Avastin 400mg/16ml

Aus einer klinischen Studie bei Patienten mit persistierendem, rezidivierendem oder metastasiertem Gebärmutterhalskrebs (Studie GOG-0240) wurde bei 3, 2% der Patienten eine gastrointestinale perforation (alle Grad) berichtet, bei der in der Vorgeschichte eine beckenstrahlung aufgetreten war.

Das auftreten dieser Ereignisse variierte in Art und Schweregrad und reichte von freier Luft auf der normalen abdominalen röntgenaufnahme, die ohne Behandlung auflöste, bis hin zu darmperforation mit bauchabszess und tödlichem Ausgang. In einigen Fällen war eine darunterliegende intraabdominale Entzündung vorhanden, entweder aufgrund einer magengeschwürerkrankung, einer Tumornekrose, Divertikulitis oder einer Chemotherapie-assoziierten Kolitis. Ein kausaler Zusammenhang zwischen intraabdominalem Entzündungsprozess und gastrointestinaler perforation mit Avastin 400 mg/16 ml wurde nicht festgestellt.

Ein tödlicher Ausgang wurde in etwa einem Drittel der schweren Fälle von gastrointestinalen Perforationen berichtet, was zwischen 0,2 und 1% aller mit Avastin 400 mg/16 ml behandelten Patienten entspricht.

In klinischen Studien mit Avastin 400 mg/16 ml wurden gastrointestinale Fisteln (alle grade) mit einer Inzidenz von bis zu 2% bei Patienten mit metastasiertem Darmkrebs und Eierstockkrebs berichtet, aber auch seltener bei Patienten mit anderen Krebsarten.

In einer Studie mit Patienten mit persistierendem, rezidivierendem oder metastasiertem Gebärmutterhalskrebs Betrug die Inzidenz von gi-vaginalfisteln 8, 3% bei mit Avastin 400 mg/16 ml behandelten Patienten und 0, 9% bei Kontrollpatienten, bei denen in der Vorgeschichte eine Vorherige beckenstrahlung aufgetreten war. Patienten, die gi-vaginale Fisteln entwickeln, können auch Darmverschluss haben und einen chirurgischen Eingriff sowie eine Umleitung von ostomien erfordern.

Nicht-GI-Fisteln < / em>: die Anwendung von Avastin 400 mg / 16 ml wurde mit schwerwiegenden Fällen von Fisteln in Verbindung gebracht, einschließlich Ereignissen, die zum Tod führten.

Aus einer klinischen Studie an Patienten mit persistierendem, rezidivierendem oder metastasiertem Gebärmutterhalskrebs (GOG-240) wurde berichtet, dass 1,8% der mit Avastin 400 mg/16 ml behandelten Patienten und 1,4% der Kontrollpatienten nicht gastrointestinale vaginale, vesikale oder weibliche genitaltraktfisteln hatten.

Gelegentlich (≥0,1% bis <1%) Berichte über Fisteln, die andere Körperbereiche als den Gastrointestinaltrakt betreffen (Z. B. bronchopleurale, biliäre Fisteln), wurden in verschiedenen Indikationen beobachtet. Fisteln wurden auch in der post-marketing-Erfahrung berichtet.

Ereignisse wurden zu verschiedenen Zeitpunkten während der Behandlung berichtet, die von einer Woche bis zu mehr als 1 Jahr nach Beginn der Avastin 400mg/16ml reichten, wobei die meisten Ereignisse innerhalb der ersten 6 Monate der Therapie auftraten.

< em>Blutung:< / em> in klinischen Studien über alle Indikationen hinweg lag die gesamtinzidenz von NCI-CTC-blutungsereignissen des Grades 3-5 zwischen 0,4 und 6,9% bei mit Avastin 400 mg / 16 ml behandelten Patienten im Vergleich zu 0-4, 5% der Patienten in der Chemotherapie-Kontrollgruppe. Die hämorrhagischen Ereignisse, die in klinischen Studien mit Avastin 400 mg/16 ml beobachtet wurden, waren überwiegend tumorassoziierte Blutungen und geringfügige mukokutane Blutungen (Z. B. epistaxis).

