Bevatas

Aus einer klinischen Studie bei Patienten mit persistierendem, rezidivierendem oder metastasiertem Gebärmutterhalskrebs (Studie GOG-0240) wurde bei 3, 2% der Patienten eine gastrointestinale perforation (alle Grad) berichtet, bei der in der Vorgeschichte eine beckenstrahlung aufgetreten war.

Das auftreten dieser Ereignisse variierte in Art und Schweregrad und reichte von freier Luft auf der normalen abdominalen röntgenaufnahme, die ohne Behandlung auflöste, bis hin zu darmperforation mit bauchabszess und tödlichem Ausgang. In einigen Fällen war eine darunterliegende intraabdominale Entzündung vorhanden, entweder aufgrund einer magengeschwürerkrankung, einer Tumornekrose, Divertikulitis oder einer Chemotherapie-assoziierten Kolitis. Ein kausaler Zusammenhang zwischen intraabdominalem Entzündungsprozess und gastrointestinaler perforation zu Bevatas wurde nicht festgestellt.

Ein tödlicher Ausgang wurde in etwa einem Drittel der schweren Fälle von gastrointestinalen Perforationen berichtet, was zwischen 0,2 und 1% aller mit Bevatas behandelten Patienten entspricht.

In klinischen Bevatas-Studien wurden gastrointestinale Fisteln (alle grade) mit einer Inzidenz von bis zu 2% bei Patienten mit metastasiertem Darmkrebs und Eierstockkrebs berichtet, aber auch seltener bei Patienten mit anderen Krebsarten.

In einer Studie mit Patienten mit persistierendem, rezidivierendem oder metastasiertem Gebärmutterhalskrebs Betrug die Inzidenz von gi-vaginalen Fisteln 8, 3% bei Bevatas-behandelten Patienten und 0, 9% bei Kontrollpatienten, bei denen alle zuvor eine beckenstrahlung hatten. Patienten, die gi-vaginale Fisteln entwickeln, können auch Darmverschluss haben und einen chirurgischen Eingriff sowie eine Umleitung von ostomien erfordern.

Nicht-GI-Fisteln < / em>: Bevatas Anwendung wurde mit schweren Fällen von Fisteln in Verbindung gebracht, einschließlich Ereignissen, die zum Tod führten.

Aus einer klinischen Studie an Patienten mit persistierendem, rezidivierendem oder metastasiertem Gebärmutterhalskrebs (GOG-240) wurde berichtet, dass 1,8% der mit Bevatas behandelten Patienten und 1,4% der Kontrollpatienten nicht gastrointestinale vaginale, vesikale oder weibliche genitaltraktfisteln hatten.

Gelegentlich (≥0,1% bis <1%) Berichte über Fisteln, die andere Körperbereiche als den Gastrointestinaltrakt betreffen (Z. B. bronchopleurale, biliäre Fisteln), wurden in verschiedenen Indikationen beobachtet. Fisteln wurden auch in der post-marketing-Erfahrung berichtet.

Ereignisse wurden zu verschiedenen Zeitpunkten während der Behandlung berichtet, die von einer Woche bis zu mehr als 1 Jahr nach Beginn der Bevatas reichten, wobei die meisten Ereignisse innerhalb der ersten 6 Monate der Therapie auftraten.

< em>Blutung:< / em> in klinischen Studien über alle Indikationen hinweg lag die gesamtinzidenz von NCI-CTC-blutungsereignissen des Grades 3-5 zwischen 0,4 und 6,9% bei Bevatas-behandelten Patienten im Vergleich zu 0-4, 5% der Patienten in der Chemotherapie-Kontrollgruppe. Die hämorrhagischen Ereignisse, die in Bevatas klinischen Studien beobachtet Wurden, waren überwiegend tumorassoziierte Blutungen und geringfügige mukokutane Blutungen (Z. B. epistaxis).

