Aubagio

AUBAGIO^® ist indiziert für die Behandlung von Patienten mit rezidivierenden Formen der Multiplen Sklerose.

Die empfohlene Dosis von AUBAGIO beträgt 7 mg oder 14 mg oral einmal täglich. AUBAGIO kann mit oder ohne Nahrung eingenommen.

Überwachung zur Bewertung der Sicherheit

• Erhalten Sie Transaminasen-und Bilirubinspiegel innerhalb von 6 Wochen vor Beginn der AUBAGIO-Therapie. Überwachen Sie die ALT-Werte mindestens sechs Monate lang monatlich nach dem Start von AUBAGIO.
• Erhalten Sie eine vollständige Blutzellzahl (CBC) innerhalb von 6 Wochen vor Beginn der Behandlung mit AUBAGIO. Eine weitere Überwachung sollte auf Anzeichen und Symptomen einer Infektion basieren.
• Vor Beginn von AUBAGIO Patienten auf latente Tuberkulose-Infektion mit einem Tuberkulin-Hauttest oder Bluttest auf Mycobacterium tuberculosis-Infektion untersuchen.
• Ausschließen Schwangerschaft vor Beginn der Behandlung mit AUBAGIO bei Frauen von Fortpflanzungspotential.
• Überprüfen Sie den Blutdruck vor Beginn der AUBAGIO-Behandlung und danach regelmäßig.

AUBAGIO ist in/mit kontraindiziert:

• Patienten mit schwerer leberfunktionsstörung.
• Schwangere Frauen und Frauen mit Fortpflanzungspotential, die keine wirksame Empfängnisverhütung anwenden. AUBAGIO kann fötalen Schaden verursachen.
• Patienten mit einer Überempfindlichkeitsreaktion in der Vorgeschichte gegen Teriflunomid, Leflunomid oder einen der inaktiven Inhaltsstoffe in AUBAGIO. Zu den Reaktionen gehören Anaphylaxie, Angioödem und schwere Hautreaktionen.
• Coadministration mit Leflunomid.

UNWETTERWARNUNGEN

Enthalten als Teil der "VORKEHRUNG" Abschnitt

VORKEHRUNG

Hepatotoxizität

Bei einigen Patienten, die mit Leflunomid behandelt wurden, das bei rheumatoider Arthritis indiziert ist, wurde über schwere Leberverletzungen einschließlich tödlichem Leberversagen und Funktionsstörungen berichtet. Ein ähnliches Risiko wäre für Teriflunomid zu erwarten, da die empfohlenen Dosen von Teriflunomid und Leflunomid zu einem ähnlichen Bereich von Plasmakonzentrationen von Teriflunomid führen. Patienten mit vorbestehender Lebererkrankung haben möglicherweise ein erhöhtes Risiko, bei der Einnahme von AUBAGIO erhöhte Serumtransaminasen zu entwickeln. Patienten mit vorbestehender akuter oder chronischer Lebererkrankung oder Patienten mit Serumalaninaminotransferase (ALT), die vor Beginn der Behandlung das Zweifache der Obergrenze des Normalwerts (ULN) überschreitet, sollten normalerweise nicht mit AUBAGIO behandelt werden. AUBAGIO ist bei Patienten mit schwerer Leberfunktionsstörung kontraindiziert

In placebokontrollierten Studien trat in 61/1045 (5) eine ALT auf, die mehr als dreimal so hoch war wie die ULN.8%) und 62/1002 (6.2%) der Patienten, die AUBAGIO 7 mg bzw. 14 mg erhielten, und 38/997 (3.8%) der Patienten, die während des Behandlungszeitraums Placebo erhielten. Diese Erhebungen traten auf meist innerhalb des ersten Behandlungsjahres. Die Hälfte der Fälle kehrte ohne Medikament zur Normalität zurück absetzen. In klinischen Studien, wenn die ALT-Erhöhung größer als das Dreifache der ULN auf zwei war aufeinanderfolgende Tests, AUBAGIO wurde abgebrochen und die Patienten wurden einer beschleunigten Elimination unterzogen Verfahren. Von den Patienten, die abgesetzt wurden und beschleunigte Elimination in kontrollierten Studien, die Hälfte kehrte zu normalen oder nahezu normalen Werten zurück innerhalb von 2 Monaten

Ein Patient in den kontrollierten Studien entwickelte ALT 32 mal die ULN und Gelbsucht 5 Monate nach beginn der AUBAGIO 14 mg Behandlung. Der Patient wurde für 5 Wochen ins Krankenhaus eingeliefert und erholte sich nach Plasmapherese und Cholestyramin beschleunigte Eliminationsverfahren. AUBAGIO-induzierte Leberverletzungen bei diesem Patienten konnten nicht ausgeschlossen werden.

Erhalten Sie Serumtransaminase-und Bilirubinspiegel innerhalb von 6 Monaten vor Beginn der Behandlung. Therapie. Überwachen Sie die ALT-Werte mindestens sechs Monate lang monatlich nach dem Start von AUBAGIO. Betrachten zusätzliche Überwachung, wenn AUBAGIO mit anderen potenziell hepatotoxischen Arzneimitteln verabreicht wird.

Erwägen Sie, AUBAGIO abzubrechen, wenn die Serumtransaminase zunimmt (mehr als das Dreifache des ULN) bestätigt. Überwachen Sie Serumtransaminase und Bilirubin bei der AUBAGIO-Therapie, insbesondere bei Patienten, die Symptome entwickeln, die auf eine Leberfunktionsstörung hindeuten, wie z unerklärliche Übelkeit, Erbrechen, Bauchschmerzen, Müdigkeit, Anorexie oder Gelbsucht und / oder dunkler Urin. Wenn leberverletzung wird vermutet, AUBAGIO-induziert zu sein, AUBAGIO absetzen und eine beschleunigtes Eliminationsverfahren und Überwachung von Lebertests wöchentlich bis zur Normalisierung. Wenn AUBAGIO-induzierte Leberverletzung unwahrscheinlich ist, weil einige andere es wurde eine wahrscheinliche Ursache gefunden, die Wiederaufnahme der AUBAGIO-Therapie kann in Betracht gezogen werden

Teratogenität

AUBAGIO kann fötalen Schaden verursachen, wenn es einer schwangeren Frau verabreicht wird. Teratogenität und embryo-fetale Letalität traten in Tiervermehrungsstudien an mehreren Tierarten bei Plasma-Teriflunomid-Exposition auf, die der beim Menschen empfohlenen maximalen Dosis (MHRD) von 14 mg/Tag ähnlich oder niedriger als diese war.

AUBAGIO ist kontraindiziert für schwangere Frauen und Frauen mit Fortpflanzungspotenzial, die keine wirksame Empfängnisverhütung anwenden.

Verfahren Zur Beschleunigten Elimination Von Teriflunomid

Teriflunomid wird langsam aus dem Plasma eliminiert. Ohne ein beschleunigtes Eliminationsverfahren dauert es durchschnittlich 8 Monate, bis Plasmakonzentrationen von weniger als 0, 02 mg/l erreicht sind, obwohl es aufgrund individueller Variationen der Arzneimittelclearance bis zu 2 Jahre dauern kann. Ein beschleunigtes Eliminierungsverfahren könnte jederzeit nach Absetzen von AUBAGIO angewendet werden. Die Beseitigung kann durch eines der folgenden Verfahren beschleunigt werden:

• Verabreichung von Cholestyramin 8 g alle 8 Stunden für 11 Tage. Wenn Cholestyramin 8 g dreimal täglich nicht gut vertragen wird, können 4 g Cholestyramin dreimal täglich verwendet werden.
• Verabreichung von 50 g Aktivkohlepulver zum Einnehmen alle 12 Stunden für 11 Tage.

