® kann eine psychische und physische Abhängigkeit vom Morphintyp (μ-Opioid) verursachen. Das Medikament wurde mit Verlangen, drogensuchendem Verhalten und Toleranzentwicklung in Verbindung gebracht. Fälle von Missbrauch und Abhängigkeit von ULTRAM® wurden gemeldet. ULTRAM®-Tabletten sollten bei opioidabhängigen Patienten nicht angewendet werden. ULTRAM® kann bei Patienten, die zuvor abhängig waren oder chronisch andere Opioide verwendeten, erneut körperliche Abhängigkeit auslösen. Bei Patienten mit einer Tendenz zum Drogenmissbrauch oder einer Drogenabhängigkeit in der Vorgeschichte und bei Patienten, die chronisch Opioide verwenden, wird eine Behandlung mit ULTRAM® nicht empfohlen.

Die ordnungsgemäße Beurteilung des Patienten, geeignete Verschreibungspraktiken, eine regelmäßige Neubewertung der Therapie sowie eine ordnungsgemäße Abgabe und Lagerung sind geeignete Maßnahmen, um den Missbrauch von Opioidmedikamenten zu begrenzen.

Es wurde eine Risikomanagementstrategie zur Unterstützung der sicheren und effektiven Verwendung von ULTRAM® festgelegt. Folgendes wird als wesentlicher Bestandteil der Risikomanagementstrategie angesehen:

1. Verpflichtung, den Planungsstatus von ULTRAM® nicht hervorzuheben oder hervorzuheben (d. H., nicht unter einem Zeitplan der CDSA aufgeführt) in ihren Werbe- oder Werbeaktivitäten.
2. Aufnahme einer von PAAB genehmigten Fair-Balance-Erklärung in alle ULTRAM®-Werbe- und Werbematerialien.
3. Sicherstellen, dass die Aktivitäten zur Aufklärung über das Gesundheitswesen zur Schmerzbehandlung mit ULTRAM® ausgewogene, evidenzbasierte und aktuelle Informationen enthalten. Verpflichtung, angemessene Maßnahmen zu ergreifen, um Angehörige der Gesundheitsberufe darüber zu informieren, dass von Health Canada genehmigte Patienteninformationen zu Nutzen und Risiken vorliegen, und um sicherzustellen, dass auf diese Informationen über elektronische und / oder gedruckte Quellen leicht zugegriffen werden kann.

ULTRAM® sollte nicht bei opioidabhängigen Patienten angewendet werden, da es die Symptome eines Morphinentzugs nicht unterdrücken kann, obwohl es sich um einen Opioidagonisten handelt.

Missbrauch und Sucht sind getrennt und unterscheiden sich von körperlicher Abhängigkeit und Toleranz. Darüber hinaus kann der Missbrauch von Opioiden ohne echte Sucht auftreten und ist durch Missbrauch für nichtmedizinische Zwecke gekennzeichnet, häufig in Kombination mit anderen psychoaktiven Substanzen. Toleranz sowie physische und psychische Abhängigkeit können sich bei wiederholter Verabreichung von Opioiden entwickeln und sind an sich kein Beweis für eine Suchtstörung oder einen Suchtmissbrauch.

Bedenken hinsichtlich Missbrauch, Sucht und Ablenkung sollten die ordnungsgemäße Behandlung von Schmerzen nicht verhindern. Es wurde berichtet, dass die Entwicklung einer Sucht nach Opioidanalgetika bei richtig behandelten Patienten mit Schmerzen selten ist. Es liegen jedoch keine Daten vor, um die tatsächliche Suchtrate bei Patienten mit chronischen Schmerzen festzustellen.

Eine sorgfältige Aufzeichnung der Verschreibungsinformationen, einschließlich Mengen-, Frequenz- und Erneuerungsanfragen, wird dringend empfohlen.

Entzugssymptome

Entzugssymptome können auftreten, wenn ULTRAM® abrupt abgesetzt wird. Diese Symptome können sein: Angstzustände, Schwitzen, Schlaflosigkeit, Rigor, Schmerzen, Übelkeit, Zittern, Durchfall, Symptome der oberen Atemwege, Piloerektion und selten Halluzinationen. Andere Symptome, die bei Absetzen von ULTRAM® weniger häufig beobachtet wurden, sind: Panikattacken, starke Angstzustände und Parästhesien. Die klinische Erfahrung legt nahe, dass Entzugssymptome durch eine erneute Einführung der Opioidtherapie und eine schrittweise, sich verjüngende Dosisreduktion des Medikaments in Kombination mit symptomatischer Unterstützung gelindert werden können.

Risiko einer Überdosierung

Schwerwiegende mögliche Folgen einer Überdosierung mit ULTRAM® sind Depressionen des Zentralnervensystems, Atemdepressionen und der Tod. Bei der Behandlung einer Überdosierung sollte vorrangig darauf geachtet werden, dass neben einer allgemeinen unterstützenden Behandlung eine angemessene Belüftung aufrechterhalten wird (siehe ÜBERDOSIERUNG).

Verschreiben Sie ULTRAM® nicht für Patienten, die zu Selbstmord oder Sucht neigen.

ULTRAM® sollte nicht in Dosen eingenommen werden, die höher sind als die vom Arzt empfohlenen. Die vernünftige Verschreibung von Tramadol ist für die sichere Verwendung dieses Arzneimittels von wesentlicher Bedeutung. Bei Patienten, die depressiv oder selbstmörderisch sind, sollte die Verwendung nicht narkotischer Analgetika in Betracht gezogen werden. Die Patienten sollten wegen der gleichzeitigen Anwendung von Tramadolprodukten und Alkohol wegen potenziell schwerwiegender ZNS-additiver Wirkungen dieser Wirkstoffe gewarnt werden. Aufgrund seiner zusätzlichen depressiven Wirkung sollte Tramadol bei Patienten mit Vorsicht verschrieben werden, deren Gesundheitszustand die gleichzeitige Anwendung von Beruhigungsmitteln, Beruhigungsmitteln, Muskelrelaxantien, Antidepressiva oder anderen ZNS-depressiven Arzneimitteln erfordert. Die Patienten sollten über die additiven depressiven Wirkungen dieser Kombinationen informiert werden.

Intrakranialdruck oder Kopftrauma

ULTRAM® sollte bei Patienten mit erhöhtem Hirndruck oder Kopfverletzung mit Vorsicht angewendet werden. Die respiratorisch depressiven Wirkungen von Opioiden umfassen die Kohlendioxidretention und die sekundäre Erhöhung des Liquorendrucks des Gehirns und können bei diesen Patienten deutlich übertrieben sein. Zusätzlich können pupilläre Veränderungen (Miose) von ULTRAM® die Existenz, das Ausmaß oder den Verlauf der intrakraniellen Pathologie verschleiern. Kliniker sollten auch einen hohen Index für den Verdacht auf unerwünschte Arzneimittelwirkungen beibehalten, wenn sie einen veränderten psychischen Status bei diesen Patienten bewerten, wenn sie ULTRAM® erhalten (siehe Atemwege, Atemdepression unten).

Atemwege

Atemdepression

ULTRAM® bei Patienten mit einem Risiko für Atemdepressionen vorsichtig verabreichen. Bei diesen Patienten sollten alternative Nicht-Opioid-Analgetika in Betracht gezogen werden. Wenn große Dosen von ULTRAM® mit Anästhesiemedikamenten oder Alkohol verabreicht werden, kann eine Atemdepression auftreten. Atemdepression sollte als Überdosis behandelt werden. Wenn Naloxon verabreicht werden soll, verwenden Sie es vorsichtig, da es Anfälle auslösen kann (siehe Anfallsrisiko und ÜBERDOSIERUNG).

Wechselwirkung mit Druckmitteln des Central Nervous System (CNS)

ULTRAM® sollte mit Vorsicht und in reduzierten Dosierungen angewendet werden, wenn es Patienten verabreicht wird, die ZNS-Depressiva wie Alkohol, Opioide, Anästhetika, Betäubungsmittel, Phenothiazine, Beruhigungsmittel oder sedative Hypnotika erhalten. ULTRAM® erhöht das Risiko für ZNS und Atemdepressionen bei diesen Patienten.

Es ist zu erwarten, dass ULTRAM® in Verbindung mit Alkohol, anderen Opioiden oder illegalen Drogen, die eine Depression des Zentralnervensystems verursachen, additive Wirkungen hat.

Verwendung mit Alkohol

ULTRAM® sollte nicht gleichzeitig mit dem Alkoholkonsum angewendet werden.

Anwendung bei ambulanten Patienten

ULTRAM® kann die geistigen oder körperlichen Fähigkeiten beeinträchtigen, die für die Ausführung potenziell gefährlicher Aufgaben wie Autofahren oder Bedienen von Maschinen erforderlich sind. Der Patient, der dieses Medikament verwendet, sollte entsprechend gewarnt werden.

Verwendung mit MAO-Inhibitoren

Die gleichzeitige Anwendung von ULTRAM® mit MAO-Inhibitoren ist kontraindiziert (siehe KONTRAINDIKATIONEN).

Tierstudien haben erhöhte Todesfälle bei kombinierter Verabreichung von MAO-Hemmern und Tramadol gezeigt. Die gleichzeitige Anwendung von ULTRAM® mit MAO-Inhibitoren erhöht das Risiko unerwünschter Ereignisse, einschließlich Anfällen (siehe Anfallsrisiko und Drogeninteraktionen) und Serotonin-Syndrom.

Verwendung mit Serotonin-Wiederaufnahmehemmer

Die gleichzeitige Anwendung von ULTRAM® mit SSRIs erhöht das Risiko unerwünschter Ereignisse, einschließlich Anfällen (siehe Anfallsrisiko) und Serotonin-Syndrom. Wenn die gleichzeitige Anwendung von ULTRAM® und SSRIs angezeigt ist, überwachen Sie den Patienten auf Anfälle und mögliche frühe Anzeichen und Symptome des Serotonin-Syndroms. Frühe Symptome des Serotonin-Syndroms können Myoklonus, Zittern, Hyperreflexie, Diaphorese, Fieber, Tachykardie, Tachypnoe, labiler Blutdruck, veränderter Geisteszustand (Agitation, Halluzinationen, Koma, Erregung) und / oder gastrointestinale Symptome (z.Übelkeit, Erbrechen, Durchfall).

