Teriflunomide

Teriflunomid_® ist zur Behandlung von Patienten mit rezidivierenden Formen der multiplen Sklerose indiziert.

Die empfohlene Dosis von Teriflunomid beträgt 7 mg oder 14 mg oral einmal täglich. Teriflunomid kann mit oder ohne Nahrung eingenommen werden.

Überwachung zur Beurteilung der Sicherheit

• Erhalten Sie transaminase - und bilirubinspiegel innerhalb von 6 Monaten vor Beginn Der teriflunomidtherapie. Überwachen Sie die ALT-Werte mindestens sechs Monate lang monatlich nach dem Start von Teriflunomid.
• Erhalten Sie innerhalb von 6 Monaten vor Beginn der Behandlung mit Teriflunomid eine vollständige blutzellenzahl (CBC) . Eine weitere überwachung sollte auf Anzeichen und Symptomen einer Infektion basieren.
• vor der Einleitung von Teriflunomid Patienten auf latente Tuberkulose-Infektion mit einem Tuberkulin-Hauttest oder Bluttest auf mycobacterium tuberculosis-Infektion untersuchen.
• Schwangerschaft vor Beginn der Behandlung mit Teriflunomid bei Frauen mit fortpflanzungspotenzial Ausschließen.
• Überprüfen Sie den Blutdruck vor Beginn der Teriflunomid-Behandlung und regelmäßig danach.

teriflunomid ist kontraindiziert bei/mit:

• Patienten mit schwerer leberfunktionsstörung.
• Schwangere Frauen und Frauen mit Fortpflanzungspotential, die keine wirksame Empfängnisverhütung anwenden. Teriflunomid kann fötalen Schaden verursachen.
• Patienten mit einer überempfindlichkeitsreaktion in der Vorgeschichte gegen teriflunomid, leflunomid oder einen der inaktiven Bestandteile von Teriflunomid. Zu den Reaktionen gehörten Anaphylaxie, Angioödem und schwere Hautreaktionen.
• Koverwaltung mit leflunomid.

WARNHINWEISE

Enthalten als Teil des "VORKEHRUNGEN" Abschnitt

VORSICHTSMAßNAHMEN

Hepatotoxizität

Bei einigen Patienten, die mit leflunomid behandelt wurden, das bei rheumatoider arthritis indiziert ist, wurde über schwere leberverletzungen einschließlich tödlichem Leberversagen und Funktionsstörungen berichtet. Ein ähnliches Risiko wäre für teriflunomid zu erwarten, da die empfohlenen Dosen von teriflunomid und leflunomid zu einem ähnlichen Bereich von Plasmakonzentrationen von teriflunomid führen. Patienten mit vorbestehender Lebererkrankung haben möglicherweise ein erhöhtes Risiko, bei der Einnahme von Teriflunomid erhöhte serumtransaminasen zu entwickeln. Patienten mit vorbestehender akuter oder chronischer Lebererkrankung oder Patienten mit serumalaninaminotransferase (ALT), die vor Beginn der Behandlung die zweifache Obergrenze des normalwerts (ULN) überschreitet, sollten normalerweise nicht mit Teriflunomid behandelt werden. Teriflunomid ist bei Patienten mit schwerer leberfunktionsstörung kontraindiziert.

In placebokontrollierten Studien trat in 61/1045 (5) eine ALT auf, die mehr als dreimal so hoch war wie die ULN.8%) und 62/1002 (6.2%) der Patienten, die Teriflunomid 7 mg bzw. 14 mg erhielten, und 38/997 (3.8%) der Patienten, die während des behandlungszeitraums placebo erhielten. Diese Erhöhungen traten meist innerhalb des ersten behandlungsjahres auf. Die Hälfte der Fälle normalisierte sich ohne absetzen des Arzneimittels wieder. In klinischen Studien wurde Teriflunomid abgesetzt, wenn die ALT-Erhöhung bei zwei aufeinanderfolgenden tests das dreifache der ULN Betrug, und die Patienten wurden einem beschleunigten eliminationsverfahren unterzogen. Von den Patienten, die in kontrollierten Studien abgesetzt und beschleunigt wurden, kehrte die Hälfte innerhalb von 2 Monaten zu normalen oder nahezu normalen Werten zurück.

Ein patient in den kontrollierten Studien entwickelte ALT 32 mal die ULN und Gelbsucht 5 Monate nach Beginn Der teriflunomid 14 mg Behandlung. Der patient wurde für 5 Wochen ins Krankenhaus eingeliefert und erholte sich nach Plasmapherese und cholestyramin beschleunigte eliminationsverfahren. Eine teriflunomid-induzierte leberverletzung bei diesem Patienten konnte nicht ausgeschlossen werden.

Erhalten Sie serumtransaminase-und bilirubinspiegel innerhalb von 6 Monaten vor Beginn der Teriflunomidtherapie. Überwachen Sie die ALT-Werte mindestens sechs Monate lang monatlich nach Beginn von Teriflunomid. Erwägen Sie eine zusätzliche überwachung, wenn Teriflunomid zusammen mit anderen potenziell hepatotoxischen Arzneimitteln verabreicht wird.

