Zirabev

Metastasierter Darmkrebs

ZIRABEV in Kombination mit Eine intravenöse Chemotherapie auf Fluorouracil-Basis ist für die erste oder angezeigt Zweitlinienbehandlung von Patienten mit metastasiertem Kolorektalkarzinom (mCRC).

ZIRABEV in Kombination mit Fluorpyrimidin-Irinotecan- oder Fluorpyrimidin-Oxaliplatin-basiert Chemotherapie ist für die Zweitlinienbehandlung von Patienten mit mCRC angezeigt die ein firstline Bevacizumab-Produkt enthaltendes Regime eingeführt haben.

Nutzungsbeschränkungen

ZIRABEV ist nicht angegeben für adjuvante Behandlung von Dickdarmkrebs .

First-Line nicht Plattenepithel Nicht-kleinzelliger Lungenkrebs

ZIRABEV in Kombination mit Carboplatin und Paclitaxel sind für die Erstbehandlung von indiziert Patienten mit nicht resezierbaren, lokal fortgeschrittenen, wiederkehrenden oder metastasierten Patienten nicht-schattender nicht-kleinzelliger Lungenkrebs (NSCLC).

Wiederkehrendes Glioblastom

ZIRABEV ist für die angegeben Behandlung des wiederkehrenden Glioblastoms (GBM) bei Erwachsenen.

Metastasiertes Nierenzellkarzinom

ZIRABEV in Kombination mit Interferon alfa ist zur Behandlung von metastasierten Nierenzellen indiziert Karzinom (mRCC).

Anhaltend, wiederkehrend oder metastasierend Gebärmutterhalskrebs

ZIRABEV in Kombination mit Paclitaxel und Cisplatin oder Paclitaxel und Topotecan sind für die angezeigt Behandlung von Patienten mit persistentem, rezidivierendem oder metastasiertem Zervix Krebs.

Wichtige Verwaltung Information

ZIRABEV erst verabreichen Mindestens 28 Tage nach der Operation ist die Wunde vollständig geheilt.

Metastasierter Darmkrebs

Die empfohlene Dosierung wann ZIRABEV wird in Kombination mit intravenösem Fluorouracil verabreicht Chemotherapie ist:

• 5 mg / kg intravenös alle 2 Wochen in Kombination mit Bolus-IFL .
• 10 mg / kg intravenös alle 2 Wochen in Kombination mit FOLFOX4.

5 mg / kg intravenös alle 2 Wochen oder 7,5 mg / kg intravenös alle 3 Wochen in Kombination mit Fluorpyrimidin-Irinotecan- oder Chemotherapie auf Fluorpyrimidin-Oxaliplatin-Basis bei Patienten, die Fortschritte gemacht haben auf einem First-Line-Bevacizumab-Produkt enthaltenden Regime.

First-Line-nicht-schurkischer nicht-kleinzelliger Lungenkrebs

Die empfohlene Dosierung beträgt 15 mg / kg intravenös alle 3 Wochen in Kombination mit Carboplatin und Paclitaxel.

Wiederkehrendes Glioblastom

Die empfohlene Dosierung beträgt 10 mg / kg intravenös alle 2 Wochen.

Metastasiertes Nierenzellkarzinom

Die empfohlene Dosierung beträgt 10 mg / kg intravenös alle 2 Wochen in Kombination mit Interferon alfa.

Anhaltender, wiederkehrender oder metastasierter Gebärmutterhalskrebs

Die empfohlene Dosierung beträgt 15 mg / kg intravenös alle 3 Wochen in Kombination mit Paclitaxel und Cisplatin oder in Kombination mit Paclitaxel und Topotecan.

Dosierungsänderungen für unerwünschte Reaktionen

Tabelle 1 beschreibt spezifische Dosierungsänderungen Nebenwirkungen. Es werden keine Dosisreduktionen für ZIRABEV empfohlen.

Tabelle 1: Dosierungsänderungen für Nebenwirkungen

Vorbereitung und Verwaltung

Vorbereitung

• Verwenden Sie eine geeignete aseptische Technik.
• Überprüfen Sie das Fläschchen visuell auf Partikel und Verfärbung vor der Vorbereitung und Verabreichung. Fläschchen bei Lösung entsorgen ist trüb, verfärbt oder enthält Partikel.
• Ziehen Sie die erforderliche Menge an ZIRABEV ab und verdünnen Sie sie in einem Gesamtvolumen von 100 ml 0,9% Natriumchlorid-Injektion, USP. NICHT ADMINISTER ODER MIX MIT DEXTROSE-LÖSUNG .
• Nicht verwendete Teile verwerfen in einer Durchstechflasche, da das Produkt keine Konservierungsmittel enthält.
• Lagern Sie die verdünnte ZIRABEV-Lösung bei 2 ° C bis 8 ° C (36 ° F bis 46 ° F) für bis zu 8 Stunden.
• Keine Inkompatibilitäten zwischen Es wurden ZIRABEV- und Polyvinylchlorid- oder Polyolefinbeutel beobachtet.

Verwaltung

• Als intravenös verabreichen Infusion.
• Erste Infusion: Infusion über 90 Minuten verabreichen.
• Nachfolgende Infusionen: Verabreichen Sie die zweite Infusion über 60 Minuten, wenn die erste Infusion toleriert wird. Verabreichen Sie alle nachfolgenden Infusionen über 30 Minuten, wenn die zweite Infusion über 60 erfolgt Minuten werden toleriert.

Keiner.

WARNHINWEISE

Im Rahmen der enthalten VORSICHTSMASSNAHMEN Sektion.

VORSICHTSMASSNAHMEN

Gastrointestinale Perforationen und Fisteln

Schwere und manchmal tödliche gastrointestinale Perforation trat bei Patienten, die Bevacizumab-Produkte erhielten, mit höherer Inzidenz auf im Vergleich zu Patienten, die eine Chemotherapie erhalten. Die Inzidenz lag zwischen 0,3% und 3% in klinischen Studien mit der höchsten Inzidenz bei Patienten mit a Vorgeschichte früherer Beckenstrahlung. Perforation kann kompliziert werden durch intraabdominaler Abszess, Fistelbildung und die Notwendigkeit der Umleitung ostomies. Die Mehrzahl der Perforationen trat innerhalb von 50 Tagen nach dem ersten auf Dosis .

Schwere Fisteln (einschließlich Tracheoesophageal, Bronchopleural-, Gallen-, Vaginal-, Nieren- und Blasenstellen) traten höher auf Inzidenz bei Patienten, die Bevacizumab-Produkte erhalten, im Vergleich zu Patienten Chemotherapie erhalten. Die Inzidenz lag zwischen <1% und 1,8% klinische Studien mit der höchsten Inzidenz bei Patienten mit Gebärmutterhalskrebs. Die Mehrzahl der Fisteln trat innerhalb von 6 Monaten nach der ersten Dosis auf. Patienten Wer eine gastrointestinale Vaginalfistel entwickelt, kann auch einen Darm haben Behinderung und erfordern einen chirurgischen Eingriff sowie eine ablenkende Ostomie.

Unterbrechen Sie bei Patienten, die einen Magen-Darm-Trakt entwickeln Perforation, Tracheoesophagealfistel oder eine Fistel der Klasse 4. Einschalten Patienten mit Fistelbildung, an denen ein inneres Organ beteiligt ist.

Operationen und Wundheilungskomplikationen

In einer kontrollierten klinischen Studie, in der Bevacizumab war nicht innerhalb von 28 Tagen nach größeren chirurgischen Eingriffen verabreicht, die Inzidenz von Wundheilungskomplikationen, einschließlich schwerwiegender und tödlicher Komplikationen, betrugen 15% bei Patienten mit mCRC, die sich während der Behandlung mit Bevacizumab einer Operation unterzogen haben, und 4% bei Patienten, die kein Bevacizumab erhielten. In einer kontrollierten klinischen Studie in Patienten mit rezidiviertem oder rezidivierendem GBM, die Inzidenz von Wundheilungsereignissen war 5% bei Patienten, die Bevacizumab erhielten, und 0,7% bei Patienten, die dies nicht taten Bevacizumab erhalten .

Unterbrechen Sie ZIRABEV bei Patienten mit Wundheilung Komplikationen, die eine medizinische Intervention erfordern. Mindestens 28 Tage einbehalten vor der elektiven Operation. Mindestens 28 Tage danach nicht verabreichen Operation und bis die Wunde vollständig geheilt ist.

Nekrotisierende Fasziitis einschließlich tödlicher Fälle war berichtet bei Patienten, die Bevacizumab erhalten, das normalerweise sekundär zur Wundheilung ist Komplikationen, gastrointestinale Perforation oder Fistelbildung. Unterbrechen ZIRABEV bei Patienten mit nekrotisierender Fasziitis.

Blutung

Bevacizumab-Produkte können zu zwei unterschiedlichen Mustern führen von Blutungen: leichte Blutungen, die am häufigsten Nasenbluten Grad 1 sind, und schwere Blutung, die in einigen Fällen tödlich war. Schwer oder tödlich Blutungen, einschließlich Hämoptyse, Magen-Darm-Blutungen, Hämatemese, ZNS Blutungen, Nasenbluten und Vaginalblutungen traten bis zu fünfmal häufiger auf häufig bei Patienten, die Bevacizumab erhalten, im Vergleich zu Patienten, die empfangen Chemotherapie allein. In klinischen Studien wurde die Inzidenz der Klassen 3-5 Die hämorrhagischen Ereignisse lagen bei Patienten, die Bevacizumab erhielten, zwischen 0,4% und 7% .

Bei 31% der Blutungen traten schwere oder tödliche Lungenblutungen auf Patienten mit Plattenepithel-NSCLC und 4% der Patienten mit nicht-splattenförmigem NSCLC Bevacizumab mit Chemotherapie erhalten, verglichen mit keinem der Patienten Chemotherapie allein erhalten.