Gastrointestinal

Akute Bauchbedingungen

Die Verabreichung von ULTRAM® kann die klinische Beurteilung von Patienten mit akuten Baucherkrankungen erschweren.

Verwendung bei Drogen- und Alkoholabhängigkeit

ULTRAM® ist ein Opioid ohne zugelassene Verwendung bei der Behandlung von Suchtstörungen.

Karzinogenese und Mutagenese

Sehen Produktmonographie TEIL II, Toxikologie.

Spezielle Populationen

Anwendung bei Nieren- und Lebererkrankungen

Eine beeinträchtigte Nierenfunktion führt zu einer verringerten Ausscheidungsrate und einem verringerten Ausscheidungsgrad von Tramadol und seinem aktiven Metaboliten M1. Bei Patienten mit Kreatinin-Clearances von weniger als 30 ml / min wird eine Dosisreduktion empfohlen (siehe DOSIERUNG UND VERWALTUNG). Der Metabolismus von Tramadol und M1 ist bei Patienten mit fortgeschrittener Leberzirrhose verringert. Bei Patienten mit Leberzirrhose wird eine Anpassung des Dosierungsschemas empfohlen (siehe DOSIERUNG UND VERWALTUNG).

Bei längerer Halbwertszeit unter diesen Bedingungen verzögert sich das Erreichen eines stationären Zustands, so dass es mehrere Tage dauern kann, bis sich erhöhte Plasmakonzentrationen entwickeln.

Schwangere Frauen

Es gibt keine angemessenen und gut kontrollierten Studien bei schwangeren Frauen. ULTRAM® sollte während der Schwangerschaft nur angewendet werden, wenn der potenzielle Nutzen das potenzielle Risiko für den Fötus rechtfertigt. Neugeborenenanfälle, Neugeborenen-Entzugssyndrom, Tod des Fötus und Totgeburt wurden nach dem Inverkehrbringen mit Tramadolhydrochlorid berichtet.

ULTRAM® sollte vor oder während der Wehen nicht bei schwangeren Frauen angewendet werden, es sei denn, der potenzielle Nutzen überwiegt die Risiken. Eine sichere Anwendung in der Schwangerschaft wurde nicht nachgewiesen. Chronische Anwendung während der Schwangerschaft kann bei Neugeborenen zu körperlicher Abhängigkeit und postpartalen Entzugssymptomen führen (siehe Drogenmissbrauch, Sucht und Abhängigkeit). Es wurde gezeigt, dass Tramadol die Plazenta überquert. Das mittlere Verhältnis von Serumtramadol in den Nabelvenen im Vergleich zu mütterlichen Venen betrug 0,83 für 40 Frauen, denen während der Wehen Tramadol verabreicht wurde.

Die Auswirkungen von ULTRAM®, falls vorhanden, auf das spätere Wachstum, die Entwicklung und die funktionelle Reifung des Kindes sind nicht bekannt.

Frauen pflegen

ULTRAM® wird nicht für geburtshilfliche präoperative Medikamente oder für Analgesie nach der Entbindung bei stillenden Müttern empfohlen, da seine Sicherheit bei Säuglingen und Neugeborenen nicht untersucht wurde.

Nach einer einzelnen 100 mg i.v. Die Dosis von Tramadol, die kumulative Ausscheidung in die Muttermilch innerhalb von 16 Stunden nach der Dosis, betrug 100 μg Tramadol (0,1% der mütterlichen Dosis) und 27 μg M1.

Pädiatrie (<18 Jahre)

Die Sicherheit und Wirksamkeit von ULTRAM® wurde in der pädiatrischen Bevölkerung nicht untersucht. Daher wird die Verwendung von ULTRAM®-Tabletten bei Patienten unter 18 Jahren nicht empfohlen.

Geriatrie (> 65 Jahre)

Im Allgemeinen sollte die Dosisauswahl für einen älteren Patienten vorsichtig sein und normalerweise am unteren Ende des Dosierungsbereichs beginnen. Dies spiegelt die größere Häufigkeit einer verminderten Leber-, Nieren- oder Herzfunktion und einer gleichzeitigen Erkrankung oder einer anderen medikamentösen Therapie wider. Bei Patienten über 75 Jahren werden Tagesdosen über 300 mg nicht empfohlen (siehe AKTION UND KLINISCHE PHARMAKOLOGIE und DOSIERUNG UND VERWALTUNG).

Insgesamt 455 ältere Probanden (65 Jahre oder älter) wurden in kontrollierten klinischen Studien ULTRAM® ausgesetzt. Von diesen waren 145 Probanden 75 Jahre und älter. In Studien mit geriatrischen Patienten waren behandlungsbeschränkende unerwünschte Ereignisse bei Probanden über 75 Jahren höher als bei Patienten unter 65 Jahren. Insbesondere hatten 30% der über 75-Jährigen gastrointestinale behandlungsbeschränkende unerwünschte Ereignisse im Vergleich zu 17% der unter 65-Jährigen. Verstopfung führte bei 10% der über 75-Jährigen zum Abbruch der Behandlung.

ÜBERDOSE

Wenden Sie sich an Ihr regionales Giftkontrollzentrum, um eine vermutete Überdosierung zu behandeln.

Symptome

Symptome einer Überdosierung mit ULTRAM® sind Atemdepressionen, Schläfrigkeit im Verlauf von Stupor oder Koma, Skelettmuskelflakidität, kalte und feuchte Haut, verengte Pupillen, Krampfanfälle, Bradykardie, Hypotonie, Herzstillstand und Tod.

Todesfälle aufgrund einer Überdosierung wurden mit Missbrauch und Missbrauch von Tramadol gemeldet (siehe WARNHINWEISE UND VORSICHTSMASSNAHMEN, Drogenmissbrauch, Sucht und Abhängigkeit). Die Überprüfung von Fallberichten hat ergeben, dass das Risiko einer tödlichen Überdosierung weiter erhöht wird, wenn Tramadol gleichzeitig mit Alkohol oder anderen ZNS-Depressiva, einschließlich anderer Opioide, missbraucht wird.

Behandlung

Eine einzelne oder mehrere Überdosierungen mit ULTRAM® können eine potenziell tödliche Überdosierung mit Polydrogen sein, und es wird empfohlen, ein regionales Giftkontrollzentrum zu konsultieren.

Bei der Behandlung einer Überdosierung von ULTRAM® sollte vorrangige Aufmerksamkeit auf die Aufrechterhaltung einer angemessenen Belüftung sowie auf eine allgemeine unterstützende Behandlung gelegt werden. Unterstützende Maßnahmen (einschließlich Sauerstoff und Vasopressoren) sollten bei der Behandlung von Kreislaufschock und Lungenödemen eingesetzt werden, die mit einer Überdosierung einhergehen, wie angegeben. Herzstillstand oder Arrhythmien können eine Herzmassage oder Defibrillation erfordern.

Während Naloxon einige, aber nicht alle Symptome umkehrt, die durch eine Überdosierung mit Tramadol verursacht werden, ist das Risiko von Anfällen auch bei Verabreichung von Naloxon erhöht. Krampfanfälle können mit Diazepam kontrolliert werden.

Bei Tieren konnten Krämpfe nach Verabreichung toxischer Dosen von Tramadol mit Barbituraten oder Benzodiazepinen unterdrückt werden, wurden jedoch mit Naloxon erhöht. Die Verabreichung von Naloxon veränderte die Letalität einer Überdosierung bei Mäusen nicht.

Aufgrund der Erfahrungen mit Tramadol wird nicht erwartet, dass Hämodialyse bei einer Überdosierung hilfreich ist, da weniger als 7% der verabreichten Dosis in einer 4-stündigen Dialysezeit entfernt werden.

Das Entleeren des Mageninhalts ist nützlich, um nicht absorbierte Medikamente zu entfernen.

KONTRAINDIKATIONEN

• ULTRAM® darf nicht an Patienten verabreicht werden, die zuvor eine Überempfindlichkeit gegen Tramadol, Opioide oder einen Bestandteil dieses Produkts nachgewiesen haben.
• ULTRAM® ist in jeder Situation kontraindiziert, in der Opioide kontraindiziert sind, einschließlich einer akuten Vergiftung mit einem der folgenden Symptome: Alkohol, Hypnotika, zentral wirkende Analgetika, Opioide oder Psychopharmaka. ULTRAM® kann bei diesen Patienten das Zentralnervensystem und die Atemdepression verschlimmern.
• Die gleichzeitige Anwendung von ULTRAM®- und MAO-Inhibitoren (oder innerhalb von 14 Tagen nach Absetzen einer solchen Therapie) ist kontraindiziert.

KLINISCHE PHARMAKOLOGIE

Wirkmechanismus

ULTRAM® ist ein zentral wirkendes synthetisches Opioidanalgetikum. Obwohl seine Wirkungsweise nicht vollständig verstanden ist, scheinen aus Tierversuchen mindestens zwei komplementäre Mechanismen anwendbar zu sein: Bindung von Eltern und M1-Metaboliten an μ-Opioid-Rezeptoren und schwache Hemmung der Wiederaufnahme von Noradrenalin und Serotonin.

Die Opioidaktivität ist sowohl auf eine geringe Affinitätsbindung der Ausgangsverbindung als auch auf eine höhere Affinitätsbindung des O-demethylierten Metaboliten M1 an μ-Opioidrezeptoren zurückzuführen. In Tiermodellen ist M1 bei der Herstellung von Analgesie bis zu sechsmal wirksamer als Tramadol und bei der μ-Opioid-Bindung 200-mal wirksamer. Die Tramadol-induzierte Analgesie wird in mehreren Tierversuchen nur teilweise durch den Opiatantagonisten Naloxon antagonisiert. Der relative Beitrag von Tramadol und M1 zur menschlichen Analgesie hängt von den Plasmakonzentrationen jeder Verbindung ab (siehe Pharmakokinetik).