Erwägen Sie, Teriflunomid abzubrechen, wenn ein Anstieg der serumtransaminase (mehr als das dreifache der ULN) bestätigt wird. Überwachen Sie die serumtransaminase und das bilirubin während der Teriflunomidtherapie, insbesondere bei Patienten, die Symptome entwickeln, die auf eine leberfunktionsstörung hindeuten, wie ungeklärte übelkeit, Erbrechen, Bauchschmerzen, Müdigkeit, Anorexie oder Gelbsucht und / oder dunkler Urin. Wenn der Verdacht besteht, dass eine leberverletzung durch Teriflunomid induziert wird, brechen Sie Teriflunomid ab, beginnen Sie mit einem beschleunigten eliminationsverfahren und überwachen Sie die lebertests wöchentlich, bis Sie normalisiert sind. Wenn eine durch Teriflunomid induzierte leberverletzung unwahrscheinlich ist, da eine andere wahrscheinliche Ursache gefunden wurde, kann eine Wiederaufnahme der Teriflunomidtherapie in Betracht gezogen werden.

Teratogenität

Teriflunomid kann fötalen Schaden verursachen, wenn es einer schwangeren Frau verabreicht wird. Teratogenität und Embryo-fetale Letalität traten in tiervermehrungsstudien an mehreren Tierarten bei plasma-teriflunomid-Exposition auf, die der beim Menschen empfohlenen maximalen Dosis (MHRD) von 14 mg/Tag ähnlich oder niedriger als diese war.

Teriflunomid ist kontraindiziert für die Anwendung bei schwangeren Frauen und Frauen mit Fortpflanzungspotential, die keine wirksame Empfängnisverhütung anwenden.

Verfahren zur Beschleunigten Elimination von Teriflunomid

Teriflunomid wird langsam aus dem plasma eliminiert. Ohne ein beschleunigtes eliminationsverfahren dauert es durchschnittlich 8 Monate, um Plasmakonzentrationen von weniger als 0 zu erreichen.02 mg / L, obwohl es aufgrund individueller Variationen der arzneimittelclearance bis zu 2 Jahre dauern kann. Ein beschleunigtes eliminationsverfahren könnte jederzeit nach absetzen von Teriflunomid angewendet werden. Die Elimination kann durch eines der folgenden Verfahren beschleunigt werden:

• Verabreichung von cholestyramin 8 g alle 8 Stunden für 11 Tage. Wenn cholestyramin 8 g dreimal täglich nicht gut vertragen wird, können cholestyramin 4 g dreimal täglich verwendet werden.
• Verabreichung von 50 g Aktivkohlepulver zum einnehmen alle 12 Stunden für 11 Tage.

Wenn beide eliminationsverfahren schlecht vertragen werden, müssen die Behandlungstage nicht aufeinanderfolgend sein, es sei denn, die teriflunomidplasmakonzentration muss schnell gesenkt werden.

Am Ende von 11 Tagen beschleunigten beide Therapien erfolgreich die teriflunomid-elimination, was zu einer Abnahme der teriflunomid-Plasmakonzentrationen um mehr als 98% führte.

Die Anwendung des beschleunigten eliminationsverfahrens kann möglicherweise zu einer Rückkehr der Krankheitsaktivität führen, wenn der patient auf die Behandlung mit Teriflunomid reagiert hätte.

Knochenmark-Effekte/Immunsuppressionspotential / Infektionen

Knochenmark-Effekte

In placebokontrollierten Studien mit 7 mg und 14 mg Teriflunomid wurde eine mittlere Abnahme der Anzahl weißer Blutkörperchen (WBC) im Vergleich zum Ausgangswert von etwa 15% (hauptsächlich Neutrophile und Lymphozyten) und einer Thrombozytenzahl von etwa 10% beobachtet. Die Abnahme der mittleren WBC-Zahl trat während der ersten 6 Wochen auf und die WBC-Zahl blieb während der Behandlung niedrig. In placebokontrollierten Studien, neutrophilenzahl <1.5 & Zeiten; 10₉ / L wurde bei 12% und 16% der Patienten beobachtet, die Teriflunomid 7 mg und 14 mg erhielten, verglichen mit 7% der Patienten, die placebo erhielten; lymphozytenzahl <0.8 & Zeiten; 10₉ / L wurde bei 10% und 12% der Patienten beobachtet, die Teriflunomid 7 mg und 14 mg erhielten, verglichen mit 6% der Patienten, die placebo erhielten. In klinischen vormarketing-Studien mit Teriflunomid wurden keine Fälle von schwerer Panzytopenie berichtet, aber seltene Fälle von Panzytopenie und Agranulozytose wurden in der postmarketing-Umgebung mit leflunomid berichtet. Ein ähnliches Risiko wäre für Teriflunomid zu erwarten. Fälle von Thrombozytopenie mit Teriflunomid, einschließlich seltener Fälle mit thrombozytenzahlen unter 50.000 / mm₃, wurden in der postmarketing-Einstellung berichtet. Erhalten Sie innerhalb von 6 Monaten vor Beginn der Behandlung mit Teriflunomid ein vollständiges blutzellenbild (CBC) . Eine weitere überwachung sollte auf Anzeichen und Symptomen beruhen, die auf eine knochenmarksuppression hindeuten.