< em>Tumorassoziierte Blutung: < / em> Schwere oder massive lungenblutung / hämoptyse wurde primär in Studien an Patienten mit NSCLC beobachtet. Mögliche Risikofaktoren sind die plattenepithel-Histologie, die Behandlung mit antirheumatika / entzündungshemmenden Arzneimitteln, die Behandlung mit Antikoagulanzien, die Vorherige Strahlentherapie, die Bevatas-Therapie, die Vorgeschichte der Atherosklerose, die zentrale tumorlage und die Kavitation von Tumoren vor oder während der Therapie. Die einzigen Variablen, die statistisch signifikante Korrelationen mit Blutungen zeigten, waren die Bevatas-Therapie und die plattenepithel-Histologie. Patienten mit NSCLC bekannter plattenepithel-Histologie oder mischzelltyp mit vorherrschender plattenepithel-Histologie wurden aus nachfolgenden Studien ausgeschlossen, während Patienten mit unbekannter tumorhistologie eingeschlossen wurden.

Bei Patienten mit NSCLC ohne vorherrschende plattenepithel-Histologie wurden bei Behandlung mit Bevatas plus Chemotherapie alle Gradereignisse mit einer Häufigkeit von bis zu 9% beobachtet, verglichen mit 5% bei Patienten, die allein mit Chemotherapie behandelt wurden. Bei bis zu 2,3% der mit Bevatas plus Chemotherapie behandelten Patienten wurden Ereignisse des Grades 3-5 beobachtet, verglichen mit <1% mit Chemotherapie allein. Schwere oder massive lungenblutungen / hämoptysen können plötzlich auftreten und bis zu zwei Drittel der schweren lungenblutungen führten zu einem tödlichen Ausgang.

Gastrointestinale Blutungen, einschließlich rektaler Blutungen und melaena, wurden bei kolorektalen Patienten berichtet und als tumorassoziierte Blutungen bewertet.

Tumorassoziierte Blutungen wurden auch bei anderen tumortypen und-Orten selten beobachtet und umfassten Fälle von ZNS-Blutungen bei Patienten mit Hepatom mit ZNS-Metastasen und bei Patienten mit Glioblastom.

Die Inzidenz von ZNS-Blutungen bei Patienten mit unbehandelten ZNS-Metastasen, die Bevatas erhielten, wurde in randomisierten klinischen Studien nicht prospektiv untersucht. In einer explorativen retrospektiven Analyse von Daten aus 13 abgeschlossenen randomisierten Studien bei Patienten mit verschiedenen tumortypen traten bei 3 von 91 Patienten (3,3%) mit hirnmetastasen bei der Behandlung mit Bevatas eine ZNS-Blutung (alle 4.Grades) auf, verglichen mit 1 Fall (5. Grades) von 96 Patienten (1%), die Bevatas nicht ausgesetzt waren. In zwei nachfolgenden Studien an Patienten mit behandelten hirnmetastasen (an denen rund 800 Patienten Teilnahmen) wurde über einen Fall von ZNS-Blutungen des Grades 2 berichtet.

Intrakranielle Blutungen können bei Patienten mit rezidivierendem Glioblastom auftreten. In der Studie AVF3708g wurde über eine ZNS-Blutung bei 2,4% (2/84) der Patienten im bevatas-alleinarm (Grad 1) berichtet.und in 3,8% (3/79) der Patienten, die mit Bevatas und irinotecan behandelt wurden (Grade 1, 2 und 4).

In allen Klinischen bevatas-Studien wurden bei bis zu 50% der mit Bevatas behandelten Patienten mukokutane Blutungen beobachtet. Dies waren am häufigsten NCI-CTC grade 1 epistaxis, die weniger als 5 Minuten dauerte, ohne medizinische intervention aufgelöst wurde und keine änderung des Bevatas-behandlungsschemas erforderte. Klinische Sicherheitsdaten legen nahe, dass die Inzidenz geringfügiger mukokutaner Blutungen (Z. B. epistaxis) dosisabhängig sein kann.