< em>Tumorassoziierte Blutung: < / em> Schwere oder massive lungenblutung / hämoptyse wurde primär in Studien an Patienten mit NSCLC beobachtet. Mögliche Risikofaktoren sind plattenepithel-Histologie, Behandlung mit antirheumatika/ entzündungshemmenden Arzneimitteln, Behandlung mit Antikoagulanzien, Vorherige Strahlentherapie, Avastin 400mg / 16ml Therapie, Vorgeschichte von Atherosklerose, zentrale tumorlage und Kavitation von Tumoren vor oder während der Therapie. Die einzigen Variablen, die statistisch signifikante Korrelationen mit Blutungen zeigten, waren Avastin 400mg / 16ml Therapie und plattenepithel-Histologie. Patienten mit NSCLC bekannter plattenepithel-Histologie oder mischzelltyp mit vorherrschender plattenepithel-Histologie wurden aus nachfolgenden Studien ausgeschlossen, während Patienten mit unbekannter tumorhistologie eingeschlossen wurden.

Bei Patienten mit NSCLC ohne vorherrschende plattenepithel-Histologie wurden alle Gradereignisse mit einer Häufigkeit von bis zu 9% beobachtet, wenn Sie mit Avastin 400 mg/16 ml plus Chemotherapie behandelt wurden, verglichen mit 5% bei den Patienten, die allein mit Chemotherapie behandelt wurden. Bei bis zu 2,3% der mit Avastin 400 mg/16 ml plus Chemotherapie behandelten Patienten wurden Ereignisse des Grades 3-5 beobachtet <1% mit Chemotherapie allein. Schwere oder massive lungenblutungen / hämoptysen können plötzlich auftreten und bis zu zwei Drittel der schweren lungenblutungen führten zu einem tödlichen Ausgang.

Gastrointestinale Blutungen, einschließlich rektaler Blutungen und melaena, wurden bei kolorektalen Patienten berichtet und als tumorassoziierte Blutungen bewertet.

Tumorassoziierte Blutungen wurden auch bei anderen tumortypen und-Orten selten beobachtet und umfassten Fälle von ZNS-Blutungen bei Patienten mit Hepatom mit ZNS-Metastasen und bei Patienten mit Glioblastom.

Die Inzidenz von ZNS-Blutungen bei Patienten mit unbehandelten ZNS-Metastasen, die Avastin 400 mg/16 ml erhielten, wurde in randomisierten klinischen Studien nicht prospektiv untersucht. Eine explorative Retrospektive Analyse der Daten von 13 abgeschlossenen randomisierten Studien bei Patienten mit verschiedenen Tumorarten, 3 Patienten von 91 (3.Bei 3%) mit hirnmetastasen traten bei der Behandlung mit Avastin 400 mg/16 ml ZNS-Blutungen (alle 4. Grades) auf, verglichen mit 1 Fall (5. Grades) von 96 Patienten (1%), die Avastin 400 mg/16 ml nicht ausgesetzt waren. In zwei nachfolgenden Studien an Patienten mit behandelten hirnmetastasen (an denen rund 800 Patienten Teilnahmen) wurde über einen Fall von ZNS-Blutungen des Grades 2 berichtet.

Intrakranielle Blutungen können bei Patienten mit rezidivierendem Glioblastom auftreten. In der Studie AVF3708g wurde eine ZNS-Blutung bei 2, 4% (2/84) der Patienten im Avastin 400 mg/16 ml alleinarm (Grad 1) berichtet.und in 3, 8% (3/79) der Patienten, die mit Avastin 400 mg/16 ml und Irinotecan behandelt wurden (Grade 1, 2 und 4).

In allen klinischen Studien mit Avastin 400 mg/16 ml wurden mukokutane Blutungen bei bis zu 50% der mit Avastin 400 mg/16 ml behandelten Patienten beobachtet. Dies waren am häufigsten NCI-CTC grade 1 epistaxis, die weniger als 5 Minuten dauerte, ohne medizinische intervention aufgelöst und keine änderung des Avastin 400mg/16ml behandlungsregimes erforderte. Klinische Sicherheitsdaten legen nahe, dass die Inzidenz geringfügiger mukokutaner Blutungen (Z. B. epistaxis) dosisabhängig sein kann.