Wenn beide Eliminationsverfahren schlecht vertragen werden, müssen die Behandlungstage nicht aufeinanderfolgend sein, es sei denn, die Teriflunomidplasmakonzentration muss schnell gesenkt werden.

Am Ende von 11 Tagen beschleunigten beide Therapien erfolgreich die Teriflunomid-Elimination, was zu einer Abnahme der Teriflunomid-Plasmakonzentrationen um mehr als 98% führte.

Die Anwendung des beschleunigten Eliminationsverfahrens kann möglicherweise zu einer Rückkehr der Krankheitsaktivität führen, wenn der Patient auf die Behandlung mit AUBAGIO reagiert hätte.

Knochenmark-Effekte/Immunsuppressionspotential / Infektionen

Knochenmark-Effekte

Eine mittlere Abnahme der Anzahl weißer Blutkörperchen (WBC) um etwa 15% (hauptsächlich Neutrophile und Lymphozyten) und der Thrombozytenzahl von etwa 10% im Vergleich zum Ausgangswert wurde in placebokontrollierten Studien mit 7 mg und 14 mg AUBAGIO beobachtet. Die Abnahme der mittleren WBC-Zahl trat während der ersten 6 Wochen auf und die WBC-Zahl blieb während der Behandlung niedrig. In placebokontrollierten Studien, Neutrophilenzahl <1,5 × 10⁹/L wurde bei 12% und 16% der Patienten beobachtet, die AUBAGIO 7 mg bzw. 14 mg erhielten, verglichen mit 7% der Patienten, die Placebo erhielten, Lymphozytenzahl <0,8 × 10⁹/L wurde bei 10% und 12% der Patienten beobachtet, die AUBAGIO 7 mg bzw. 14 mg erhielten, verglichen mit 6% der Patienten, die Placebo erhielten. In klinischen Vormarketing-Studien mit AUBAGIO wurden keine Fälle von schwerer Panzytopenie berichtet, aber seltene Fälle von Panzytopenie und Agranulozytose wurden in der Postmarketing-Umgebung mit Leflunomid berichtet. Ein ähnliches Risiko wäre für AUBAMEYANG zu erwarten. Fälle von Thrombozytopenie mit AUBAGIO, einschließlich seltener Fälle mit Thrombozytenzahlen von weniger als 50.000 / mm³, wurden in der Postmarketing-Einstellung gemeldet. Erhalten Sie eine vollständige Blutzellzahl (CBC) innerhalb von 6 Monaten vor Beginn der Behandlung mit AUBAGIO. Eine weitere Überwachung sollte auf Anzeichen und Symptomen beruhen, die auf eine Knochenmarksuppression hindeuten.

Infektionsrisiko / Tuberkulose-Screening

Patienten mit aktiven akuten oder chronischen Infektionen sollten erst mit der Behandlung beginnen, wenn die Infektion(en) behoben ist. Wenn ein Patient eine schwere Infektion entwickelt, sollten Sie die Behandlung mit AUBAGIO aussetzen und ein beschleunigtes Eliminationsverfahren anwenden. Bewerten Sie die Vorteile und Risiken vor der Wiederaufnahme der Therapie neu. Weisen Sie Patienten, die AUBAGIO erhalten, an, Symptome von Infektionen einem Arzt zu melden.

AUBAGIO wird nicht für Patienten mit schwerer Immunschwäche, Knochenmarkkrankheit oder schweren, unkontrollierten Infektionen empfohlen. Medikamente wie AUBAGIO mit Immunsuppressionspotential können dazu führen, dass Patienten anfälliger für Infektionen sind, einschließlich opportunistischer Infektionen.

In placebokontrollierten Studien mit AUBAGIO wurde bei AUBAGIO 7 mg (2, 2%) oder 14 mg (2, 7%) im Vergleich zu Placebo (2, 2%) kein allgemeiner Anstieg des Risikos schwerer Infektionen beobachtet.

Ein tödlicher Fall von Klebsiella-Pneumonie-Sepsis trat jedoch bei einem Patienten auf, der AUBAGIO 14 mg 1,7 Jahre lang einnahm. Tödliche Infektionen wurden in der Postmarketing-Umgebung bei Patienten berichtet, die Leflunomid erhielten, insbesondere Pneumocystis jiroveci lungenentzündung und Aspergillose. Die meisten Berichte wurden durch eine gleichzeitige immunsuppressive Therapie und/oder eine komorbide Erkrankung verwechselt, die zusätzlich zu einer rheumatoiden Erkrankung Patienten für eine Infektion prädisponieren kann. In klinischen Studien bei AUBAGIO wurde eine Reaktivierung der Cytomegalovirus-Hepatitis beobachtet.

In klinischen Studien mit AUBAGIO wurden Fälle von Tuberkulose beobachtet. Vor Beginn von AUBAGIO Patienten auf latente Tuberkulose-Infektion mit einem Tuberkulin-Hauttest oder mit einem Bluttest auf Mycobacterium tuberculosis-Infektion untersuchen. AUBAGIO wurde nicht bei Patienten mit einem positiven Tuberkulose-Screening untersucht, und die Sicherheit von AUBAGIO bei Personen mit latenter Tuberkulose-Infektion ist unbekannt. Bei Patienten, die im Tuberkulose-Screening positiv getestet wurden, behandeln Sie sie vor der Therapie mit AUBAGIO in der üblichen medizinischen Praxis.

Impfung

Es liegen keine klinischen Daten zur Wirksamkeit und Sicherheit von Lebendimpfungen bei Patienten vor, die AUBAGIO einnehmen. Eine Impfung mit Lebendimpfstoffen wird nicht empfohlen. Die lange Halbwertszeit von AUBAGIO sollte in Betracht gezogen werden, wenn die Verabreichung eines Lebendimpfstoffs nach Absetzen von AUBAGIO in Betracht gezogen wird.

Malignität

Das Malignitätsrisiko, insbesondere bei lymphoproliferativen Erkrankungen, ist mit einigen Immunsuppressiva erhöht. Es besteht ein Potenzial für eine Immunsuppression mit AUBAGIO. In den klinischen Studien mit AUBAGIO wurde kein offensichtlicher Anstieg der Inzidenz von Malignomen und lymphoproliferativen Störungen berichtet, aber größere und längerfristige Studien wären erforderlich, um festzustellen, ob ein erhöhtes Risiko für Malignität oder lymphoproliferative Störungen mit AUBAGIO besteht.

Überempfindlichkeit Und schwere Hautreaktionen

AUBAGIO kann Anaphylaxie und schwere allergische Reaktionen verursachen. Anzeichen und Symptome waren Dyspnoe, Urtikaria und Angioödem, einschließlich Lippen, Augen, Rachen und Zunge.

Fälle von schweren Hautreaktionen, einschließlich Fällen von Stevens-Johnson-Syndrom (SJS) und einem tödlichen Fall von toxischer epidermaler Nekrolyse (TEN), wurden mit AUBAGIO berichtet.

Bei Patienten, die mit Leflunomid, der Mutterverbindung, behandelt wurden, wurden ebenfalls sehr seltene Fälle von Arzneimittelreaktionen mit Eosinophilie und systemischen Symptomen (DRESS) berichtet.

