Alltera

Alltera tritt in Kombination mit anderen antiretroviralen Arzneimitteln zur Behandlung von HIV-1-infizierten Erwachsenen, Jugendlichen und Kindern über 2 Jahren indiziert.

Die Wahl aller Methoden zur Behandlung von Proteaseinhibitoren bei HIV-1-infizierten Patienten sollte auf individuellen Virusresistenztests und der Behandlungsgeschichte von Patienten basieren.

Kaletra ist in Kombination mit anderen antiretroviralen Arzneimitteln zur Behandlung von HIV-1-infizierten Erwachsenen, Jugendlichen und Kindern ab 14 Tagen indiziert.

Die Wahl von Kaletra zur Behandlung von Proteaseinhibitoren bei HIV-1-infizierten Patienten sollte auf individuellen Virusresistenztests und der Behandlungsgeschichte von Patienten basieren.

Alle Medikamente sollten von Ärzten verschrieben werden, die Erfahrung in der Behandlung von HIV-Infektionen haben.

Alle diese Tabletten müssen ganz geschluckt und nicht gekaut, gebrochen oder zerkleinert werden.

Posologie

Erwachsene und Jugendliche

Pädiatrische Bevölkerung (ab 2 Jahren)

Sterben Erwachsenendosis aller Tabletten (400/100 mg zweimal täglich) kann bei Kindern ab 40 kg oder mit einer Körperoberfläche (BSA)* größer als 1, 4 m angewendet werden². Für Kinder mit einem Gewicht von weniger als 40 kg oder mit einem BSA zwischen 0,5 und 1,4 m² und in der Lage, Tabletten zu schlucken, lesen Sie bitte sterben Alltera 100 mg/25 mg Tabletten Zusammenfassung der Produkteigenschaften. Für Kinder, die keine Tabletten schlucken können, lesen Sie bitte sterben Zusammenfassung der Produkteigenschaften der Alltera Lösung zum Einnehmen. Basierend auf den derzeit verfügbaren Daten sollten Alle Daten nicht einmal täglich bei pädiatrischen Patienten angewendet werden.

* Körperoberfläche kann mit der folgenden Gleichung berechnet werden:

BSA (m²) = √ (Höhe (cm) X Gewicht (kg) / 3600)

Kinder unter 2 Jahren

Begleittherapie: Efavirenz oder Nevirapin

Sterben folgende Tabelle enthält Dosierungsrichtlinien für alle Tabletten auf BSA-Basis in Kombination mit Efavirenz oder Nevirapin bei Kindern.

* Alle Tabletten dürfen nicht gekaut, zerbrochen oder zerkleinert werden.

Leberfunktionsstörung

Bei HIV-infizierten Patienten mit leichter bis mittelschwerer Leberfunktionsstörung wurde ein Anstieg der Lopinavir-Exposition um etwa 30% beobachtet, von klinischer Relevanz wird jedoch nicht erwartet. Bei Patienten mit schwerer Leberfunktionsstörung liegen keine Daten vor. Alles stirbt, darf diesen Patienten nicht gegeben werden.

Nierenfunktionsstörung

Da die renale Clearance von Lopinavir und Ritonavir vernachlässigbar ist, sind bei Patienten mit Nierenfunktionsstörung keine erhöhten Plasmakonzentrationen zu erwarten. Da Lopinavir und Ritonavir stark proteingebunden sind, ist es unwahrscheinlich, dass sie durch Hämodialyse oder Peritonealdialyse signifikant entfernt werden.

Schwangerschaft und postpartale

- Für Lopinavir/Ritonavir während der Schwangerschaft und nach der Geburt ist keine Dosisanpassung erforderlich.

- Die einmal tägliche Verabreichung von Lopinavir / Ritonavir wird schwangeren Frauen aufgrund fehlender pharmakokinetischer und klinischer Daten nicht empfohlen.

Art der Vereinbarung

Alle diese Tabletten werden oral verabreicht und müssen ganz geschluckt und nicht gekaut, gebrochen oder zerkleinert werden. Alle diese Tabletten können mit oder ohne Nahrung eingenommen werden.

Kaletra sollte von Ärzten verschrieben werden, die Erfahrung in der Behandlung von HIV-Infektionen haben.

