Anastrozol Miko

Anastrozol Miko

Anastrozol

Filmtablette

Anastrozol Miko ist indiziert für die:

- Behandlung von hormonrezeptor-positivem fortgeschrittenem Brustkrebs bei postmenopausalen Frauen.

- Adjuvante Behandlung von hormonrezeptorpositivem invasivem Brustkrebs im Frühstadium bei postmenopausalen Frauen.

- Adjuvante Behandlung von hormonrezeptorpositivem invasivem Brustkrebs im Frühstadium bei postmenopausalen Frauen, die 2 bis 3 Jahre adjuvantes Tamoxifen erhalten haben.

Posologie

Die empfohlene Dosis von Anastrozol Miko für Erwachsene, einschließlich älterer Menschen, beträgt einmal täglich eine 1-mg-Tablette.

Für postmenopausale Frauen mit hormonrezeptorpositivem frühinvasivem Brustkrebs beträgt die empfohlene Dauer der adjuvanten endokrinen Behandlung 5 Jahre.

Besondere Populationen

Pädiatrische Bevölkerung

Anastrozol Miko wird aufgrund unzureichender Daten zur Sicherheit und Wirksamkeit nicht zur Anwendung bei Kindern und Jugendlichen empfohlen.

Nierenfunktionsstörung

Bei Patienten mit leichter oder mittelschwerer Nierenfunktionsstörung wird keine Dosisänderung empfohlen. Bei Patienten mit schwerer Nierenfunktionsstörung sollte die Verabreichung von Anastrozol Miko mit Vorsicht durchgeführt werden.

Leberfunktionsstörung

Bei Patienten mit leichter Lebererkrankung wird keine Dosisänderung empfohlen. Bei Patienten mit mittelschwerer bis schwerer Leberfunktionsstörung ist Vorsicht geboten.

Art der Vereinbarung

Anastrozol Miko sollte oral eingenommen werden.

Anastrozol Miko ist kontraindiziert in:

- Schwangere oder stillende Frauen.

-

Allgemein

Anastrozol Miko sollte nicht bei prämenopausalen Frauen angewendet werden. Die Menopause sollte biochemisch definiert werden (luteinisierendes Hormon [LH], follikelstimulierendes Hormon [FSH] und / oder Östradiolspiegel) bei jedem Patienten, bei dem Zweifel am Menopausenstatus bestehen. Es liegen keine Daten vor, die die Verwendung von Anastrozol Miko mit LHRH-Analoga unterstützen.

Die gleichzeitige Anwendung von Tamoxifen oder östrogenhaltigen Therapien mit Anastrozol Miko sollte vermieden werden, da dies die pharmakologische Wirkung verringern kann.

Wirkung auf die Knochenmineraldichte

Da Anastrozol Miko den zirkulierenden Östrogenspiegel senkt, kann dies zu einer Verringerung der Knochenmineraldichte mit einem möglicherweise daraus resultierenden erhöhten Frakturrisiko führen.

Frauen mit Osteoporose oder Osteoporoserisiko sollten ihre Knochenmineraldichte zu Beginn der Behandlung und in regelmäßigen Abständen danach formell beurteilen lassen. Die Behandlung oder Prophylaxe von Osteoporose sollte gegebenenfalls eingeleitet und sorgfältig überwacht werden. Die Anwendung spezifischer Behandlungen, z. B. Bisphosphonate, kann den weiteren durch Anastrozol Miko verursachten Knochenmineralverlust bei Frauen nach der Menopause stoppen und könnte in Betracht gezogen werden.

Leberfunktionsstörung

Anastrozol Miko wurde nicht bei Brustkrebspatientinnen mit mittelschwerer oder schwerer Leberfunktionsstörung untersucht. Die Exposition gegenüber Anastrozol kann bei Patienten mit Leberfunktionsstörung erhöht sein , die Verabreichung von Anastrozol Miko bei Patienten mit mittelschwerer und schwerer Leberfunktionsstörung sollte mit Vorsicht durchgeführt werden. Die Behandlung sollte auf einer nutzen-Risiko-Bewertung für den einzelnen Patienten.

Nierenfunktionsstörung

Anastrozol Miko wurde nicht bei Brustkrebspatientinnen mit schwerer Nierenfunktionsstörung untersucht.) bei Patienten mit schwerer Nierenfunktionsstörung sollte die Verabreichung von Anastrozol Miko mit Vorsicht durchgeführt werden.

Pädiatrische Bevölkerung

Anastrozol Miko wird nicht zur Anwendung bei Kindern und Jugendlichen empfohlen, da Sicherheit und Wirksamkeit bei dieser Patientengruppe nicht nachgewiesen wurden.