Es gab auch weniger häufige Ereignisse von geringfügigen mukokutanen Blutungen an anderen stellen wie Zahnfleischbluten oder vaginalen Blutungen.

Hypertonie < /em>: bei Patienten, die mit Avastin 400 mg/16 ml behandelt wurden, wurde eine erhöhte Inzidenz von Hypertonie (alle Grade) von bis zu 42,1% beobachtet, verglichen mit bis zu 14% im vergleichsarm. In klinischen Studien über alle Indikationen hinweg lag die gesamtinzidenz von NCI-CTC-Hypertonie Grad 3 und 4 bei Patienten, die Avastin 400 mg/16 ml erhielten, zwischen 0, 4 und 17, 9%. Hypertonie Grad 4 (hypertensive Krise) trat bei bis zu 1% der mit Avastin 400 mg/16 ml behandelten Patienten auf, verglichen mit bis zu 0,2% Patienten, die allein mit derselben Chemotherapie behandelt wurden.

Hypertonie wurde im Allgemeinen mit oralen Antihypertensiva wie angiotensin-converting-Enzym-Inhibitoren, Diuretika und kalziumkanalblockern ausreichend kontrolliert. Es führte selten zum Abbruch der Behandlung mit Avastin 400 mg / 16 ml oder zum Krankenhausaufenthalt.

Sehr seltene Fälle von hypertensiver Enzephalopathie wurden berichtet, von denen einige tödlich waren. Das Risiko einer mit Avastin 400 mg / 16 ml assoziierten Hypertonie korrelierte nicht mit den Grundmerkmalen, der Grunderkrankung oder der Begleittherapie der Patienten.

< em>Posteriores Reversibles Enzephalopathie-Syndrom: in einer klinischen Studie wurden Zwei bestätigte Fälle (0, 8%) von PRES berichtet. Die Symptome lösen sich normalerweise innerhalb weniger Tage auf oder bessern sich, obwohl bei einigen Patienten neurologische Folgen aufgetreten sind.

< em>Thromboembolie: Arterielle Thromboembolie:< / em> eine erhöhte Inzidenz arterieller thromboembolischer Ereignisse wurde bei Patienten beobachtet, die mit Avastin 400 mg/16 ml über Indikationen wie zerebrovaskuläre Unfälle, Myokardinfarkt, vorübergehende ischämische Anfälle und andere arterielle thromboembolische Ereignisse hinweg behandelt wurden.

In klinischen Studien lag die gesamtinzidenz in den Avastin 400mg/16ml-haltigen Armen bei bis zu 5,9%, in den Chemotherapie-Kontrollarmen bei bis zu 1,7%. Ein tödlicher Ausgang wurde bei 0, 8% der Patienten berichtet, die Avastin 400 mg/16 ml in Kombination mit einer Chemotherapie erhielten, verglichen mit 0, 5% der Patienten, die eine Chemotherapie allein erhielten. Zerebrovaskuläre Unfälle (einschließlich vorübergehender ischämischer Anfälle) wurden bei bis zu 2,3% der mit Avastin 400 mg/16 ml behandelten Patienten im Vergleich zu 0,5% der Patienten in der Kontrollgruppe berichtet. Myokardinfarkt wurde in 1,4% der Avastin 400mg/16ml behandelt im Vergleich zu 0,7% der Patienten in der beobachteten Kontrollgruppe berichtet.

In einer klinischen Studie, AVF2192g, wurden Patienten mit metastasiertem Darmkrebs, die keine Kandidaten für die Behandlung mit irinotecan waren, eingeschlossen. In dieser Studie wurden bei 11% (11/100) der Avastin 400mg/16ml Patienten arterielle thromboembolische Ereignisse beobachtet, verglichen mit 5,8% (6/104) in der Chemotherapie-Kontrollgruppe. In einer unkontrollierten klinischen Studie, AVF3708g, wurden bei Patienten mit rezidivierendem Glioblastom arterielle thromboembolische Ereignisse bei 6, 3% (5/79) der Patienten beobachtet, die Avastin 400 mg/16 ml in Kombination mit irinotecan erhielten, verglichen mit 4, 8% (4/84) der Patienten, die Avastin 400 mg/16 ml allein erhielten.