Posologie

Erwachsene und Jugendliche

Sterben empfohlene Dosierung von Kaletra beträgt 5 ml Lösung zum Einnehmen (400/100 mg) zweimal täglich zusammen mit der Nahrung.

Pädiatrische Bevölkerung ab 14 Tagen

Sterben Formulierung der Lösung zum Einnehmen ist die empfohlene Option für die genaueste Dosierung bei Kindern basierend auf der Körperoberfläche oder dem Körpergewicht. Wenn es jedoch als notwendig erachtet wird, auf eine feste orale Darreichungsform für Kinder mit einem Gewicht von weniger als 40 kg oder mit einem BSA zwischen 0, 5 und 1, 4 m zurückzugreifen² und in der Lage, Tabletten zu schlucken, können Kaletra 100 mg / 25 mg Tabletten verwendet werden. Sterben Erwachsenendosis von Kaletra-Tabletten (400/100 mg zweimal täglich) kann bei Kindern ab 40 kg oder mit einer Körperoberfläche (BSA)* größer als 1, 4 m angewendet werden². Kaletra Tabletten werden oral verabreicht und müssen ganz geschluckt und nicht gekaut, gebrochen oder zerkleinert werden. Bitte beachten Sie die Kaletra 100 mg/25 mg Filmtabletten Zusammenfassung der Produkteigenschaften.

Sterben Gesamtmengen ein Alkohol und Propylenglykol aus allen Arzneimitteln, einschließlich Kaletra Lösung zum Einnehmen, die Säuglingen verabreicht werden sollen, sollten berücksichtigt werden, um eine Toxizität dieser Hilfsstoffe zu vermeiden.

Dosierungsempfehlung für pädiatrische Patienten im Alter von 14 Tagen bis 6 Wochen

* Körperoberfläche kann mit der folgenden Gleichung berechnet werden

BSA (m²) = √ (Höhe (cm) X Gewicht (kg) / 3600)

Es wird empfohlen, Kaletra nicht in Kombination mit Efavirenz oder Nevirapin bei Patienten unter 6 Wochen zu verabreichen.

Dosierungsempfehlung für pädiatrische Patienten über 6 Monate bis unter 18 Jahre

Ohne begleitende Efavirenz oder Nevirapin

Die folgenden Tabellen enthalten Dosierungsrichtlinien für Kaletra Lösung zum Einnehmen basierend auf Körpergewicht und BSA.

* gewichtsbasierte Dosierungsempfehlungen basieren auf begrenzten Daten

** das Volumen (ml) der Lösung zum Einnehmen stellt sterben durchschnittliche Dosis für den Gewichtsbereich dar

* Körperoberfläche kann mit der folgenden Gleichung berechnet werden

BSA (m²) = √ (Höhe (cm) X Gewicht (kg) / 3600)

Begleittherapie: Efavirenz oder Nevirapin

Sterben 230/57.5 mg/m² bei einigen Kindern kann die Dosierung bei gleichzeitiger Anwendung mit Nevirapin oder Efavirenz unzureichend sein. Eine Erhöhung der Dosis von Kaletra auf 300/75 mg / m² wird bei diesen Patienten benötigt. Sterben empfohlene Dosis von 533/133 mg oder 6,5 ml zweimal täglich sollte nicht überschritten werden.

Kinder unter 14 Tagen und Frühgeborene

Kaletra Lösung zum Einnehmen sollte Neugeborenen nicht vor einem postmenstruellen Alter (erster Tag der letzten Regelblutung der Mutter bis zur Geburt zuzüglich der nach der Geburt verstrichenen Zeit) von 42 Wochen und einem postnatalen Alter von mindestens 14 Tagen verabreicht werden.

Leberfunktionsstörung

Bei HIV-infizierten Patienten mit leichter bis mittelschwerer Leberfunktionsstörung wurde ein Anstieg der Lopinavir-Exposition um etwa 30% beobachtet, von klinischer Relevanz wird jedoch nicht erwartet. Bei Patienten mit schwerer Leberfunktionsstörung liegen keine Daten vor. Kaletra darf diesen Patienten nicht erreicht werden.