Es wurde gezeigt, dass Tramadol die Wiederaufnahme von Noradrenalin und Serotonin hemmt in vitrowie einige andere Opioidanalgetika. Diese Mechanismen können unabhängig zum gesamten analgetischen Profil von ULTRAM® beitragen. Die Analgesie beim Menschen beginnt ungefähr innerhalb einer Stunde nach der Verabreichung und erreicht in ungefähr zwei bis drei Stunden einen Höhepunkt.

Abgesehen von Analgesie kann die Verabreichung von ULTRAM® eine ähnliche Konstellation von Symptomen (einschließlich Schwindel, Schläfrigkeit, Übelkeit, Verstopfung, Schwitzen und Juckreiz) hervorrufen, die der von Opioiden ähnelt. Im Gegensatz zu Morphin wurde nicht gezeigt, dass Tramadol die Histaminfreisetzung verursacht. Bei therapeutischen Dosen hat ULTRAM® keinen Einfluss auf die Herzfrequenz, die linksventrikuläre Funktion oder den Herzindex. Orthostatische Hypotonie wurde beobachtet.

Pharmakokinetik

Die analgetische Aktivität von ULTRAM® ist sowohl auf das Ausgangsarzneimittel als auch auf den M1-Metaboliten zurückzuführen (siehe Wirkmechanismus). Tramadol wird als Racemat verabreicht und sowohl die [-] als auch die [+] Form von Tramadol und M1 werden im Umlauf nachgewiesen. Tramadol wird oral gut resorbiert und hat eine absolute Bioverfügbarkeit von 75%. Tramadol hat ein Verteilungsvolumen von ungefähr 2,7 l / kg und ist nur zu 20% an Plasmaproteine gebunden. Tramadol wird durch eine Reihe von Wegen, einschließlich CYP2D6 und CYP3A4, sowie durch Konjugation von Eltern und Metaboliten weitgehend metabolisiert. Ein Metabolit, M1, ist in Tiermodellen pharmakologisch aktiv. Die Bildung von M1 hängt von CYP2D6 ab und unterliegt als solches einer Hemmung, die die therapeutische Reaktion beeinflussen kann (siehe Drogeninteraktionen). Tramadol und seine Metaboliten werden hauptsächlich im Urin mit beobachteten Plasma-Halbwertszeiten von 6,3 bzw. 7,4 Stunden für Tramadol bzw. M1 ausgeschieden. Eine lineare Pharmakokinetik wurde nach mehreren Dosen von 50 und 100 mg im Steady-State beobachtet.

Absorption

Racemic Tramadol wird nach oraler Verabreichung schnell und fast vollständig resorbiert. Die mittlere absolute Bioverfügbarkeit einer oralen Dosis von 100 mg beträgt ungefähr 75%. Die mittlere maximale Plasmakonzentration von racemischem Tramadol und M1 tritt nach zwei bzw. drei Stunden nach Verabreichung bei gesunden Erwachsenen auf. Im Allgemeinen folgen beide Enantiomere von Tramadol und M1 nach Einzel- und Mehrfachdosen einem parallelen Zeitverlauf im Körper, obwohl in der absoluten Menge jedes vorhandenen Enantiomers kleine Unterschiede (~ 10%) bestehen.

Steady-State-Plasmakonzentrationen von Tramadol und M1 werden innerhalb von zwei Tagen mit q.i.d. Dosierung. Es gibt keine Hinweise auf eine Selbstinduktion (siehe Abbildung 1.1 und Tabelle 1.4 unten).

Abbildung 1.1: Mittlere Tramadol- und M1-Plasmakonzentrationsprofile nach einer Einzeldosis von 100 mg Oral und nach 29 100 mg Oral-Dosen von Tramadol HCl gegeben q.i.d.

Tabelle 1.4: Mittlere (% CV) pharmakokinetische Parameter für racemisches Tramadol und M1-Metabolit

Verteilung

Das Verteilungsvolumen von Tramadol betrug bei männlichen und weiblichen Probanden nach einer intravenösen Dosis von 100 mg 2,6 bzw. 2,9 l / kg. Die Bindung von Tramadol an menschliche Plasmaproteine beträgt ungefähr 20% und die Bindung scheint auch unabhängig von einer Konzentration von bis zu 10 μg / ml zu sein. Die Sättigung der Plasmaproteinbindung erfolgt nur bei Konzentrationen außerhalb des klinisch relevanten Bereichs.

Stoffwechsel

Nach oraler Verabreichung wird Tramadol auf einer Reihe von Wegen, einschließlich CYP2D6 und CYP3A4, sowie durch Konjugation von Eltern und Metaboliten weitgehend metabolisiert. Ungefähr 30% der Dosis werden als unverändertes Arzneimittel im Urin ausgeschieden, während 60% der Dosis als Metaboliten ausgeschieden werden. Die Hauptstoffwechselwege scheinen N- und O-Demethylierung und Glucuronidierung oder Schwefel in der Leber zu sein. Metabolit M1 (O-Desmethyltramadol) ist in Tiermodellen pharmakologisch aktiv. Die Bildung von M1 hängt von CYP2D6 ab und unterliegt als solches einer Hemmung, die die therapeutische Reaktion beeinflussen kann (siehe Drogeninteraktionen).

Ungefähr 7% der Bevölkerung haben eine verringerte Aktivität des CYP2D6-Isoenzyms von Cytochrom P450. Diese Personen sind unter anderem „arme Metabolisierer“ von Trümmeroquin, Dextromethorphan und trizyklischen Antidepressiva. Basierend auf einer Populations-PK-Analyse von Phase-I-Studien an gesunden Probanden waren die Tramadolkonzentrationen bei „armen Metabolisierern“ um etwa 20% höher als bei „extensiven Metabolisierern“, während die M1-Konzentrationen um 40% niedriger waren. In vitro Arzneimittelwechselwirkungsstudien an menschlichen Lebermikrosomen zeigen, dass Inhibitoren von CYP2D6 wie Fluoxetin und seinem Metaboliten Norfluoxetin, Amitriptylin und Chinidin den Metabolismus von Tramadol in unterschiedlichem Maße hemmen. Die vollständigen pharmakologischen Auswirkungen dieser Veränderungen in Bezug auf Wirksamkeit oder Sicherheit sind unbekannt. Die gleichzeitige Anwendung von Serotonin-Wiederaufnahmehemmer und MAO-Inhibitoren kann das Risiko unerwünschter Ereignisse, einschließlich Anfällen, erhöhen (siehe WARNHINWEISE UND VORSICHTSMASSNAHMEN) und Serotonin-Syndrom.

Ausscheidung

Tramadol wird hauptsächlich durch den Stoffwechsel der Leber eliminiert und die Metaboliten werden hauptsächlich von den Nieren eliminiert. Die mittleren Halbwertszeiten der terminalen Plasmaelimination von racemischem Tramadol und racemischem M1 betragen 6,3 ± 1,4 bzw. 7,4 ± 1,4 Stunden. Die Plasmaeliminationshalbwertszeit von racemischem Tramadol stieg nach Mehrfachdosierung von ungefähr sechs Stunden auf sieben Stunden.

Besondere Bevölkerungsgruppen und Bedingungen

Pädiatrie

Die Pharmakokinetik von ULTRAM®-Tabletten wurde bei pädiatrischen Patienten unter 18 Jahren nicht untersucht.

Geriatrie

Gesunde ältere Probanden im Alter von 65 bis 75 Jahren haben Plasma-Straßenbahn-Konzentrationen und Eliminationshalbwertszeiten, die mit denen vergleichbar sind, die bei gesunden Probanden unter 65 Jahren beobachtet wurden. Bei Probanden über 75 Jahre sind die maximalen Serumkonzentrationen erhöht (208 vs. 162 ng / ml) und die Eliminationshalbwertszeit wird verlängert (7 vs. 6 Stunden) im Vergleich zu Probanden im Alter von 65 bis 75 Jahren. Bei Patienten über 75 Jahren wird eine Anpassung der Tagesdosis empfohlen (siehe DOSIERUNG UND VERWALTUNG).

Geschlecht

Die absolute Bioverfügbarkeit von Tramadol betrug 73% bei Männern und 79% bei Frauen. Die Plasma-Clearance betrug bei Männern 6,4 ml / min / kg und bei Frauen nach 100 mg i.v 5,7 ml / min / kg. Dosis Tramadol. Nach einer oralen Einzeldosis und nach Anpassung an das Körpergewicht hatten die Weibchen eine um 12% höhere maximale Tramadolkonzentration und eine um 35% höhere Fläche unter der Konzentrations-Zeit-Kurve im Vergleich zu Männern. Die klinische Bedeutung dieses Unterschieds ist unbekannt.

Leberinsuffizienz

Der Metabolismus von Tramadol und M1 ist bei Patienten mit fortgeschrittener Leberzirrhose reduziert, was sowohl zu einer größeren Fläche unter der Konzentrationszeitkurve für Tramadol als auch zu längeren Halbwertszeiten für Tramadol und M1-Elimination führt (13 Stunden für Tramadol und 19 Stunden für M1). Bei Patienten mit Leberzirrhose wird eine Anpassung des Dosierungsschemas empfohlen (siehe WARNHINWEISE UND VORSICHTSMASSNAHMEN und DOSIERUNG UND VERWALTUNG).

Niereninsuffizienz

Die Ausscheidung von Tramadol und Metabolit M1 ist bei Patienten mit einer Kreatinin-Clearance von weniger als 30 ml / min verringert. Eine Anpassung des Dosierungsschemas bei dieser Patientenpopulation wird empfohlen. Die Gesamtmenge an Tramadol und M1, die während einer 4-stündigen Dialysezeit entfernt wurde, beträgt weniger als 7% der verabreichten Dosis (siehe WARNHINWEISE UND VORSICHTSMASSNAHMEN und DOSIERUNG UND VERWALTUNG). 