< em>Venöse Thromboembolie: < / em> in klinischen Studien über Indikationen hinweg lag die gesamtinzidenz venöser thromboembolischer Ereignisse zwischen 2,8 und 17,3% in den Avastin 400mg / 16ml-haltigen Armen im Vergleich zu 3,2 bis 15,6% in den Chemotherapie-Kontrollarmen. Venöse thromboembolische Ereignisse umfassen Tiefe Venenthrombose und Lungenembolie.

Bei bis zu 7, 8% der mit Chemotherapie Plus Avastin 400 mg/16 ml behandelten Patienten wurden venöse thromboembolische Ereignisse des Grades 3-5 berichtet, verglichen mit bis zu 4, 9% bei Patienten mit Chemotherapie allein. Patienten, bei denen ein venöses thromboembolisches Ereignis aufgetreten ist, haben möglicherweise ein höheres Risiko für ein Wiederauftreten, wenn Sie Avastin 400 mg/16 ml in Kombination mit einer Chemotherapie oder einer Chemotherapie allein erhalten.

Aus einer klinischen Studie an Patienten mit persistierendem, rezidivierendem oder metastasiertem Gebärmutterhalskrebs (Studie GOG-0240) wurden venöse thromboembolische Ereignisse des Grades 3-5 bei bis zu 10, 6% der mit Chemotherapie und Avastin behandelten Patienten berichtet 400 mg/16 ml im Vergleich zu bis zu 5, 4% bei Patienten mit Chemotherapie allein.

In der klinischen Studie BO21090 wurden venöse thromboembolische Ereignisse des Grades 3-5 bei 7, 6% der Patienten mit neu diagnostiziertem Glioblastom beobachtet, die mit Avastin 400 mg/16 ml in Kombination mit Chemotherapie und Strahlentherapie behandelt wurden, verglichen mit 8% der Patienten, die allein mit Chemotherapie und Strahlentherapie behandelt wurden.

< em>Kongestive Herzinsuffizienz (CHF):< / em> in klinischen Studien mit Avastin 400 mg/16 ml wurde bei allen bisher untersuchten krebsanzeigen eine kongestive Herzinsuffizienz (CHF) beobachtet, die jedoch vorwiegend bei Patienten mit metastasiertem Brustkrebs auftrat. In 5 phase-III-Studien (AVF2119g, E2100, BO17708 und AVF3694g und AVF3693g) bei Patienten mit metastasiertem Brustkrebs wurde CHF Grad 3 oder höher bei bis zu 3 berichtet.5% der Patienten, die mit Avastin 400 mg/16 ml in Kombination mit einer Chemotherapie behandelt wurden, verglichen mit bis zu 0.9% in den Kontrollarmen. Bei Patienten in der Studie AVF3694g, die anthracycline gleichzeitig mit Avastin 400 mg/16 ml erhielten, waren die Inzidenz von CHF ab Grad 3 für die jeweiligen Avastin 400 mg/16 ml und die Kontrollarme ähnlich denen in den anderen Studien zu metastasiertem Brustkrebs: 2.9% im anthracyclin+Avastin 400mg / 16ml arm und 0% im anthracyclin+placebo arm. Darüber hinaus waren in der Studie AVF3694g die Inzidenz aller grade CHF zwischen anthracyclin+Avastin 400 mg/16 ml (6) ähnlich.2%) und die anthracyclin+placebo-Arme (6%).

Die meisten Patienten, die während mBC-Studien CHF entwickelten, zeigten nach entsprechender medizinischer Therapie verbesserte Symptome und/oder linksventrikuläre Funktion.

In den meisten klinischen Studien mit Avastin 400 mg/16 ml wurden Patienten mit vorbestehendem CHF von NYHA II-IV ausgeschlossen, daher liegen keine Informationen zum CHF-Risiko in dieser population vor.

Eine Vorherige anthracycline-Exposition und / oder Vorherige Bestrahlung der Brustwand können mögliche Risikofaktoren für die Entwicklung von CHF sein.