Es gab auch weniger häufige Ereignisse von geringfügigen mukokutanen Blutungen an anderen stellen wie Zahnfleischbluten oder vaginalen Blutungen.

Hypertonie < /em>: bei Patienten, die mit Bevatas behandelt Wurden, wurde eine erhöhte Inzidenz von Hypertonie (alle Grade) von bis zu 42,1% beobachtet, verglichen mit bis zu 14% im vergleichsarm. In klinischen Studien über alle Indikationen hinweg lag die gesamtinzidenz von NCI-CTC-Hypertonie Grad 3 und 4 bei Patienten, die Bevatas erhielten, zwischen 0, 4 und 17, 9%. Hypertonie Grad 4 (hypertensive Krise) trat bei bis zu 1% der mit Bevatas behandelten Patienten auf, verglichen mit bis zu 0, 2% Patienten, die allein mit derselben Chemotherapie behandelt wurden.

Hypertonie wurde im Allgemeinen mit oralen Antihypertensiva wie angiotensin-converting-Enzym-Inhibitoren, Diuretika und kalziumkanalblockern ausreichend kontrolliert. Es führte selten zum Abbruch der Bevatas-Behandlung oder zum Krankenhausaufenthalt.

Sehr seltene Fälle von hypertensiver Enzephalopathie wurden berichtet, von denen einige tödlich waren. Das Risiko einer Bevatas-assoziierten Hypertonie korrelierte nicht mit den Grundmerkmalen, der Grunderkrankung oder der begleitenden Therapie der Patienten.

< em>Posteriores Reversibles Enzephalopathie-Syndrom: in einer klinischen Studie wurden Zwei bestätigte Fälle (0, 8%) von PRES berichtet. Die Symptome lösen sich normalerweise innerhalb weniger Tage auf oder bessern sich, obwohl bei einigen Patienten neurologische Folgen aufgetreten sind.

< em>Thromboembolie: Arterielle Thromboembolie:< / em> bei Patienten, die mit Bevatas behandelt Wurden, wurde eine erhöhte Inzidenz arterieller thromboembolischer Ereignisse beobachtet, einschließlich zerebrovaskulärer Unfälle, myokardinfarkte, vorübergehender ischämischer Anfälle und anderer arterieller thromboembolischer Ereignisse.

In klinischen Studien lag die gesamtinzidenz in den Bevatas-haltigen Armen bei bis zu 5,9%, in den Chemotherapie-Kontrollarmen bei bis zu 1,7%. Ein tödlicher Ausgang wurde bei 0, 8% der Patienten berichtet, die Bevatas in Kombination mit einer Chemotherapie erhielten, verglichen mit 0, 5% der Patienten, die allein eine Chemotherapie erhielten. Zerebrovaskuläre Unfälle (einschließlich vorübergehender ischämischer Anfälle) wurden bei bis zu 2,3% der mit Bevatas behandelten Patienten im Vergleich zu 0,5% der Patienten in der Kontrollgruppe berichtet. Myokardinfarkt wurde bei 1,4% der behandelten Bevatas im Vergleich zu 0,7% der Patienten in der beobachteten Kontrollgruppe berichtet.

In einer klinischen Studie, AVF2192g, wurden Patienten mit metastasiertem Darmkrebs, die keine Kandidaten für die Behandlung mit irinotecan waren, eingeschlossen. In dieser Studie wurden arterielle thromboembolische Ereignisse bei 11% (11/100) der Bevatas-Patienten beobachtet, verglichen mit 5, 8% (6/104) in der Chemotherapie-Kontrollgruppe. In einer unkontrollierten klinischen Studie, AVF3708g, wurden bei Patienten mit rezidivierendem Glioblastom arterielle thromboembolische Ereignisse bei 6, 3% (5/79) der Patienten beobachtet, die Bevatas in Kombination mit irinotecan erhielten, verglichen mit 4, 8% (4/84) der Patienten, die Bevatas allein erhielten.