Klinische Studien

ULTRAM® wurde in Einzeldosisstudien (Zahnärztlichkeit und Chirurgie), Mehrfachdosis-, [Kurzzeitstudien (Zahnmedizin und Chirurgie), Langzeitstudien (chronisch bösartige und nicht bösartige Schmerzen) und Studien zur Bewertung der Auswirkungen von bewertet Dosistitration auf Verträglichkeit]. Klinische Studien bei nicht malignen Schmerzen umfassten Patienten mit Arthrose, Schmerzen im unteren Rückenbereich, diabetischer Neuropathie und Fibromyalgie. Diese Studien umfassten ein randomisiertes, doppelblindes Parallelgruppendesign, und in jeder Einzeldosis- und Kurzzeit-Mehrfachdosis-Studie wurde Tramadol mit einem Standardreferenzanalgetikum (entweder Codein, ASA / Codein oder APAP / Propoxyphen) verglichen. , Placebo oder zu beiden. Die aktiven Kontrollen wurden eingeschlossen, um die Modellempfindlichkeit festzustellen. Die Wirksamkeit von Tramadol in diesen Studien wurde basierend auf Total Pain Relief (TOTPAR), Sum of Pain Intensity Difference (SPID) und Zeit bis zur Sanierung festgestellt.

Insgesamt wurden 2549 Patienten mit Zahnschmerzen, 1940 Patienten mit chirurgischen Schmerzen, 170 Patienten mit chronischen bösartigen Schmerzen, 119 Patienten mit subakuten Schmerzen im unteren Rückenbereich und 2046 Patienten mit chronischen nicht malignen Schmerzen in die 28 Wirksamkeitsstudien aufgenommen . Von den insgesamt 6824 Patienten, die in diese Studien aufgenommen wurden, wurden 4075 in einen Tramadol-Behandlungsarm randomisiert.

Studienergebnisse

Akute Schmerz-, Ein- und Mehrfachdosisstudien

ULTRAM® wurde in oralen Einzeldosen von 50, 75 und 100 mg an Patienten mit Schmerzen nach chirurgischen Eingriffen und Schmerzen nach oraler Operation (Extraktion von betroffenen Molaren) verabreicht.

Die Ergebnisse dieser Studien zeigten eine statistisch überlegene Schmerzlinderung für Tramadol im Vergleich zu Placebo. Daten aus diesen Schlüsselversuchen liefern Informationen zum optimalen analgetischen Dosierungsbereich von Tramadol.

In zahnärztlichen Einzeldosisstudien war Tramadol Placebo in Dosen von 100 mg oder mehr (p ≤ 0,05) überlegen. Zusätzlich war Tramadol in Dosen von 100 mg oder mehr den Referenzanalgetika für Total Pain Relief (TOTPAR) und Sum of Pain Intensity Difference (SPID) über das gesamte Bewertungsintervall äquivalent oder statistisch überlegen. Die Ergebnisse der Mehrfachdosis-Kurzzeitstudien bei akuten Schmerzen liefern auch Hinweise auf die Wirksamkeit von Tramadol bei der Behandlung von akuten Schmerzen.

Tramadol wurde in drei kontrollierten Langzeitstudien mit insgesamt 820 Patienten untersucht, wobei 530 Patienten Tramadol erhielten. Patienten mit einer Vielzahl chronischer Schmerzen

Absorption

Nach oraler Verabreichung einer Einzeldosis wird Tramadol fast vollständig resorbiert und die absolute Bioverfügbarkeit beträgt nach Verabreichung einer Einzeldosis ungefähr 70%. Tramadol wird zu O desmethytramadol metabolisiert, von dem gezeigt wurde, dass es bei Nagetieren eine analgetische Aktivität aufweist. Die Eliminationshalbwertszeit von Tramadol beträgt etwa 6 Stunden, obwohl diese nach längerer Absorption von der Doloran SR-Tablette auf etwa 12 Stunden verlängert wird.

Biotransformation

Nach Verabreichung einer Doloran SR-Tablette 75 mg im nüchternen Zustand wurde eine mittlere maximale Plasmakonzentration (Cmax) von 80 ng.ml-1 erreicht. Dies war mit einem mittleren tmax von 5 Stunden (Bereich 3-7 Stunden) verbunden. In Gegenwart von Lebensmitteln wurden die Verfügbarkeit und die kontrollierten Freisetzungseigenschaften von Doloran SR-Tabletten beibehalten, ohne dass Hinweise auf Dosisdumping vorlagen.

Beseitigung

Eine Einzeldosis-Proportionalitätsstudie hat nach Verabreichung der Tabletten mit 75 mg, 100 mg, 150 mg und 200 mg eine lineare pharmakokinetische Reaktion (in Bezug auf Tramadol und O-Desmethytramadol) bestätigt. Eine Steady-State-Studie hat die dosisangepasste Bioäquivalenz der zweimal täglich verabreichten Tabletten mit 75 mg, 100 mg und 150 mg bestätigt.

Die Pharmakokinetik von Tramadol ist nichtlinear. Schnellere Formulierungen sind mit einer Akkumulation der Arzneimittelsubstanz verbunden, die größer ist als aus Einzeldosisdaten zu erwarten, was auf einen gesättigten First-Pass-Effekt zurückzuführen ist. Die kontrollierte Abgabe von Tramadol aus dem Bereich der Doloran SR-Tabletten minimiert die Nichtlinearität, die mit schneller freisetzenden Präparaten verbunden ist, und folglich, Einzeldosis- und Steady-State-Studien haben dies gezeigt, im Vergleich zu Präparaten mit sofortiger Freisetzung, Die mittlere Verfügbarkeit von Tramadol aus der Doloran SR Tablette 75 mg betrug ungefähr 82%. Auf dieser Grundlage wird empfohlen, Patienten, die Tramadol mit sofortiger Freisetzung erhalten, zunächst auf die nächste Tagesdosis von Doloran SR-Tabletten zu übertragen. Es kann erforderlich sein, die Dosis danach zu titrieren. Die vorhersehbareren Plasmakonzentrationen können zu einem besser handhabbaren Dosistitrationsprozess führen.

Pädiatrische Bevölkerung

Es wurde festgestellt, dass die Pharmakokinetik von Tramadol und O-Desmethytramadol nach oraler Einzeldosis- und Mehrfachdosisverabreichung bei Probanden im Alter von 1 Jahr bis 16 Jahren im Allgemeinen ähnlich ist wie bei Erwachsenen, wenn die Dosis nach Körpergewicht angepasst wird, jedoch mit einer höheren Variabilität zwischen den Probanden bei Kindern unter 8 Jahren.

Bei Kindern unter 1 Jahr wurde die Pharmakokinetik von Tramadol und O-Desmethyltramadol untersucht, jedoch nicht vollständig charakterisiert. Informationen aus Studien, einschließlich dieser Altersgruppe, zeigen, dass die Bildungsrate von O-Desmethyltramadol über CYP2D6 bei Neugeborenen kontinuierlich ansteigt und angenommen wird, dass die CYP2D6-Aktivität bei Erwachsenen im Alter von etwa 1 Jahr erreicht wird. Darüber hinaus können unreife Glucuronidierungssysteme und unreife Nierenfunktionen bei Kindern unter 1 Jahr zu einer langsamen Elimination und Akkumulation von O-Desmethyltramadol führen.

Serotonerge Drogen

Es gab Postmarketing-Berichte über das Serotonin-Syndrom unter Verwendung von Tramadol und SSRIs / SNRIs oder MAOIs und α2-adrenergen Blockern. Vorsicht ist geboten, wenn Doloran zusammen mit anderen Arzneimitteln angewendet wird, die die serotonergen Neurotransmittersysteme beeinflussen können, wie SSRIs, MAOIs, Triptane, Linezolid (ein Antibiotikum, das ein reversibles nicht selektives MAOI ist), Lithium oder St. Johanniskraut. Wenn die gleichzeitige Behandlung von Doloran mit einem Medikament, das das serotonerge Neurotransmittersystem beeinflusst, klinisch gerechtfertigt ist, wird eine sorgfältige Beobachtung des Patienten empfohlen, insbesondere während des Behandlungsbeginns und der Dosiserhöhung (siehe WARNHINWEISE, Serotonin-Syndrom-Risiko).

Triptane

Basierend auf dem Wirkungsmechanismus von Tramadol und dem Potenzial für ein Serotonin-Syndrom ist Vorsicht geboten, wenn Doloran zusammen mit einem Triptan verabreicht wird. Wenn eine gleichzeitige Behandlung von Doloran mit einem Triptan klinisch gerechtfertigt ist, wird eine sorgfältige Beobachtung des Patienten empfohlen, insbesondere während des Behandlungsbeginns und bei Dosiserhöhungen (siehe WARNHINWEISE, Serotonin-Syndrom-Risiko).

Verwendung mit Carbamazepin

Patienten nehmen CarbamazepinEin CYP3A4-Induktor kann eine signifikant verringerte analgetische Wirkung von Tramadol haben. Da Carbamazepin den Tramadol-Metabolismus erhöht und das mit Tramadol verbundene Anfallsrisiko besteht, wird die gleichzeitige Anwendung von Doloran und Carbamazepin nicht empfohlen.

Verwendung mit Chinidin

Gleichzeitige Verwaltung von Chinidin mit Doloran führte dies zu einem Anstieg der Tramadol-Exposition um 50-60% und zu einem Rückgang der M1-Exposition um 50-60% (siehe KLINISCHE PHARMAKOLOGIE, Arzneimittelwechselwirkungen). Die klinischen Folgen dieser Befunde sind unbekannt.

Verwendung mit Digoxin und Warfarin

Die Überwachung von Tramadol nach dem Inverkehrbringen hat seltene Berichte über Digoxintoxizität und Veränderung des Warfarin-Effekts, einschließlich der Erhöhung der Prothrombinzeiten, ergeben.

Potenzial für andere Drogen, Tramadol zu beeinflussen

In vitro Arzneimittelwechselwirkungsstudien an menschlichen Lebermikrosomen zeigen, dass die gleichzeitige Anwendung mit CYP2D6-Inhibitoren wie Fluoxetin, Paroxetin und Amitriptylin zu einer gewissen Hemmung des Tramadol-Metabolismus führen kann.