Anastrozol Miko sollte nicht zusätzlich zur Wachstumshormonbehandlung bei Jungen mit Wachstumshormonmangel angewendet werden. In der entscheidenden klinischen Studie wurde die Wirksamkeit nicht nachgewiesen und die Sicherheit nicht nachgewiesen. Da Anastrozol den Östradiolspiegel senkt, darf Anastrozol Miko nicht zusätzlich zur Wachstumshormonbehandlung bei Mädchen mit Wachstumshormonmangel angewendet werden. Langfristige Sicherheitsdaten bei Kindern und Jugendlichen sind nicht verfügbar.

Überempfindlichkeit gegen Laktose

Dieses Produkt enthält Laktose. Patienten mit seltenen erblichen Problemen mit Galaktoseintoleranz, Lapp-Laktase-Mangel oder Glucose-Galactose-Malabsorption sollten dieses Arzneimittel nicht einnehmen.

Anastrozol Miko hat keinen oder vernachlässigbaren Einfluss auf die Fähigkeit, Maschinen zu fahren und zu benutzen. Asthenie und Somnolenz wurden jedoch bei der Anwendung von Anastrozol Miko berichtet, und beim Fahren oder Bedienen von Maschinen ist Vorsicht geboten, solange solche Symptome anhalten.

Die folgende Tabelle enthält Nebenwirkungen aus klinischen Studien, Post-Marketing-Studien oder spontanen Berichten. Sofern nicht angegeben, wurden die Frequenzkategorien aus der Anzahl der unerwünschten Ereignisse berechnet, die in einer großen Phase-III-Studie bei 9.366 postmenopausalen Frauen mit operablem Brustkrebs berichtet wurden, die fünf Jahre lang adjuvant behandelt wurden (Anastrozol Miko, Tamoxifen, Allein oder in Kombination [ATAC] - Studie).

Die unten aufgeführten Nebenwirkungen werden nach Häufigkeit und Systemorganklasse (SOC) klassifiziert. Frequenzgruppen werden nach folgender Konvention definiert: sehr häufig (> 1/10), häufig (> 1/100 bis < 1/10), gelegentlich (> 1/1.000 bis < 1/100), selten (> 1/10. 000 bis <1/1. 000) und sehr selten (<1/10. 000). Die am häufigsten berichteten Nebenwirkungen waren Kopfschmerzen, Hitzewallungen, Übelkeit, Hautausschlag, Arthralgie, Gelenksteifigkeit, Arthritis und Asthenie.

Tabelle 1 Nebenwirkungen nach systemorganklasse und Häufigkeit

*Ereignisse des Karpaltunnelsyndroms wurden bei Patienten, die eine Anastrozol Miko-Behandlung in klinischen Studien erhielten, in größerer Zahl berichtet als bei Patienten, die mit Tamoxifen behandelt wurden. Die Mehrzahl dieser Ereignisse trat jedoch bei Patienten mit identifizierbaren Risikofaktoren für die Entwicklung der Erkrankung auf.

** Da kutane Vaskulitis und Henoch-schönlein-Purpura bei ATAC nicht beobachtet wurden, kann die Frequenzkategorie für diese Ereignisse basierend auf dem schlechtesten Wert der Punktschätzung als "selten" (>0,01% und < 0,1%) angesehen werden.

*** Vaginale Blutungen wurden häufig berichtet, hauptsächlich bei Patienten mit fortgeschrittenem Brustkrebs in den ersten Wochen nach dem Wechsel von der bestehenden Hormontherapie zur Behandlung mit Anastrozol Miko. Wenn die Blutung anhält, sollte eine weitere Bewertung in Betracht gezogen werden.

Die nachstehende Tabelle zeigt die Häufigkeit vorgegebener unerwünschter Ereignisse in der ATAC-Studie nach einer medianen Nachbeobachtung von 68 Monaten, unabhängig von der Kausalität, die bei Patienten berichtet wurde, die eine Studientherapie erhielten, und bis zu 14 Tage nach Beendigung der Studientherapie.

Tabelle 2 ATAC-Studie vorgegebene unerwünschte Ereignisse

Frakturraten von 22 pro 1.000 Patientenjahre und 15 pro 1.000 Patientenjahre wurden für die Gruppen Anastrozol Miko bzw. Tamoxifen nach einer mittleren Nachbeobachtung von 68 Monaten beobachtet. Die beobachtete Frakturrate für Anastrozol Miko ist ähnlich dem Bereich, der in altersgerechten postmenopausalen Populationen berichtet wird. Die Inzidenz von Osteoporose betrug 10,5% bei Patienten, die mit Anastrozol Miko behandelt wurden, und 7,3% bei Patienten, die mit Tamoxifen behandelt wurden.