< em>Venöse Thromboembolie: < / em> in indikationsübergreifenden klinischen Studien lag die gesamtinzidenz venöser thromboembolischer Ereignisse in den Bevatas-haltigen Armen zwischen 2,8 und 17,3% im Vergleich zu 3,2 bis 15,6% in den Chemotherapie-Kontrollarmen. Venöse thromboembolische Ereignisse umfassen Tiefe Venenthrombose und Lungenembolie.

Bei bis zu 7, 8% der mit Chemotherapie Plus Bevatas behandelten Patienten wurden venöse thromboembolische Ereignisse des Grades 3-5 berichtet, verglichen mit bis zu 4, 9% bei Patienten mit Chemotherapie allein. Patienten, bei denen ein venöses thromboembolisches Ereignis aufgetreten ist, können ein höheres Risiko für ein Wiederauftreten haben, wenn Sie Bevatas in Kombination mit einer Chemotherapie im Vergleich zu einer Chemotherapie allein erhalten.

Aus einer klinischen Studie an Patienten mit persistierendem, rezidivierendem oder metastasiertem Gebärmutterhalskrebs (Studie GOG-0240) wurden venöse thromboembolische Ereignisse des Grades 3-5 bei bis zu 10, 6% der mit Chemotherapie und Bevatas behandelten Patienten berichtet, verglichen mit bis zu 5, 4% bei Patienten mit Chemotherapie allein.

In der klinischen Studie BO21090 wurden venöse thromboembolische Ereignisse des Grades 3-5 bei 7, 6% der Patienten mit neu diagnostiziertem Glioblastom beobachtet, die mit Bevatas in Kombination mit Chemotherapie und Strahlentherapie behandelt wurden, verglichen mit 8% der Patienten, die allein mit Chemotherapie und Strahlentherapie behandelt wurden.

< em>Kongestive Herzinsuffizienz (CHF):< / em> in klinischen Studien mit Bevatas wurde bei allen bisher untersuchten krebsindikationen eine kongestive Herzinsuffizienz (CHF) beobachtet, die jedoch vorwiegend bei Patienten mit metastasiertem Brustkrebs auftrat. In 5 phase-III-Studien (AVF2119g, E2100, BO17708 und AVF3694g und AVF3693g) bei Patienten mit metastasiertem Brustkrebs wurde CHF Grad 3 oder höher bei bis zu 3 berichtet.5% der mit Bevatas in Kombination mit Chemotherapie behandelten Patienten im Vergleich zu bis zu 0.9% in den Kontrollarmen. Bei Patienten in der Studie AVF3694g, die anthracycline gleichzeitig mit Bevatas erhielten, ähnelten die Inzidenz von CHF 3. Grades oder höher für die jeweiligen Bevatas und Kontrollarme denen in den anderen Studien bei metastasiertem Brustkrebs: 2.9% im anthracyclin + Bevatas arm und 0% im anthracyclin+placebo arm. Darüber hinaus in der Studie AVF3694g, das auftreten von alle grade-CHF waren ähnlich zwischen den anthrazyklin+Bevatas (6.2%) und die anthracyclin+placebo-Arme (6%).

Die meisten Patienten, die während mBC-Studien CHF entwickelten, zeigten nach entsprechender medizinischer Therapie verbesserte Symptome und/oder linksventrikuläre Funktion.

In den meisten klinischen Studien mit Bevatas wurden Patienten mit vorbestehendem CHF von NYHA II-IV ausgeschlossen, daher liegen keine Informationen zum CHF-Risiko in dieser population vor.

Eine Vorherige anthracycline-Exposition und / oder Vorherige Bestrahlung der Brustwand können mögliche Risikofaktoren für die Entwicklung von CHF sein.