Informieren Sie die Patienten über die Anzeichen und Symptome von Anaphylaxie und Angioödem sowie über Anzeichen und Symptome, die auf eine ernsthafte Hautreaktion hinweisen können. Informieren Sie Patienten darüber, dass Fieber, das mit Anzeichen einer Beteiligung anderer Organsysteme einhergeht (z. B. Hautausschlag, Lymphadenopathie oder Leberfunktionsstörungen), medikamentös bedingt sein kann. Weisen Sie die Patienten an, AUBAGIO abzubrechen und sofort einen Arzt aufzusuchen, falls diese Anzeichen und Symptome auftreten. Beenden Sie AUBAGIO, es sei denn, die Reaktionen sind eindeutig nicht medikamentös bedingt, und beginnen Sie sofort mit einem beschleunigten Eliminationsverfahren. In solchen Fällen sollten Patienten Teriflunomid nicht erneut ausgesetzt werden.

Periphere Neuropathie

In placebokontrollierten Studien periphere Neuropathie, einschließlich Polyneuropathie und Mononeuropathie (e.g., Karpaltunnelsyndrom), trat häufiger bei Patienten auf, die AUBAGIO einnahmen als bei Patienten, die Placebo einnahmen. Die Inzidenz von peripherer Neuropathie, die durch Nervenleitungsstudien bestätigt wurde, betrug 1.4% (13 Patienten) und 1.9% (17 Patienten) der Patienten, die 7 mg erhalten und 14 mg AUBAGIO im Vergleich zu 0.4% erhalten Placebo (4 Patienten). Die Behandlung wurde abgebrochen in 0.7% (8 Patienten) mit bestätigter peripherer Neuropathie (3 Patienten, die AUBAGIO 7 mg und 5 Patienten, die AUBAGIO 14 mg erhalten). Fünf von ihnen erholten sich nach Absetzen der Behandlung. Nicht alle Fälle von peripherer Neuropathie wurden mit fortgesetzter Behandlung gelöst. Periphere Neuropathie trat auch bei Patienten auf, die Leflunomid erhielten

Alter älter als 60 Jahre, begleitende neurotoxische Medikamente und Diabetes können das Risiko für periphere Neuropathie erhöhen. Wenn ein Patient, der AUBAGIO einnimmt, Symptome entwickelt, die mit einer peripheren Neuropathie übereinstimmen, z. B. bilaterale Taubheit oder Kribbeln der Hände oder Füße, sollten Sie die AUBAGIO-Therapie abbrechen und ein beschleunigtes Eliminationsverfahren durchführen.

Erhöhter Blutdruck

In placebokontrollierten Studien betrug die mittlere Änderung des systolischen Blutdrucks vom Ausgangswert bis zum Ende der Studie 2.3 mmHg und 2.7 mmHg für AUBAGIO 7 mg bzw. 14 mg und -0.6 mmHg für Placebo. Die Änderung des diastolischen Blutdrucks gegenüber dem Ausgangswert betrug 1.4 mmHg und 1.9 mmHg für AUBAGIO 7 mg bzw. 14 mg und -0.3 mmHg für Placebo. Hypertonie war eine Nebenwirkung bei 3.1% und 4.3% der Patienten, die mit 7 mg oder 14 mg AUBAGIO behandelt wurden, verglichen mit 1.8% für placebo. Überprüfen Sie den Blutdruck vor Beginn der AUBAGIO-Behandlung und danach regelmäßig. Erhöhter Blutdruck sollte während der Behandlung mit AUBAGIO angemessen behandelt werden

Auswirkungen auf die Atemwege

Interstitielle Lungenerkrankung, einschließlich akuter interstitieller Pneumonitis, wurde mit AUBAGIO in der Postmarketing-Einstellung berichtet.

Während der Behandlung mit Leflunomid wurde über eine interstitielle Lungenerkrankung und eine Verschlechterung der vorbestehenden interstitiellen Lungenerkrankung berichtet. Eine interstitielle Lungenerkrankung kann tödlich sein und jederzeit während der Therapie mit variabler klinischer Darstellung akut auftreten. Neu auftretende oder sich verschlimmernde Lungensymptome wie Husten und Dyspnoe mit oder ohne assoziiertes Fieber können ein Grund für das Absetzen der Therapie und gegebenenfalls für weitere Untersuchungen sein. Wenn ein Absetzen des Arzneimittels erforderlich ist, sollten Sie die Einleitung eines beschleunigten Eliminationsverfahrens in Betracht ziehen.

Gleichzeitige Anwendung Mit Immunsuppressiven Oder Immunmodulierenden Therapien

Die Gleichbehandlung mit antineoplastischen oder immunsuppressiven Therapien zur Behandlung von Multipler Sklerose wurde nicht untersucht. Sicherheitsstudien, in denen AUBAGIO bis zu einem Jahr lang gleichzeitig mit anderen immunmodulierenden Therapien (Interferon Beta, Glatirameracetat) verabreicht wurde, zeigten keine spezifischen Sicherheitsbedenken. Die langfristige Sicherheit dieser Kombinationen bei der Behandlung von Multipler Sklerose wurde nicht nachgewiesen.

In jeder Situation, in der die Entscheidung getroffen wird, von AUBAGIO zu einem anderen Wirkstoff mit einem bekannten Potenzial für eine hämatologische Unterdrückung zu wechseln, wäre es ratsam, die hämatologische Toxizität zu überwachen, da sich die systemische Exposition gegenüber beiden Verbindungen überschneidet. Die Anwendung eines beschleunigten Eliminationsverfahrens kann dieses Risiko verringern, kann aber möglicherweise auch zu einer Rückkehr der Krankheitsaktivität führen, wenn der Patient auf die Behandlung mit AUBAGIO reagiert hätte.

Informationen zur Patientenberatung

Raten Sie dem Patienten, die FDA-zugelassene Patientenbeschriftung zu lesen (Medikamente-Ein Leitfaden).

Für die Verteilung mit AUBAGIO ist ein Medikamentenführer erforderlich.

Hepatotoxizität

Informieren Sie Patienten, dass AUBAGIO Leberenzyme erhöhen kann und dass ihre Leberenzyme sein werden überprüft vor dem Start AUBAGIO und für mindestens 6 Monate, während sie AUBAGIO nehmen. Beraten Sie Patienten, dass sie ihren Arzt kontaktieren sollten, wenn sie ungeklärte Übelkeit haben, erbrechen, Bauchschmerzen, Müdigkeit, Anorexie oder Gelbsucht und/oder dunkler Urin.

Bedeutung der Verhinderung einer Schwangerschaft

• Informieren Sie die Patienten, dass AUBAGIO aufgrund von Tierversuchen fötalen Schaden verursachen kann.
• Beraten Sie Frauen über das Fortpflanzungspotential der Notwendigkeit einer wirksamen Empfängnisverhütung während der AUBAGIO-treatment und bis zum Abschluss eines beschleunigten Eliminationsverfahrens. Weisen Sie sie darauf hin, dass nach dem Absetzen von AUBAGIO jederzeit ein beschleunigtes Eliminationsverfahren angewendet werden kann.
• Weisen Sie die Patientin ein, dass sie ihren Arzt sofort informieren sollte, wenn sie eine Schwangerschaft vermutet oder bestätigt.
• Weisen Sie Männer ein, die AUBAGIO einnehmen und kein Art erziehen möchten, eine wirksame Empfängnisverhütung anzuwenden, um ein mögliches Risiko für den Fötus zu minimieren, Ihre Partnerinnen sollten auch verwenden Sie wirksame Empfängnisverhütung.
• Raten Sie Männern, die ein Kind zeugen möchten, die Anwendung von AUBAGIO abzubrechen und sich einem beschleunigten Eliminationsverfahren zu unterziehen.