Infektionsrisiko / Tuberkulose-Screening

Patienten mit aktiven akuten oder chronischen Infektionen sollten erst mit der Behandlung beginnen, wenn die Infektion(en) behoben ist. Wenn ein patient eine schwere Infektion entwickelt, sollten Sie die Behandlung mit Teriflunomid aussetzen und ein beschleunigtes eliminationsverfahren anwenden. Bewerten Sie die Vorteile und Risiken vor der Wiederaufnahme der Therapie neu. Weisen Sie Patienten, die Teriflunomid erhalten, an, Symptome von Infektionen einem Arzt zu melden.

Teriflunomid wird nicht für Patienten mit schwerer Immunschwäche, knochenmarkkrankheit oder schweren, unkontrollierten Infektionen empfohlen. Medikamente wie Teriflunomid mit immunsuppressionspotential können dazu führen, dass Patienten anfälliger für Infektionen sind, einschließlich opportunistischer Infektionen.

In placebokontrollierten Studien mit Teriflunomid wurde bei Teriflunomid 7 mg (2,2%) oder 14 mg (2,7%) im Vergleich zu placebo (2,2%) kein allgemeiner Anstieg des Risikos schwerer Infektionen beobachtet.

Ein tödlicher Fall von klebsiella-Pneumonie-sepsis trat jedoch bei einem Patienten auf, der 1,7 Jahre lang Teriflunomid 14 mg einnahm. Bei Patienten, die leflunomid erhielten, wurden im postmarketing-Umfeld tödliche Infektionen berichtet, insbesondere Pneumocystis jiroveci Pneumonie und Aspergillose. Die meisten Berichte wurden durch eine gleichzeitige immunsuppressive Therapie und/oder eine komorbide Erkrankung verwechselt, die zusätzlich zu einer rheumatoiden Erkrankung Patienten für eine Infektion prädisponieren kann. In klinischen Studien mit Teriflunomid wurde eine Reaktivierung der cytomegalovirus-hepatitis beobachtet.

In klinischen Studien mit Teriflunomid wurden Fälle von Tuberkulose beobachtet. Vor Beginn von Teriflunomid Patienten auf latente Tuberkulose-Infektion mit einem Tuberkulin-Hauttest oder mit einem Bluttest auf mycobacterium tuberculosis-Infektion untersuchen. Teriflunomid wurde nicht bei Patienten mit einem positiven Tuberkulose-Screening untersucht, und die Sicherheit von Teriflunomid bei Personen mit latenter Tuberkulose-Infektion ist unbekannt. Bei Patienten, die im Tuberkulose-screening positiv getestet wurden, vor der Therapie mit Teriflunomid in der üblichen medizinischen Praxis behandeln.

Impfung

Es liegen keine klinischen Daten zur Wirksamkeit und Sicherheit von lebendimpfungen bei Patienten vor, die Teriflunomid einnehmen. Eine Impfung mit lebendimpfstoffen wird nicht empfohlen. Die lange Halbwertszeit von Teriflunomid sollte in Betracht gezogen werden, wenn die Verabreichung eines lebendimpfstoffs nach absetzen von Teriflunomid in Betracht gezogen wird.

Malignität

Das malignitätsrisiko, insbesondere bei lymphoproliferativen Erkrankungen, ist mit einigen Immunsuppressiva erhöht. Es besteht ein Potenzial für eine Immunsuppression mit Teriflunomid. In den klinischen Studien mit teriflunomid wurde kein offensichtlicher Anstieg der Inzidenz von Malignomen und lymphoproliferativen Störungen berichtet, aber größere und längerfristige Studien wären erforderlich, um festzustellen, ob ein erhöhtes Risiko für Malignität oder lymphoproliferative Störungen mit Teriflunomid besteht.

Überempfindlichkeit und Schwere Hautreaktionen

Teriflunomid kann Anaphylaxie und schwere allergische Reaktionen verursachen. Anzeichen und Symptome waren Dyspnoe, Urtikaria und Angioödem, einschließlich Lippen, Augen, Rachen und Zunge.

Fälle von schweren Hautreaktionen, einschließlich Fällen von Stevens-Johnson-Syndrom (SJS) und einem tödlichen Fall von toxischer epidermaler Nekrolyse (TEN), wurden mit Teriflunomid berichtet.

Bei Patienten, die mit leflunomid, der mutterverbindung, behandelt wurden, wurden ebenfalls sehr seltene Fälle von Arzneimittelreaktionen mit Eosinophilie und Systemischen Symptomen (DRESS) berichtet.