Eine erhöhte Inzidenz von CHF wurde in einer klinischen Studie mit Patienten mit diffusem großem B-Zell-Lymphom beobachtet, wenn Bevatas mit einer kumulativen doxorubicin-Dosis von mehr als 300 mg/m₂erhalten wurde. In dieser klinischen phase-III-Studie wurden rituximab/Cyclophosphamid/doxorubicin/Vincristin/Prednison (R-CHOP) + Bevatas mit R-CHOP ohne Bevatas verglichen. Während die Inzidenz von CHF in beiden Armen über der zuvor für die doxorubicin-Therapie beobachteten lag, war die rate im r-CHOP + Bevatas-arm höher.

Wundheilung< / em> < / em>: da Bevatas die Wundheilung beeinträchtigen kann, wurden Patienten, die innerhalb der letzten 28 Tage vor Beginn der Bevatas-Behandlung operiert wurden, von der Teilnahme an phase-III-Studien ausgeschlossen.

In klinischen mCRC-Studien wurde bei Patienten, die sich zwischen 28 und 60 Tagen vor Beginn der Bevatas-Therapie einer größeren Operation unterzogen, kein erhöhtes Risiko für postoperative Blutungen oder wundheilungskomplikationen beobachtet. Eine erhöhte Inzidenz von postoperativen Blutungen oder wundheilungskomplikationen, die innerhalb von 60 Tagen nach einer größeren Operation auftraten, wurde beobachtet, wenn der patient zum Zeitpunkt der Operation mit Bevatas behandelt wurde. Die Inzidenz schwankte zwischen 10% (4/40) und 20% (3/15).

Während der Anwendung von Bevatas wurden Fälle schwerwiegender wundheilungskomplikationen berichtet, von denen einige tödlich verliefen.

In lokal rezidivierenden und metastasierten brustkrebsstudien wurden bei bis zu 1,1% der Patienten, die Bevatas erhielten, wundheilungskomplikationen des Grades 3-5 beobachtet, verglichen mit bis zu 0,9% der Patienten in den Kontrollarmen.

In einer Studie an Patienten mit rezidivierendem Glioblastom (Studie AVF3708g) Betrug die Inzidenz postoperativer wundheilungskomplikationen (einschließlich wunddehiskenz an der kraniotomiestelle und Auslaufen von Liquor cerebrospinalis) 3,6% bei Patienten, die mit Single-agent Bevatas behandelt wurden, und 1,3% bei Patienten, die mit Bevatas plus irinotecan behandelt wurden.

Bei Patienten mit neu diagnostiziertem Glioblastom (Studie BO21090) Betrug die Inzidenz von postoperativen wundheilungskomplikationen des Grades 3-5 (einschließlich Komplikationen nach Kraniotomie) 3,3%, wenn Sie mit Bevatas in Kombination mit Chemotherapie und Strahlentherapie behandelt wurden, verglichen mit 1,6%, wenn Sie mit Chemotherapie und Strahlentherapie allein behandelt wurden.

Proteinurie< / em> :< / em> in klinischen Studien wurde über Proteinurie im Bereich von 0,7 bis 38% der Patienten berichtet, die Bevatas erhielten. Die Proteinurie reichte vom klinisch asymptomatischen, vorübergehenden, spurenproteinurie bis zum nephrotischen Syndrom. Proteinurie Grad 3 wurde bei bis zu 8,1% der behandelten Patienten berichtet, Proteinurie Grad 4 (nephrotisches Syndrom) wurde bei bis zu 1,4% der behandelten Patienten beobachtet. Die in klinischen Bevatas-Studien beobachtete Proteinurie war nicht mit einer Nierenfunktionsstörung verbunden und erforderte selten ein dauerhaftes absetzen der Bevatas-Therapie.

Patienten mit Hypertonie in der Vorgeschichte haben möglicherweise ein erhöhtes Risiko für die Entwicklung einer Proteinurie, wenn Sie mit Bevatas behandelt werden. Es gibt Hinweise darauf, dass Proteinurie Grad 1 mit Einer erhöhten Dosis zusammenhängen kann. Tests auf Proteinurie werden vor Beginn der Bevatas-Therapie empfohlen. In den meisten klinischen Studien führten urinproteinspiegel von ≥2 g/24 Stunden zum halten von Bevatas bis zur Genesung zu <2 g/24 Stunden.