Verabreichen Sie ZIRABEV nicht an Patienten mit aktueller Vorgeschichte der Hämoptyse von ½ Teelöffel oder mehr rotem Blut. Unterbrechen Sie bei Patienten, die eine Blutung vom Grad 3-4 entwickeln.

Arterielle thromboembolische Ereignisse

Schwerwiegende, manchmal tödliche arterielle thromboembolische Ereignisse (ATE) einschließlich Gehirninfarkt, vorübergehenden ischämischen Anfällen, Myokard Infarkt und Angina traten bei Patienten, die sie erhielten, häufiger auf Bevacizumab im Vergleich zu Patienten, die eine Chemotherapie erhalten. Über klinisch In Studien betrug die Inzidenz von ATE der Klassen 3-5 5% bei Patienten, die sie erhielten Bevacizumab mit Chemotherapie im Vergleich zu ≤ 2% bei Patienten, die eine Chemotherapie erhalten Chemotherapie allein; Die höchste Inzidenz trat bei Patienten mit GBM auf. Das Das Risiko, ATE zu entwickeln, war bei Patienten mit einer arteriellen Vorgeschichte erhöht Thromboembolie, Diabetes oder ≥ 65 Jahre .

Unterbrechen Sie bei Patienten, die eine schwere ATE entwickeln. Das Die Sicherheit der Wiedereinführung von Bevacizumab-Produkten nach Auflösung einer ATE ist nicht gewährleistet bekannt.

Venöse thromboembolische Ereignisse

Ein erhöhtes Risiko für venöse thromboembolische Ereignisse (VTE) wurde über klinische Studien hinweg beobachtet . Im Studium GOG-0240, Grad 3-4 VTE trat bei 11% der Patienten auf, die Bevacizumab mit erhielten Chemotherapie im Vergleich zu 5% der Patienten, die allein eine Chemotherapie erhalten. Im EORTC 26101 betrug die Inzidenz von VTE der Klassen 3-4 5% bei Patienten, die sie erhielten Bevacizumab mit Chemotherapie im Vergleich zu 2% bei Patienten, die eine Chemotherapie erhalten allein.

Unterbrechen Sie ZIRABEV bei Patienten mit einem VTE der 4. Klasse einschließlich Lungenembolie.

Hypertonie

Schwere Hypertonie trat bei höherer Inzidenz in auf Patienten, die Bevacizumab-Produkte erhalten, im Vergleich zu Patienten, die sie erhalten Chemotherapie allein. In klinischen Studien wurde die Inzidenz der Klassen 3-4 Der Bluthochdruck lag zwischen 5% und 18%.

Überwachen Sie den Blutdruck alle zwei bis drei Wochen Behandlung mit ZIRABEV. Mit geeigneter blutdrucksenkender Therapie behandeln und Überwachen Sie den Blutdruck regelmäßig. Überwachen Sie den Blutdruck weiterhin regelmäßig Intervalle bei Patienten mit ZIRABEV-induzierter oder verschachtelter Hypertonie nach Absetzen von ZIRABEV. ZIRABEV bei Patienten mit schwerer Hypertonie zurückhalten das wird nicht mit medizinischem Management kontrolliert; wieder aufnehmen, sobald es kontrolliert ist mit medizinisches Management. Unterbrechen Sie bei Patienten, die eine hypertensive Krise entwickeln oder hypertensive Enzephalopathie.

Posterior Reversible Encephalopathy Syndrom

Das posterior reversible Enzephalopathie-Syndrom (PRES) war berichtet bei <0,5% der Patienten in klinischen Studien. Der Beginn von Die Symptome traten 16 Stunden bis 1 Jahr nach der ersten Dosis auf. PRES ist ein neurologische Störung, die mit Kopfschmerzen, Krampfanfällen, Lethargie auftreten kann Verwirrung, Blindheit und andere visuelle und neurologische Störungen. Leicht zu schwere Hypertonie kann vorhanden sein. Magnetresonanztomographie ist notwendig, um bestätigen die Diagnose von PRES .

Stellen Sie ZIRABEV bei Patienten ein, die PRES entwickeln Die Symptome klingen normalerweise innerhalb von Tagen nach Absetzen von Bevacizumab ab oder verbessern sich Produkte, obwohl einige Patienten anhaltende neurologische Folgen hatten. Die Sicherheit der Wiedereinführung von Bevacizumab-Produkten bei Patienten, die PRES entwickelten ist nicht bekannt.

Nierenverletzung und Proteinurie

Die Inzidenz und Schwere der Proteinurie war höher in Patienten, die Bevacizumab-Produkte erhalten, im Vergleich zu Patienten, die eine Chemotherapie erhalten. Grad 3 (definiert als Urin-Dipstick 4+ oder> 3,5 Gramm Protein pro 24 Die Stunden bis zum 4. Grad (definiert als nephrotisches Syndrom) lagen zwischen 0,7% und 7% in klinische Studien.

Die Gesamtinzidenz von Proteinurie (alle Grade) war nur in Studie BO17705, in der die Inzidenz 20% betrug, angemessen bewertet. Der mittlere Beginn der Proteinurie betrug 5,6 Monate (15 Tage bis 37 Monate) danach Bevacizumab einleiten. Die mittlere Abwicklungszeit betrug 6,1 Monate (95% CI: 2,8, 11.3). Die Proteinurie löste sich bei 40% der Patienten nach medianer Nachbeobachtung nicht auf 11,2 Monate und erforderte das Absetzen von Bevacizumab bei 30% der Patienten wer entwickelte Proteinurie .

In einer explorativen, gepoolten Analyse von Patienten ab sieben Jahren randomisierte klinische Studien, 5% der Patienten, die Bevacizumab erhalten Chemotherapie erfahren Grad 2-4 (definiert als Urin-Dipstick 2+ oder höher oder > 1 Gramm Protein pro 24 Stunden oder nephrotisches Syndrom) Proteinurie. Noten 2-4 Proteinurie bei 74% der Patienten abgeklungen. Bevacizumab wurde in 42% wieder aufgenommen von Patienten. Von den 113 Patienten, die Bevacizumab wieder einführten, hatten 48% eine zweite Folge der Proteinurie Grad 2-4.

Das nephrotische Syndrom trat bei <1% der Patienten auf Erhalt von Bevacizumab in klinischen Studien, in einigen Fällen mit tödlichem Ergebnis. In einer veröffentlichten Fallreihe Nierenbiopsie von 6 Patienten mit Proteinurie zeigte Befunde, die mit einer thrombotischen Mikroangiopathie vereinbar waren. Ergebnisse einer retrospektiven Analyse von 5805 Patienten, die Bevacizumab mit erhielten Chemotherapie und 3713 Patienten, die allein eine Chemotherapie erhielten, zeigten eine höhere Raten erhöhter Serumkreatininspiegel (zwischen dem 1,5- und 1,9-fachen des Ausgangswerts Spiegel) bei Patienten, die Bevacizumab erhielten. Serumkreatininspiegel nicht Rückkehr zum Ausgangswert bei ungefähr einem Drittel der Patienten, die erhalten haben Bevacizumab.

Überwachen Sie die Proteinurie durch Dipstick-Urinanalyse für die Entwicklung oder Verschlechterung der Proteinurie mit seriellen Urinalysien während ZIRABEV Therapie. Patienten mit einem Wassermessstab von mehr als 2 oder mehr sollten sich unterziehen weitere Bewertung mit einer 24-Stunden-Urinsammlung. Halten Sie für Proteinurie zurück größer oder gleich 2 Gramm pro 24 Stunden und wieder aufnehmen, wenn weniger als 2 Gramm pro 24 Stunden. Unterbrechen Sie bei Patienten mit nephrotischem Syndrom.

Daten aus einer Sicherheitsstudie nach dem Inverkehrbringen zeigten sich schlecht Korrelation zwischen UPCR (Urinprotein / Kreatinin-Verhältnis) und 24-Stunden-Urin Protein (Pearson Correlation 0,39 (95% CI: 0,17, 0,57)).

Infusionsbedingte Reaktionen

Infusionsbedingte Reaktionen, die klinisch berichtet wurden Studien und Erfahrungen nach dem Inverkehrbringen umfassen Bluthochdruck, hypertensive Krisen verbunden mit neurologischen Anzeichen und Symptomen, Keuchen, Sauerstoffentweihung, Überempfindlichkeit 3. Grades, Brustschmerzen, Kopfschmerzen, Rigor und Diaphorese. Im In klinischen Studien traten infusionsbedingte Reaktionen mit der ersten Dosis in <3% auf von Patienten und schwere Reaktionen traten bei 0,2% der Patienten auf.

Verringern Sie die Infusionsrate für milde, klinisch unbedeutende infusionsbedingte Reaktionen. Unterbrechen Sie die Infusion bei Patienten mit klinisch signifikanten infusionsbedingten Reaktionen und erwägen, bei wieder aufzunehmen eine langsamere Rate nach der Auflösung. Unterbrechen Sie bei Patienten, die eine entwickeln schwere infusionsbedingte Reaktion und geeignete medizinische Therapie verabreichen (z.B.Adrenalin, Kortikosteroide, intravenöse Antihistaminika Bronchodilatatoren und / oder Sauerstoff).

Embryo-Fetal-Toxizität

Basierend auf seinem Wirkmechanismus und den Erkenntnissen des Tieres Studien, Bevacizumab-Produkte können bei Verabreichung fetalen Schaden anrichten schwangere Frauen. Bei der Verabreichung wurden angeborene Missbildungen beobachtet von Bevacizumab an trächtige Kaninchen während der Organogenese alle 3 Tage in einer Dosis so niedrig wie eine klinische Dosis von 10 mg / kg.

Darüber hinaus verbinden Tiermodelle Angiogenese und VEGF und VEGFR2 zu kritischen Aspekten der weiblichen Fortpflanzung, embryo-fetale Entwicklung, und postnatale Entwicklung. Informieren Sie schwangere Frauen über das potenzielle Risiko für a Fötus. Weibchen über das Fortpflanzungspotential informieren, um eine wirksame Verhütungsmethode anzuwenden während der Behandlung mit ZIRABEV und für 6 Monate nach der letzten Dosis .