Informieren Sie die Patienten über die Anzeichen und Symptome von Anaphylaxie und Angioödem sowie über Anzeichen und Symptome, die auf eine schwerwiegende Hautreaktion hinweisen können. Informieren Sie Patienten, dass ein Fieber mit Anzeichen einer Beteiligung anderer Organsysteme verbunden ist (e.g., Hautausschlag, Lymphadenopathie oder leberfunktionsstörung) kann medikamentös bedingt sein. Weisen Sie die Patienten an, Teriflunomid abzubrechen und sofort einen Arzt aufzusuchen, falls diese Anzeichen und Symptome auftreten. Stellen Sie Teriflunomid ab, es sei denn, die Reaktionen sind eindeutig nicht medikamentös bedingt, und beginnen Sie sofort mit einem beschleunigten eliminationsverfahren. In solchen Fällen sollten Patienten teriflunomid nicht erneut ausgesetzt werden.

Periphere Neuropathie

In placebokontrollierten Studien periphere Neuropathie, einschließlich Polyneuropathie und mononeuropathie (e.g., Karpaltunnelsyndrom), trat häufiger bei Patienten auf, die Teriflunomid Einnahmen als bei Patienten, die placebo Einnahmen. Die Inzidenz von peripherer Neuropathie, die durch nervenleitungsstudien bestätigt wurde, Betrug 1.4% (13 Patienten) und 1.9% (17 Patienten) der Patienten, die 7 mg bzw. 14 mg Teriflunomid erhielten, verglichen mit 0.4% erhalten placebo (4 Patienten). Die Behandlung wurde abgebrochen in 0.7% (8 Patienten) mit bestätigter peripherer Neuropathie (3 Patienten, die Teriflunomid 7 mg und 5 Patienten, die Teriflunomid 14 mg erhalten). Fünf von Ihnen erholten sich nach absetzen der Behandlung. Nicht alle Fälle von peripherer Neuropathie wurden mit fortgesetzter Behandlung gelöst. Periphere Neuropathie trat auch bei Patienten auf, die leflunomid erhielten.

Alter älter als 60 Jahre, begleitende neurotoxische Medikamente und diabetes können das Risiko für periphere Neuropathie erhöhen. Wenn ein patient, der Teriflunomid einnimmt, Symptome entwickelt, die mit einer peripheren Neuropathie übereinstimmen, Z. B. bilaterale Taubheit oder Kribbeln der Hände oder Füße, sollten Sie die teriflunomidtherapie Abbrechen und ein beschleunigtes eliminationsverfahren durchführen.

Erhöhter Blutdruck

In placebokontrollierten Studien Betrug die mittlere änderung des systolischen Blutdrucks vom Ausgangswert bis zum Ende der Studie +2.3 mmHg und +2.7 mmHg für Teriflunomid 7 mg bzw. 14 mg und -0.6 mmHg für placebo. Die änderung des diastolischen Blutdrucks gegenüber dem Ausgangswert Betrug +1.4 mmHg und +1.9 mmHg für Teriflunomid 7 mg bzw. 14 mg und -0.3 mmHg für placebo. Hypertonie war eine Nebenwirkung bei 3.1% und 4.3% der Patienten, die mit 7 mg oder 14 mg Teriflunomid behandelt wurden, verglichen mit 1.8% für placebo. Überprüfen Sie den Blutdruck vor Beginn der Teriflunomid-Behandlung und regelmäßig danach. Erhöhter Blutdruck sollte während der Behandlung mit Teriflunomid angemessen behandelt werden.

Auswirkungen auf die Atemwege

Interstitielle Lungenerkrankung, einschließlich akuter interstitieller pneumonitis, wurde mit Teriflunomid in der postmarketing-Einstellung berichtet.

Während der Behandlung mit leflunomid wurde über eine interstitielle Lungenerkrankung und eine Verschlechterung der vorbestehenden interstitiellen Lungenerkrankung berichtet. Eine interstitielle Lungenerkrankung kann tödlich sein und jederzeit während der Therapie mit variabler klinischer Darstellung akut auftreten. Neu auftretende oder sich verschlimmernde lungensymptome wie Husten und Dyspnoe mit oder ohne assoziiertes Fieber können ein Grund für das absetzen der Therapie und gegebenenfalls für weitere Untersuchungen sein. Wenn ein absetzen des Arzneimittels erforderlich ist, sollten Sie die Einleitung eines beschleunigten eliminationsverfahrens in Betracht ziehen.

Gleichzeitige Anwendung mit Immunsuppressiven oder Immunmodulierenden Therapien

Die Gleichbehandlung mit antineoplastischen oder immunsuppressiven Therapien zur Behandlung von multipler Sklerose wurde nicht untersucht. Sicherheitsstudien, in denen Teriflunomid bis zu einem Jahr gleichzeitig mit anderen immunmodulierenden Therapien (interferon beta, glatirameracetat) verabreicht wurde, zeigten keine spezifischen Sicherheitsbedenken. Die langfristige Sicherheit dieser Kombinationen bei der Behandlung von multipler Sklerose wurde nicht nachgewiesen.

In jeder situation, in der die Entscheidung getroffen wird, von Teriflunomid zu einem anderen Wirkstoff mit einem bekannten Potenzial zur hämatologischen Unterdrückung zu wechseln, wäre es ratsam, die hämatologische Toxizität zu überwachen, da sich die systemische Exposition gegenüber beiden verbindungen überschneidet. Die Anwendung eines beschleunigten eliminationsverfahrens kann dieses Risiko verringern, kann aber möglicherweise auch zu einer Rückkehr der Krankheitsaktivität führen, wenn der patient auf eine Teriflunomidbehandlung angesprochen hat.