Nierenfunktionsstörung

Da die renale Clearance von Lopinavir und Ritonavir vernachlässigbar ist, sind bei Patienten mit Nierenfunktionsstörung keine erhöhten Plasmakonzentrationen zu erwarten. Da Lopinavir und Ritonavir stark proteingebunden sind, ist es unwahrscheinlich, dass sie durch Hämodialyse oder Peritonealdialyse signifikant entfernt werden.

Art der Vereinbarung

Kaletra wird oral verabreich und sollte immer mit Nahrung aufgenommen werden. Die Dosis sollte mit einer kalibrierten 2 ml oder 5 ml der oralen Dosierspritze verabreicht werden, die am besten dem verschriebenen Volumen entspricht.

Überempfindlichkeit gegen die Wirkstoffe oder einen der Hilfsstoffe.

Schwere Leberinsuffizienz.

Alltera enthält Lopinavir und Ritonavir, die beide Inhibitoren der Cytochrom-P450-Isoform CYP3A sind. Alltera sollte nicht zusammen mit Arzneimitteln verabreicht werden, die zur Clearance stark von CYP3A abhängig sind und bei denen erhöhte Plasmakonzentrationen mit schwerwiegenden und/oder lebensbedrohlichen Ereignissen verbunden sind. Diese Arzneimittel umfassen:

Überempfindlichkeit gegen die Wirkstoffe oder einen der Hilfsstoffe.

Schwere Leberinsuffizienz.

Kaletra enthält Lopinavir und Ritonavir, die beide Inhibitoren der Cytochrom-P450-Isoform CYP3A sind. Kaletra darf nicht zusammen mit Arzneimitteln verabreicht werden, die zur Clearance stark von CYP3A abhängig sind und bei denen erhöhte Plasmakonzentrationen mit schwerwiegenden und/oder lebensbedrohlichen Ereignissen verbunden sind. Diese Arzneimittel umfassen:

Kaletra Lösung zum Einnehmen ist bei Kindern unter 14 Tagen, schwangeren Frauen, Patienten mit Leber-oder Nierenversagen und Patienten, die mit Disulfiram oder Metronidazol behandelt wurden, aufgrund des potenziellen Toxizitätsrisikos des Hilfsstoffs Propylenglykol kontraindiziert.

Patienten mit koexistierenden Bedingungen

Leberfunktionsstörung:

Die Sicherheit und Wirksamkeit von Allerera wurde bei Patienten mit signifikanten zugriffen liegenden Lebererkrankungen nicht nachgewiesen. Alltera tritt bei Patienten mit schwerer Leberfunktionsstörung kontraindiziert. Patienten mit chronischer Hepatitis B oder C, die mit einer antiretroviralen Kombinationstherapie behandelt werden, haben ein erhöhtes Risiko für schwere und potenziell tödliche Nebenwirkungen in der Leber. Im Falle einer gleichzeitigen antiviralen Therapie bei Hepatitis B oder C beachten Sie bitte, sterben relevanten Produktinformationen für diese Arzneimittel.

Patienten mit vorbestehender Leberfunktionsstörung, einschließlich chronischer Hepatitis, weisen während der kombinierten antiretroviralen Therapie eine erhöhte Häufigkeit von Leberfunktionsstörungen auf und sollten gemäß der üblichen Praxis überwacht werden. Wenn bei solchen Patienten Anzeichen einer Verschlechterung der Lebererkrankung vorliegen, sollte eine Unterbrechung oder ein Abbruch der Behandlung in Betracht gezogen werden.

Erhöhte Transaminasen mit oder ohne erhöhte Bilirubinspiegel wurden bei HIV-1-Mono-Infizierten und bei Personen, die zur Postexpositionsprophylaxe behandelt wurden, bereits 7 Tage nach Beginn von Lopinavir/Ritonavir in Verbindung mit anderen antiretroviralen Wirkstoffen berichtet. In einigen Fällen war die Leberfunktionsstörung schwerwiegend.

Vor Beginn der Therapie mit Lopinavir/Ritonavir sollten geeignete Labortests durchgeführt und während der Behandlung eine genaue Überwachung durchgeführt werden.