Es wurde nicht festgestellt, ob die Fraktur-und Osteoporoseraten, die bei ATAC bei Patienten mit Anastrozol Miko-Behandlung beobachtet wurden, eine schützende Wirkung von Tamoxifen, eine spezifische Wirkung von Anastrozol Miko oder beides widerspiegeln.

Meldung von vermuteten Nebenwirkungen

Die Meldung vermuteter Nebenwirkungen nach der Zulassung des Arzneimittels ist wichtig. Es ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Gleichgewichts des Arzneimittels. Angehörige der Gesundheitsberufe werden gebeten, vermutete Nebenwirkungen über die Website des Yellow Card Scheme zu melden: www.mhra.gov.uk/yellowcard.

Es gibt begrenzte klinische Erfahrungen mit einer versehentlichen Überdosierung. In Tierversuchen zeigte Anastrozol eine geringe akute Toxizität. Klinische Studien wurden mit verschiedenen Dosierungen von Anastrozol Miko durchgeführt, bis zu 60 mg in einer Einzeldosis an gesunde männliche Freiwillige und bis zu 10 mg täglich an postmenopausale Frauen mit fortgeschrittenem Brustkrebs, diese Dosierungen wurden gut vertragen. Eine Einzeldosis von Anastrozol Miko, die zu lebensbedrohlichen Symptomen führt, wurde nicht nachgewiesen. Es gibt kein spezifisches Gegenmittel gegen Überdosierung und die Behandlung muss symptomatisch sein.

Bei der Behandlung einer Überdosierung sollte die Möglichkeit berücksichtigt werden, dass möglicherweise mehrere Wirkstoffe eingenommen wurden. Erbrechen kann ausgelöst werden, wenn der Patient wachsam ist. Die Dialyse kann hilfreich sein, da Anastrozol Miko nicht stark proteingebunden ist. Eine allgemeine unterstützende Versorgung, einschließlich häufiger Überwachung der Vitalfunktionen und enger Beobachtung des Patienten, ist indiziert.

Pharmakotherapeutische Gruppe: Enzyminhibitoren, ATC-Code: L02B G03

Wirkmechanismus und pharmakodynamische Wirkungen

Anastrozol Miko ist ein potenter und hochselektiver nichtsteroidaler Aromatasehemmer. Bei postmenopausalen Frauen wird Estradiol hauptsächlich durch die Umwandlung von Androstendion in Östron durch den Aromatase-Enzymkomplex in peripheren Geweben produziert. Estron wird anschließend in Estradiol umgewandelt. Es wurde gezeigt, dass die Senkung des zirkulierenden Östradiolspiegels bei Frauen mit Brustkrebs eine positive Wirkung hat. Bei postmenopausalen Frauen produzierte Anastrozol Miko in einer täglichen Dosis von 1 mg eine Estradiolsuppression von mehr als 80% unter Verwendung eines hochempfindlichen Assays.

Anastrozol Miko besitzt keine gestagene, androgene oder östrogene Aktivität.

Tägliche Dosen von Anastrozol Miko bis zu 10 mg haben keinen Einfluss auf die Cortisol-oder Aldosteronsekretion, gemessen vor oder nach dem Standard-Adrenocorticotrophic Hormon (ACTH) Challenge-Test. Kortikoidpräparate werden daher nicht benötigt.

Klinische Wirksamkeit und Sicherheit

Fortgeschrittener Brustkrebs

First-line-Therapie bei postmenopausalen Frauen mit fortgeschrittenem Brustkrebs

Zwei doppelblinde, kontrollierte klinische Studien mit ähnlichem Design (Studie 1033IL/0030 und Studie 1033IL/0027) wurden durchgeführt, um die Wirksamkeit von Anastrozol Miko im Vergleich zu Tamoxifen als Erstlinientherapie für Hormonrezeptor-positive oder Hormonrezeptor-unbekannte lokal fortgeschrittener oder metastasierter Brustkrebs bei postmenopausalen Frauen. Insgesamt wurden 1.021 Patienten randomisiert, um 1 mg Anastrozol Miko einmal täglich oder 20 mg Tamoxifen einmal täglich zu erhalten. Die primären Endpunkte für beide Studien waren Zeit bis zur Tumorprogression, objektive Tumorreaktionsrate und Sicherheit.