Schwangerschafts-Expositionsregister

Es gibt ein Schwangerschaftsexpositionsregister, das die Schwangerschaftsergebnisse bei Frauen überwacht, die AUBAGIO während der Schwangerschaft ausgesetzt sind.

Verfügbarkeit Eines Beschleunigten Eliminierungsverfahrens

Weisen Sie die Patienten darauf hin, dass AUBAGIO bis zu 2 Jahre nach der letzten Dosis im Blut verbleiben kann und dass bei Bedarf ein beschleunigtes Eliminationsverfahren angewendet werden kann.

Infektionsrisiko

Informieren Sie die Patienten darüber, dass sie möglicherweise eine Senkung ihrer weißen Blutkörperchen entwickeln und dass ihr Blutbild vor Beginn von AUBAGIO überprüft wird.

Informieren Sie die Patienten darüber, dass sie bei der Einnahme von AUBAGIO möglicherweise häufiger an Infektionen erkranken und dass sie sich an ihren Arzt wenden sollten, wenn sie Infektionssymptome entwickeln, insbesondere bei Fieber.

Weisen Sie den Patienten darauf hin, dass die Anwendung einiger Impfstoffe während der Behandlung mit AUBAGIO und mindestens 6 Monate nach Absetzen vermieden werden sollte.

Schwere allergische Reaktionen

Raten Sie den Patienten, AUBAGIO abzubrechen und sofort einen Arzt aufzusuchen, wenn Anzeichen oder Symptome einer Überempfindlichkeitsreaktion auftreten. Anzeichen und Symptome sind Dyspnoe, Urtikaria und Angioödem, einschließlich Lippen, Augen, Rachen und Zunge oder Hautausschlag.

Periphere Neuropathie

Informieren Sie die Patienten, dass sie eine periphere Neuropathie entwickeln können. Beraten Sie Patienten, dass sie ihren Arzt kontaktieren sollten, wenn sie Symptome einer peripheren Neuropathie entwickeln, wie Taubheit oder Kribbeln der Hände oder Füße.

Erhöhter Blutdruck

Informieren Sie Patienten, dass AUBAGIO den Blutdruck erhöhen kann.

Laktation

Informieren Sie die Patienten, dass nicht bekannt ist, ob dieses Medikament in der Muttermilch enthalten ist. Beraten Sie Patienten, wenn sie stillen möchten, dies mit ihrem Arzt zu besprechen, um zu entscheiden, ob sie AUBAGIO einnehmen oder stillen. Raten Sie den Patienten, dass sie nicht beides tun sollten.

Nichtklinische Toxikologie

Karzinogenese, Mutagenese, Beeinträchtigung Der Fruchtbarkeit

Karzinogenese

Es wurden keine Hinweise auf Karzinogenität bei lebenslangen Karzinogenitätsbioassays bei Maus und Ratte beobachtet. Bei der Maus wurde Teriflunomid oral in Dosen von bis zu 12 mg/kg/Tag für bis zu 95-104 Wochen verabreicht, Plasma - Teriflunomid-Expositionen (AUC) bei der höchsten getesteten Dosis sind ungefähr dreimal so hoch wie beim Menschen bei der maximal empfohlenen menschlichen Dosis (MRHD, 14 mg/Tag). Bei Ratten wurde Teriflunomid oral in Dosen von bis zu 4 mg/kg/Tag für bis zu 97-104 Wochen verabreicht, Plasma-Teriflunomid-AUCs in den höchsten getesteten Dosen sind geringer als beim Menschen bei der MRHD.

Mutagenese

Teriflunomid war negativ in der in-vitro - - bacterial reverse mutation (Ames) - Test, der in-vitro - - HPRT-assay und in in vivo Mikronukleus-und Chromosomenaberrationstests. Teriflunomid war positiv in einem in-vitro - - Chromosomenaberrationstest in menschlichen Lymphozyten mit und ohne metabolische Aktivierung. Die Zugabe von Uridin (zur Ergänzung des Pyrimidinpools) reduzierte das Ausmaß der klastogenen Wirkung, Teriflunomid war jedoch positiv in der in-vitro - - Chromosomenaberrationstest, auch in Gegenwart von Uridin.

4-Fluoromethylanilin( 4-TFMA), ein kleiner Metabolit von Teriflunomid, war positiv in der in-vitro - - bacterial reverse mutation (Ames) - Test, der in-vitro - - HPRT-assay und der in-vitro - - Chromosomenaberrationstest in Säugetierzellen. 4-TFMA war negativ in vivo Mikronukleus-und Chromosomenaberrationstests.

Beeinträchtigung der Fruchtbarkeit

Die orale Verabreichung von Teriflunomid (0, 1, 3, 10 mg/kg/Tag) an männliche Ratten vor und während der Paarung (an unbehandelte Frauen) führte zu keinen nachteiligen Auswirkungen auf die Fruchtbarkeit, jedoch wurde bei den getesteten mittleren und hohen Dosen eine verringerte Nebenhodenspermienzahl beobachtet. Die no-effect-Dosis für Reproduktionstoxizität bei männlichen Ratten (1 mg / kg) ist geringer als die MRHD auf einem mg / m² Grundlage.

Die orale Verabreichung von Teriflunomid (0, 0, 84, 2,6, 8,6 mg/kg/Tag) an weibliche Ratten vor und während der Paarung (an unbehandelte Männer) und bis zum 6.Schwangerschaftstag führte zu Embryolethalie, reduziertem Körpergewicht des Fötus und/oder Missbildungen in allen getesteten Dosen. Aufgrund der ausgeprägten Embryolethalie bei der höchsten getesteten Dosis standen keine Feten zur Bewertung zur Verfügung. Die niedrigste getestete Dosis ist geringer als die MRHD bei einer mg / m² Grundlage.

Die Verwendung In Bestimmten Populationen

Schwangerschaft

Schwangerschafts-Expositionsregister

Es gibt ein Schwangerschaftsexpositionsregister, das die Schwangerschaftsergebnisse bei Frauen überwacht, die AUBAGIO während der Schwangerschaft ausgesetzt sind. Gesundheitsdienstleister und Patienten werden ermutigt, Schwangerschaften zu melden, indem sie 1-800-745-4447, Option 2 anrufen.

Risiko-Zusammenfassung

AUBAGIO ist kontraindiziert für die Anwendung bei schwangeren Frauen und Frauen mit Fortpflanzungspotential, die aufgrund der potenziellen Schädigung des Fötus aufgrund von Tierdaten keine wirksame Empfängnisverhütung anwenden. Zu diesem Zeitpunkt liegen keine Daten zum Menschen vor, die auf das Vorhandensein oder Fehlen eines arzneimittelbezogenen Risikos bei der Anwendung von AUBAGIO während der Schwangerschaft hinweisen.

In Tiervermehrungsstudien an Ratten und Kaninchen verursachte die orale Verabreichung von Teriflunomid während der Organogenese Teratogenität und Embryolethalie bei Plasmabelastungen (AUC), die niedriger waren als die bei der vom Menschen empfohlenen Höchstdosis (MHRD) von 14 mg/Tag.

In der US-Allgemeinbevölkerung beträgt das geschätzte Hintergrundrisiko für schwere Geburtsfehler und Fehlgeburten bei klinisch anerkannten Schwangerschaften 2% -4% bzw. Das Hintergrundrisiko für schwerwiegende Geburtsfehler und Fehlgeburten in der angegebenen Population ist unbekannt.