Eine erhöhte Inzidenz von CHF wurde in einer klinischen Studie mit Patienten mit diffusem großem B-Zell-Lymphom beobachtet, wenn Avastin 400 mg/16 ml mit einer kumulativen doxorubicin-Dosis von mehr als 300 mg/m₂erhalten wurde. In dieser klinischen phase-III-Studie wurden rituximab/Cyclophosphamid/doxorubicin/Vincristin/Prednison (R-CHOP) + Avastin 400 mg/16 ml mit r-CHOP ohne Avastin 400 mg/16 ml verglichen. Während die Inzidenz von CHF in beiden Armen über der zuvor für die doxorubicin-Therapie beobachteten lag, war die rate im r-CHOP + Avastin 400mg/16ml-arm höher.

Wundheilung< / em> < / em>: da Avastin 400mg / 16ml die Wundheilung beeinträchtigen kann, wurden Patienten, die innerhalb der letzten 28 Tage vor Beginn der Behandlung mit Avastin 400mg/16ml eine größere Operation hatten, von der Teilnahme an phase-III-Studien ausgeschlossen.

In klinischen mCRC-Studien wurde kein erhöhtes Risiko für postoperative Blutungen oder wundheilungskomplikationen bei Patienten beobachtet, die zwischen 28 und 60 Tagen vor Beginn der Avastin 400 mg/16 ml-Therapie einer größeren Operation unterzogen wurden. Eine erhöhte Inzidenz von postoperativen Blutungen oder wundheilungskomplikationen, die innerhalb von 60 Tagen nach einer größeren Operation auftraten, wurde beobachtet, wenn der patient zum Zeitpunkt der Operation mit Avastin 400 mg/16 ml behandelt wurde. Die Inzidenz schwankte zwischen 10% (4/40) und 20% (3/15).

Fälle von schweren wundheilungskomplikationen wurden während der Anwendung von Avastin 400 mg/16 ml berichtet, von denen einige tödlich verliefen.

In lokal rezidivierenden und metastasierten brustkrebsstudien wurden wundheilungskomplikationen des Grades 3-5 bei bis zu 1,1% der Patienten beobachtet, die Avastin 400 mg/16 ml erhielten, verglichen mit bis zu 0,9% der Patienten in den Kontrollarmen.

In einer Studie an Patienten mit rezidivierendem Glioblastom (Studie AVF3708g) Betrug die Inzidenz postoperativer wundheilungskomplikationen (einschließlich wunddehiskenz und liquorleck an der kraniotomiestelle) 3,6% bei Patienten, die mit einzelwirkstoff Avastin 400 mg/16 ml behandelt wurden, und 1,3% bei Patienten, die mit Avastin 400 mg/16 ml plus irinotecan behandelt wurden.

Bei Patienten mit neu diagnostiziertem Glioblastom (Studie BO21090) Betrug die Inzidenz von postoperativen wundheilungskomplikationen des Grades 3-5 (einschließlich Komplikationen nach Kraniotomie) 3,3%, wenn Sie mit Avastin 400 mg/16 ml in Kombination mit Chemotherapie und Strahlentherapie behandelt wurden, verglichen mit 1,6%, wenn Sie mit Chemotherapie und Strahlentherapie allein behandelt wurden.

Proteinurie< / em> :< / em> in klinischen Studien wurde über Proteinurie im Bereich von 0, 7 bis 38% der Patienten berichtet, die Avastin 400 mg/16 ml erhielten. Die Proteinurie reichte vom klinisch asymptomatischen, vorübergehenden, spurenproteinurie bis zum nephrotischen Syndrom. Proteinurie Grad 3 wurde bei bis zu 8,1% der behandelten Patienten berichtet, Proteinurie Grad 4 (nephrotisches Syndrom) wurde bei bis zu 1,4% der behandelten Patienten beobachtet. Die Proteinurie, die in klinischen Studien mit Avastin 400 mg/16 ml beobachtet wurde, war nicht mit einer Nierenfunktionsstörung assoziiert und erforderte selten ein dauerhaftes absetzen der Avastin 400 mg/16 ml-Therapie.

Patienten mit Hypertonie in der Vorgeschichte haben möglicherweise ein erhöhtes Risiko für die Entwicklung einer Proteinurie, wenn Sie mit Avastin 400 mg/16 ml behandelt werden. Es gibt Hinweise darauf, dass Proteinurie Grad 1 mit einer Dosis von Avastin 400 mg/16 ml zusammenhängen kann. Tests auf Proteinurie werden vor Beginn der Avastin 400mg/16ml Therapie empfohlen. In den meisten klinischen Studien führten urinproteinspiegel von ≥2 g/24 Stunden zum halten von Avastin 400 mg / 16 ml bis zur Genesung an <2 g/24 Stunden.