Für die primären Endpunkte zeigte die Studie 1033IL/0030, dass Anastrozol Miko einen statistisch signifikanten Vorteil gegenüber Tamoxifen für die zeitliche Progression des Tumors hatte (Hazard Ratio (HR) 1.42, 95% Konfidenzintervall (CI) [1.11, 1.82], Mittlere Zeit bis Progression 11.1 und 5.6 monate für Anastrozol Miko bzw. Tamoxifen, p=0.006) waren die objektiven Tumorreaktionsraten für Anastrozol Miko und Tamoxifen ähnlich. Studie 1033IL / 0027 zeigte, dass Anastrozol Miko und Tamoxifen ähnliche objektive Tumorreaktionsraten und eine ähnliche Zeit bis zur Tumorprogression aufwiesen. Ergebnisse der sekundären Endpunkte unterstützend waren, die Ergebnisse der primären wirksamkeitsendpunkte. In den Behandlungsgruppen beider Studien traten zu wenige Todesfälle auf, um Rückschlüsse auf das Gesamtüberleben zu ziehen.

Second-line-Therapie bei postmenopausalen Frauen mit fortgeschrittenem Brustkrebs

Anastrozol Miko wurde in zwei kontrollierten klinischen Studien (Studie 0004 und Studie 0005) an postmenopausalen Frauen mit fortgeschrittenem Brustkrebs untersucht, die nach Tamoxifen-Therapie entweder bei fortgeschrittenem oder frühem Brustkrebs ein Fortschreiten der Erkrankung aufwiesen. Insgesamt 764 Patienten erhielten randomisiert entweder eine tägliche Einzeldosis von 1 mg oder 10 mg Anastrozol Miko oder Megestrolacetat 40 mg viermal täglich. Zeit bis zur progression und Objektive ansprechraten waren die primäre Wirksamkeit Variablen. Die Rate der verlängerten (mehr als 24 Wochen) stabilen Krankheit, die Progressionsrate und das Überleben wurden ebenfalls berechnet. In beiden Studien gab es keine signifikanten Unterschiede zwischen Behandlungs-Arme mit Bezug auf jede der wirksamkeitsparameter

Adjuvante Behandlung von frühem invasivem Brustkrebs bei hormonrezeptor-positiven Patienten

In einer großen Phase-III-Studie, die an 9.366 postmenopausalen Frauen mit operierbarem Brustkrebs durchgeführt wurde, die 5 Jahre lang behandelt wurden (siehe unten), zeigte sich, dass Anastrozol Miko Tamoxifen im krankheitsfreien Überleben statistisch überlegen war. Ein größeres Ausmaß an Nutzen wurde für das krankheitsfreie Überleben zugunsten von Anastrozol Miko gegenüber Tamoxifen für die prospektiv definierte hormonrezeptor-positive Population beobachtet.

Tabelle 3 Zusammenfassung der ATAC-Endpunkte: 5-Jahres-Analyse zum Abschluss der Behandlung

ein krankheitsfreies Überleben umfasst alle Rezidivereignisse und ist definiert als das erste Auftreten eines lokoregionalen Rezidivs, eines kontralateralen neuen Brustkrebses, eines entfernten Rezidivs oder Todes (aus irgendeinem Grund).

b Fernes krankheitsfreies Überleben ist definiert als das erste Auftreten eines entfernten Wiederauftretens oder Todes (aus irgendeinem Grund).

c Die Zeit bis zum Wiederauftreten ist definiert als das erste Auftreten von lokoregionalem Wiederauftreten, kontralateralem neuem Brustkrebs, entferntem Wiederauftreten oder Tod aufgrund von Brustkrebs.

d Die Zeit bis zum entfernten Wiederauftreten ist definiert als das erste Auftreten eines entfernten Wiederauftretens oder Todes aufgrund von Brustkrebs.

e Anzahl ( % ) der verstorbenen Patienten.

Die Kombination von Anastrozol Miko und Tamoxifen zeigte keine Wirksamkeitsvorteile im Vergleich zu Tamoxifen bei allen Patienten sowie in der hormonrezeptor-positiven Population. Dieser Behandlungsarm wurde aus der Studie gestrichen.

Bei einem aktualisierten Follow-up im Median von 10 Jahren zeigte sich, dass ein langfristiger Vergleich der Behandlungseffekte von Anastrozol Miko im Vergleich zu Tamoxifen mit früheren Analysen übereinstimmte.