Klinische Überlegungen

Frauen, die schwanger werden möchten, sollten die Anwendung von AUBAGIO abbrechen und sich einem beschleunigten Eliminationsverfahren unterziehen, um die Plasmakonzentration von Teriflunomid auf weniger als 0,02 mg/l (0,02 mcg/ml) zu senken. Eine wirksame Empfängnisverhütung sollte angewendet werden, bis nachgewiesen ist, dass die Plasmakonzentrationen von Teriflunomid weniger als 0,02 mg/l (0,02 mcg/ml) betragen. Es wird erwartet, dass humane Plasmakonzentrationen von Teriflunomid unter 0,02 mg/l (0,02 mcg/ml) ein minimales Embryofetalrisiko aufweisen.

Wenn der Patient während der Einnahme dieses Arzneimittels schwanger wird, beenden Sie die Behandlung mit AUBAGIO, informieren Sie den Patienten über das potenzielle Risiko für den Fötus und führen Sie das beschleunigte Eliminierungsverfahren durch, um Plasmakonzentrationen von weniger als 0,02 mg/l (0,02 mcg/ml) zu erreichen. Überweisen Sie den Patienten zur weiteren Beurteilung und Beratung an einen Geburtshelfer/Gynäkologen, der vorzugsweise Erfahrung mit Reproduktionstoxizität hat.

Daten

Tierdaten

Wenn Teriflunomid (orale Dosen von 1, 3 oder 10 mg/kg/Tag) schwangeren Ratten während des gesamten Zeitraums der Organogenese verabreicht wurde, wurden hohe Inzidenz von fetalen Missbildungen (hauptsächlich kraniofaziale und axiale und appendikuläre Skelettdefekte) und embryofetaler Tod in Dosen beobachtet, die nicht mit mütterlicher Toxizität assoziiert waren. Nebenwirkungen auf die embryofetale Entwicklung wurden nach der Dosierung in verschiedenen Stadien während der gesamten Organogenese beobachtet. Die mütterliche Plasmaexposition auf dem No-Effect-Niveau (1,0 mg/kg/Tag) für die embryofetale Entwicklungstoxizität bei Ratten war geringer als die beim Menschen bei der empfohlenen maximalen menschlichen Dosis (MRHD, 14 mg/Tag).

Die Verabreichung von Teriflunomid (orale Dosen von 1, 3, 5 oder 12 mg/kg/Tag) an schwangere Kaninchen während der gesamten Organogenese führte zu hohen Inzidenz von fetalen Missbildungen (hauptsächlich kraniofaziale und axiale und appendikuläre Skelettdefekte) und embryofetale Tod in Dosen mit minimaler mütterlicher Toxizität verbunden. Die mütterliche Plasmaexposition bei der No-Effect-Dosis (1,0 mg/kg/Tag) für die embryofetale Entwicklungstoxizität bei Kaninchen war geringer als bei Menschen bei der MRHD.

In Studien, in denen Teriflunomid (orale Dosen von 0,05, 0,1, 0,3, 0,6 oder 1,0 mg/kg/Tag) während der Schwangerschaft und Stillzeit an Ratten verabreicht wurde, wurden bei den Nachkommen vermindertes Wachstum, Augen-und Hautanomalien sowie hohe Fehlbildungen (Gliedmaßendefekte) und postnataler Tod in Dosen beobachtet, die nicht mit der mütterlichen Toxizität assoziiert waren. Die mütterliche Plasmaexposition bei der No-Effect-Dosis für prä-und postnatale Entwicklungstoxizität bei Ratten (0, 10 mg/kg/Tag) war geringer als bei Menschen bei der MRHD.

In Tiervermehrungsstudien zu Leflunomid waren Embryolethalie und teratogene Wirkungen beobachtet bei schwangeren Ratten und Kaninchen bei oder unter klinisch relevanten Plasma-Teriflunomid-Expositionen (AUC). In veröffentlichten Reproduktionsstudien an schwangeren Mäusen war Leflunomid embryolethal und erhöhte die Inzidenz von Fehlbildungen (kraniofaziales, axiales Skelett, Herz und großes Gefäß). Die Supplementierung mit exogenem Uridin reduzierte die teratogenen Wirkungen bei schwangeren Mäusen, was darauf hindeutet, dass die Wirkungsweise (Hemmung des mitochondrialen Enzyms Dihydroorotatdehydrogenase) für die therapeutische Wirksamkeit und Entwicklungstoxizität gleich ist.

Bei empfohlenen Dosen beim Menschen führen Teriflunomid und Leflunomid zu einem ähnlichen Bereich von Plasmakonzentrationen von Teriflunomid.

Laktation

Risiko-Zusammenfassung

Es ist nicht bekannt, ob dieses Medikament in die Muttermilch ausgeschieden wird. Teriflunomid wurde in Rattenmilch nach einer oralen Einzeldosis nachgewiesen.

Die entwicklungs-und gesundheitlichen Vorteile des Stillens sollten zusammen mit dem klinischen Bedarf der Mutter an AUBAGIO und möglichen nachteiligen Auswirkungen auf das gestillte Kind durch AUBAGIO oder die zugrunde liegende Erkrankung der Mutter berücksichtigt werden.

Frauen und Männer mit Fortpflanzungspotential

Schwangerschaftstest

Schwangerschaft vor Beginn der Behandlung mit AUBAGIO bei Frauen mit Fortpflanzungspotenzial ausschließen. Raten Sie Frauen, ihren Arzt sofort zu benachrichtigen, wenn während der Behandlung eine Schwangerschaft auftritt oder vermutet wird.

Empfängnisverhütung

Weiblich

Frauen mit Fortpflanzungspotenzial sollten während der Einnahme von AUBAGIO eine wirksame Empfängnisverhütung anwenden. Wenn AUBAGIO abgesetzt wird, sollte die Anwendung der Empfängnisverhütung fortgesetzt werden, bis nachgewiesen ist, dass die Plasmakonzentrationen von Teriflunomid weniger als 0,02 mg/l (0,02 mcg/ml) betragen.

Frauen mit Fortpflanzungspotenzial, die schwanger werden möchten, sollten sich einem beschleunigten Eliminationsverfahren unterziehen. Eine wirksame Empfängnisverhütung sollte angewendet werden, bis nachgewiesen ist, dass die Plasmakonzentrationen von Teriflunomid weniger als 0,02 mg/l (0,02 mcg/ml) betragen.

Männern

AUBAGIO wird im menschlichen Samen nachgewiesen. Tierstudien zur spezifischen Bewertung des Risikos einer männlich vermittelten fetalen Toxizität wurden nicht durchgeführt. Um ein mögliches Risiko zu minimieren, sollten Männer, die kein Kind und ihre Partnerinnen erziehen möchten, eine wirksame Empfängnisverhütung anwenden. Männer, die ein Kind zeugen möchten, sollten die Anwendung von AUBAGIO abbrechen und sich entweder einem beschleunigten Eliminationsverfahren unterziehen oder bis zur Überprüfung warten, ob die Plasma-Teriflunomidkonzentration weniger als 0,02 mg/l (0,02 mcg/ml) beträgt.

Unfruchtbarkeit

Die Verabreichung von Teriflunomid an männliche Ratten führte zu keinen nachteiligen Auswirkungen auf die Fertilität. Es wurde jedoch eine verringerte Nebenhodenspermienzahl beobachtet. Auswirkungen von AUBAGIO auf die Fertilität beim Menschen wurden nicht untersucht.

Pädiatrische Verwendung

Sicherheit und Wirksamkeit bei pädiatrischen Patienten wurden nicht nachgewiesen.

Geriatrische Verwendung

Klinische Studien mit AUBAGIO umfassten keine Patienten über 65 Jahre.