Nierenfunktionsstörung

Da die renale Clearance von Lopinavir und Ritonavir vernachlässigbar ist, sind bei Patienten mit Nierenfunktionsstörung keine erhöhten Plasmakonzentrationen zu erwarten. Da Lopinavir und Ritonavir stark proteingebunden sind, ist es unwahrscheinlich, dass sie durch Hämodialyse oder Peritonealdialyse signifikant entfernt werden.

Hämophilie

Es gab Berichte über erhöhte Blutungen, einschließlich spontaner Hauthämatome und Hämarthrose bei Patienten mit Hämophilie Typ A und B, die mit Proteaseinhibitoren behandelt wurden. Bei einigen Patienten wurde zusätzlicher Faktor VIII gegeben. In mehr als der Hälfte der gemeldeten Fälle wurde die Behandlung mit Proteasehemmern fortgesetzt oder wieder aufgenommen, wenn die Behandlung abgebrochen worden Krieg. Ein kausaler Zusammenhang Krieg hervorgerufen worden, obwohl der Wirkungsmechanismus nicht aufgeklärt worden Krieg. Hämophile Patienten sollten daher auf die Möglichkeit erhöhter Blutungen aufmerksam gemacht werden.

Pankreatitis

Fälle von Pankreatitis wurden bei Patienten berichtet, die alle Medikamente erhielten, einschließlich derjenigen, die eine Hypertriglyceridämie entwickelten. In den meisten dieser Fälle hatten Patienten eine Pankreatitis in der Vorgeschichte und / oder eine gleichzeitige Therapie mit anderen mit Pankreatitis assoziierten Arzneimitteln. Markierte Triglycerid-Erhöhung ist ein Risikofaktor für die Entwicklung von Pankreatitis. Patienten mit fortgeschrittener HIV-Erkrankung können ein Risiko für erhöhte Triglycerid-und Pankreatitis haben

Pankreatitis sollte in Betracht gezogen werden, wenn klinische Symptome (Übelkeit, Erbrechen, Bauchschmerzen) oder Anomalien der Laborwerte (wie erhöhte Serumlipase-oder Amylasewerte) auftreten sollten, die auf eine Pankreatitis hindeuten. Patienten, die diese Anzeichen oder Symptome aufweisen, sollten untersucht und die gesamte Therapie ausgesetzt werden, wenn eine Pankreatitis diagnostiziert wird.

Immunrekonstitution Entzündliches Syndrom

Bei HIV-infizierten Patienten mit schwerer Immunschwäche zum Zeitpunkt der Einführung einer kombinierten antiretroviralen Therapie (CART) kann eine Entzündungsreaktion auf asymptomatische oder verbleibende opportunistische Erreger auftreten und schwerwiegende klinische Zustände oder eine Verschlimmerung der Symptome verursachen. Typischerweise wurden solche Reaktionen innerhalb der ersten Wochen oder Monate nach Beginn der Behandlung beobachtet. Relevante Beispiele sind Cytomegalovirus-Retinitis, generalisierte und / oder fokale mykobakterielle Infektionen und Pneumocystis jiroveci Pneumonie. Alle entzündlichen Symptome sollten bewertet und bei Bedarf eine Behandlung eingeleitet werden.

Es wurde auch berichtet, dass Autoimmunerkrankungen (wie die Graves-Krankheit) bei der Einstellung der Immunrekonstitution auftreten, der gemeldete Zeitpunkt bis zum Beginn tritt jedoch variabler und kann viele Monate nach Beginn der Behandlung auftreten.

Osteonekrose

Obwohl sterben Ätiologie als multifaktoriell angesehen wird (einschließlich Kortikosteroidkonsum, Alkoholkonsum, schwere Immunsuppression, höherer Body-Mass-Index), wurden Fälle von Osteonekrose insbesondere bei Patienten mit fortgeschrittener HIV-Erkrankung und/oder Langzeitexposition berichtet kombinierte antiretrovirale Therapie (CART). Patienten sollten geraten werden, ärztlichen Rat einzuholen, wenn sie Gelenkschmerzen und-schmerzen, Gelenksteifheit oder Bewegungsschwierigkeiten haben.