Verabreichung von CYP3A4-Inhibitoren wie Ketoconazol und Erythromycin oder Induktoren wie Rifampin und St. Johanniskraut mit Doloran kann den Metabolismus von Tramadol beeinträchtigen und zu einer veränderten Tramadol-Exposition führen.

Potenzial für Tramadol, andere Drogen zu beeinflussen

In vitro Arzneimittelwechselwirkungsstudien in menschlichen Lebermikrosomen zeigen, dass Tramadol keinen Einfluss auf den Chinidinstoffwechsel hat. In-vitro-Studien zeigen, dass Tramadol den CYP3A4-vermittelten Metabolismus anderer Arzneimittel bei gleichzeitiger Anwendung in therapeutischen Dosen wahrscheinlich nicht hemmt. Tramadol ist ein milder Induktor ausgewählter Arzneimittelstoffwechselwege, die bei Tieren gemessen wurden.

WARNHINWEISE

Anfallsrisiko

Krampfanfälle wurden bei Patienten berichtet, die Tramadol innerhalb des empfohlenen Dosierungsbereichs erhielten. Spontane Berichte nach dem Inverkehrbringen zeigen, dass das Anfallsrisiko bei Tramadol-Dosen über dem empfohlenen Bereich erhöht ist. Die gleichzeitige Anwendung von Tramadol erhöht das Anfallsrisiko bei Patienten, die Folgendes einnehmen:

• Selektive Serotonin-Wiederaufnahmehemmer (SSRI-Antidepressiva oder Anorektika)
• Trizyklische Antidepressiva (TCAs) und andere trizyklische Verbindungen (z., Cyclobenzaprin, Promethazin usw.) oder
• Andere Opioide.

Die Verabreichung von Tramadol kann das Anfallsrisiko bei Patienten erhöhen, die Folgendes einnehmen:

• MAO-Inhibitoren (siehe auch WARNHINWEISE, Verwendung mit MAO-Inhibitoren und Serotonin-Wiederaufnahmehemmer),
• Neuroleptika oder
• Andere Medikamente, die die Anfallsschwelle senken.

Das Risiko von Krämpfen kann auch bei Patienten mit Epilepsie, Patienten mit Anfällen in der Vorgeschichte oder bei Patienten mit einem anerkannten Anfallsrisiko (wie Kopftrauma, Stoffwechselstörungen, Alkohol- und Drogenentzug, ZNS-Infektionen) zunehmen. Bei einer Überdosierung mit Tramadol kann die Verabreichung von Naloxon das Risiko einer Anfalls erhöhen.

Selbstmordrisiko

• Verschreiben Sie Doloran nicht für Patienten, die zu Selbstmord oder Sucht neigen.
• Verschreiben Sie Doloran mit Vorsicht bei Patienten, die Beruhigungsmittel oder Antidepressiva einnehmen, und bei Patienten, die Alkohol im Übermaß konsumieren.
• Sagen Sie Ihren Patienten, sie sollen die empfohlene Dosis nicht überschreiten und ihre Alkoholaufnahme begrenzen.

Serotonin-Syndrom-Risiko

Die Entwicklung eines potenziell lebensbedrohlichen Serotonin-Syndroms kann bei Verwendung von Tramadol-Produkten auftreten, einschließlich Doloran, insbesondere bei gleichzeitiger Anwendung von serotonergen Arzneimitteln wie SSRIs, SNRIs, TCAs, MAOs, und Triptane, mit Medikamenten, die den Metabolismus von Serotonin beeinträchtigen (einschließlich MAOIs) und mit Medikamenten, die den Metabolismus von Tramadol beeinträchtigen (CYP2D6- und CYP3A4-Inhibitoren). Dies kann innerhalb der empfohlenen Dosis auftreten (siehe KLINISCHE PHARMAKOLOGIE, Pharmakokinetik).

Das Serotonin-Syndrom kann Veränderungen des mentalen Status umfassen (z., Unruhe, Halluzinationen, Koma), autonome Instabilität (z.Tachykardie, labiler Blutdruck, Hyperthermie), neuromuskuläre Aberrationen (z.Hyperreflexie, Inkoordination) und / oder gastrointestinale Symptome (z.Übelkeit, Erbrechen, Durchfall).

Tramadolprodukte in übermäßigen Dosen, entweder allein oder in Kombination mit anderen ZNS-Depressiva, einschließlich Alkohol, sind eine Hauptursache für drogenbedingte Todesfälle. Todesfälle innerhalb der ersten Stunde nach Überdosierung sind keine Seltenheit. Tramadol sollte nicht in höheren Dosen als den vom Arzt empfohlenen eingenommen werden. Die vernünftige Verschreibung von Tramadol ist für die sichere Verwendung dieses Arzneimittels von wesentlicher Bedeutung. Bei Patienten, die depressiv oder selbstmörderisch sind, sollte die Verwendung nicht narkotischer Analgetika in Betracht gezogen werden. Die Patienten sollten wegen der gleichzeitigen Anwendung von Tramadolprodukten und Alkohol wegen potenziell schwerwiegender ZNS-additiver Wirkungen dieser Wirkstoffe gewarnt werden. Aufgrund seiner zusätzlichen depressiven Wirkung sollte Tramadol bei Patienten mit Vorsicht verschrieben werden, deren Gesundheitszustand die gleichzeitige Anwendung von Beruhigungsmitteln, Beruhigungsmitteln, Muskelrelaxantien, Antidepressiva oder anderen ZNS-depressiven Arzneimitteln erfordert. Die Patienten sollten über die additiven depressiven Wirkungen dieser Kombinationen informiert werden.

Viele der Tramadol-bedingten Todesfälle traten bei Patienten mit früheren Vorgeschichten von emotionalen Störungen oder Selbstmordgedanken oder -versuchen sowie bei Vorstellungen über den Missbrauch von Beruhigungsmitteln, Alkohol und anderen ZNS-aktiven Drogen auf. Einige Todesfälle sind auf die versehentliche Einnahme übermäßiger Tramadolmengen allein oder in Kombination mit anderen Arzneimitteln zurückzuführen. Patienten, die Tramadol einnehmen, sollten gewarnt werden, die von ihrem Arzt empfohlene Dosis nicht zu überschreiten.

Anaphylaktoide Reaktionen

Bei Patienten, die eine Therapie mit Tramadol erhielten, wurde über schwerwiegende und selten tödliche anaphylaktoide Reaktionen berichtet. Wenn diese Ereignisse auftreten, folgt sie häufig der ersten Dosis. Andere berichtete allergische Reaktionen sind Juckreiz, Nesselsucht, Bronchospasmus, Angioödem, toxische epidermale Nekrolyse und Stevens-Johnson-Syndrom. Patienten mit anaphylaktoiden Reaktionen auf Codein und andere Opioide in der Vorgeschichte sind möglicherweise einem erhöhten Risiko ausgesetzt und sollten daher Doloran nicht erhalten (siehe KONTRAINDIKATIONEN).

Atemdepression

Verabreichen Sie Doloran vorsichtig bei Patienten mit einem Risiko für Atemdepressionen. Bei diesen Patienten sollten alternative Nicht-Opioid-Analgetika in Betracht gezogen werden. Wenn große Dosen Tramadol mit Anästhesiemedikamenten oder Alkohol verabreicht werden, kann es zu Atemdepressionen kommen. Atemdepression sollte als Überdosis behandelt werden. Wenn Naloxon verabreicht werden soll, verwenden Sie es vorsichtig, da es Anfälle auslösen kann (siehe WARNHINWEISE, Anfallsrisiko und ÜBERDOSIERUNG).

Wechselwirkung mit Druckmitteln des Central Nervous System (CNS)

Doloran sollte mit Vorsicht und in reduzierten Dosierungen angewendet werden, wenn es Patienten verabreicht wird, die ZNS-Depressiva wie Alkohol, Opioide, Anästhetika, Betäubungsmittel, Phenothiazine, Beruhigungsmittel oder sedative Hypnotika erhalten. Doloran erhöht das Risiko für ZNS und Atemdepressionen bei diesen Patienten.

Erhöhter Hemmdruck oder Kopftrauma

Doloran sollte bei Patienten mit erhöhtem Hirndruck oder Kopfverletzung mit Vorsicht angewendet werden. Die respiratorisch depressiven Wirkungen von Opioiden umfassen die Kohlendioxidretention und die sekundäre Erhöhung des Liquorendrucks des Cerebrospinums und können bei diesen Patienten deutlich übertrieben sein. Zusätzlich können pupilläre Veränderungen (Miose) von Tramadol die Existenz, das Ausmaß oder den Verlauf der intrakraniellen Pathologie verschleiern. Kliniker sollten auch einen hohen Index für den Verdacht auf unerwünschte Arzneimittelwirkungen beibehalten, wenn sie einen veränderten psychischen Status bei diesen Patienten bewerten, wenn sie ULTRAM ER erhalten (siehe WARNHINWEISE, Atemdepression).

Anwendung bei ambulanten Patienten

Doloran kann die geistigen und / oder körperlichen Fähigkeiten beeinträchtigen, die für die Ausführung potenziell gefährlicher Aufgaben wie Autofahren oder Bedienen von Maschinen erforderlich sind. Der Patient, der dieses Medikament verwendet, sollte entsprechend gewarnt werden.

Verwendung mit MAO-Inhibitoren und Serotonin-Wiederaufnahmehemmer

Verwenden Sie Doloran mit großer Vorsicht bei Patienten, die Monoaminoxidasehemmer einnehmen. Tierversuche haben bei kombinierter Verabreichung vermehrt Todesfälle gezeigt. Die gleichzeitige Anwendung von Doloran mit MAO-Inhibitoren oder SSRIs erhöht das Risiko unerwünschter Ereignisse, einschließlich Anfällen und Serotonin-Syndrom.

Rückzug

Entzugssymptome können auftreten, wenn Doloran abrupt abgesetzt wird. Diese Symptome können sein: Angstzustände, Schwitzen, Schlaflosigkeit, Rigor, Schmerzen, Übelkeit, Zittern, Durchfall, Symptome der oberen Atemwege, Piloerektion und selten Halluzinationen. Die klinische Erfahrung legt nahe, dass Entzugssymptome durch Verjüngung von Doloran verringert werden können.