Leberfunktionsstörung

Bei Patienten mit leichter und mittelschwerer Leberfunktionsstörung ist keine Dosisanpassung erforderlich. Die Pharmakokinetik von Teriflunomid bei schwerer Leberfunktionsstörung wurde nicht untersucht. AUBAGIO ist bei Patienten mit schwerer Leberfunktionsstörung kontraindiziert.

Nierenfunktionsstörung

Bei Patienten mit leichter, mittelschwerer und schwerer Nierenfunktionsstörung ist keine Dosisanpassung erforderlich.

SEITENEFFEKTE

Die folgenden schwerwiegenden Nebenwirkungen werden an anderer Stelle in den Verschreibungsinformationen beschrieben:

• Hepatotoxizität
• Knochenmark-Effekte/Immunsuppressionspotential / Infektionen
• Überempfindlichkeit und schwere Hautreaktionen
• Periphere Neuropathie
• Erhöhter Blutdruck
• Auswirkungen auf die Atemwege

Erfahrung in klinischen Studien

Da klinische Studien unter sehr unterschiedlichen Bedingungen durchgeführt werden, können die in den klinischen Studien eines Arzneimittels beobachteten Nebenwirkungsraten nicht direkt mit den Raten in den klinischen Studien eines anderen Arzneimittels verglichen werden und spiegeln möglicherweise nicht die in der klinischen Praxis beobachteten Raten wider.

Insgesamt 2047 Patienten, die AUBAGIO erhielten (7 mg oder 14 mg einmal täglich), stellten die Sicherheitspopulation in der gepoolten Analyse placebokontrollierter Studien bei Patienten mit rezidivierenden Formen der Multiplen Sklerose dar, von denen 71% weiblich waren. Das Durchschnittsalter betrug 37 Jahre.

Tabelle 1 listet Nebenwirkungen in placebokontrollierten Studien mit Raten auf, die bei AUBAGIO-Patienten mindestens 2% und bei Placebo-Patienten mindestens 2% über der Rate lagen. Die häufigsten waren Kopfschmerzen, ein Anstieg der ALT, Durchfall, Alopezie und Übelkeit. Die Nebenwirkungen, die am häufigsten mit einem Absetzen einhergingen, waren ein Anstieg der ALT (3,3%, 2,6% und 2,3% aller Patienten in den Behandlungsarmen AUBAGIO 7 mg, AUBAGIO 14 mg und Placebo).

Tabelle 1. Nebenwirkungen, die in gepoolten placebokontrollierten Studien bei Patienten mit rezidivierenden Formen der Multiplen Sklerose

Kardiovaskuläre Todesfälle

Vier kardiovaskuläre Todesfälle, darunter drei plötzliche Todesfälle, und ein Myokardinfarkt bei einem Patienten mit Hyperlipidämie und Bluthochdruck in der Vormarketing-Datenbank wurden bei etwa 2600 Patienten berichtet, die AUBAGIO ausgesetzt waren. Diese kardiovaskulären Todesfälle traten ein bis neun Jahre nach Beginn der Behandlung während unkontrollierter Verlängerungsstudien auf. Eine Beziehung zwischen AUBAGIO und kardiovaskulärem Tod wurde nicht hergestellt.

Akutes Nierenversagen

In placebokontrollierten Studien stiegen die Kreatinin-Werte bei 8/1045 (0, 8%) Patienten in der 7-mg-AUBAGIO-Gruppe und 6/1002 (0, 6%) Patienten in der 14-mg-AUBAGIO-Gruppe um mehr als 100% gegenüber 4/997 (0, 4%) Patienten in der Placebogruppe. Diese Erhebungen waren vorübergehend. Einige Erhebungen wurden von Hyperkaliämie begleitet. AUBAGIO kann eine akute Harnsäure-Nephropathie mit vorübergehendem akutem Nierenversagen verursachen, da AUBAGIO die renale Harnsäure-Clearance erhöht.

Hypophosphatämie

In klinischen Studien hatten 18% der mit AUBAGIO behandelten Patienten eine Hypophosphatämie mit einem Serumphosphorspiegel von mindestens 0,6 mmol/l, verglichen mit 7% der mit Placebo behandelten Patienten, 4% der mit AUBAGIO behandelten Patienten eine Hypophosphatämie mit einem Serumphosphorspiegel von mindestens 0,3 mmol/l, jedoch weniger als 0,6 mmol/l, verglichen mit 0,8% der mit Placebo behandelten Patienten. Kein Patient in einer Behandlungsgruppe hatte einen Serumphosphor unter 0,3 mmol / L.

Postmarketing-Erfahrung

Die folgenden Nebenwirkungen wurden bei der Anwendung von AUBAGIO nach der Zulassung festgestellt. Da diese Reaktionen freiwillig aus einer Population unsicherer Größe gemeldet werden, ist es nicht immer möglich, ihre Häufigkeit zuverlässig abzuschätzen oder einen kausalen Zusammenhang mit der Arzneimittelexposition herzustellen.

• Überempfindlichkeitsreaktionen, von denen einige schwerwiegend waren, wie Anaphylaxie und Angioödem
• Schwere Hautreaktionen, einschließlich toxischer epidermaler Nekrolyse und Stevens-Johnson - Syndrom
• Thrombozytopenie
• Interstitielle Lungenerkrankung
• Pankreatitis

WECHSELWIRKUNGEN MIT MEDIKAMENTEN

Wirkung Von AUBAGIO Auf CYP2C8-Substrate

Teriflunomid ist ein Inhibitor von CYP2C8 in vivo. Bei Patienten, die AUBAGIO einnehmen, kann die Exposition gegenüber durch CYP2C8 metabolisierten Arzneimitteln (z. B. Paclitaxel, Pioglitazon, Repaglinid, Rosiglitazon) erhöht sein. Überwachen Sie diese Patienten und passen Sie die Dosis des / der Begleitarzneimittel an, die durch CYP2C8 metabolisiert werden.

Wirkung Von AUBAGIO Auf Warfarin

Die gleichzeitige Verabreichung von AUBAGIO mit Warfarin erfordert eine genaue Überwachung des International Normalized Ratio (INR), da AUBAGIO die Peak-INR um etwa 25% senken kann.

Wirkung von AUBAGIO auf orale Kontrazeptiva

AUBAGIO kann die systemische Exposition von Ethinylestradiol und Levonorgestrel erhöhen. Die Art oder Dosis von Kontrazeptiva, die in Kombination mit AUBAGIO.

Wirkung Von AUBAGIO Auf CYP1A2-Substrate

Teriflunomid kann ein schwacher Induktor von CYP1A2 sein in vivo. Bei Patienten, die AUBAGIO einnehmen, exposition von Arzneimitteln, die durch CYP1A2 metabolisiert werden (z. B. Alosetron, Duloxetin, Theophyllin, Tizanidin) kann reduziert werden. Überwachen Sie diese Patienten und passen Sie die Dosis des damit einhergehenden Drogen(s) metabolisiert durch CYP1A2 nach Bedarf.

Wirkung von AUBAGIO auf organische Anionentransporter 3 (OAT3) Substrate

Teriflunomid hemmt die Aktivität von OAT3 in vivo. Bei Patienten, die AUBAGIO einnehmen, kann die Exposition gegenüber OAT3-Substraten (z. B. Cefaclor, Cimetidin, Ciprofloxacin, Penicillin G, Ketoprofen, Furosemid, Methotrexat, Zidovudin) erhöht sein. Überwachen Sie diese Patienten und passen Sie die Dosis der Begleitmedikamente an, bei denen es sich um OAT3-Substrate handelt.