Ovarialversagen

Die Inzidenz von Ovarialversagen betrug 34% vs. 2% in prämenopausale Frauen, die Bevacizumab mit Chemotherapie erhalten, im Vergleich zu diejenigen, die allein eine Chemotherapie zur adjuvanten Behandlung eines soliden Tumors erhalten. Nach Absetzen von Bevacizumab kann die Ovarialfunktion jederzeit wiederhergestellt werden Punkte während der Nachbehandlungsperiode wurden bei 22% der Frauen gezeigt Bevacizumab erhalten. Die Wiederherstellung der Eierstockfunktion ist definiert als die Wiederaufnahme von Menstruation, ein positiver Serum-β-HCG-Schwangerschaftstest oder ein FSH-Spiegel <30 mIU / ml während der Nachbehandlungsperiode. Langzeiteffekte von Bevacizumab Fruchtbarkeitsprodukte sind unbekannt. Informieren Sie Frauen über das Fortpflanzungspotential von das Risiko eines Ovarialversagens vor Beginn der ZIRABEV .

Herzinsuffizienz (CHF)

ZIRABEV ist nicht zur Verwendung mit Anthracyclin indiziert Chemotherapie. Die Inzidenz von linksventrikulären Dysfunktionen vom Grad ≥ 3 war 1% bei Patienten, die Bevacizumab erhalten, im Vergleich zu 0,6% der Patienten, die Bevacizumab erhalten Chemotherapie allein. Unter den Patienten, die zuvor eine Anthracyclin-Behandlung erhalten haben, Die Rate von CHF betrug 4% für Patienten, die Bevacizumab mit Chemotherapie als erhielten im Vergleich zu 0,6% bei Patienten, die allein eine Chemotherapie erhalten.

Bei zuvor unbehandelten Patienten mit hämatologischer Malignität die Inzidenz von CHF und der Rückgang der linksventrikulären Ejektionsfraktion (LVEF) waren bei Patienten, die Bevacizumab auf Anthracyclin-Basis erhielten, erhöht Chemotherapie im Vergleich zu Patienten, die Placebo mit derselben Chemotherapie erhielten Regime. Der Anteil der Patienten mit einem Rückgang des LVEF gegenüber dem Ausgangswert von ≥ 20% oder ein Rückgang von 10% bis <50% gegenüber dem Ausgangswert betrug bei Patienten 10% Erhalt von Bevacizumab mit Chemotherapie im Vergleich zu 5% bei Patienten, die eine Behandlung erhalten Chemotherapie allein. Die Zeit bis zum Einsetzen der linksventrikulären Dysfunktion oder CHF betrug 1 bis 6 Monate nach der ersten Dosis bei mindestens 85% der Patienten und war bei 62% der Patienten, die CHF im Bevacizumab-Arm entwickelten, behoben im Vergleich zu 82% im Placebo-Arm. Unterbrechen Sie ZIRABEV bei Patienten, die sich entwickeln CHF.

Nichtklinische Toxikologie

Karzinogenese, Mutagenese, Beeinträchtigung der Fruchtbarkeit

Es wurden keine Studien durchgeführt, um das Potenzial von zu bewerten Bevacizumab-Produkte für Karzinogenität oder Mutagenität.

Bevacizumab-Produkte können die Fruchtbarkeit beeinträchtigen. Weiblich Cynomolgus-Affen, die mit dem 0,4- bis 20-fachen der empfohlenen menschlichen Dosis von behandelt wurden bevacizumab zeigte eine verhaftete Follikelentwicklung oder eine fehlende Corpora lutea sowie dosisabhängige Abnahmen des Eierstock- und Uterusgewichts, Endometrium Proliferation und Anzahl der Menstruationszyklen. Nach einer 4- oder 12-Woche In der Erholungsphase gab es einen Trend, der auf Reversibilität hindeutet. Nach dem Nach einer Erholungszeit von 12 Wochen wurde kein Festhalten der Follikelreifung mehr beobachtet Die Ovarialgewichte waren jedoch immer noch mäßig verringert. Reduziertes Endometrium Die Proliferation wurde zum 12-wöchigen Erholungszeitpunkt nicht mehr beobachtet verringerte jedoch das Uterusgewicht, fehlende Corpora lutea und verringerte die Anzahl von Menstruationszyklen blieben offensichtlich.

Verwendung in bestimmten Populationen

Schwangerschaft

Risikozusammenfassung

Basierend auf Erkenntnissen aus Tierversuchen und deren Mechanismus von Wirkung können Bevacizumab-Produkte verursachen fetaler Schaden bei schwangeren Frauen. Begrenzte Postmarketing-Berichte beschreiben Fälle von fetale Missbildungen bei Verwendung von Bevacizumab-Produkten in der Schwangerschaft; jedoch Diese Berichte reichen nicht aus, um die mit Medikamenten verbundenen Risiken zu bestimmen. Im Tier Reproduktionsstudien, intravenöse Verabreichung von Bevacizumab an Schwangere Kaninchen alle 3 Tage während der Organogenese in Dosen von ungefähr 1 bis 10 Mal Die klinische Dosis von 10 mg / kg führte zu fetalen Resorptionen und verringerte die mütterliche und fetale Gewichtszunahme und mehrere angeborene Missbildungen einschließlich Hornhaut Trübungen und abnormale Ossifikation des Schädels und des Skeletts einschließlich der Gliedmaßen und Phalangealfehler . Darüber hinaus verbinden sich Tiermodelle Angiogenese und VEGF und VEGFR2 zu kritischen Aspekten der weiblichen Fortpflanzung Embryo-Fetal-Entwicklung und postnatale Entwicklung. Beraten Sie schwangere Frauen von das potenzielle Risiko für einen Fötus.

In der allgemeinen Bevölkerung der USA der geschätzte Hintergrund Risiko schwerwiegender Geburtsfehler und Fehlgeburten bei klinisch anerkannter Erkennung Schwangerschaften betragen 2% bis 4% bzw. 15% bis 20%.

Daten

Tierdaten

Schwangere Kaninchen mit 10 mg / kg bis 100 mg / kg Bevacizumab (ungefähr das 1- bis 10-fache der klinischen Dosis von 10 mg / kg) pro Stück drei Tage während der Organogenese (Gestationstag 6-18) ausgestellt Abnahme des Körpergewichts von Mutter und Fötus und erhöhte Anzahl von Fötalen Resorptionen. Die Anzahl der Würfe nahm dosisabhängig zu mit Feten jeglicher Art von Fehlbildung (42% für die Dosis von 0 mg / kg, 76% für die Dosis von 30 mg / kg und 95% für die Dosis von 100 mg / kg) oder fetale Veränderungen (9%) für die Dosis von 0 mg / kg 15% für die Dosis von 30 mg / kg und 61% für die Dosis von 100 mg / kg Dosis). Skelettdeformitäten wurden bei allen Dosierungen beobachtet, einige mit einigen Anomalien einschließlich Meningocele, die nur bei einer Dosis von 100 mg / kg beobachtet wurden. Zu den teratogenen Wirkungen gehörten: verringerte oder unregelmäßige Ossifikation im Schädel Kiefer, Wirbelsäule, Rippen, Tibia und Knochen der Pfoten; Fontanel, Rippe und Hinterbein Missbildungen; Hornhauttrübung; und fehlende Hinterbeinenphalangen.

Stillzeit

Risikozusammenfassung

Es sind keine Daten zum Vorhandensein von verfügbar Bevacizumab-Produkte in der Muttermilch, die Auswirkungen auf das gestillte Kind oder die Auswirkungen auf die Milchproduktion. Humanes IgG ist in der Muttermilch vorhanden, aber veröffentlichte Daten legen nahe, dass Muttermilchantikörper nicht in das Neugeborene gelangen und Säuglingszirkulation in erheblichen Mengen. Wegen des Potenzials für schwerwiegende Nebenwirkungen bei gestillten Säuglingen aus Bevacizumab-Produkten raten Frauen, während der Behandlung mit ZIRABEV und für 6 Monate nicht zu stillen nach der letzten Dosis.

Frauen und Männer mit Fortpflanzungspotential

Empfängnisverhütung

Frauen

Bevacizumab-Produkte können beim Zeitpunkt fetalen Schaden anrichten einer schwangeren Frau verabreicht . Weibchen über das Fortpflanzungspotential informieren, während der sie eine wirksame Verhütungsmethode anwenden können Behandlung mit ZIRABEV und für 6 Monate nach der letzten Dosis.

Unfruchtbarkeit

Frauen

Bevacizumab-Produkte erhöhen das Risiko eines Ovarialversagens und kann die Fruchtbarkeit beeinträchtigen. Informieren Sie Frauen über das Fortpflanzungspotential des Risikos des Ovarialversagens vor der ersten Dosis von ZIRABEV. Langzeiteffekte von Bevacizumab-Produkte zur Fruchtbarkeit sind nicht bekannt.

In einer klinischen Studie mit 179 Frauen vor der Menopause randomisiert eine Chemotherapie mit oder ohne Bevacizumab zu erhalten, die Inzidenz von Eierstöcken Das Versagen war bei Patienten, die Bevacizumab mit Chemotherapie erhielten, höher (34%) im Vergleich zu Patienten, die allein eine Chemotherapie erhielten (2%). Nach dem Absetzen Bevacizumab mit Chemotherapie, Wiederherstellung der Ovarialfunktion trat bei 22% von auf diese Patienten .

Pädiatrische Anwendung

Die Sicherheit und Wirksamkeit von Bevacizumab-Produkten in pädiatrische Patienten wurden nicht etabliert. In veröffentlichten Literaturberichten Fälle von nicht-mandibulärer Osteonekrose wurden bei Patienten unter dem beobachtet Alter von 18 Jahren, die Bevacizumab erhielten. Bevacizumab-Produkte sind nicht zugelassen zur Anwendung bei Patienten unter 18 Jahren.