Missbrauch, Missbrauch und Ablenkung von Opioiden

Tramadol ist ein Opioidagonist vom Morphin-Typ. Solche Drogen werden von Drogenkonsumenten und Menschen mit Suchtstörungen gesucht und unterliegen einer kriminellen Ablenkung. Tramadol kann auf ähnliche Weise wie andere legale oder illegale Opioidagonisten missbraucht werden. Dies sollte bei der Verschreibung oder Abgabe von Doloran in Situationen berücksichtigt werden, in denen der Arzt oder Apotheker über ein erhöhtes Risiko für Missbrauch, Missbrauch oder Ablenkung besorgt ist.

Doloran kann durch Zerkleinern, Kauen, Schnauben oder Injizieren des gelösten Produkts missbraucht werden. Diese Praktiken werden zur unkontrollierten Abgabe des Opioids führen und ein erhebliches Risiko für den Täter darstellen, das zu Überdosierung und Tod führen kann (siehe WARNHINWEISE und Drogenmissbrauch und Sucht).

Bedenken hinsichtlich Missbrauch, Sucht und Ablenkung sollten die ordnungsgemäße Behandlung von Schmerzen nicht verhindern. Es wurde berichtet, dass die Entwicklung einer Sucht nach Opioidanalgetika bei richtig behandelten Patienten mit Schmerzen selten ist. Es liegen jedoch keine Daten vor, um die tatsächliche Suchtrate bei Patienten mit chronischen Schmerzen festzustellen.

Angehörige von Gesundheitsberufen sollten sich an ihre staatliche Berufslizenzbehörde oder die staatliche Behörde für kontrollierte Substanzen wenden, um Informationen darüber zu erhalten, wie Missbrauch oder Umleitung dieses Produkts verhindert und erkannt werden kann.

Wechselwirkungen mit Alkohol und Drogen des Missbrauchs

Es ist zu erwarten, dass Tramadol in Verbindung mit Alkohol, anderen Opioiden oder illegalen Drogen, die eine Depression des Zentralnervensystems verursachen, additive Wirkungen hat.

Drogenmissbrauch und Sucht

Doloran (Tramadolhydrochlorid) Tabletten mit verlängerter Freisetzung werden als von Schedule IV kontrollierte Substanz eingestuft.

Doloran ist ein Mu-Agonist-Opioid. Tramadol kann wie andere in Analgesien verwendete Opioide missbraucht werden und unterliegt einer kriminellen Ablenkung.

Drogenabhängigkeit ist gekennzeichnet durch zwanghaften Gebrauch, Verwendung für nichtmedizinische Zwecke und fortgesetzte Anwendung trotz Schaden oder Risiko von Schaden. Drogenabhängigkeit ist eine behandelbare Krankheit, die einen multidisziplinären Ansatz verfolgt, aber Rückfälle sind häufig.

"Drogensuchendes" Verhalten ist bei Süchtigen und Drogenabhängigen sehr häufig. Zu den drogensuchenden Taktiken gehören Notrufe oder Besuche gegen Ende der Bürozeiten, die Weigerung, sich einer angemessenen Untersuchung, Prüfung oder Überweisung zu unterziehen, der wiederholte „Verlust“ von Rezepten, Manipulationen an Rezepten und die Zurückhaltung, vorherige medizinische Unterlagen oder Kontaktinformationen für andere behandelnde Ärzte bereitzustellen (s). „Doktor einkaufen“, um zusätzliche Rezepte zu erhalten, ist bei Drogenkonsumenten und Menschen, die an unbehandelter Sucht leiden, häufig.

Missbrauch und Sucht sind getrennt und unterscheiden sich von körperlicher Abhängigkeit und Toleranz. Ärzte sollten sich bewusst sein, dass Sucht möglicherweise nicht mit gleichzeitiger Toleranz und Symptomen körperlicher Abhängigkeit bei allen Süchtigen einhergeht. Darüber hinaus kann der Missbrauch von Opioiden ohne echte Sucht auftreten und ist durch Missbrauch für nichtmedizinische Zwecke gekennzeichnet, häufig in Kombination mit anderen psychoaktiven Substanzen. Doloran kann wie andere Opioide für nichtmedizinische Zwecke umgeleitet werden. Eine sorgfältige Aufzeichnung der Verschreibungsinformationen, einschließlich Mengen-, Frequenz- und Erneuerungsanfragen, wird dringend empfohlen.

Die ordnungsgemäße Beurteilung des Patienten, geeignete Verschreibungspraktiken, eine regelmäßige Neubewertung der Therapie sowie eine ordnungsgemäße Abgabe und Lagerung sind geeignete Maßnahmen, um den Missbrauch von Opioidmedikamenten zu begrenzen.

Doloran ist nur zur oralen Anwendung bestimmt. Die zerkleinerte Tablette birgt die Gefahr einer Überdosierung und des Todes. Dieses Risiko erhöht sich bei gleichzeitigem Missbrauch von Alkohol und anderen Substanzen. Bei parenteralem Missbrauch ist zu erwarten, dass die Tablettenhilfsmittel zu lokaler Gewebenekrose, Infektion, Lungengranulomen und einem erhöhten Risiko für Endokarditis und Herzklappenverletzung führen. Parenteraler Drogenmissbrauch ist häufig mit der Übertragung von Infektionskrankheiten wie Hepatitis und HIV verbunden

Risiko einer Überdosierung

Schwerwiegende mögliche Folgen einer Überdosierung mit ULTRAM ER sind Depressionen des Zentralnervensystems, Atemdepressionen und Tod. Bei der Behandlung einer Überdosierung sollte vorrangig darauf geachtet werden, dass neben einer allgemeinen unterstützenden Behandlung eine angemessene Belüftung aufrechterhalten wird (siehe ÜBERDOSIERUNG).

VORSICHTSMASSNAHMEN

Akuter Bauchzustand

Die Verabreichung von Doloran kann die klinische Beurteilung von Patienten mit akuten Baucherkrankungen erschweren.

Anwendung bei Nieren- und Lebererkrankungen

Eine beeinträchtigte Nierenfunktion führt zu einer verringerten Ausscheidungsrate und einem verringerten Ausscheidungsgrad von Tramadol und seinem aktiven Metaboliten M1. Doloran wurde bei Patienten mit schwerer Nierenfunktionsstörung (CLcr <30 ml / min) nicht untersucht. Die begrenzte Verfügbarkeit von Dosisstärken und die einmal tägliche Dosierung von Doloran ermöglichen nicht die Dosierungsflexibilität, die für die sichere Anwendung bei Patienten mit schwerer Nierenfunktionsstörung erforderlich ist. Daher sollte Doloran bei Patienten mit schwerer Nierenfunktionsstörung nicht angewendet werden (siehe KLINISCHE PHARMAKOLOGIE und DOSIERUNG UND VERWALTUNG). Der Metabolismus von Tramadol und M1 ist bei Patienten mit fortgeschrittener Leberzirrhose verringert. Die Pharmakokinetik von Doloran wurde bei Patienten mit schwerer Leberfunktionsstörung nicht untersucht. Die begrenzte Verfügbarkeit von Dosisstärken und die einmal tägliche Dosierung von Doloran ermöglichen nicht die Dosierungsflexibilität, die für die sichere Anwendung bei Patienten mit schwerer Leberfunktionsstörung erforderlich ist. Daher sollte Doloran bei Patienten mit schwerer Leberfunktionsstörung nicht angewendet werden (siehe KLINISCHE PHARMAKOLOGIE und DOSIERUNG UND VERWALTUNG).

Karzinogenese, Mutagenese, Beeinträchtigung der Fruchtbarkeit

In p53 wurde keine krebserzeugende Wirkung von Tramadol beobachtet(+/–)-heterozygote Mäuse in oralen Dosen von bis zu 150 mg / kg / Tag (ungefähr 2-fache maximale tägliche Dosis beim Menschen [MDHD] von 400 mg / Tag für einen Erwachsenen mit 60 kg, basierend auf der Umwandlung der Körperoberfläche) für 26 Wochen und bei Ratten in oralen Dosen bis zu 75 mg / kg / Tag für Männer und 100 mg / kg / Tag für Frauen (ungefähr zweifach MDHD) für zwei Jahre. Die in der Rattenstudie beobachtete übermäßige Abnahme der Körpergewichtszunahme könnte jedoch ihre Empfindlichkeit gegenüber möglichen krebserzeugenden Wirkungen des Arzneimittels verringert haben.

Tramadol war in den folgenden Assays nicht mutagen: ein bakterieller Reverse-Mutation-Assay mit Salmonellen und E. coliein Maus-Lymphom-Assay (ohne metabolische Aktivierung) und ein Knochenmark-Mikronukleus-Test bei Mäusen. Mutagene Ergebnisse traten in Gegenwart einer metabolischen Aktivierung im Maus-Lymphom-Assay auf. Insgesamt zeigt das Gewicht der Beweise aus diesen Tests, dass Tramadol kein genotoxisches Risiko für den Menschen darstellt.

Bei männlichen und weiblichen Ratten (ungefähr gleich MDH) wurden bei oralen Dosierungen von bis zu 50 mg / kg / Tag keine Auswirkungen auf die Fruchtbarkeit beobachtet.

Schwangerschaft

Teratogene Effekte

Schwangerschaftskategorie C

Tramadol war bei oralen Dosierungen von bis zu 50 mg / kg / Tag (ungefähr äquivalent zu MDHD) bei Ratten und 100 mg / kg (ungefähr 5-fach MDHD) bei Kaninchen während der Organogenese nicht teratogen. Embryo-fetale Letalität, Verringerung des fetalen Gewichts und Ossifikation des Skeletts sowie erhöhte überzählige Rippen wurden jedoch bei einer maternalen toxischen Dosis von 140 mg / kg bei Mäusen (ungefähr 2-faches MDHD) und 80 mg / kg bei Ratten (2-fach MDHD) beobachtet ) oder 300 mg / kg bei Kaninchen (ungefarbig MDHD).