Adjuvante Behandlung von frühinvasivem Brustkrebs bei hormonrezeptor-positiven Patienten, die mit Adjuvans Tamoxifen behandelt werden

In einer Phase-III-Studie (Austrian Breast and Colorectal Cancer Study Group [ABCSG] 8), die an 2.579 postmenopausalen Frauen mit Hormonrezeptor-positivem Brustkrebs im Frühstadium durchgeführt wurde, die mit oder ohne Strahlentherapie und ohne Chemotherapie operiert worden waren (siehe unten), war der Wechsel zu Anastrozol Miko nach 2 Jahren adjuvanter Behandlung mit Tamoxifen statistisch überlegen krankheitsfreies Überleben im Vergleich zum Verbleib auf Tamoxifen, nach einem medianen Follow-up von 24 Monaten.

Tabelle 4 ABCSG 8 Testendpunkt und Ergebnisübersicht

Zwei weitere ähnliche Studien (GABG/ARNO 95 und ITA), in denen Patienten operiert und chemotherapiert worden waren, sowie eine kombinierte Analyse von ABCSG 8 und GABG/ARNO 95 unterstützten diese Ergebnisse.

Das Sicherheitsprofil von Anastrozol Miko in diesen 3 Studien stimmte mit dem bekannten Sicherheitsprofil überein, das bei postmenopausalen Frauen mit hormonrezeptorpositivem Brustkrebs im Frühstadium festgestellt wurde.

Knochenmineraldichte (BMD)

In der Phase III / IV-Studie (Studie von Anastrozol mit dem Bisphosphonat Risedronat [SABRE]) wurden 234 postmenopausale Frauen mit hormonrezeptorpositivem Brustkrebs im Frühstadium, die für die Behandlung mit Anastrozol Miko 1 mg/Tag geplant waren, entsprechend ihrem bestehenden Fragilitätsrisiko zu niedrigen, moderaten und hohen Risikogruppen geschichtet Fraktur. Der primäre Wirksamkeitsparameter war die Analyse der Knochenmassendichte der Lendenwirbelsäule mit DEXA-Scanning. Alle Patienten erhielten eine Behandlung mit Vitamin D und Kalzium. Patienten in der Niedrigrisikogruppe erhielten Anastrozol Miko allein (N=42), Patienten in der mittelschweren Gruppe wurden randomisiert zu Anastrozol Miko plus Risedronat 35 mg einmal wöchentlich (N=77) oder Anastrozol Miko plus Placebo (N=77) und Patienten in der Hochrisikogruppe erhielten Anastrozol Miko plus Risedronat 35 mg einmal wöchentlich (N=38).). Der primäre Endpunkt war die Veränderung der Knochenmassendichte der Lendenwirbelsäule gegenüber dem Ausgangswert nach 12 Monaten

Die 12-monatige Hauptanalyse hat gezeigt, dass Patienten, die bereits ein moderates bis hohes Risiko für Frakturen der Fragilität hatten, keine Abnahme ihrer Knochenmassendichte zeigten (beurteilt durch die Knochenmineraldichte der Lendenwirbelsäule mit DEXA-Scan), wenn sie mit Anastrozol Miko 1 mg/Tag in Kombination mit Risedronat 35 mg einmal pro Woche behandelt wurden. Darüber hinaus wurde in der mit Anastrozol Miko 1 mg/Tag allein behandelten Risikogruppe eine Abnahme der BMD beobachtet, die statistisch nicht signifikant war. Diese Ergebnisse wurden in der sekundären Wirksamkeitsvariablen der Veränderung gegenüber dem Ausgangswert der gesamten Hüft-BMD nach 12 Monaten gespiegelt.

Diese Studie liefert Hinweise darauf, dass die Verwendung von Bisphosphonaten bei der Behandlung eines möglichen Knochenmineralverlusts bei postmenopausalen Frauen mit Brustkrebs im Frühstadium in Betracht gezogen werden könnte, die mit Anastrozol Miko behandelt werden sollen.

Pädiatrische Bevölkerung

Anastrozol Miko ist nicht zur Anwendung bei Kindern und Jugendlichen indiziert.).

Die Europäische Arzneimittel-Agentur hat auf die Verpflichtung verzichtet, die Ergebnisse von Studien mit Anastrozol Miko in einer oder mehreren Untergruppen der pädiatrischen Bevölkerung in Kleinwuchs aufgrund von Wachstumshormonmangel (GHD), Testotoxikose, Gynäkomastie und McCune-Albright-Syndrom vorzulegen.

Kleinwuchs aufgrund von Wachstumshormonmangel

In einer randomisierten, doppelblinden, multizentrischen Studie wurden 52 pubertäre Jungen (einschließlich 11 bis 16 Jahre) mit GHD untersucht, die 12 bis 36 Monate lang mit Anastrozol Miko 1 mg/Tag oder Placebo in Kombination mit Wachstumshormon behandelt wurden. Nur 14 Probanden an Anastrozol Miko absolvierten 36 Monate.