Antitumoraktivität wurde bei acht Kindern nicht beobachtet Patienten mit rezidiviertem GBM, die Bevacizumab und Irinotecan erhielten. Hinzufügung von Bevacizumab nach Pflegestandard führte nicht zu einem verbesserten ereignisfreien Überleben bei pädiatrischen Patienten, die in zwei randomisierte klinische Studien eingeschrieben waren, eine in hohen Grad Gliom (n = 121) und eines im metastasierten Rhabdomyosarkom oder Nicht-Rhabdomyosarkom-Weichgewebe-Sarkom (n = 154).

Basierend auf der populationspharmakokinetischen Analyse von Daten von 152 pädiatrischen und jungen erwachsenen Krebspatienten (7 Monate bis 21 Jahre) des Alters) war die durch das Körpergewicht in der Pädiatrie normalisierte Bevacizumab-Clearance vergleichbar mit dem bei Erwachsenen.

Daten zur Toxizität von Jungtieren

Juvenile Cynomolgus-Affen mit offenen Wachstumsplatten zeigte eine physeale Dysplasie nach 4 bis 26 Wochen Exposition bei 0,4 bis 20 Mal die empfohlene Dosis beim Menschen (basierend auf mg / kg und Exposition). Die Inzidenz und Der Schweregrad der Physealdysplasie war dosisabhängig und teilweise reversibel nach Beendigung der Behandlung.

Geriatrische Anwendung

In einer explorativen, gepoolten Analyse von 1745 Patienten von In fünf randomisierten, kontrollierten Studien waren 35% der Patienten ≥ 65 Jahre alt. Die Gesamtinzidenz von ATE war bei allen Patienten, die erhielten, erhöht Bevacizumab mit Chemotherapie im Vergleich zu denen, die eine Chemotherapie erhalten allein, unabhängig vom Alter; Der Anstieg der ATE-Inzidenz war jedoch höher bei Patienten ≥ 65 Jahre (8% vs. 3%) im Vergleich zu Patienten < 65 Jahre (2% vs. 1%) .

Auswirkungen von ZIRABEV auf andere Arzneimittel

Keine klinisch bedeutsame Wirkung auf die Pharmakokinetik von Irinotecan oder seinem aktiven Metaboliten SN38, Interferon alfa, Carboplatin oder Paclitaxel wurde beobachtet, wenn Bevacizumab in Kombination mit verabreicht wurde diese Medikamente; 3 der 8 Patienten, die Bevacizumab mit Paclitaxel erhielten und Carboplatin hatten nach vier Behandlungszyklen eine geringere Paclitaxel-Exposition (am Tag 63) als am Tag 0, während Patienten Paclitaxel und Carboplatin allein hatte am Tag 63 eine größere Paclitaxel-Exposition als am Tag 0.

Die folgenden klinisch signifikanten Nebenwirkungen sind an anderer Stelle in der Kennzeichnung beschrieben:

• Gastrointestinale Perforationen und Fisteln .
• Komplikationen bei der Operation und Wundheilung .
• Blutung .
• Arterielle thromboembolische Ereignisse .
• Venöse thromboembolische Ereignisse .
• Hypertonie .
• Posterior Reversible Encephalopathy Syndrom .
• Nierenverletzung und Proteinurie .
• Infusionsbedingte Reaktionen .
• Ovarialversagen .
• Herzinsuffizienz .

Erfahrung in klinischen Studien

Weil klinische Studien unter weit verbreitet sind unterschiedliche Bedingungen, in den klinischen Studien von beobachtete Nebenwirkungsraten Ein Medikament kann nicht direkt mit den Raten in den klinischen Studien eines anderen verglichen werden Medikament und spiegelt möglicherweise nicht die in der Praxis beobachteten Raten wider.

Die Sicherheitsdaten in Warnungen und Vorsichtsmaßnahmen und beschrieben unten spiegeln die Exposition gegenüber Bevacizumab bei 4134 Patienten wider, einschließlich solcher mit mCRC (AVF2107g, E3200), nicht squamous NSCLC (E4599), GBM (EORTC 26101), mRCC (BO17705) und Gebärmutterhalskrebs (GOG-0240), einschließlich kontrollierter Studien, oder andere Krebsarten in der empfohlenen Dosis und Zeitplan für einen Median von 6 bis 23 Dosen. Die häufigsten Nebenwirkungen bei Patienten, die empfangen Bevacizumab als Einzelwirkstoff oder in Kombination mit einer Chemotherapie mit einer Rate> 10% waren Nasenbluten, Kopfschmerzen, Bluthochdruck, Rhinitis, Proteinurie, Geschmacksveränderung trockene Haut, rektale Blutung, Tränenstörung, Rückenschmerzen und Peeling Dermatitis.

In klinischen Studien wurde Bevacizumab in abgesetzt 8% bis 22% der Patienten wegen Nebenwirkungen .

Metastasierter Darmkrebs

In Kombination mit Bolus IFL

Die Sicherheit von Bevacizumab wurde bei 392 Patienten bewertet die mindestens eine Dosis Bevacizumab in einem Doppelblind erhielten, aktiv kontrollierte Studie (AVF2107g), in der Bevacizumab (5 mg / kg alle 2) verglichen wurde Wochen) mit Bolus-IFL zu Placebo mit Bolus IFL bei Patienten mit mCRC . Die Patienten wurden mit Bolus randomisiert (1: 1: 1) auf Placebo umgestellt IFL, Bevacizumab mit Bolus IFL oder Bevacizumab mit Fluorouracil und Leukovorin. Die Demografie der Sicherheitspopulation war ähnlich wie die Demografie der Wirksamkeitspopulation. Alle Nebenwirkungen der Klassen 3-4 und ausgewählte Nebenwirkungen der Klassen 1-2 (d.h., Bluthochdruck, Proteinurie, thromboembolische Ereignisse) wurden in der gesamten Studienpopulation gesammelt. Unerwünscht Reaktionen sind in Tabelle 2 dargestellt.

Tabelle 2: Nebenwirkungen der Klassen 3-4, die bei auftreten Höhere Inzidenz (≥ 2%) bei Patienten, die Bevacizumab erhalten, vs. Placebo rein Studie AVF2107g

In Kombination mit FOLFOX4

Die Sicherheit von Bevacizumab war bewertet bei 521 Patienten in einer offenen, aktiv kontrollierten Studie (E3200) in Patienten, die zuvor mit Irinotecan und Fluorouracil behandelt wurden für Ersttherapie für mCRC. Die Patienten wurden randomisiert (1: 1: 1) zu FOLFOX4 Bevacizumab (10 mg / kg alle 2 Wochen vor FOLFOX4 an Tag 1) mit FOLFOX4 oder Bevacizumab allein (10 mg / kg alle 2 Wochen). Bevacizumab wurde bis fortgesetzt Fortschreiten der Krankheit oder inakzeptable Toxizität. Die Demografie der Sicherheit Die Population war ähnlich wie die Demografie der Wirksamkeitspopulation.

Ausgewählte Klassen 3-5 nicht hämatologisch und hämatologisch vom Grad 4-5, das bei höherer Inzidenz auftritt (≥ 2%) bei Patienten, die Bevacizumab mit FOLFOX4 im Vergleich zu FOLFOX4 allein erhielten, waren Müdigkeit (19% vs. 13%), Durchfall (18% vs. 13%), sensorische Neuropathie (17% vs. 9%), Übelkeit (12% vs. 5%), Erbrechen (11% vs. 4%), Dehydration (10% vs. 5%), Hypertonie (9% vs. 2%), Bauchschmerzen (8% vs. 5%), Blutung (5% vs. 1%), andere neurologische (5% vs. 3%), Ileus (4% vs. 1%) und Kopfschmerzen (3% vs. 0%). Diese Daten unterschätzen wahrscheinlich die tatsächlichen Nebenwirkungen aufgrund die Berichterstattungsmechanismen.

First-Line nicht Plattenepithel Nicht-kleinzelliger Lungenkrebs

Die Sicherheit von Bevacizumab war als Erstbehandlung bei 422 Patienten mit nicht resezierbarem NSCLC bewertet, die erhielt mindestens eine Dosis Bevacizumab in einer aktiv kontrollierten, offenen Dosis multizentrische Studie (E4599) . Chemotherapie-naiv Patienten mit lokal fortgeschrittenem, metastasiertem oder rezidivierendem nicht Plattenepithel-NSCLC wurden randomisiert (1: 1), um sechs 21-Tage-Zyklen von Paclitaxel und zu erhalten Carboplatin mit oder ohne Bevacizumab (15 mg / kg alle 3 Wochen). Nach Abschluss oder nach Absetzen der Chemotherapie randomisiert auf Patienten erhalten Bevacizumab erhielt bis zur Krankheit weiterhin Bevacizumab allein Progression oder bis inakzeptable Toxizität. Die Studie schloss Patienten mit aus vorherrschende Plattenepithelhistologie (nur Tumoren mit gemischtem Zelltyp), ZNS-Metastasierung, grobe Hämoptyse (½ Teelöffel oder mehr rotes Blut), instabile Angina oder therapeutische Antikoagulation erhalten. Die Demografie der Sicherheit Die Population war ähnlich wie die Demografie der Wirksamkeitspopulation.

Nur Klasse 3-5 nicht hämatologisch und hämatologische Nebenwirkungen der Klassen 4-5 wurden gesammelt. Klasse 3-5 nicht hämatologische und hämatologische Nebenwirkungen der Klassen 4-5, die an einem auftreten höhere Inzidenz (≥ 2%) bei Patienten, die Bevacizumab mit Paclitaxel erhielten und Carboplatin im Vergleich zu Patienten, die allein eine Chemotherapie erhielten, waren Neutropenie (27% vs. 17%), Müdigkeit (16% vs. 13%), Bluthochdruck (8% vs. 0,7%), Infektion ohne Neutropenie (7% vs. 3%), venöse Thromboembolie (5% vs. 3%), fieberhafte Neutropenie (5% vs. 2%), Pneumonitis / Lungeninfiltrate (5% vs. 3%), Infektion mit Neutropenie Grad 3 oder 4 (4% vs. 2%), Hyponatriämie (4% vs. 1%), Kopfschmerzen (3% vs. 1%) und Proteinurie (3% vs. 0%).