PR-Intervall-Verlängerung

Es wurde gezeigt, dass Lopinavir/Ritonavir bei einigen gesunden erwachsenen Probanden eine geringfügige asymptomatische Verlängerung des PR-Intervalle verursacht. Seltene Berichte von 2^nd oder 3^rd atroventrikuläre Blockade des Noten bei Patienten mit zugrunde liegenden strukturellen Herzerkrankungen und vorbestehenden Anomalien des Leitungssystems oder bei Patienten, von denen bekannt ist, dass sie das PR-Intervall verlängern vor vor (wie Verapamil oder Atazanavir), wurde bei Patienten berichtet, die Lopinavir/Ritonavir erhielten. Alle Medikamente sollten bei solchen Patienten mit Vorsicht angewendet werden.

Gewicht und Stoffwechselparameter

Während der antiretroviralen Therapie kann ein Anstieg des Gewichts und der Blutfett-und Glukosespiegel auftreten. Solche Veränderungen können zum Teil mit der Kontrolle und dem Lebensstil von Krankheiten zusammenhängen. Bei Lipiden gibt es in einigen Fällen Hinweise auf einen Behandlungseffekt, während es bei der Gewichtszunahme keine starken Hinweise darauf gibt, dass stirbt auf eine bestimmte Behandlung zurückzuführen ist. Zur Überwachung von Blutfetten und Glukose wird auf etablierte HIV-Behandlungsrichtlinien verwiesen. Lipidstörungen sollten klinisch angemessen behandelt werden.

Wechselwirkungen mit Arzneimitteln

Alltera enthält Lopinavir und Ritonavir, die beide Inhibitoren der Cytochrom-P450-Isoform CYP3A sind. All Das erhöht wahrscheinlich Sterbenplasmakonzentrationen von Arzneimitteln, die hauptsächlich durch CYP3A metabolisiert werden. Diese Erhöhung der Plasmakonzentrationen von gleichzeitig verabreichten Arzneimitteln könnte ihre therapeutische Wirkung und Nebenwirkungen erhöhen oder verlängern vor vor.

Bei Patienten, die mit Colchicin und starken CYP3A-Inhibitoren wie Ritonavir, behandelt wurden, wurden lebensbedrohliche und tödliche Arzneimittelwechselwirkungen berichtet. Sterben gleichzeitige Anwendung mit Colchicin ist bei Patienten mit Nieren-und/oder Leberfunktionsstörungen kontraindiziert.

Sterben Kombination aller Komponenten mit:

- Tadalafil, das zur Behandlung der pulmonalen arteriellen Hypertonie indiziert ist, wird nicht empfohlen ,

- riociguat wird nicht empfohlen ,

- vorapaxar wird nicht empfohlen ,

- fusidinsäure bei osteoartikulären Infektionen wird nicht empfohlen ,

- salmeterol wird nicht empfohlen ,

- rivaroxaban wird nicht empfohlen.

Sterben Kombination aller Medikamente mit Atorvastatin wird nicht empfohlen. Wenn die Anwendung von Atorvastatin als unbedingt erforderlich angesehen wird, sollte die niedrigstmögliche Dosis von Atorvastatin unter sorgfältiger Sicherheitsüberwachung verabreicht werden. Vorsicht ist auch geboten und reduzierte Dosen sollten in Betracht gezogen werden, wenn Alltera gleichzeitig mit Rosuvastatin angewendet wird. Wenn eine Behandlung mit einem HMG-CoA-Reduktase-Inhibitor angezeigt ist, wird Pravastatin oder Fluvastatin empfohlen.

PDE5-Hemmer

Besondere Vorsicht ist geboten bei der Verschreibung von Sildenafil oder Tadalafil zur Behandlung der erektilen Dysfunktion bei Patienten, die alle Medikamente erhalten. Es wird erwartet, dass die gleichzeitige Anwendung aller Arzneimittel mit diesen Arzneimitteln ihre Konzentrationen erheblich erhöht und zu damit verbundenen unerwünschten Ereignissen wie Hypotonie, Synkope, visuellen Veränderungen und längerer Erektion führen kann. Sterben gleichzeitige Anwendung von avanafil oder vardenafil und lopinavir/ritonavir ist kontraindiziert. Sterben gleichzeitige Anwendung von Sildenafil zur Behandlung der pulmonalen arteriellen Hypertonie bei allen Patienten ist kontraindiziert