Wirkung von AUBAGIO auf BCRP Und organisches Anionentransportpolypeptid B1 Und B3 (OATP1B1/1B3) Substrate

Teriflunomid hemmt die Aktivität von BCRP und OATP1B1 / 1B3 in vivo. Bei einem Patienten, der AUBAGIO einnimmt, sollte die Dosis von Rosuvastatin 10 mg einmal täglich nicht überschreiten. Bei anderen Substraten von BCRP (z. B. Mitoxantron) und Arzneimitteln der OATP-Familie (z. B. Methotrexat, Rifampin), insbesondere HMG-Co-Reduktase-Inhibitoren (z. B. Atorvastatin, Nateglinid, Pravastatin, Repaglinid und Simvastatin), sollten Sie die Dosis dieser Arzneimittel reduzieren und die Patienten genau auf Anzeichen und Symptome einer erhöhten Exposition gegenüber den Arzneimitteln überwachen, während Patienten AUBAGIO einnehmen.

Schwangerschafts-Expositionsregister

Es gibt ein Schwangerschaftsexpositionsregister, das die Schwangerschaftsergebnisse bei Frauen überwacht, die AUBAGIO während der Schwangerschaft ausgesetzt sind. Gesundheitsdienstleister und Patienten werden ermutigt, Schwangerschaften zu melden, indem sie 1-800-745-4447, Option 2 anrufen.

Risiko-Zusammenfassung

AUBAGIO ist kontraindiziert für die Anwendung bei schwangeren Frauen und Frauen mit Fortpflanzungspotential, die aufgrund der potenziellen Schädigung des Fötus aufgrund von Tierdaten keine wirksame Empfängnisverhütung anwenden. Zu diesem Zeitpunkt liegen keine Daten zum Menschen vor, die auf das Vorhandensein oder Fehlen eines arzneimittelbezogenen Risikos bei der Anwendung von AUBAGIO während der Schwangerschaft hinweisen.

In Tiervermehrungsstudien an Ratten und Kaninchen verursachte die orale Verabreichung von Teriflunomid während der Organogenese Teratogenität und Embryolethalie bei Plasmabelastungen (AUC), die niedriger waren als die bei der vom Menschen empfohlenen Höchstdosis (MHRD) von 14 mg/Tag.

In der US-Allgemeinbevölkerung beträgt das geschätzte Hintergrundrisiko für schwere Geburtsfehler und Fehlgeburten bei klinisch anerkannten Schwangerschaften 2% -4% bzw. Das Hintergrundrisiko für schwerwiegende Geburtsfehler und Fehlgeburten in der angegebenen Population ist unbekannt.

Klinische Überlegungen

Frauen, die schwanger werden möchten, sollten die Anwendung von AUBAGIO abbrechen und sich einem beschleunigten Eliminationsverfahren unterziehen, um die Plasmakonzentration von Teriflunomid auf weniger als 0,02 mg/l (0,02 mcg/ml) zu senken. Eine wirksame Empfängnisverhütung sollte angewendet werden, bis nachgewiesen ist, dass die Plasmakonzentrationen von Teriflunomid weniger als 0,02 mg/l (0,02 mcg/ml) betragen. Es wird erwartet, dass humane Plasmakonzentrationen von Teriflunomid unter 0,02 mg/l (0,02 mcg/ml) ein minimales Embryofetalrisiko aufweisen.

Wenn der Patient während der Einnahme dieses Arzneimittels schwanger wird, beenden Sie die Behandlung mit AUBAGIO, informieren Sie den Patienten über das potenzielle Risiko für den Fötus und führen Sie das beschleunigte Eliminierungsverfahren durch, um Plasmakonzentrationen von weniger als 0,02 mg/l (0,02 mcg/ml) zu erreichen. Überweisen Sie den Patienten zur weiteren Beurteilung und Beratung an einen Geburtshelfer/Gynäkologen, der vorzugsweise Erfahrung mit Reproduktionstoxizität hat.

Daten

Tierdaten

Wenn Teriflunomid (orale Dosen von 1, 3 oder 10 mg/kg/Tag) schwangeren Ratten während des gesamten Zeitraums der Organogenese verabreicht wurde, wurden hohe Inzidenz von fetalen Missbildungen (hauptsächlich kraniofaziale und axiale und appendikuläre Skelettdefekte) und embryofetaler Tod in Dosen beobachtet, die nicht mit mütterlicher Toxizität assoziiert waren. Nebenwirkungen auf die embryofetale Entwicklung wurden nach der Dosierung in verschiedenen Stadien während der gesamten Organogenese beobachtet. Die mütterliche Plasmaexposition auf dem No-Effect-Niveau (1,0 mg/kg/Tag) für die embryofetale Entwicklungstoxizität bei Ratten war geringer als die beim Menschen bei der empfohlenen maximalen menschlichen Dosis (MRHD, 14 mg/Tag).

Die Verabreichung von Teriflunomid (orale Dosen von 1, 3, 5 oder 12 mg/kg/Tag) an schwangere Kaninchen während der gesamten Organogenese führte zu hohen Inzidenz von fetalen Missbildungen (hauptsächlich kraniofaziale und axiale und appendikuläre Skelettdefekte) und embryofetale Tod in Dosen mit minimaler mütterlicher Toxizität verbunden. Die mütterliche Plasmaexposition bei der No-Effect-Dosis (1,0 mg/kg/Tag) für die embryofetale Entwicklungstoxizität bei Kaninchen war geringer als bei Menschen bei der MRHD.

In Studien, in denen Teriflunomid (orale Dosen von 0,05, 0,1, 0,3, 0,6 oder 1,0 mg/kg/Tag) während der Schwangerschaft und Stillzeit an Ratten verabreicht wurde, wurden bei den Nachkommen vermindertes Wachstum, Augen-und Hautanomalien sowie hohe Fehlbildungen (Gliedmaßendefekte) und postnataler Tod in Dosen beobachtet, die nicht mit der mütterlichen Toxizität assoziiert waren. Die mütterliche Plasmaexposition bei der No-Effect-Dosis für prä-und postnatale Entwicklungstoxizität bei Ratten (0, 10 mg/kg/Tag) war geringer als bei Menschen bei der MRHD.

In Tiervermehrungsstudien zu Leflunomid waren Embryolethalie und teratogene Wirkungen beobachtet bei schwangeren Ratten und Kaninchen bei oder unter klinisch relevanten Plasma-Teriflunomid-Expositionen (AUC). In veröffentlichten Reproduktionsstudien an schwangeren Mäusen war Leflunomid embryolethal und erhöhte die Inzidenz von Fehlbildungen (kraniofaziales, axiales Skelett, Herz und großes Gefäß). Die Supplementierung mit exogenem Uridin reduzierte die teratogenen Wirkungen bei schwangeren Mäusen, was darauf hindeutet, dass die Wirkungsweise (Hemmung des mitochondrialen Enzyms Dihydroorotatdehydrogenase) für die therapeutische Wirksamkeit und Entwicklungstoxizität gleich ist.

Bei empfohlenen Dosen beim Menschen führen Teriflunomid und Leflunomid zu einem ähnlichen Bereich von Plasmakonzentrationen von Teriflunomid.