Wiederkehrendes Glioblastom

Die Sicherheit von Bevacizumab wurde in einem multizentrischen Bereich bewertet randomisierte, offene Studie (EORTC 26101) bei Patienten mit rezidivierendem GBM nach Strahlentherapie und Temozolomid, von denen 278 Patienten mindestens erhielten eine Dosis Bevacizumab und gelten als sicherheitswert . Die Patienten wurden randomisiert (2: 1) und erhielten Bevacizumab (10 mg / kg) alle 2 Wochen) mit Lomustin oder Lomustin allein bis zum Fortschreiten der Krankheit oder inakzeptable Toxizität. Die Demografie der Sicherheitspopulation war ähnlich zur Demografie der Wirksamkeitspopulation. Im Bevacizumab mit 22% der Patienten brachen die Behandlung aufgrund von Nebenwirkungen ab verglichen mit 10% der Patienten im Lomustinarm. Bei Patienten, die erhalten Bevacizumab mit Lomustin, das Nebenwirkungsprofil war ähnlich beobachtet in anderen zugelassenen Indikationen.

Metastasiertes Nierenzellkarzinom

Die Sicherheit von Bevacizumab wurde bei 337 Patienten bewertet die mindestens eine Dosis Bevacizumab in einem multizentrischen Doppelblind erhielten Studie (BO17705) bei Patienten mit mRCC. Patienten, die sich einer Nephrektomie unterzogen hatten wurden randomisiert (1: 1), um entweder Bevacizumab (10 mg / kg alle 2 Wochen) oder zu erhalten Placebo mit Interferon alfa . Patienten waren behandelt bis zum Fortschreiten der Krankheit oder inakzeptabler Toxizität. Die Demografie von Die Sicherheitspopulation ähnelte der Demografie der Wirksamkeit Bevölkerung.

Nebenwirkungen der Klassen 3-5 treten höher auf Inzidenz (> 2%) war Müdigkeit (13% vs. 8%), Asthenie (10% vs. 7%), Proteinurie (7% vs. 0%), Bluthochdruck (6% vs. 1%; einschließlich Bluthochdruck und hypertensive Krise) und Blutung (3% vs. 0,3%; einschließlich Nasenbluten, klein Darmblutung, Aneurysma gebrochen, Magengeschwürblutung, Zahnfleisch Blutungen, Hämoptyse, intrakranielle Blutungen, große Darmblutungen, Atemwegsblutung und traumatisches Hämatom). Nebenwirkungen sind dargestellt in Tabelle 3.

Tabelle 3: Nebenwirkungen der Klassen 1-5, die bei auftreten Höhere Inzidenz (≥ 5%) von Patienten, die Bevacizumab erhalten, vs. Placebo mit Interferon Alfa in Studie BO17705

Die folgenden Nebenwirkungen wurden fünffach gemeldet höhere Inzidenz bei Patienten, die Bevacizumab mit Interferon-alfa erhalten im Vergleich zu Patienten, die Placebo mit Interferon-alfa erhielten und nicht vertreten waren in Tabelle 3: Zahnfleischblutung (13 Patienten vs. 1 Patient); Rhinitis (9 vs. 0); verschwommenes Sehen (8 vs. 0); Gingivitis (8 vs. 1); gastroösophageale Refluxkrankheit (8 vs. 1); Tinnitus (7 vs. 1); Zahnabszess (7 vs. 0); Mundgeschwüre (6 vs. 0); Akne (5 vs. 0); Taubheit (5 vs. 0); Gastritis (5 vs. 0); Zahnfleischschmerzen (5 vs. 0) und Lungenembolie (5 vs. 1).

Anhaltender, wiederkehrender oder metastasierter Gebärmutterhalskrebs

Die Sicherheit von Bevacizumab wurde bei 218 Patienten bewertet die in einer multizentrischen Studie (GOG-0240) mindestens eine Dosis Bevacizumab erhalten haben bei Patienten mit anhaltendem, rezidivierendem oder metastasiertem Gebärmutterhalskrebs . Die Patienten wurden randomisiert (1: 1: 1: 1), um Paclitaxel und zu erhalten Cisplatin mit oder ohne Bevacizumab (15 mg / kg alle 3 Wochen) oder Paclitaxel und Topotecan mit oder ohne Bevacizumab (15 mg / kg alle 3 Wochen). Das Die Demografie der Sicherheitspopulation ähnelte der Demografie der Wirksamkeitspopulation.

Nebenwirkungen der Klassen 3-4 treten höher auf Inzidenz (≥ 2%) bei 218 Patienten, die Bevacizumab mit Chemotherapie erhielten Im Vergleich zu 222 Patienten, die allein eine Chemotherapie erhielten, waren Bauchschmerzen (12%) vs. 10%), Bluthochdruck (11% vs. 0,5%), Thrombose (8% vs. 3%), Durchfall (6% vs. 3%), Analfistel (4% vs. 0%), Proktalgie (3% vs. 0%), Harnwegsinfektion (8% vs. 6%), Cellulitis (3% vs. 0,5%), Müdigkeit (14% vs. 10%), Hypokaliämie (7% vs. 4%), Hyponatriämie (4% vs. 1%), Dehydration (4% vs. 0,5%), Neutropenie (8% vs. 4%), Lymphopenie (6% vs. 3%), Rückenschmerzen (6% vs. 3%) und Beckenschmerzen (6% vs. 1%). Nebenwirkungen sind in Tabelle 4 dargestellt.

Tabelle 4: Nebenwirkungen der Klassen 1 bis 4, die bei auftreten Höhere Inzidenz (≥ 5%) bei Patienten, die Bevacizumab erhalten mit Chemotherapie vs. Chemotherapie allein in Studie GOG-0240

Immunogenität

Wie bei allen therapeutischen Proteine, es besteht die Möglichkeit einer Immunogenität. Der Nachweis von Antikörpern Die Bildung hängt stark von der Empfindlichkeit und der Spezifität der Assay. Zusätzlich die beobachtete Inzidenz von Antikörpern (einschließlich Neutralisierung Die Positivität des Antikörpers in einem Assay kann durch mehrere Faktoren beeinflusst werden einschließlich Assay-Methodik, Probenhandhabung, Zeitpunkt der Probenentnahme, Begleitmedikamente und Grunderkrankungen. Aus diesen Gründen Vergleich der Inzidenz von Antikörpern gegen Bevacizumab in den nachstehend beschriebenen Studien mit der Inzidenz von Antikörpern in anderen Studien oder zu anderem Bevacizumab Produkte können irreführend sein.

In klinischen Studien für adjuvante Behandlung eines soliden Tumors, 0,6% (14/2233) der Patienten positiv getestet für behandlungsbedingte Anti-Bevacizumab-Antikörper, wie von einem nachgewiesen Test auf Elektrochemilumineszenzbasis (ECL). Unter diesen 14 Patienten drei positiv getestet auf neutralisierende Antikörper gegen Bevacizumab unter Verwendung von a Enzymgebundener Immunosorbens-Assay (ELISA). Die klinische Bedeutung dieser Anti-Bevacizumab-Antikörper sind nicht bekannt.

Postmarketing-Erfahrung

Die folgenden Nebenwirkungen wurden während der Verwendung von Bevacizumab-Produkten nach der Zulassung identifiziert. Weil Diese Reaktionen werden freiwillig von einer Population ungewisser Größe gemeldet Es ist nicht immer möglich, ihre Häufigkeit zuverlässig abzuschätzen oder eine zu etablieren kausaler Zusammenhang mit der Exposition gegenüber Arzneimitteln.

Allgemeines: Polyserositis

Herz-Kreislauf: Lungenhypertonie, Mesenterial venöse Okklusion

Gastrointestinal: Gastrointestinales Geschwür Darmnekrose, anastomotische Ulzerationen

Hämisch und lymphatisch: Panzytopenie

Hepatobiliäre Störungen: Gallenblasenperforation

Erkrankungen des Bewegungsapparates und des Bindegewebes: Osteonekrose des Kiefers

Renal: Renalthrombotische Mikroangiopathie (manifestiert als schwere Proteinurie)

Atemwege: Nasenseptumperforation

Keine Informationen zur Verfügung gestellt

Wirkmechanismus

Bevacizumab-Produkte binden VEGF und verhindern die Wechselwirkung von VEGF mit seinen Rezeptoren (Flt-1 und KDR) auf der Oberfläche von Endothelzellen. Die Wechselwirkung von VEGF mit seinen Rezeptoren führt zur Endothelzellproliferation und zur Bildung neuer Blutgefäße in vitro Modelle der Angiogenese. Verabreichung von Bevacizumab-Produkten an Xenotransplantationsmodelle von Dickdarmkrebs bei nackten (athymischen) Mäusen verursachten eine Verringerung des mikrovaskulären Wachstums und der Hemmung des Fortschreitens metastasierter Erkrankungen.

Pharmakokinetik

Das pharmakokinetische Profil von Bevacizumab wurde anhand eines Assays bewertet, der das gesamte Serum Bevacizumab misst Konzentrationen (d.h.Der Assay unterschied nicht zwischen freiem Bevacizumab und Bevacizumab an VEGF Ligand gebunden). Basierend auf einer populationspharmakokinetischen Analyse von 491 Patienten, die jede Woche 1 bis 20 mg / kg Bevacizumab erhielten Alle 2 Wochen oder alle 3 Wochen ist die Pharmakokinetik von Bevacizumab linear und Die vorhergesagte Zeit, um mehr als 90% der stationären Konzentration zu erreichen, beträgt 84 Tage. Das Akkumulationsverhältnis nach einer Dosis von 10 mg / kg Bevacizumab einmal alle 2 Wochen ist 2,8.