Überempfindlichkeits-und Infusionsreaktionen< / em> :< / em> in einigen klinischen Studien wurden bei Patienten, die Bevatas in Kombination mit Chemotherapien erhielten, häufiger anaphylaktische und anaphylaktoide Reaktionen berichtet als bei einer Chemotherapie allein. Die Inzidenz dieser Reaktionen in einigen klinischen Studien mit Bevatas ist Häufig (bis zu 5% bei mit Bevatas behandelten Patienten).

Eierstockversagen /Fruchtbarkeit: < / em> die Inzidenz neuer Fälle von eierstockversagen, definiert als 3 oder mehr Monate dauernde Amenorrhoe, FSH-Spiegel ≥30 mIU/mL und ein negativer Serum-β-HCG-Schwangerschaftstest, wurde bewertet. Neue Fälle von ovarialversagen wurden häufiger bei Patienten berichtet, die Bevatas erhielten. Nach absetzen der Bevatas-Behandlung erholte sich die ovarialfunktion bei der Mehrheit der Frauen. Langfristige Auswirkungen der Behandlung mit Bevatas auf die Fruchtbarkeit sind nicht bekannt.

< em>Infektionen: < / em> in der klinischen Studie BO21090, einer randomisierten, doppelblinden, placebokontrollierten, multizentrischen phase-III-Studie mit Bevatas in Kombination mit Chemotherapie plus Strahlentherapie zur Behandlung von Patienten mit neu diagnostiziertem Glioblastom, Betrug Die Inzidenz aller Infektionen des Grades und des Grades 3-5 54,4% und 12,8% im Bevatas plus Chemotherapie und Strahlentherapie arm gegenüber 39,1% bzw.

Ältere Patienten: In randomisierten klinischen Studien > 65 Jahre war mit einem erhöhten Risiko für die Entwicklung arterieller thromboembolischer Ereignisse verbunden, einschließlich zerebrovaskulärer Unfälle, vorübergehender ischämischer Anfälle und myokardinfarkte im Vergleich zu denen ≤65 Jahre, wenn Sie mit Bevatas behandelt wurden.

Andere Reaktionen mit einer höheren Häufigkeit bei Patienten über 65 waren Leukopenie und Thrombozytopenie des Grades 3-4 sowie Neutropenie, Durchfall, übelkeit, Kopfschmerzen und Müdigkeit des Grades.

Aus einer klinischen Studie an Patienten mit metastasiertem Darmkrebs (Studie AVF2107) wurde bei älteren Patienten (!) kein Anstieg der Inzidenz anderer Reaktionen beobachtet, einschließlich gastrointestinaler perforation, wundheilungskomplikationen, kongestiver Herzinsuffizienz und Blutungengt; 65 Jahre) erhalten Bevatas im Vergleich zu denen ≤65 Jahre mit Bevatas behandelt.

< em>Laboranomalien: < / em> eine Verminderte neutrophilenzahl, ein vermindertes weißes Blutbild und das Vorhandensein von urinprotein können mit einer Bevatas-Behandlung in Verbindung gebracht werden.

In klinischen Studien wurden die folgenden laboranomalien des Grades 3 und 4 mit einer erhöhten (≥2%) Inzidenz bei Patienten beobachtet, die mit Bevatas behandelt wurden, verglichen mit denen in den Kontrollgruppen: Hyperglykämie, vermindertes Hämoglobin, Hypokaliämie, Hyponatriämie, verminderte Anzahl weißer Blutkörperchen, erhöhte Prothrombinzeit (PT), normalisiertes Verhältnis.

Post-Marketing: Siehe Tabelle 17.

Laboranomalien:< / em> Kein text.