Nicht teratogene Wirkungen

Tramadol verursachte eine Verringerung des Körpergewichts und des Überlebens bei Neugeborenen in einer oralen Dosis von 80 mg / kg (ungefähr 2-fach MDHD), wenn Ratten während der späten Schwangerschaft während der gesamten Stillzeit behandelt wurden.

Es gibt keine angemessenen und gut kontrollierten Studien bei schwangeren Frauen. Doloran sollte während der Schwangerschaft nur angewendet werden, wenn der potenzielle Nutzen das potenzielle Risiko für den Fötus rechtfertigt. Neugeborenenanfälle, Neugeborenen-Entzugssyndrom, Tod des Fötus und Totgeburt wurden in Berichten nach dem Inverkehrbringen mit Tramadol-HCl-Produkten mit sofortiger Freisetzung berichtet.

Arbeit und Lieferung

Doloran sollte vor oder während der Wehen nicht bei schwangeren Frauen angewendet werden, es sei denn, der potenzielle Nutzen überwiegt die Risiken. Eine sichere Anwendung in der Schwangerschaft wurde nicht nachgewiesen. Chronische Anwendung während der Schwangerschaft kann bei Neugeborenen zu körperlicher Abhängigkeit und postpartalen Entzugssymptomen führen (siehe Drogenmissbrauch und Sucht). Es wurde gezeigt, dass Tramadol die Plazenta überquert. Das mittlere Verhältnis von Serumtramadol in den Nabelvenen im Vergleich zu mütterlichen Venen betrug 0,83 für 40 Frauen, die während der Wehen mit Tramadol HCl behandelt wurden.

Die Auswirkungen von Doloran auf das spätere Wachstum, die Entwicklung und die funktionelle Reifung des Kindes sind gegebenenfalls nicht bekannt.

Stillende Mütter

Doloran wird nicht für geburtshilfliche präoperative Medikamente oder für Analgesie nach der Entbindung bei stillenden Müttern empfohlen, da seine Sicherheit bei Säuglingen und Neugeborenen nicht untersucht wurde. Nach einer Einzeldosis von 100 mg Tramadol in IV betrug die kumulative Ausscheidung in die Muttermilch innerhalb von 16 Stunden nach der Dosis 100 μg Tramadol (0,1% der mütterlichen Dosis) und 27 μg M1.

Pädiatrische Anwendung

Die Sicherheit und Wirksamkeit von Doloran bei Patienten unter 18 Jahren wurde nicht nachgewiesen. Die Anwendung von Doloran in der pädiatrischen Bevölkerung wird nicht empfohlen.

Geriatrische Anwendung

Neunhundertein ältere Probanden (65 Jahre oder älter) wurden in klinischen Studien Doloran ausgesetzt. Von diesen Probanden waren 156 75 Jahre und älter. Im Allgemeinen wurden bei Patienten über 65 Jahren im Vergleich zu Patienten ab 65 Jahren höhere Inzidenzraten von unerwünschten Ereignissen beobachtet, insbesondere bei folgenden unerwünschten Ereignissen: Verstopfung, Müdigkeit, Schwäche, posturale Hypotonie und Dyspepsie. Aus diesem Grund sollte Doloran bei Patienten über 75 Jahren mit großer Vorsicht angewendet werden (siehe KLINISCHE PHARMAKOLOGIE und DOSIERUNG UND VERWALTUNG).

ÜBERDOSE

Eine akute Überdosierung mit Tramadol kann durch Atemdepressionen, Schläfrigkeit im Vormarsch zu Stupor oder Koma, Skelettmuskelflakidität, kalte und feuchte Haut, verengte Pupillen, Bradykardie, Hypotonie und Tod manifestiert werden.

Todesfälle aufgrund einer Überdosierung wurden durch Missbrauch und Missbrauch von Tramadol durch Einnahme, Einatmen oder Injizieren der zerkleinerten Tabletten gemeldet. Die Überprüfung von Fallberichten hat ergeben, dass das Risiko einer tödlichen Überdosierung weiter erhöht wird, wenn Tramadol gleichzeitig mit Alkohol oder anderen ZNS-Depressiva, einschließlich anderer Opioide, missbraucht wird.

Bei der Behandlung der Überdosierung von Tramadol sollte der Wiederherstellung eines Patentflugzeugs und der Einrichtung einer unterstützten oder kontrollierten Belüftung vorrangige Aufmerksamkeit gewidmet werden.

Unterstützende Maßnahmen (einschließlich Sauerstoff und Vasopressoren) sollten bei der Behandlung von Kreislaufschock und Lungenödemen eingesetzt werden, die mit einer Überdosierung einhergehen, wie angegeben. Herzstillstand oder Arrhythmien können eine Herzmassage oder Defibrillation erfordern.

Während Naloxon einige, aber nicht alle Symptome umkehrt, die durch eine Überdosierung mit Tramadol verursacht werden, ist das Risiko von Anfällen auch bei Verabreichung von Naloxon erhöht. Bei Tieren konnten Krämpfe nach Verabreichung toxischer Dosen von Doloran mit Barbituraten oder Benzodiazepinen unterdrückt werden, waren jedoch mit Naloxon erhöht. Die Verabreichung von Naloxon veränderte die Letalität einer Überdosierung bei Mäusen nicht. Es wird nicht erwartet, dass eine Hämodialyse bei einer Überdosierung hilfreich ist, da weniger als 7% der verabreichten Dosis in einer 4-stündigen Dialysezeit entfernt werden.

KONTRAINDIKATIONEN

Doloran sollte nicht an Patienten verabreicht werden, die zuvor eine Überempfindlichkeit gegen Tramadol, einen anderen Bestandteil dieses Produkts oder Opioide nachgewiesen haben. Doloran ist in jeder Situation kontraindiziert, in der Opioide kontraindiziert sind, einschließlich einer akuten Vergiftung mit einem der folgenden Substanzen: Alkohol, Hypnotika, Betäubungsmittel, zentral wirkende Analgetika, Opioide oder Psychopharmaka. Doloran kann bei diesen Patienten das Zentralnervensystem und die Atemdepression verschlimmern.

KLINISCHE PHARMAKOLOGIE

Wirkmechanismus

Doloran ist ein zentral wirkendes synthetisches Opioidanalgetikum. Obwohl seine Wirkungsweise nicht vollständig verstanden ist, scheinen aus Tierversuchen mindestens zwei komplementäre Mechanismen anwendbar zu sein: Bindung von Eltern und M1-Metaboliten an μ-Opioid-Rezeptoren und schwache Hemmung der Wiederaufnahme von Noradrenalin und Serotonin.

Die Opioidaktivität ist sowohl auf eine geringe Affinitätsbindung der Ausgangsverbindung als auch auf eine höhere Affinitätsbindung des O-demethylierten Metaboliten M1 an μ-Opioidrezeptoren zurückzuführen. In Tiermodellen ist M1 bei der Herstellung von Analgesie bis zu sechsmal wirksamer als Tramadol und bei der μ-Opioid-Bindung 200-mal wirksamer. Die Tramadol-induzierte Analgesie wird in mehreren Tierversuchen nur teilweise durch den Opiatantagonisten Naloxon antagonisiert. Der relative Beitrag von Tramadol und M1 zur menschlichen Analgesie hängt von den Plasmakonzentrationen jeder Verbindung ab.

Es wurde gezeigt, dass Tramadol die Wiederaufnahme von Noradrenalin und Serotonin hemmt in vitrowie einige andere Opioidanalgetika. Diese Mechanismen können unabhängig zum gesamten analgetischen Profil von Tramadol beitragen. Das Verhältnis zwischen der Exposition von Tramadol und M1 und der Wirksamkeit wurde in den klinischen Studien von Doloran nicht bewertet.

Abgesehen von Analgesie kann die Verabreichung von Tramadol eine ähnliche Konstellation von Symptomen (einschließlich Schwindel, Schläfrigkeit, Übelkeit, Verstopfung, Schwitzen und Juckreiz) hervorrufen, die der anderer Opioide ähnelt. Im Gegensatz zu Morphin wurde nicht gezeigt, dass Tramadol die Histaminfreisetzung verursacht. Bei therapeutischen Dosen hat Tramadol keinen Einfluss auf die Herzfrequenz, die linksventrikuläre Funktion oder den Herzindex. Orthostatische Hypotonie wurde beobachtet.

Pharmakokinetik

Die analgetische Aktivität von Tramadol ist sowohl auf das Ausgangsarzneimittel als auch auf den M1-Metaboliten zurückzuführen. Doloran wird als Racemat verabreicht und sowohl die [-] als auch die [+] Form von Tramadol und M1 werden im Umlauf nachgewiesen.

Die Pharmakokinetik von Doloran ist bei gesunden Probanden über einen Dosisbereich von 100 bis 400 mg ungefähr dosisproportional. Die beobachteten Tramadol-AUC-Werte für die 400-mg-Dosis waren 26% höher als vorhergesagt, basierend auf den AUC-Werten für die 200-mg-Dosis. Die klinische Bedeutung dieses Befundes wurde nicht untersucht und ist nicht bekannt.

Absorption

Bei gesunden Probanden betrug die Bioverfügbarkeit einer Doloran 200 mg-Tablette im Vergleich zu 50 mg alle sechs Stunden Dosierungsschema der Dosierungsform mit sofortiger Freisetzung (ULTRAM) ungefähr 85-90%. In Übereinstimmung mit der erweiterten Freisetzung der Formulierung gibt es nach der Verabreichung von Doloran eine Verzögerungszeit bei der Arzneimittelabsorption. Die mittleren maximalen Plasmakonzentrationen von Tramadol und M1 nach Verabreichung von Doloran-Tabletten an gesunde Probanden werden nach der Dosierung nach etwa 12 h bzw. 15 h erreicht (siehe Tabelle 1 und Abbildung 2). Nach Verabreichung des Doloran werden innerhalb von vier Tagen mit einmal täglicher Dosierung Steady-State-Plasmakonzentrationen von Tramadol und M1 erreicht.