Populationssimulationen von Bevacizumab-Expositionen liefern a mittlere Talspiegelkonzentration von 80,3 µg / ml am Tag 84 (10., 90. Perzentil: 45, 128) nach einer Dosis von 5 mg / kg alle zwei Wochen.

Verteilung

Der mittlere (% Koeffizient von Variation (CV%)) Das zentrale Verteilungsvolumen beträgt 2,9 (22%) L .

Beseitigung

Die mittlere Clearance (CV%) beträgt 0,23 (33) L / Tag. Die geschätzte Halbwertszeit beträgt 20 Tage (11 bis 50 Tage).

Spezifische Populationen

Die Clearance von Bevacizumab variiert nach Körpergewicht, Geschlecht und Tumorbelastung. Nach Korrektur des Körpergewichts Männer hatten eine höhere Bevacizumab-Clearance (0,26 l / Tag vs. 0,21 l / Tag) und a größeres zentrales Verteilungsvolumen (3,2 l vs. 2,7 l) als Frauen. Patienten mit höherer Tumorbelastung (am oder über dem Medianwert der Tumoroberfläche) hatte a höhere Bevacizumab-Clearance (0,25 l / Tag vs. 0,20 l / Tag) als Patienten mit Tumorbelastungen unter dem Median. In der Studie AVF2107g gab es keine Beweise von geringerer Wirksamkeit (Hazard Ratio für das Gesamtüberleben) bei Männern oder Patienten mit höherer Tumorbelastung, die mit Bevacizumab behandelt wurde, im Vergleich zu Frauen und Patienten mit geringer Tumorbelastung.

Tiertoxikologie und / oder Pharmakologie

Mit Bevacizumab dosierte Kaninchen zeigten eine reduzierte Wunde Heilfähigkeit. Mit Hautschnitt und Teildicke von voller Dicke kreisförmige dermale Wundmodelle, Bevacizumab-Dosierung führte zu einer Verringerung von Wundzugfestigkeit, verringerte Granulation und Reepithelisierung und verspätete Zeit bis zum Wundverschluss.

Klinische Studien

Metastasierter Darmkrebs

Studie AVF2107g

Die Sicherheit und Wirksamkeit von Bevacizumab wurde in a bewertet Doppelblinde, aktiv kontrollierte Studie (AVF2107g (NCT00109070)) bei 923 Patienten mit zuvor unbehandeltem mCRC, die randomisiert (1: 1: 1) zu Placebo mit wurden Bolus-IFL (Irinotecan 125 mg / m², Fluorouracil 500 mg / m² und Leucovorin 20 mg / m² einmal wöchentlich für 4 Wochen alle 6 Wochen verabreicht), Bevacizumab (5 mg / kg alle 2 Wochen) mit Bolus-IFL oder Bevacizumab (5 mg / kg alle 2 Wochen) mit Fluorouracil und Leukovorin. Einschreibung in das Bevacizumab mit Fluorouracil und Leucovorin Der Arm wurde nach der Einschreibung von 110 Patienten gemäß dem abgesetzt protokollspezifisches adaptives Design. Bevacizumab wurde bis zur Krankheit fortgesetzt Progression oder inakzeptable Toxizität oder für maximal 96 Wochen. Die Haupt Ergebnismaß war das Gesamtüberleben (OS).

Das Durchschnittsalter betrug 60 Jahre; 60% waren männlich, 79% waren Weiß, 57% hatten einen ECOG-Leistungsstatus von 0, 21% hatten eine rektale Primär- und 28% erhielten zuvor eine adjuvante Chemotherapie. Die dominierende Krankheit war bei 56% der Patienten extra dominal und war bei 38% der Patienten die Leber.

Die Zugabe von Bevacizumab verbesserte das Überleben Untergruppen definiert nach Alter (<65 Jahre, ≥ 65 Jahre) und Geschlecht. Ergebnisse sind dargestellt in Tabelle 5 und Abbildung 1.

Tabelle 5: Wirksamkeitsergebnisse in Studie AVF2107g

Abbildung 1: Kaplan-Meier Kurven für die Dauer des Überlebens bei metastasiertem Darmkrebs in der Studie AVF2107g

Unter den 110 Patienten randomisiert zu Bevacizumab mit Fluorouracil und Leucovorin, Median OS war 18,3 Monate, das mediane progressionsfreie Überleben (PFS) betrug 8,8 Monate, Gesamtreaktion Die Rate (ORR) betrug 39% und die mittlere Ansprechdauer betrug 8,5 Monate.

Studie E3200

Die Sicherheit und Wirksamkeit von Bevacizumab wurde in bewertet eine randomisierte, offene, aktiv kontrollierte Studie (E3200 (NCT00025337)) im Jahr 829 Patienten, die zuvor mit Irinotecan und Fluorouracil behandelt wurden für Ersttherapie bei metastasierenden Erkrankungen oder als adjuvante Therapie. Patienten waren randomisiert (1: 1: 1) zu FOLFOX4 (Tag 1: Oxaliplatin 85 mg / m² und Leucovorin 200 mg / m² gleichzeitig, dann Fluorouracil 400 mg / m² Bolus, gefolgt von 600 mg / m² kontinuierlich; Tag 2: Leukovorin 200 mg / m², dann Fluorouracil 400 mg / m² Bolus, gefolgt von 600 mg / m² kontinuierlich; alle 2 Wochen) Bevacizumab (10 mg / kg alle 2 Wochen zuvor zu FOLFOX4 an Tag 1) mit FOLFOX4 oder Bevacizumab allein (10 mg / kg alle 2 Wochen). Bevacizumab wurde bis zum Fortschreiten der Krankheit fortgesetzt oder war inakzeptabel Toxizität. Das Hauptergebnis war OS .

Der Bevacizumab-Arm allein war geschlossen, um sich danach zu akkrualisieren Einschreibung von 244 der geplanten 290 Patienten nach einer geplanten Zwischenzeit Analyse durch den Datenüberwachungsausschuss auf der Grundlage von Anzeichen einer Verringerung Überleben im Vergleich zu FOLFOX4 allein.

Das Durchschnittsalter betrug 61 Jahre; 60% waren männlich, 87% waren Weiß, 49% hatten einen ECOG-Leistungsstatus von 0, 26% erhielten vorherige Strahlung Therapie und 80% erhielten zuvor eine adjuvante Chemotherapie, 99% zuvor erhalten Irinotecan mit oder ohne Fluorouracil bei metastasierenden Erkrankungen und 1% erhalten vorheriges Irinotecan und Fluorouracil als adjuvante Therapie.

Die Zugabe von Bevacizumab zu FOLFOX4 führte signifikant längeres Überleben im Vergleich zu FOLFOX4 allein; Median OS war 13,0 Monate vs. 10,8 Monate (Hazard Ratio (HR) 0,75 (95% CI: 0,63, 0,89), p-Wert von 0,001 geschichteter Log-Rank-Test) mit klinischem Nutzen in Untergruppen, die durch definiert sind Alter (<65 Jahre, ≥ 65 Jahre) und Geschlecht. PFS und ORR basierend auf Die Beurteilung des Prüfers war bei Patienten, die Bevacizumab erhielten, höher FOLFOX4.

Studie TRC-0301

Die Aktivität von Bevacizumab mit Fluorouracil (als Bolus oder Infusion) und Leukovorin wurden in einer Einarmstudie (TRC-0301) bewertet (NCT00066846)), an dem 339 Patienten mit mCRC mit Fortschreiten der Erkrankung teilnehmen nach einer Chemotherapie auf Irinotecan- und Oxaliplatin-Basis. Dreiundsiebzig Prozent der Patienten erhielten gleichzeitig Bolus fluorouracil und Leucovorin. Eins Die objektive partielle Reaktion wurde bei den ersten 100 auswertbaren Patienten für verifiziert eine ORR von 1% (95% CI: 0%, 5,5%).

Studie ML18147

Die Sicherheit und Wirksamkeit von Bevacizumab wurde in bewertet eine prospektive, randomisierte, offene, multinationale, kontrollierte Studie (ML18147) (NCT00700102)) bei 820 Patienten mit histologisch bestätigtem mCRC, die hatten Fortschritte bei einem Bevacizumab-haltigen First-Line-Regime. Patienten waren ausgeschlossen, wenn sie innerhalb von 3 Monaten nach der Einleitung der ersten Zeile Fortschritte gemacht haben Chemotherapie und wenn sie weniger als 3 aufeinanderfolgende Bevacizumab erhielten Monate in der ersten Zeile. Die Patienten wurden innerhalb von 3 randomisiert (1: 1) Monate nach Absetzen von Bevacizumab als Erstbehandlung zu erhalten Chemotherapie auf Fluorpyrimidin-Irinotecan- oder Fluorpyrimidin-Oxaliplatin-Basis mit oder ohne Bevacizumab (5 mg / kg alle 2 Wochen oder 7,5 mg / kg alle 3 Wochen). Die Wahl der Zweitlinienbehandlung war von der Erstbehandlung abhängig Chemotherapie. Die Zweitlinienbehandlung wurde bis zur fortschreitenden Erkrankung verabreicht oder inakzeptable Toxizität. Das Hauptergebnis war OS. Ein sekundäres Ergebnis Maßnahme war ORR .

Das Durchschnittsalter betrug 63 Jahre (21 bis 84 Jahre); 64% waren männlich, 52% hatten einen ECOG-Leistungsstatus von 1, 44% hatten eine ECOG-Leistung 0, 58% erhielten eine Therapie auf Irinotecan-Basis als Erstbehandlung, 55% innerhalb von 9 Monaten Fortschritte bei der Erstbehandlung, und 77% erhielten ihre letzte Dosis von Bevacizumab als Erstbehandlung innerhalb von 42 Tagen nach der Randomisierung. Second-Line-Chemotherapie-Regime waren im Allgemeinen zwischen jedem Arm ausgeglichen.