Patientenberatung Informationen

Raten Sie dem Patienten, die FDA-zugelassene patientenbeschriftung zu Lesen (Medikationsleitfaden ).

Für die Verteilung mit Teriflunomid ist ein Medikamentenleitfaden erforderlich.

Hepatotoxizität

Informieren Sie die Patienten darüber, dass Teriflunomid die Leberenzyme erhöhen kann und dass Ihre Leberenzyme vor Beginn von Teriflunomid und für mindestens 6 Monate während der Einnahme von Teriflunomid überprüft werden. Informieren Sie Patienten, dass Sie Ihren Arzt Kontaktieren sollten, wenn Sie unerklärliche übelkeit, Erbrechen, Bauchschmerzen, Müdigkeit, Anorexie oder Gelbsucht und/oder dunklen Urin haben.

Bedeutung Der Schwangerschaftsverhütung

• Informieren Sie die Patienten darüber, dass Teriflunomid aufgrund von Tierstudien fötalen Schaden verursachen kann.
• Beraten Sie Frauen über das Fortpflanzungspotential der Notwendigkeit einer wirksamen Empfängnisverhütung während der Teriflunomidbehandlung und bis zum Abschluss eines beschleunigten eliminationsverfahrens. Weisen Sie Sie darauf hin, dass nach dem absetzen von Teriflunomid jederzeit ein beschleunigtes eliminationsverfahren angewendet werden kann.
• weisen Sie die Patientin An, dass Sie Ihren Arzt sofort informieren sollte, wenn Sie eine Schwangerschaft vermutet oder bestätigt.
• Weisen Sie Männer an, die teriflunomid einnehmen Und kein Kind erziehen möchten, eine wirksame Empfängnisverhütung anzuwenden, um ein mögliches Risiko für den Fötus zu minimieren. Ihre Partnerinnen sollten auch eine wirksame Empfängnisverhütung anwenden.
• Raten Sie Männern, die ein Kind Zeugen möchten, die Anwendung von Teriflunomid abzubrechen und sich einem beschleunigten eliminationsverfahren zu Unterziehen.

Schwangerschafts-Expositionsregister

Es gibt ein schwangerschaftsexpositionsregister, das die schwangerschaftsergebnisse bei Frauen überwacht, die während der Schwangerschaft Teriflunomid ausgesetzt waren.

Verfügbarkeit eines Beschleunigten Eliminationsverfahrens

Weisen Sie den Patienten darauf hin, dass Teriflunomid nach der letzten Dosis bis zu 2 Jahre im Blut verbleiben kann und dass bei Bedarf ein beschleunigtes eliminationsverfahren angewendet werden kann.

Infektionsrisiko

Informieren Sie die Patienten darüber, dass Sie möglicherweise eine Senkung Ihrer Anzahl weißer Blutkörperchen entwickeln und dass Ihr Blutbild vor Beginn von Teriflunomid überprüft wird.

Informieren Sie die Patienten darüber, dass Sie bei der Einnahme von Teriflunomid möglicherweise häufiger an Infektionen erkranken, und dass Sie sich an Ihren Arzt wenden sollten, wenn Sie Infektionssymptome entwickeln, insbesondere bei Fieber.

Weisen Sie den Patienten darauf hin, dass die Anwendung einiger Impfstoffe während der Behandlung mit Teriflunomid und mindestens 6 Monate nach absetzen vermieden werden sollte.

Schwere Allergische Reaktionen

Raten Sie den Patienten, Teriflunomid abzubrechen und sofort einen Arzt aufzusuchen, wenn Anzeichen oder Symptome einer überempfindlichkeitsreaktion auftreten. Anzeichen und Symptome sind Dyspnoe, Urtikaria und Angioödem, einschließlich Lippen, Augen, Rachen und Zunge oder Hautausschlag.

Periphere Neuropathie

Informieren Sie die Patienten, dass Sie eine periphere Neuropathie entwickeln können. Beraten Sie Patienten, dass Sie Ihren Arzt Kontaktieren sollten, wenn Sie Symptome einer peripheren Neuropathie entwickeln, wie Taubheit oder Kribbeln der Hände oder Füße.

Erhöhter Blutdruck

Informieren Sie Patienten, dass Teriflunomid den Blutdruck erhöhen kann.

Laktation

Informieren Sie die Patienten, dass nicht bekannt ist, ob dieses Medikament in der Muttermilch enthalten ist. Beraten Sie Patienten, wenn Sie stillen möchten, dies mit Ihrem Arzt zu besprechen, um zu entscheiden, ob Sie Teriflunomid einnehmen oder stillen. Raten Sie den Patienten, dass Sie nicht beides tun sollten.