Überempfindlichkeits-und Infusionsreaktionen< / em> :< / em> in einigen klinischen Studien wurden bei Patienten, die Avastin 400 mg/16 ml in Kombination mit Chemotherapien erhielten, häufiger anaphylaktische und anaphylaktoide Reaktionen berichtet als bei einer Chemotherapie allein. Die Häufigkeit dieser Reaktionen in einigen klinischen Studien mit Avastin 400 mg/16 ml ist Häufig (bis zu 5% bei mit Avastin 400 mg/16 ml behandelten Patienten).

Eierstockversagen /Fruchtbarkeit: < / em> die Inzidenz neuer Fälle von eierstockversagen, definiert als 3 oder mehr Monate dauernde Amenorrhoe, FSH-Spiegel ≥30 mIU/mL und ein negativer Serum-β-HCG-Schwangerschaftstest, wurde bewertet. Neue Fälle von ovarialversagen wurden häufiger bei Patienten berichtet, die Avastin 400mg/16ml erhielten. Nach absetzen der Behandlung mit Avastin 400 mg / 16 ml erholte sich die ovarialfunktion bei der Mehrheit der Frauen. Langfristige Auswirkungen der Behandlung mit Avastin 400mg / 16ml auf die Fruchtbarkeit sind nicht bekannt.

< em>Infektionen: < / em> in der klinischen Studie BO21090, einer randomisierten, doppelblinden, placebokontrollierten, multizentrischen phase-III-Studie mit Avastin 400 mg / 16 ml in Kombination mit Chemotherapie plus Strahlentherapie zur Behandlung von Patienten mit neu diagnostiziertem Glioblastom, Betrug die Inzidenz aller Infektionen des Grades und des Grades 3-5 54,4% und 12,8% im Avastin 400 mg/16 ml plus Chemotherapie und Strahlentherapie arm gegenüber 39,1% bzw.

Ältere Patienten: In randomisierten klinischen Studien > 65 Jahre war mit einem erhöhten Risiko für die Entwicklung arterieller thromboembolischer Ereignisse verbunden, einschließlich zerebrovaskulärer Unfälle, vorübergehender ischämischer Anfälle und myokardinfarkte im Vergleich zu denen ≤65 Jahre, wenn Sie mit Avastin 400 mg/16 ml behandelt wurden.

Andere Reaktionen mit einer höheren Häufigkeit bei Patienten über 65 waren Leukopenie und Thrombozytopenie des Grades 3-4 sowie Neutropenie, Durchfall, übelkeit, Kopfschmerzen und Müdigkeit des Grades.

Aus einer klinischen Studie an Patienten mit metastasiertem Darmkrebs (Studie AVF2107) wurde bei älteren Patienten (!) kein Anstieg der Inzidenz anderer Reaktionen beobachtet, einschließlich gastrointestinaler perforation, wundheilungskomplikationen, kongestiver Herzinsuffizienz und Blutungengt; 65 Jahre) Avastin 400mg/16ml im Vergleich zu denen ≤65 Jahre, die mit Avastin 400mg/16ml behandelt wurden.

< em>Laboranomalien: < / em> eine Verminderte neutrophilenzahl, ein vermindertes weißes Blutbild und das Vorhandensein von urinprotein können mit der Behandlung mit Avastin 400 mg/16 ml in Verbindung gebracht werden.

In klinischen Studien wurden bei Patienten, die mit Avastin 400 mg/16 ml behandelt wurden, die folgenden laboranomalien des Grades 3 und 4 mit einer erhöhten Inzidenz (≥2%) im Vergleich zu Patienten in den Kontrollgruppen beobachtet: Hyperglykämie, vermindertes Hämoglobin, Hypokaliämie, Hyponatriämie, verminderte Anzahl weißer Blutkörperchen, erhöhte Prothrombinzeit (PT), normalisiertes Verhältnis.

Post-Marketing: Siehe Tabelle 17.

Laboranomalien:< / em> Kein text.