Die Zugabe von Bevacizumab zu Fluorpyrimidin Chemotherapie führte zu einer statistisch signifikanten Verlängerung des OS und PFS. Es gab keinen signifikanten Unterschied in der ORR. Die Ergebnisse sind in der Tabelle dargestellt 6 und Abbildung 2.

Tabelle 6: Wirksamkeitsergebnisse in Studie ML18147

Abbildung 2: Kaplan-Meier Kurven für die Dauer des Überlebens bei metastasiertem Darmkrebs in der Studie ML18147

Mangel an Wirksamkeit im Adjuvans Behandlung von Darmkrebs

Fehlende Wirksamkeit von Bevacizumab als Ergänzung zur Standardchemotherapie zur adjuvanten Behandlung von Dickdarm Krebs wurde in zwei randomisierten, offenen, multizentrischen klinischen Patienten bestimmt Studien.

Die erste Studie (BO17920 (NCT00112918)) wurde bei 3451 Patienten mit Hochrisikostadium II und III durchgeführt Dickdarmkrebs, der sich mit heilender Absicht einer Operation wegen Dickdarmkrebs unterzogen hatte. Die Patienten wurden randomisiert und erhielten Bevacizumab in einer Dosis von 2,5 mg / kg / Woche entweder nach einem 2-wöchentlichen Zeitplan mit FOLFOX4 (N = 1155) oder nach einem 3-wöchentlicher Zeitplan mit XELOX (N = 1145) oder FOLFOX4 allein (N = 1151). Die Haupt Das Ergebnis war das krankheitsfreie Überleben (DFS) bei Patienten im Stadium III Dickdarmkrebs.

Das Durchschnittsalter betrug 58 Jahre; 54% waren männlich, 84% waren weiß und 29% waren ≥ 65 Jahre. Dreiundachtzig Prozent hatten eine Krankheit im Stadium III.

Die Zugabe von Bevacizumab zu Chemotherapie verbesserte DFS nicht. Im Vergleich zu FOLFOX4 allein ist der Anteil von Patienten im Stadium III mit erneutem Auftreten der Krankheit oder mit krankheitsbedingtem Tod Das Fortschreiten war bei Patienten, die Bevacizumab erhielten, zahlenmäßig höher FOLFOX4 oder mit XELOX. Die Hazard Ratios für DFS betrugen 1,17 (95% CI: 0,98, 1,39) für Bevacizumab mit FOLFOX4 gegenüber FOLFOX4 allein und 1,07 (95% CI: 0,90, 1,28) für Bevacizumab mit XELOX gegen FOLFOX4 allein. Die Gefahrenverhältnisse für OS waren 1,31 (95% CI: 1,03, 1,67) und 1,27 (95% CI: 1, 1,62) für die Vergleich von Bevacizumab mit FOLFOX4 mit FOLFOX4 allein und Bevacizumab mit XELOX gegen FOLFOX4 allein. Ähnliche mangelnde Wirksamkeit für DFS wurde in den Bevacizumab-haltigen Armen im Vergleich zu FOLFOX4 allein in beobachtet die Hochrisikokohorte der Stufe II.

In einer zweiten Studie (NSABP-C-08 (NCT00096278)) Patienten mit Dickdarmkrebs im Stadium II und III, der sich einer kurativen Operation unterzogen hatte Absicht, wurden randomisiert, um entweder Bevacizumab in einer Dosis zu erhalten entspricht 2,5 mg / kg / Woche mit mFOLFOX6 (N = 1354) oder mFOLFOX6 allein (N = 1356). Das Durchschnittsalter betrug 57 Jahre, 50% waren männlich und 87% weiß. Fünfundsiebzig Prozent hatte Stadium III Krankheit. Das Hauptergebnis war die DFS bei Patienten im Stadium III. Das Die Personalabteilung für DFS betrug 0,92 (95% CI: 0,77, 1,10). Das Betriebssystem wurde nicht wesentlich verbessert mit der Zugabe von Bevacizumab zu mFOLFOX6 (HR 0,96 (95% CI: 0,75, 1,22)).

First-Line-nicht-schurkischer nicht-kleinzelliger Lungenkrebs (NSCLC)

Studie E4599

Die Sicherheit und Wirksamkeit von Bevacizumab als First-Line Behandlung von Patienten mit lokal fortgeschrittenem, metastasiertem oder rezidivierendem nicht-skrativer NSCLC wurde in einem einzigen, großen, randomisierten untersucht aktiv kontrollierte, offene, multizentrische Studie (E4599 (NCT00021060)). Insgesamt von 878 chemotherapie-naiven Patienten mit lokal fortgeschrittenem, metastasiertem oder wiederkehrende nicht skrative NSCLC wurden randomisiert (1: 1), um sechs 21-Tage-Zyklen zu erhalten von Paclitaxel (200 mg / m²) und Carboplatin (AUC 6) mit oder ohne Bevacizumab 15 mg / kg. Nach Abschluss oder Absetzen der Chemotherapie Patienten randomisiert, um Bevacizumab zu erhalten, erhielt Bevacizumab bis allein Fortschreiten der Krankheit oder bis zur inakzeptablen Toxizität. Die Studie schloss Patienten aus mit vorherrschender Plattenepithelhistologie (nur Tumoren mit gemischtem Zelltyp), ZNS Metastasierung, grobe Hämoptyse (½ Teelöffel oder mehr rotes Blut), instabil Angina oder therapeutische Antikoagulation. Die Hauptergebnismaßnahme war Überlebensdauer.

Das Durchschnittsalter betrug 63 Jahre; 54% waren männlich, 43% waren ≥ 65 Jahre und 28% hatten ≥ 5% Gewichtsverlust bei Studieneintritt. Elf Prozent hatten wiederkehrende Krankheit. Von den 89% mit neu diagnostiziertem NSCLC hatten 12% Stadium IIIB mit bösartigem Pleuraerguss und 76% hatten eine Stadium IV-Krankheit.

OS war für Patienten statistisch signifikant länger im Vergleich zu diesen Bevacizumab mit Paclitaxel und Carboplatin erhalten Chemotherapie allein erhalten. Median OS war 12,3 Monate vs. 10,3 Monate (HR 0,80 (95% CI: 0,68, 0,94), endgültiger p-Wert von 0,013, geschichteter Log-Rank-Test). Basierend auf einer Beurteilung des Prüfers, die nicht unabhängig verifiziert wurde, Patienten Es wurde berichtet, dass sie längeres PFS mit Bevacizumab mit Paclitaxel und haben Carboplatin im Vergleich zur Chemotherapie allein. Die Ergebnisse sind in Abbildung 3 dargestellt.

Abbildung 3: Kaplan-Meier-Kurven für die Dauer des Überlebens in First-Line-nicht-schurkender nicht-kleinzelliger Lungenkrebs in Studie E4599

In einer explorativen Analyse In allen Patientenuntergruppen war die Auswirkung von Bevacizumab auf das Betriebssystem weniger robust die folgenden Untergruppen: Frauen (HR 0,99 (95% CI: 0,79, 1,25)), Patienten ≥ 65 Jahre (HR 0,91 (95% CI: 0,72, 1,14)) und Patienten mit ≥ 5 Gew . Verlust bei Studieneintritt (HR 0,96 (95% CI: 0,73, 1,26)).

Studie BO17704

Die Sicherheit und Wirksamkeit von Bevacizumab bei Patienten mit lokal fortgeschrittenem, metastasiertem oder rezidivierendem nicht-skratulärer NSCLC, der zuvor keine Chemotherapie erhalten hatte, wurde in untersucht eine weitere randomisierte, doppelblinde, placebokontrollierte Studie (BO17704) (NCT00806923)). Insgesamt 1043 Patienten wurden randomisiert (1: 1: 1) aufgenommen Cisplatin und Gemcitabin mit Placebo, Bevacizumab 7,5 mg / kg oder Bevacizumab 15 mg / kg. Das Hauptergebnis war PFS. Die sekundäre Ergebnismaßnahme war OS .

Das Durchschnittsalter betrug 58 Jahre; 36% waren weiblich und 29% waren ≥ 65 Jahre. Acht Prozent waren wiederkehrend Krankheit und 77% hatten Stadium IV Krankheit.

PFS war signifikant höher in beide bevacizumab-haltigen Arme im Vergleich zum Placebo-Arm (HR 0,75 (95% CI: 0,62, 0,91), p-Wert von 0,0026 für Bevacizumab 7,5 mg / kg und HR 0,82 (95% CI: 0,68, 0,98), p-Wert von 0,0301 für Bevacizumab 15 mg / kg). Die Hinzufügung von Bevacizumab gegen Cisplatin und Gemcitabin konnte keine Verbesserung nachweisen in der Dauer des Betriebssystems (HR 0,93 (95% CI: 0,78, 1,11), p-Wert von 0,420 für Bevacizumab 7,5 mg / kg und HR 1,03 (95% CI: 0,86, 1,23), p-Wert von 0,761 für Bevacizumab 15 mg / kg).

Wiederkehrendes Glioblastom

Studie EORTC 26101

Die Sicherheit und Wirksamkeit von Bevacizumab wurde in bewertet eine multizentrische, randomisierte (2: 1) offene Studie bei Patienten mit rezidivierendem GBM (EORTC 26101, NCT01290939). Patienten mit erstem Fortschreiten nach Strahlentherapie und Temozolomid wurden randomisiert (2: 1), um Bevacizumab zu erhalten (10 mg / kg alle 2 Wochen) mit Lomustin (90 mg / m² alle 6 Wochen) oder Lomustin (110) mg / m² alle 6 Wochen) allein bis zum Fortschreiten der Krankheit oder inakzeptabler Toxizität. Die Randomisierung wurde durch den Leistungsstatus der Weltgesundheitsorganisation (0) geschichtet vs. > 0), Steroidgebrauch (ja vs. nein), größter Tumordurchmesser (≤ 40 vs. > 40 mm) und Institution. Das Hauptergebnis war OS. Sekundär Die Ergebnismaßnahmen waren vom Ermittler bewertete PFS und ORR gemäß der geänderten Reaktionsbewertung in RANO-Kriterien (Neuro-Onkology), gesundheitsbezogene Qualität des Lebens (HRQoL), der kognitiven Funktion und des Kortikosteroidgebrauchs.