Nichtklinische Toxikologie

Karzinogenese, Mutagenese, Beeinträchtigung der Fruchtbarkeit

Karzinogenese

Es wurden keine Hinweise auf Karzinogenität bei lebenslangen karzinogenitätsbioassays bei Maus und Ratte beobachtet. Bei der Maus wurde teriflunomid oral in Dosen von bis zu 12 mg/kg/Tag für bis zu 95-104 Wochen verabreicht; plasma - teriflunomid-Expositionen (AUC) bei der höchsten getesteten Dosis sind ungefähr dreimal so hoch wie beim Menschen bei der maximal empfohlenen menschlichen Dosis (MRHD, 14 mg/Tag). Bei Ratten wurde teriflunomid oral in Dosen von bis zu 4 mg/kg/Tag für bis zu 97-104 Wochen verabreicht; plasma-teriflunomid-AUCs in den höchsten getesteten Dosen sind geringer als beim Menschen bei der MRHD.

Mutagenese

Teriflunomid war negativ in der in vitro bakterielle reverse mutation (Ames) assay, die in vitro HPRT assay, und in in vivo Mikronukleus und chromosomale aberration assays. Teriflunomid war in einem in vitro chromosomenaberrationstest in menschlichen Lymphozyten mit und ohne metabolische Aktivierung positiv. Die Zugabe von uridin (zur Ergänzung des pyrimidinpools) verringerte das Ausmaß der klastogenen Wirkung; teriflunomid war jedoch im in vitro - chromosomenaberrationstest positiv, selbst in Gegenwart von uridin.

4-Fluormethylanilin (4-TFMA), ein geringfügiger Metabolit von teriflunomid, war im in vitro bakteriellen reverse mutation (Ames) - assay, dem in vitro HPRT-assay und dem in vitro chromosomenaberrationstest in Säugetierzellen positiv. 4-TFMA war negativ in in vivo Mikronukleus-und chromosomenaberrationstests.

Beeinträchtigung Der Fruchtbarkeit

Die orale Verabreichung von teriflunomid (0, 1, 3, 10 mg/kg/Tag) an männliche Ratten vor und während der Paarung (an unbehandelte Frauen) führte zu keinen nachteiligen Auswirkungen auf die Fruchtbarkeit; bei den getesteten mittleren und hohen Dosen wurde jedoch eine verringerte nebenhodenspermienzahl beobachtet. Die no-effect-Dosis für reproduktionstoxizität bei männlichen Ratten (1 mg/kg) ist geringer als die MRHD auf mg/m₂ - basis.

Die orale Verabreichung von teriflunomid (0, 0, 84, 2,6, 8,6 mg/kg/Tag) an weibliche Ratten vor und während der Paarung (an unbehandelte Männer) und bis zum 6.schwangerschaftstag führte zu embryolethalie, reduziertem Körpergewicht des Fötus und/oder Missbildungen in allen getesteten Dosen. Aufgrund der ausgeprägten embryolethalie bei der höchsten getesteten Dosis standen keine Feten zur Bewertung zur Verfügung. Die niedrigste getestete Dosis ist geringer als die MRHD auf mg / m₂ - basis.

Verwendung in Bestimmten Populationen

Schwangerschaft

Schwangerschaft Expositionsregister

Es gibt ein schwangerschaftsexpositionsregister, das die schwangerschaftsergebnisse bei Frauen überwacht, die während der Schwangerschaft Teriflunomid ausgesetzt waren. Gesundheitsdienstleister und Patienten werden ermutigt, Schwangerschaften zu melden, indem Sie 1-800-745-4447, option 2 anrufen.

Risikoübersicht

Teriflunomid ist kontraindiziert für die Anwendung bei schwangeren Frauen und Frauen mit fortpflanzungspotenzial, die aufgrund von Tierdaten keine wirksame Empfängnisverhütung anwenden, da es möglicherweise zu fetalen Schäden kommt. Zu diesem Zeitpunkt liegen keine Daten zum Menschen vor, die auf das Vorhandensein oder fehlen eines arzneimittelbezogenen Risikos bei der Anwendung von Teriflunomid während der Schwangerschaft hinweisen.

In tiervermehrungsstudien an Ratten und Kaninchen verursachte die orale Verabreichung von teriflunomid während der Organogenese Teratogenität und embryolethalie bei plasmabelastungen (AUC), die niedriger waren als die bei der vom Menschen empfohlenen höchstdosis (MHRD) von 14 mg/Tag.

In DER US-Allgemeinbevölkerung beträgt das geschätzte hintergrundrisiko für schwere Geburtsfehler und Fehlgeburten bei klinisch anerkannten Schwangerschaften 2% -4% bzw. Das hintergrundrisiko für schwerwiegende Geburtsfehler und Fehlgeburten in der angegebenen population ist unbekannt.

Klinische Überlegungen

Frauen, die Schwanger werden möchten, sollten die Anwendung von Teriflunomid Abbrechen und sich einem beschleunigten eliminationsverfahren Unterziehen, um die Plasmakonzentration von teriflunomid auf weniger als 0,02 mg/L (0,02 mcg/mL) zu senken. Eine wirksame Empfängnisverhütung sollte angewendet werden, bis nachgewiesen ist, dass die Plasmakonzentrationen von teriflunomid weniger als 0,02 mg/L (0,02 mcg/mL) betragen. Es wird erwartet, dass humane Plasmakonzentrationen von teriflunomid unter 0,02 mg/L (0,02 mcg/mL) ein minimales embryofetalrisiko aufweisen.