Die mittleren pharmakokinetischen Parameterwerte (% CV) für ULTRAM ER 200 mg, die einmal täglich verabreicht werden, und Tramadol HCl-50 mg mit sofortiger Freisetzung (ULTRAM), die alle sechs Stunden verabreicht werden, sind in Tabelle 1 aufgeführt.

Tabelle 1: Mittlere (% CV) Steady-State-Parameterwerte (n = 32)

Abbildung 2: Mittlere Steady-State-Tramadol (a) und M1 (b) Plasmakonzentrationen am Tag 8 nach der Dosis nach Verabreichung von 200 mg ULTRAM ER einmal täglich und 50 mg ULTRAM alle 6 Stunden.

Lebensmitteleffekte

Nach einmaliger Verabreichung von 200 mg Doloran-Tablette mit einer fettreichen Mahlzeit verringerten sich Cmax und AUC0-∞ von Tramadol im Vergleich zu Fastenbedingungen um 28% bzw. 16%. Der mittlere Tmax war um 3 Stunden erhöht (von 14 Stunden unter Fastenbedingungen auf 17 Stunden unter Fütterungsbedingungen). Während Doloran ohne Rücksicht auf Lebensmittel eingenommen werden kann, wird empfohlen, es konsequent einzunehmen.

Verteilung

Das Verteilungsvolumen von Tramadol betrug bei männlichen und weiblichen Probanden nach einer intravenösen Dosis von 100 mg 2,6 bzw. 2,9 Liter / kg. Die Bindung von Tramadol an menschliche Plasmaproteine beträgt ungefähr 20% und die Bindung scheint auch unabhängig von einer Konzentration von bis zu 10 μg / ml zu sein. Die Sättigung der Plasmaproteinbindung erfolgt nur bei Konzentrationen außerhalb des klinisch relevanten Bereichs.

Stoffwechsel

Tramadol wird nach oraler Verabreichung weitgehend metabolisiert. Die Hauptstoffwechselwege scheinen N - (vermittelt durch CYP3A4 und CYP2B6) und O - (vermittelt durch CYP2D6) Demethylierung und Glucuronidierung oder Schwefel in der Leber zu sein. Ein Metabolit (O-Desmethyltramadol, bezeichnet M1) ist in Tiermodellen pharmakologisch aktiv. Die Bildung von M1 hängt von CYP2D6 ab und unterliegt als solches einer Hemmung, die die therapeutische Reaktion beeinflussen kann (siehe VORSICHTSMASSNAHMEN: Drogeninteraktionen).

Beseitigung

Tramadol wird hauptsächlich durch den Stoffwechsel der Leber eliminiert und die Metaboliten werden hauptsächlich von den Nieren eliminiert. Ungefähr 30% der Dosis werden als unverändertes Arzneimittel im Urin ausgeschieden, während 60% der Dosis als Metaboliten ausgeschieden werden. Der Rest wird entweder als nicht identifizierter oder als nicht extrahierbare Metaboliten ausgeschieden. Die mittleren Halbwertszeiten der Elimination von Endplasma von racemischem Tramadol und racemischem M1 nach Verabreichung von Doloran betragen ungefähr 7,9 bzw. 8,8 Stunden.

Spezielle Populationen

Renal

Eine beeinträchtigte Nierenfunktion führt zu einer verringerten Ausscheidungsrate und einem verringerten Ausscheidungsgrad von Tramadol und seinem aktiven Metaboliten M1. Die Pharmakokinetik von Tramadol wurde bei Patienten mit leichter oder mittelschwerer Nierenfunktionsstörung nach Erhalt mehrerer Dosen von Doloran 100 mg untersucht. Bei Patienten mit leichter (CLcr: 50-80 ml / min) oder mäßiger (CLcr: 30-50 ml / min) Nierenfunktionsstörung ist im Vergleich zu Patienten mit normaler Nierenfunktion kein konsistenter Trend für die Tramadol-Exposition im Zusammenhang mit der Nierenfunktion zu beobachten. Die Exposition von M1 stieg jedoch um 20-40% bei erhöhtem Schweregrad der Nierenfunktionsstörung (von normal bis mild und mäßig). Doloran wurde bei Patienten mit schwerer Nierenfunktionsstörung (CLcr <30 ml / min) nicht untersucht. Die begrenzte Verfügbarkeit von Dosisstärken von Doloran erlaubt nicht die Dosierungsflexibilität, die für die sichere Anwendung bei Patienten mit schwerer Nierenfunktionsstörung erforderlich ist. Daher sollte Doloran bei Patienten mit schwerer Nierenfunktionsstörung nicht angewendet werden (siehe VORSICHTSMASSNAHMEN, Anwendung bei Nieren- und Lebererkrankungen und DOSIERUNG UND VERWALTUNG). Die Gesamtmenge an Tramadol und M1, die während einer 4-stündigen Dialysezeit entfernt wurde, beträgt weniger als 7% der verabreichten Dosis.

Leber

Die Pharmakokinetik von Tramadol wurde bei Patienten mit leichter oder mittelschwerer Leberfunktionsstörung nach Erhalt mehrerer Dosen von Doloran 100 mg untersucht. Die Exposition von (+) - und (-) - Tramadol war bei Patienten mit leichter und mittelschwerer Leberfunktionsstörung im Vergleich zu Patienten mit normaler Leberfunktion ähnlich. Die Exposition von (+) - und (-) - M1 verringerte sich jedoch um ~ 50% bei erhöhtem Schweregrad der Leberfunktionsstörung (von normal zu mild und mittelschwer). Die Pharmakokinetik von Tramadol nach Verabreichung von Doloran wurde bei Patienten mit schwerer Leberfunktionsstörung nicht untersucht. Nach der Verabreichung von Tramadol-Tabletten mit sofortiger Freisetzung an Patienten mit fortgeschrittener Leberzirrhose war der Tramadolbereich unter der Plasmakonzentrationszeitkurve größer und die Tramadol- und M1-Halbwertszeiten länger als Patienten mit normaler Leberfunktion. Die begrenzte Verfügbarkeit von Dosisstärken von Doloran erlaubt nicht die Dosierungsflexibilität, die für die sichere Anwendung bei Patienten mit schwerer Leberfunktionsstörung erforderlich ist. Daher sollte Doloran bei Patienten mit schwerer Leberfunktionsstörung nicht angewendet werden (siehe VORSICHTSMASSNAHMEN, Verwenden in

Bei wiederholter oraler und parenteraler Verabreichung von Doloran über 6 bis 26 Wochen bei Ratten und Hunden und oraler Verabreichung über 12 Monate bei Hunden zeigten hämatologische, klinisch-chemische und histologische Untersuchungen keine Hinweise auf substanzbedingte Veränderungen. Zentralnervenmanifestationen traten erst nach hohen Dosen auf, die erheblich über dem therapeutischen Bereich lagen: Unruhe, Speichelfluss, Krämpfe und verringerte Gewichtszunahme. Ratten und Hunde tolerierten orale Dosen von 20 mg / kg bzw. 10 mg / kg Körpergewicht und rektale Dosen von 20 mg / kg Körpergewicht ohne Reaktionen.

Bei Ratten verursachten Doloran-Dosierungen ab 50 mg / kg / Tag toxische Wirkungen bei Dämmen und erhöhten die Neugeborenensterblichkeit. Bei den Nachkommen trat eine Verzögerung in Form von Ossifikationsstörungen und verzögerter Vaginal- und Augenöffnung auf. Die männliche Fruchtbarkeit wurde nicht beeinträchtigt. Nach höheren Dosen (ab 50 mg / kg / Tag) zeigten die Frauen eine verringerte Schwangerschaftsrate. Bei Kaninchen gab es toxische Wirkungen bei Dämmen ab 125 mg / kg und Skelettanomalien bei den Nachkommen.

In einigen In-vitro-Testsystemen gab es Hinweise auf mutagene Wirkungen. In-vivo-Studien zeigten keine derartigen Effekte. Nach den bisher gewonnenen Erkenntnissen kann Doloran als nicht mutagen eingestuft werden.

Studien zum tumorigenen Potential von Doloranhydrochlorid wurden an Ratten und Mäusen durchgeführt. Die Studie an Ratten zeigte keine Hinweise auf einen substanzbedingten Anstieg der Tumorinzidenz. In der Studie an Mäusen gab es eine erhöhte Inzidenz von Leberzelladenomen bei männlichen Tieren (ein dosisabhängiger, nicht signifikanter Anstieg von 15 mg / kg nach oben) und einen Anstieg der Lungentumoren bei Frauen aller Dosierungsgruppen (signifikant, aber nicht dosisabhängig).

Präklinische Daten zeigen keine besondere Gefahr für den Menschen, basierend auf konventionellen Studien zur Sicherheitspharmakologie, Toxizität bei wiederholter Gabe, Genotoxizität oder krebserzeugendem Potenzial.

Reproduktions- und Entwicklungstoxizität

Bei Ratten wurden keine Auswirkungen von Tramadol auf die männliche oder weibliche Fruchtbarkeit beobachtet. Fetale Missbildungen traten in einer Rattenentwicklungsstudie in Gegenwart von maternaler Toxizität und Mortalität auf. Bei der Ratte wurden bei 20 mg / kg / Tag keine Entwicklungseffekte beobachtet, wenn die Plasmakonzentrationen von Tramadol und O-Desmethytramadol 2,3x und 2,2x des geschätzten mittleren klinischen Cmax und 1,1x und 1,5x der geschätzten mittleren klinischen AUCt bei der empfohlenen Höchstdosis von Doloran betrugen SR 200 mg zweimal täglich. Wenn weibliche Ratten während der Schwangerschaft und Stillzeit behandelt wurden, war die Pup-Mortalität erhöht und das Körpergewicht während der Stillzeit für die Nachkommen bei maternaltoxischen Dosiswerten von 60 mg / kg / Tag verringert.

Keine besonderen Anforderungen.

Nicht verwendetes Produkt oder Abfallmaterial sollte gemäß den örtlichen Anforderungen entsorgt werden.

Keine besondere Anforderung.