Insgesamt 432 Patienten wurden randomisiert aufgenommen Lomustin allein (N = 149) oder Bevacizumab mit Lomustin (N = 283). Das Durchschnittsalter war 57 Jahre; 24,8% der Patienten waren ≥ 65 Jahre alt. Die Mehrheit der Patienten mit waren männlich (61%); 66% hatten einen WHO-Leistungsstatus von ≥ 0; und in 56% der größte Tumordurchmesser betrug ≤ 40 mm. Ungefähr 33% der Patienten randomisiert, um nach dokumentierten Bevacizumab empfangenes Lomustin zu erhalten Fortschreiten.

Es gab keinen Unterschied in OS (HR 0,91, p-Wert von 0,4578) zwischen Waffen beobachtet; Daher sind alle sekundären Ergebnismaßnahmen nur beschreibend. PFS war im Bevacizumab mit Lomustinarm länger (HR 0,52 (95% CI: 0,41, 0,64)) mit einem mittleren PFS von 4,2 Monaten im Bevacizumab mit Lomustinarm und 1,5 Monate im Lomustinarm. Unter den 50% der Patienten Erhalt von Kortikosteroiden zum Zeitpunkt der Randomisierung, ein höherer Prozentsatz von Patienten im Bevacizumab mit Lomustinarm brachen Kortikosteroide ab (23% vs. 12%).

Studie AVF3708g und Studie NCI 06-C-0064E

Die Wirksamkeit und Sicherheit von Bevacizumab 10 mg / kg alle 2 Wochen bei Patienten mit zuvor behandeltem GBM wurden in einem einzigen Arm bewertet Einzelzentrumsstudie (NCI 06-C-0064E) und eine randomisierte Nichtvergleichung multizentrische Studie (AVF3708g (NCT00345163)). Die Rücklaufquoten in beiden Studien wurden bewertet basierend auf modifizierten WHO-Kriterien, die die Verwendung von Kortikosteroid berücksichtigten. In AVF3708g Die Rücklaufquote betrug 25,9% (95% CI: 17%, 36,1%) bei einer mittleren Dauer von Reaktion von 4,2 Monaten (95% CI: 3, 5,7). In Studie NCI 06-C-0064E die Antwort Die Rate betrug 19,6% (95% CI: 10,9%, 31,3%) mit einer mittleren Ansprechdauer von 3,9 Monate (95% CI: 2,4, 17,4).

Metastasiertes Nierenzellkarzinom

Studie BO17705

Die Sicherheit und Wirksamkeit von Bevacizumab wurde in bewertet Patienten mit behandlungsnaivem mRCC in einem multizentrischen, randomisierten, doppelblinden internationale Studie (BO17705 (NCT00738530)) zum Vergleich von Interferon alfa und Bevacizumab gegen Interferon alfa und Placebo. Insgesamt 649 Patienten, die hatten Eine Nephrektomie wurde randomisiert (1: 1), um entweder Bevacizumab (10) zu erhalten mg / kg alle 2 Wochen; N = 327) oder Placebo (alle 2 Wochen; N = 322) mit Interferon alfa (9 MIU dreimal wöchentlich subkutan für maximal 52 Wochen). Die Patienten wurden bis zum Fortschreiten der Krankheit oder einer inakzeptablen Toxizität behandelt. Das Hauptergebnismaßnahme war vom Ermittler bewertetes PFS. Sekundäre Ergebnismaßnahmen waren ORR und OS .

Das Durchschnittsalter betrug 60 Jahre (18 bis 82 Jahre); 70% waren männlich und 96% waren weiß. Die Studienpopulation war von Motzer geprägt Werte wie folgt: 28% günstig (0), 56% mittelschwer (1-2), 8% schlecht (3-5), und 7% fehlen.

PFS war unter statistisch signifikant verlängert Patienten, die Bevacizumab im Vergleich zu Placebo erhielten; Das mittlere PFS betrug 10,2 Monate vs. 5,4 Monate (HR 0,60 (95% CI: 0,49, 0,72), p-Wert <0,0001, geschichtet Log-Rank-Test). Unter den 595 Patienten mit messbarer Krankheit war auch ORR deutlich höher (30% vs. 12%, p-Wert <0,0001, geschichteter CMH-Test). Aufgrund der nach 444 durchgeführten Endanalyse gab es keine Verbesserung des Betriebssystems Todesfälle mit einem mittleren OS von 23 Monaten bei Patienten, die Bevacizumab erhalten mit Interferon alfa und 21 Monaten bei Patienten, die Interferon allein erhalten (HR 0,86 (95% CI: 0,72, 1,04)). Die Ergebnisse sind in Abbildung 4 dargestellt.

Abbildung 4: Kaplan-Meier-Kurven für progressionsfrei Überleben im metastasierten Nierenzellkarzinom in Studie BO17705

Anhaltend, wiederkehrend oder metastasierend Gebärmutterhalskrebs

Studie GOG-0240

Die Sicherheit und Wirksamkeit von Bevacizumab wurden bei Patienten mit persistenten, rezidivierenden oder untersucht metastasierter Gebärmutterhalskrebs in einer randomisierten, vierarmigen, multizentrischen Studie Vergleich von Bevacizumab mit Chemotherapie mit Chemotherapie allein (GOG-0240) (NCT00803062)). Insgesamt 452 Patienten wurden randomisiert (1: 1: 1: 1) aufgenommen Paclitaxel und Cisplatin mit oder ohne Bevacizumab oder Paclitaxel und Topotecan mit oder ohne Bevacizumab.

Das Dosierungsschema für Bevacizumab, Paclitaxel, Cisplatin und Topotecan waren wie folgt:

• Tag 1: Paclitaxel 135 mg / m² über 24 Stunden, Tag 2: Cisplatin 50 mg / m² mit Bevacizumab;
• Tag 1: Paclitaxel 175 mg / m² über 3 Stunden, Tag 2: Cisplatin 50 mg / m² mit Bevacizumab;
• Tag 1: Paclitaxel 175 mg / m² über 3 Stunden mit Cisplatin 50 mg / m² mit Bevacizumab;
• Tag 1: Paclitaxel 175 mg / m² über 3 Stunden mit Bevacizumab, Tage 1-3: Topotecan IV 0,75 mg / m² über 30 Minuten.

Die Patienten wurden bis behandelt Fortschreiten der Krankheit oder inakzeptable Nebenwirkungen. Die Hauptergebnismaßnahme war OS. Sekundäre Ergebnismaßnahmen umfassten ORR .

Das Durchschnittsalter betrug 48 Jahre (20 Jahre) bis 85 Jahre). Von den 452 Patienten, die zu Studienbeginn randomisiert wurden, waren 78% der Patienten Weiß, 80% hatten zuvor Strahlung erhalten, 74% hatten zuvor eine Chemotherapie erhalten gleichzeitig mit der Strahlung und 32% hatten ein platinfreies Intervall von weniger als 6 Monate. Die Patienten hatten einen GOG-Leistungsstatus von 0 (58%) oder 1 (42%). Die demografischen und Krankheitsmerkmale waren über die Arme hinweg ausgeglichen.

Die Ergebnisse sind in Abbildung dargestellt 5 und Tabelle 7.

Abbildung 5: Kaplan-Meier-Kurven für das Gesamtüberleben in Anhaltender, wiederkehrender oder metastasierter Gebärmutterhalskrebs in der Studie GOG-0240

Tabelle 7: Wirksamkeitsergebnisse in Studie GOG-0240

Die ORR war bei Patienten höher die Bevacizumab mit Chemotherapie (45% (95% CI: 39, 52)) im Vergleich zu erhalten Patienten, die allein eine Chemotherapie erhielten (34% (95% CI: 28, 40)).

Tabelle 8: Wirksamkeitsergebnisse in Studie GOG-0240

Die Personalabteilung für Betriebssystem mit Bevacizumab mit Cisplatin und Paclitaxel im Vergleich zu Cisplatin und Paclitaxel allein war 0,72 (95% CI: 0,51, 1,02). Die HR für OS mit Bevacizumab mit Topotecan und Paclitaxel betrug im Vergleich zu Topotecan und Paclitaxel allein 0,76 (95% CI: 0,55, 1,06).

Dosierungsformen und Stärken

Injektion: 100 mg / 4 ml (25 mg / ml) oder 400 mg / 16 ml (25 mg / ml) klar bis leicht opaleszierend, farblos bis hellbraune Lösung in einer Einzeldosis-Durchstechflasche

Lagerung und Handhabung

ZIRABEV (Bevacizumab-bvzr) Injektion ist klar bis leicht opaleszierend, farblos bis hellbraun, steril Lösung für die intravenöse Infusion in einem Karton mit einem Einzeldosis-Durchstechflasche in folgenden Stärken:

100 mg / 4 ml (25 mg / ml) (NDC 0069-0315-01)
400 mg / 16 ml (25 mg / ml) (NDC 0069-0342-01)

Bei 2 ° C gekühlt lagern 8 ° C (36 ° F bis 46 ° F) im Originalkarton bis zum Zeitpunkt der Verwendung zum Schutz vor Licht. Das Fläschchen oder den Karton nicht einfrieren oder schütteln.

Hergestellt von Pfizer Inc. NY, NY 10017 US-Lizenz Nr. X . Verteilt von: Pfizer Labs, Abteilung Pfizer Inc., NY, NY 10017. Überarbeitet: Juni 2019