Wenn der patient während der Einnahme dieses Arzneimittels Schwanger wird, beenden Sie die Behandlung mit Teriflunomid, informieren Sie den Patienten über das potenzielle Risiko für den Fötus und führen Sie das beschleunigte Eliminierungsverfahren durch, um Plasmakonzentrationen von weniger als 0,02 mg/L (0,02 mcg/mL) zu erreichen. Überweisen Sie den Patienten zur weiteren Beurteilung und Beratung an einen Geburtshelfer/Gynäkologen, der vorzugsweise Erfahrung mit reproduktionstoxizität hat.

Daten

Tierdaten

Wenn teriflunomid (orale Dosen von 1, 3 oder 10 mg/kg/Tag) schwangeren Ratten während des gesamten Zeitraums der Organogenese verabreicht wurde, wurden hohe Inzidenz von fetalen Missbildungen (hauptsächlich kraniofaziale und axiale und appendikuläre skelettdefekte) und embryofetaler Tod in Dosen beobachtet, die nicht mit mütterlicher Toxizität assoziiert waren. Nebenwirkungen auf die embryofetale Entwicklung wurden nach der Dosierung in verschiedenen Stadien während der gesamten Organogenese beobachtet. Die mütterliche plasmaexposition auf dem no-effect-Niveau (1,0 mg/kg/Tag) für die embryofetale entwicklungstoxizität bei Ratten war geringer als die beim Menschen bei der empfohlenen maximalen menschlichen Dosis (MRHD, 14 mg/Tag).

Die Verabreichung von teriflunomid (orale Dosen von 1, 3, 5 oder 12 mg/kg/Tag) an schwangere Kaninchen während der gesamten Organogenese führte zu hohen Inzidenz von fetalen Missbildungen (hauptsächlich kraniofaziale und axiale und appendikuläre skelettdefekte) und embryofetale Tod in Dosen mit minimaler mütterlicher Toxizität verbunden. Die mütterliche plasmaexposition bei der no-effect-Dosis (1,0 mg/kg/Tag) für die embryofetale entwicklungstoxizität bei Kaninchen war geringer als bei Menschen bei der MRHD.

In Studien, in denen teriflunomid (orale Dosen von 0,05, 0,1, 0,3, 0,6 oder 1,0 mg/kg/Tag) während der Schwangerschaft und Stillzeit an Ratten verabreicht wurde, wurden bei den Nachkommen vermindertes Wachstum, Augen-und hautanomalien sowie hohe Fehlbildungen (Gliedmaßendefekte) und postnataler Tod in Dosen beobachtet, die nicht mit der mütterlichen Toxizität assoziiert waren. Die mütterliche plasmaexposition bei der no-effect-Dosis für Prä-und postnatale entwicklungstoxizität bei Ratten (0, 10 mg/kg/Tag) war geringer als bei Menschen bei der MRHD.

In tiervermehrungsstudien an leflunomid wurden embryolethalie und teratogene Wirkungen bei schwangeren Ratten und Kaninchen bei oder unter klinisch relevanten plasma-teriflunomid-Expositionen (AUC) beobachtet. In veröffentlichten reproduktionsstudien an schwangeren Mäusen war leflunomid embryolethal und erhöhte die Inzidenz von Fehlbildungen (kraniofaziales, axiales Skelett, Herz und großes Gefäß). Die Supplementierung mit exogenem uridin reduzierte die teratogenen Wirkungen bei schwangeren Mäusen, was darauf hindeutet, dass die Wirkungsweise (Hemmung des mitochondrialen Enzyms dihydroorotatdehydrogenase) für die therapeutische Wirksamkeit und entwicklungstoxizität gleich ist.

Bei empfohlenen Dosen beim Menschen führen teriflunomid und leflunomid zu einem ähnlichen Bereich von Plasmakonzentrationen von teriflunomid.

Laktation

Risikoübersicht

Es ist nicht bekannt, ob dieses Medikament in die Muttermilch ausgeschieden wird. Teriflunomid wurde in rattenmilch nach einer oralen Einzeldosis nachgewiesen.

Die Entwicklungs-und gesundheitlichen Vorteile des Stillens sollten zusammen mit der Mutter berücksichtigt werden’s klinischer Bedarf an Teriflunomid und mögliche nachteilige Auswirkungen auf das gestillte Kind von Teriflunomid oder aus der zugrunde liegenden mütterlichen Zustand.

Weibchen und Männchen mit Fortpflanzungspotential

Schwangerschaftstests

Schwangerschaft vor Beginn der Behandlung mit Teriflunomid bei Frauen mit fortpflanzungspotenzial ausschließen. Raten Sie Frauen, Ihren Arzt sofort zu Benachrichtigen, wenn während der Behandlung eine Schwangerschaft Auftritt oder vermutet wird.