Es wurde kein statistisch signifikanter Unterschied zu Placebo für die wachstumsbezogenen Parameter der vorhergesagten Erwachsenenhöhe, Größe, Höhe SDS (Standardabweichung Score) und Höhengeschwindigkeit beobachtet. Endgültige Höhenangaben lagen nicht vor. Während die Anzahl der behandelten Kinder zu begrenzt war, um verlässliche Schlussfolgerungen zur Sicherheit zu ziehen, gab es eine erhöhte Frakturrate und einen Trend zu einer verringerten Knochenmineraldichte im Anastrozol Miko Arm im Vergleich zu Placebo.

Testotoxikose

In einer offenen, nicht vergleichenden, multizentrischen Studie wurden 14 männliche Patienten (im Alter von 2 bis 9 Jahren) mit familiärer männlicher begrenzter frühreifer Pubertät, auch Testotoxikose genannt, untersucht, die mit einer Kombination von Anastrozol Miko und Bicalutamid behandelt wurden. Das primäre Ziel war es, die Wirksamkeit und Sicherheit dieses Kombinationsschemas über 12 Monate hinweg zu bewerten. Dreizehn der 14 eingeschriebenen Patienten absolvierten 12 Monate Kombinationsbehandlung (ein Patient ging durch Nachsorge verloren). Es gab keinen signifikanten Unterschied in der Wachstumsrate nach 12 Monaten Behandlung im Vergleich zur Wachstumsrate während der 6 Monate vor Eintritt in die Studie.

Gynäkomastie Studien

Die Studie 0006 war eine randomisierte, doppelblinde, multizentrische Studie an 82 pubertären Jungen (einschließlich 11 bis 18 Jahren) mit Gynäkomastie von mehr als 12 Monaten Dauer, die bis zu 6 Monate lang täglich mit Anastrozol Miko 1 mg/Tag oder Placebo behandelt wurden. Es wurde kein signifikanter Unterschied in der Anzahl der Patienten beobachtet, bei denen das Gesamtbrustvolumen nach 6-monatiger Behandlung um 50% oder mehr reduziert wurde Anastrozol Miko 1 mg behandelte Gruppe und die Placebogruppe.

Die Studie 0001 war eine offene pharmakokinetische Mehrfachdosis-Studie mit Anastrozol Miko 1 mg / Tag bei 36 pubertären Jungen mit Gynäkomastie von weniger als 12 Monaten Dauer. Sekundäre Ziele waren die Bewertung der Anteil der Patienten mit einem Rückgang gegenüber dem Ausgangswert für das berechnete Volumen der die Ursache der Gynäkomastie beider Brüste Kombination von mindestens 50% zwischen Tag 1 und nach 6 Monaten der Studie die Behandlung und Patienten-Verträglichkeit und Sicherheit. Eine Abnahme von 50% oder mehr des gesamten Brustvolumens wurde bei 56% (20/36) der Jungen nach 6 Monaten beobachtet.

McCune-Albright-Syndrom-Studie

Die Studie 0046 war eine internationale, multizentrische, offene Explorationsstudie an Anastrozol Miko bei 28 Mädchen (2 bis 10 Jahre alt) mit McCune-Albright-Syndrom (MAS). Das primäre Ziel war es, die Sicherheit und Wirksamkeit von Anastrozol Miko 1 mg/Tag bei Patienten mit MAS zu bewerten. Die Wirksamkeit der Studienbehandlung basierte auf dem Anteil der Patienten, die definierte Kriterien in Bezug auf vaginale Blutungen, Knochenalter und Wachstumsgeschwindigkeit erfüllten.

Es wurde keine statistisch signifikante Veränderung der Häufigkeit von vaginalen Blutungstagen bei der Behandlung beobachtet. Es gab keine klinisch signifikanten Veränderungen im Gerberstadium, im mittleren Ovarialvolumen oder im mittleren Uterusvolumen. Es wurde keine statistisch signifikante Veränderung der Rate des Anstiegs des Knochenalters bei der Behandlung im Vergleich zur Rate während der Baseline beobachtet. Die Wachstumsrate (in cm/Jahr) war signifikant reduziert (p<0,05) von der Vorbehandlung bis Monat 0 bis Monat 12 und von der Vorbehandlung bis zu den zweiten 6 Monaten (Monat 7 bis Monat 12).