Besondere Vorsicht ist geboten bei der Verschreibung aller Medikamente und Arzneimittel, von denen bekannt ist, dass sie eine QT-Intervallverlängerung auslösen, wie Chlorpheniramin, Chinidin, Erythromycin, Clarithromycin. In der Tat könnten alle Arzneimittel sterben Konzentrationen der gleichzeitig verabreichten Arzneimittel erhöhen, was zu einer Erhöhung ihrer damit verbundenen kardialen Nebenwirkungen führen kann. Kardiale Ereignisse wurden mit Alltera in präklinischen Studien berichtet, daher können sterben potenziellen kardialen Wirkungen von Alltera derzeit nicht ausgeschlossen werden.

Sterben gleichzeitige Anwendung aller Arzneimittel mit Rifampicin wird nicht empfohlen. Rifampicin in Kombination mit Alltera verursacht eine starke Abnahme der Lopinavir-Konzentrationen, Krieg wiederum sterben therapeutische Wirkung von Lopinavir signifikant verringern kann. Eine ausreichende Exposition gegenüber Lopinavir / Ritonavir kann erreicht werden, wenn eine höhere Dosis von Alltera angewendet wird, dies ist jedoch mit einem höheren Risiko für Leber-und gastrointestinale Toxizität verbunden. Daher sollte diese Co-Verwaltung vermieden werden, es sei denn, der stirbt, wird als unbedingt erforderlich erachtet.

Sterben gleichzeitige Anwendung von Alltera und Fluticason oder anderen Glukokortikoiden, die durch CYP3A4 metabolisiert werden, wie Budesonid und Triamcinolon, wird nicht empfohlen, es sei denn, der potenzielle Nutzen der Behandlung überwiegt das Risiko systemischer Kortikosteroidwirkungen, einschließlich Cushing-Syndrom und Nebennierenunterdrückung.

Andere

All dies ist kein Heilmittel gegen HIV-Infektion oder AIDS. Während eine wirksame virale Unterdrückung mit antiretroviraler Therapie nachweislich das Risiko einer sexuellen Übertragung erheblich verringert, kann ein Restrisiko nicht ausgeschlossen werden. Vorsichtsmaßnahmen zur Verhinderung der Übertragung sollten gemäß den nationalen Richtlinien getroffen werden. Menschen, die sterben, sterben Alltera einnehmen, können immer noch Infektionen oder andere Krankheiten im Zusammenhang mit HIV und AIDS entwickeln.

Patienten mit koexistierenden Bedingungen

Leberfunktionsstörung

Die Sicherheit und Wirksamkeit von Kaletra wurde bei Patienten mit signifikanten zugrunde liegenden Lebererkrankungen nicht nachgewiesen. Kaletra ist bei Patienten mit schwerer Leberfunktionsstörung kontraindiziert. Patienten mit chronischer Hepatitis B oder C, die mit einer antiretroviralen Kombinationstherapie behandelt werden, haben ein erhöhtes Risiko für schwere und potenziell tödliche Nebenwirkungen in der Leber. Im Falle einer gleichzeitigen antiviralen Therapie bei Hepatitis B oder C beachten Sie bitte, sterben relevanten Produktinformationen für diese Arzneimittel.

Patienten mit vorbestehender Leberfunktionsstörung, einschließlich chronischer Hepatitis, weisen während der kombinierten antiretroviralen Therapie eine erhöhte Häufigkeit von Leberfunktionsstörungen auf und sollten gemäß der üblichen Praxis überwacht werden. Wenn bei solchen Patienten Anzeichen einer Verschlechterung der Lebererkrankung vorliegen, sollte eine Unterbrechung oder ein Abbruch der Behandlung in Betracht gezogen werden.

Erhöhte Transaminasen mit oder ohne erhöhte Bilirubinspiegel wurden bei HIV-1-Mono-Infizierten und bei Personen, die zur Postexpositionsprophylaxe behandelt wurden, bereits 7 Tage nach Beginn von Lopinavir/Ritonavir in Verbindung mit anderen antiretroviralen Wirkstoffen berichtet. In einigen Fällen war die Leberfunktionsstörung schwerwiegend.

Vor Beginn der Therapie mit Lopinavir/Ritonavir sollten geeignete Labortests durchgeführt und während der Behandlung eine genaue Überwachung durchgeführt werden.