Die folgenden schwerwiegenden Nebenwirkungen werden an anderer Stelle in den Verschreibungsinformationen beschrieben:

• Hepatotoxizität
• Knochenmark-Effekte/Immunsuppressionspotential / Infektionen
• Überempfindlichkeit und schwere Hautreaktionen
• Periphere Neuropathie
• Erhöhter Blutdruck
• Auswirkungen auf die Atemwege

Erfahrung in klinischen Studien

Da klinische Studien unter sehr unterschiedlichen Bedingungen durchgeführt werden, können die in den klinischen Studien eines Arzneimittels beobachteten Nebenwirkungsraten nicht direkt mit den Raten in den klinischen Studien eines anderen Arzneimittels verglichen werden und spiegeln möglicherweise nicht die in der klinischen Praxis beobachteten Raten wider.

Insgesamt 2047 Patienten, die AUBAGIO erhielten (7 mg oder 14 mg einmal täglich), stellten die Sicherheitspopulation in der gepoolten Analyse placebokontrollierter Studien bei Patienten mit rezidivierenden Formen der Multiplen Sklerose dar, von denen 71% weiblich waren. Das Durchschnittsalter betrug 37 Jahre.

Tabelle 1 listet Nebenwirkungen in placebokontrollierten Studien mit Raten auf, die bei AUBAGIO-Patienten mindestens 2% und bei Placebo-Patienten mindestens 2% über der Rate lagen. Die häufigsten waren Kopfschmerzen, ein Anstieg der ALT, Durchfall, Alopezie und Übelkeit. Die Nebenwirkungen, die am häufigsten mit einem Absetzen einhergingen, waren ein Anstieg der ALT (3,3%, 2,6% und 2,3% aller Patienten in den Behandlungsarmen AUBAGIO 7 mg, AUBAGIO 14 mg und Placebo).

Tabelle 1. Nebenwirkungen, die in gepoolten placebokontrollierten Studien bei Patienten mit rezidivierenden Formen der Multiplen Sklerose

Kardiovaskuläre Todesfälle

Vier kardiovaskuläre Todesfälle, darunter drei plötzliche Todesfälle, und ein Myokardinfarkt bei einem Patienten mit Hyperlipidämie und Bluthochdruck in der Vormarketing-Datenbank wurden bei etwa 2600 Patienten berichtet, die AUBAGIO ausgesetzt waren. Diese kardiovaskulären Todesfälle traten ein bis neun Jahre nach Beginn der Behandlung während unkontrollierter Verlängerungsstudien auf. Eine Beziehung zwischen AUBAGIO und kardiovaskulärem Tod wurde nicht hergestellt.

Akutes Nierenversagen

In placebokontrollierten Studien stiegen die Kreatinin-Werte bei 8/1045 (0, 8%) Patienten in der 7-mg-AUBAGIO-Gruppe und 6/1002 (0, 6%) Patienten in der 14-mg-AUBAGIO-Gruppe um mehr als 100% gegenüber 4/997 (0, 4%) Patienten in der Placebogruppe. Diese Erhebungen waren vorübergehend. Einige Erhebungen wurden von Hyperkaliämie begleitet. AUBAGIO kann eine akute Harnsäure-Nephropathie mit vorübergehendem akutem Nierenversagen verursachen, da AUBAGIO die renale Harnsäure-Clearance erhöht.

Hypophosphatämie

In klinischen Studien hatten 18% der mit AUBAGIO behandelten Patienten eine Hypophosphatämie mit einem Serumphosphorspiegel von mindestens 0,6 mmol/l, verglichen mit 7% der mit Placebo behandelten Patienten, 4% der mit AUBAGIO behandelten Patienten eine Hypophosphatämie mit einem Serumphosphorspiegel von mindestens 0,3 mmol/l, jedoch weniger als 0,6 mmol/l, verglichen mit 0,8% der mit Placebo behandelten Patienten. Kein Patient in einer Behandlungsgruppe hatte einen Serumphosphor unter 0,3 mmol / L.

Postmarketing-Erfahrung

Die folgenden Nebenwirkungen wurden bei der Anwendung von AUBAGIO nach der Zulassung festgestellt. Da diese Reaktionen freiwillig aus einer Population unsicherer Größe gemeldet werden, ist es nicht immer möglich, ihre Häufigkeit zuverlässig abzuschätzen oder einen kausalen Zusammenhang mit der Arzneimittelexposition herzustellen.

• Überempfindlichkeitsreaktionen, von denen einige schwerwiegend waren, wie Anaphylaxie und Angioödem
• Schwere Hautreaktionen, einschließlich toxischer epidermaler Nekrolyse und Stevens-Johnson - Syndrom
• Thrombozytopenie
• Interstitielle Lungenerkrankung
• Pankreatitis

Es liegen keine Erfahrungen mit einer Überdosierung oder Intoxikation von Teriflunomid beim Menschen vor. Teriflunomid 70 mg täglich bis zu 14 Tagen wurde von gesunden Probanden gut vertragen.

Im Falle einer klinisch signifikanten Überdosierung oder Toxizität wird Cholestyramin oder Aktivkohle empfohlen, um die Elimination zu beschleunigen.

Potenzial Zur Verlängerung Des QT-Intervalls

In einer placebokontrollierten gründlichen QT-Studie, die an gesunden Probanden durchgeführt wurde, gab es keine Hinweise darauf, dass Teriflunomid eine Verlängerung des QT-Intervalls von klinischer Bedeutung verursachte (d. H. Die Obergrenze des 90%-Konfidenzintervalls für das größte Placebo-angepasste, Baseline-korrigierte QTc lag unter 10 ms).

Teriflunomid ist der wichtigste aktive Metabolit von Leflunomid und ist verantwortlich für die Aktivität von Leflunomid in vivo. Bei empfohlenen Dosen führen Teriflunomid und Leflunomid zu einem ähnlichen Bereich von Plasmakonzentrationen von Teriflunomid.

Basierend auf einer Populationsanalyse von Teriflunomid bei gesunden Freiwilligen und MS-Patienten, Median t_1/2 war ungefähr 18 und 19 Tage nach wiederholten Dosen von 7 mg bzw. Es dauert ungefähr 3 Monate, um Steady-State-Konzentrationen zu erreichen. Das geschätzte AUC-Akkumulationsverhältnis beträgt ungefähr 30 nach wiederholten Dosen von 7 oder 14 mg.

Absorption

Die mittlere Zeit bis zum Erreichen der maximalen Plasmakonzentrationen liegt nach oraler Verabreichung von Teriflunomid zwischen 1 und 4 Stunden nach der Dosis.

Lebensmittel haben keine klinisch relevante Wirkung auf die Pharmakokinetik von Teriflunomid.

Verteilung

Teriflunomid ist weitgehend an Plasmaprotein gebunden (>99%) und wird hauptsächlich im Plasma verteilt. Das Verteilungsvolumen beträgt 11 L nach einmaliger intravenöser (IV) Verabreichung.

Stoffwechsel

Teriflunomid ist das wichtigste zirkulierende Moiety, das im Plasma nachgewiesen wird. Der primäre Biotransformationsweg zu kleineren Metaboliten von Teriflunomid ist die Hydrolyse, wobei die Oxidation ein untergeordneter Weg ist. Sekundäre Wege beinhalten Oxidation, N-Acetylierung und Sulfatkonjugation.

Beseitigung

Teriflunomid wird hauptsächlich durch direkte biliäre Ausscheidung des Arzneimittels sowie durch renale Ausscheidung von Metaboliten eliminiert. Über 21 Tage werden 60,1% der verabreichten Dosis über Kot (37,5%) und Urin (22,6%) ausgeschieden. Nach einem beschleunigten Eliminationsverfahren mit Cholestyramin wurden weitere 23,1% (meist im Kot) wiederhergestellt. Nach einmaliger IV-Verabreichung beträgt die Gesamtkörperclearance von Teriflunomid 30,5 ml/h.

Nov 2016