Absorption

Die Resorption von Anastrozol ist schnell und maximale Plasmakonzentrationen treten typischerweise innerhalb von zwei Stunden nach der Dosierung (unter nüchternen Bedingungen) auf. Nahrung verringert leicht die Rate, aber nicht das Ausmaß der Absorption. Es wird nicht erwartet, dass die geringe Änderung der Resorptionsrate zu einer klinisch signifikanten Wirkung auf die stationären Plasmakonzentrationen während der einmaligen täglichen Dosierung von Anastrozol Miko-Tabletten führt. Ungefähr 90 bis 95% der Plasma-Anastrozol-Steady-State-Konzentrationen werden nach 7 Tagesdosen erreicht und die Akkumulation ist 3 - bis 4-fach. Es gibt keine Hinweise auf Zeit - oder Dosisabhängigkeit der pharmakokinetischen Parameter von Anastrozol.

Die Pharmakokinetik von Anastrozol ist unabhängig vom Alter bei postmenopausalen Frauen.

Verteilung

Anastrozol ist nur zu 40% an Plasmaproteine gebunden.

Beseitigung

Anastrozol wird langsam mit einer Plasma-Eliminationshalbwertszeit von 40 bis 50 Stunden eliminiert. Anastrozol wird von Frauen nach der Menopause weitgehend metabolisiert, wobei weniger als 10% der im Urin ausgeschiedenen Dosis innerhalb von 72 Stunden nach der Dosierung unverändert bleiben. Der Metabolismus von Anastrozol erfolgt durch N-Dealkylierung, Hydroxylierung und Glucuronidierung. Die Metaboliten werden primär über den Urin ausgeschieden. Triazol, der Hauptmetabolit im Plasma, hemmt die Aromatase nicht.

Nieren-oder Leberfunktionsstörung

Die scheinbare Clearance (CL / F) von Anastrozol nach oraler Verabreichung war bei Probanden mit stabiler Leberzirrhose um etwa 30% niedriger als bei vergleichbaren Kontrollen (Studie 1033IL/0014). Die Plasmaanastrozolkonzentrationen bei den Probanden mit Leberzirrhose lagen jedoch im Bereich der Konzentrationen, die bei normalen Probanden in anderen Studien beobachtet wurden. Plasma-Anastrozol-Konzentrationen, die während Langzeitwirksamkeitsstudien bei Patienten mit Leberfunktionsstörung beobachtet wurden, lagen im Bereich der Plasma-Anastrozol-Konzentrationen, die bei Patienten ohne Leberfunktionsstörung beobachtet wurden.

Die scheinbare Clearance (CL / F) von Anastrozol nach oraler Verabreichung wurde bei Probanden mit schwerer Nierenfunktionsstörung (GFR <30 ml/min) in der Studie 1033IL/0018 nicht verändert, was mit der Tatsache übereinstimmt, dass Anastrozol hauptsächlich durch Metabolismus eliminiert wird. Plasma-Anastrozol-Konzentrationen, die während Langzeitwirksamkeitsstudien bei Patienten mit Nierenfunktionsstörung beobachtet wurden, lagen im Bereich der Plasma-Anastrozol-Konzentrationen, die bei Patienten ohne Nierenfunktionsstörung beobachtet wurden. Bei Patienten mit schwerer Nierenfunktionsstörung sollte die Verabreichung von Anastrozol Miko mit Vorsicht durchgeführt werden.

Pädiatrische Bevölkerung

Bei Jungen mit pubertärer Gynäkomastie (10-17 Jahre) wurde Anastrozol schnell resorbiert, war weit verbreitet und wurde langsam mit einer Halbwertszeit von etwa 2 Tagen eliminiert. Die Clearance von Anastrozol war bei Mädchen (3-10 Jahre) niedriger als bei älteren Jungen und die Exposition höher. Anastrozol bei Mädchen war weit verbreitet und langsam eliminiert.

Enzym-Hemmer, ATC-code: L02B G03

Nichtklinische Daten zeigen keine besondere Gefahr für den Menschen, basierend auf konventionellen Studien zur Sicherheitspharmakologie, Toxizität bei wiederholter Dosis, Genotoxizität, karzinogenem Potenzial und Reproduktionstoxizität für die angegebene Population.

Akute Toxizität

In Tierversuchen wurde Toxizität nur bei hohen Dosen beobachtet. In Studien zur akuten Toxizität bei Nagetieren war die mittlere letale Dosis von Anastrozol auf oralem Weg größer als 100 mg/kg/Tag und auf intraperitonealem Weg größer als 50 mg/kg/Tag. In einer oralen akuten Toxizitätsstudie am Hund war die mittlere letale Dosis größer als 45 mg/kg/Tag.