Empfängnisverhütung

Weibchen

Frauen mit fortpflanzungspotenzial sollten während der Einnahme von Teriflunomid eine wirksame Empfängnisverhütung anwenden. Wenn Teriflunomid abgesetzt wird, sollte die Anwendung der Empfängnisverhütung fortgesetzt werden, bis nachgewiesen ist, dass die Plasmakonzentrationen von teriflunomid weniger als 0,02 mg/L (0,02 mcg/mL) betragen.

Frauen mit fortpflanzungspotenzial, die Schwanger werden möchten, sollten sich einem beschleunigten eliminationsverfahren Unterziehen. Eine wirksame Empfängnisverhütung sollte angewendet werden, bis nachgewiesen ist, dass die Plasmakonzentrationen von teriflunomid weniger als 0,02 mg/L (0,02 mcg/mL) betragen.

Männchen

Teriflunomid wird im menschlichen Samen nachgewiesen. Tierstudien zur spezifischen Bewertung des Risikos einer Männlich vermittelten fetalen Toxizität wurden nicht durchgeführt. Um ein mögliches Risiko zu minimieren, sollten Männer, die kein Kind und Ihre Partnerinnen erziehen möchten, eine wirksame Empfängnisverhütung anwenden. Männer, die ein Kind Zeugen möchten, sollten die Anwendung von Teriflunomid Abbrechen und sich entweder einem beschleunigten eliminationsverfahren Unterziehen oder bis zur überprüfung warten, ob die plasma-teriflunomidkonzentration weniger als 0,02 mg/L (0,02 mcg/mL) beträgt.

Unfruchtbarkeit

Die Verabreichung von teriflunomid an männliche Ratten führte zu keinen nachteiligen Auswirkungen auf die Fertilität. Es wurde jedoch eine verringerte nebenhodenspermienzahl beobachtet. Auswirkungen von Teriflunomid auf die Fertilität beim Menschen wurden nicht untersucht.

Pädiatrische Anwendung

Sicherheit und Wirksamkeit bei pädiatrischen Patienten wurden nicht nachgewiesen.

Geriatrische Anwendung

Klinische Studien mit Teriflunomid umfassten keine Patienten über 65 Jahre.

Leberfunktionsstörung

Bei Patienten mit leichter und mittelschwerer leberfunktionsstörung ist keine Dosisanpassung erforderlich. Die Pharmakokinetik von teriflunomid bei schwerer leberfunktionsstörung wurde nicht untersucht. Teriflunomid ist bei Patienten mit schwerer leberfunktionsstörung kontraindiziert.

Nierenfunktionsstörung

Bei Patienten mit leichter, mittelschwerer und schwerer Nierenfunktionsstörung ist keine Dosisanpassung erforderlich.

Die folgenden schwerwiegenden Nebenwirkungen werden an anderer Stelle in den verschreibenden Informationen beschrieben:

• Hepatotoxizität
• Knochenmarkeffekte/Immunsuppressionspotential / Infektionen
• Überempfindlichkeit und Schwere Hautreaktionen
• Periphere Neuropathie
• Erhöhter Blutdruck
• Atemwegswirkungen

Klinische Studien Zeigen

Da klinische Studien unter sehr unterschiedlichen Bedingungen durchgeführt werden, können die in den klinischen Studien eines Arzneimittels beobachteten nebenwirkungsraten nicht direkt mit den raten in den klinischen Studien eines anderen Arzneimittels verglichen werden und spiegeln möglicherweise nicht die in der klinischen Praxis beobachteten raten wider.

Insgesamt 2047 Patienten, die Teriflunomid erhielten (7 mg oder 14 mg einmal täglich), stellten die sicherheitspopulation in der gepoolten Analyse placebokontrollierter Studien bei Patienten mit rezidivierenden Formen der multiplen Sklerose dar; von diesen waren 71% weiblich. Das Durchschnittsalter Betrug 37 Jahre.

Tabelle 1 listet Nebenwirkungen in placebokontrollierten Studien mit raten auf, die bei Teriflunomid-Patienten mindestens 2% und bei placebo-Patienten mindestens 2% über der rate Lagen. Die häufigsten waren Kopfschmerzen, ein Anstieg der ALT, Durchfall, Alopezie und übelkeit. Die Nebenwirkungen, die am häufigsten mit einem absetzen einhergingen, waren ein Anstieg der ALT (3.3%, 2.6%, und 2.3% aller Patienten in den behandlungsarmen Teriflunomid 7 mg, Teriflunomid 14 mg und placebo).

Tabelle 1.max

Vier kardiovaskuläre Todesfälle, darunter drei plötzliche Todesfälle, und ein Myokardinfarkt bei einem Patienten mit Hyperlipidämie und Bluthochdruck in der vormarketing-Datenbank wurden bei ungefähr 2600 Patienten berichtet, die Teriflunomid ausgesetzt waren. Diese kardiovaskulären Todesfälle traten ein bis neun Jahre nach Beginn der Behandlung während unkontrollierter verlängerungsstudien auf. Ein Zusammenhang zwischen Teriflunomid und kardiovaskulärem Tod wurde nicht festgestellt.