Chronische Toxizität

In Tierversuchen wurden Nebenwirkungen nur bei hohen Dosen beobachtet. Mehrfachdosis-Toxizitätsstudien an Ratten und Hunden. In den Toxizitätsstudien wurden keine No-Effect-Spiegel für Anastrozol festgestellt, aber die Wirkungen, die bei den niedrigen Dosen (1 mg/kg/Tag) und mittleren Dosen (Hund 3 mg/kg/Tag, Ratte 5 mg/kg/Tag) beobachtet wurden, standen in Zusammenhang entweder mit den pharmakologischen oder enzyminduzierenden Eigenschaften von Anastrozol und wurden von signifikanten toxischen oder degenerativen Veränderungen begleitet.

Mutagenität

Genetische toxikologische Studien mit Anastrozol zeigen, dass es sich nicht um ein Mutagen oder ein Clastogen handelt.

Reproduktive Toxikologie

In einer Fruchtbarkeitsstudie wurden männliche Ratten 10 Wochen lang oral mit 50 oder 400 mg/l Anastrozol über ihr Trinkwasser entwöhnt. Die gemessenen mittleren Plasmakonzentrationen betrugen 44,4 (± 14,7) ng/ml bzw. 165 (±90) ng / ml. Die Paarungsindizes wurden in beiden Dosisgruppen negativ beeinflusst, während eine Verringerung der Fertilität nur bei der 400 mg/l-Dosis offensichtlich war. Die Reduktion war vorübergehend, da alle Paarungs-und Fruchtbarkeitsparameter den Werten der Kontrollgruppe nach einer 9-wöchigen behandlungsfreien Erholungsphase ähnlich waren.

Die orale Verabreichung von Anastrozol an weibliche Ratten führte zu einer hohen Inzidenz von Unfruchtbarkeit bei 1 mg / kg/Tag und einem erhöhten Präimplantationsverlust bei 0, 02 mg/kg / Tag. Diese Effekte traten bei klinisch relevanten Dosen auf. Eine Wirkung beim Menschen kann nicht ausgeschlossen werden. Diese Wirkungen standen im Zusammenhang mit der Pharmakologie der Verbindung und wurden nach einer 5-wöchigen Entzugsphase der Verbindung vollständig umgekehrt.

Die orale Verabreichung von Anastrozol an schwangere Ratten und Kaninchen verursachte keine teratogenen Wirkungen bei Dosen bis zu 1,0 bzw. Die beobachteten Wirkungen (Plazentavergrößerung bei Ratten und Schwangerschaftsversagen bei Kaninchen) standen im Zusammenhang mit der Pharmakologie der Verbindung.

Das Überleben von Würfen, die von Ratten geboren wurden, die Anastrozol mit 0, 02 mg/kg/Tag und darüber erhielten (vom 17.Tag der Schwangerschaft bis zum 22. Tag nach der Geburt), war beeinträchtigt. Diese Wirkungen standen im Zusammenhang mit den pharmakologischen Wirkungen der Verbindung auf die Geburt. Es gab keine nachteiligen Auswirkungen auf das Verhalten oder die Fortpflanzungsleistung der Nachkommen der ersten Generation, die auf die mütterliche Behandlung mit Anastrozol zurückzuführen waren.

Karzinogenitätsstudien

Eine zweijährige Onkogenitätsstudie an Ratten führte zu einer Zunahme der Inzidenz von Leberneoplasmen und Uterusstroma-Polypen bei Frauen und Schilddrüsenadenomen bei Männern in der hohen Dosis (25 mg/kg/Tag) nur. Diese Veränderungen traten bei einer Dosis auf, die eine 100-fach höhere Exposition darstellt als bei therapeutischen Dosen beim Menschen, und gelten als klinisch nicht relevant für die Behandlung von Patienten mit Anastrozol.

Eine zweijährige Onkogenitätsstudie an Mäusen führte zur Induktion gutartiger Ovarialtumoren und zu einer Störung der Inzidenz lymphoretikulärer Neoplasmen (weniger histiozytäre Sarkome bei Frauen und mehr Todesfälle infolge von Lymphomen). Diese Veränderungen gelten als mausspezifische Wirkungen der Aromatasehemmung und sind klinisch nicht relevant für die Behandlung von Patienten mit Anastrozol.

Nicht anwendbar.

Jedes nicht verwendete Arzneimittel oder Abfallmaterial sollte gemäß den örtlichen Anforderungen entsorgt werden.