Nierenfunktionsstörung

Da die renale Clearance von Lopinavir und Ritonavir vernachlässigbar ist, sind bei Patienten mit Nierenfunktionsstörung keine erhöhten Plasmakonzentrationen zu erwarten. Da Lopinavir und Ritonavir stark proteingebunden sind, ist es unwahrscheinlich, dass sie durch Hämodialyse oder Peritonealdialyse signifikant entfernt werden.

Hämophilie

Es gab Berichte über erhöhte Blutungen, einschließlich spontaner Hauthämatome und Hämarthrose bei Patienten mit Hämophilie Typ A und B, die mit Proteaseinhibitoren behandelt wurden. Bei einigen Patienten wurde zusätzlicher Faktor VIII gegeben. In mehr als der Hälfte der gemeldeten Fälle wurde die Behandlung mit Proteasehemmern fortgesetzt oder wieder aufgenommen, wenn die Behandlung abgebrochen worden Krieg. Ein kausaler Zusammenhang Krieg hervorgerufen worden, obwohl der Wirkungsmechanismus nicht aufgeklärt worden Krieg. Hämophile Patienten sollten daher auf die Möglichkeit erhöhter Blutungen aufmerksam gemacht werden.

Pankreatitis

Fälle von Pankreatitis wurden bei Patienten berichtet, die Kaletra erhielten, einschließlich derjenigen, die eine Hypertriglyceridämie entwickelten. In den meisten dieser Fälle hatten Patienten eine Pankreatitis in der Vorgeschichte und / oder eine gleichzeitige Therapie mit anderen mit Pankreatitis assoziierten Arzneimitteln. Markierte Triglycerid-Erhöhung ist ein Risikofaktor für die Entwicklung von Pankreatitis. Patienten mit fortgeschrittener HIV-Erkrankung können ein Risiko für erhöhte Triglycerid-und Pankreatitis haben.

Pankreatitis sollte in Betracht gezogen werden, wenn klinische Symptome (Übelkeit, Erbrechen, Bauchschmerzen) oder Anomalien der Laborwerte (wie erhöhte Serumlipase-oder Amylasewerte) auftreten sollten, die auf eine Pankreatitis hindeuten. Patienten, die diese Anzeichen oder Symptome aufweisen, sollten untersucht und die Kaletra-Therapie ausgesetzt werden, wenn eine Pankreatitis diagnostiziert wird.

Immunrekonstitution Entzündliches Syndrom

Bei HIV-infizierten Patienten mit schwerer Immunschwäche zum Zeitpunkt der Einführung einer kombinierten antiretroviralen Therapie (CART) kann eine Entzündungsreaktion auf asymptomatische oder verbleibende opportunistische Erreger auftreten und schwerwiegende klinische Zustände oder eine Verschlimmerung der Symptome verursachen. Typischerweise wurden solche Reaktionen innerhalb der ersten Wochen oder Monate nach Beginn der Behandlung beobachtet. Relevante Beispiele sind Cytomegalovirus-Retinitis, generalisierte und / oder fokale mykobakterielle Infektionen und Pneumocystis jiroveci Pneumonie. Alle entzündlichen Symptome sollten bewertet und bei Bedarf eine Behandlung eingeleitet werden.

Es wurde auch berichtet, dass Autoimmunerkrankungen (wie die Graves-Krankheit) bei der Einstellung der Immunrekonstitution auftreten, der gemeldete Zeitpunkt bis zum Beginn tritt jedoch variabler und kann viele Monate nach Beginn der Behandlung auftreten.

Osteonekrose

Obwohl sterben Ätiologie als multifaktoriell angesehen wird (einschließlich Kortikosteroidkonsum, Alkoholkonsum, schwere Immunsuppression, höherer Body-Mass-Index), wurden Fälle von Osteonekrose insbesondere bei Patienten mit fortgeschrittener HIV-Erkrankung und/oder Langzeitexposition berichtet kombinierte antiretrovirale Therapie (CART). Patienten sollten geraten werden, ärztlichen Rat einzuholen, wenn sie Gelenkschmerzen und-schmerzen, Gelenksteifheit oder Bewegungsschwierigkeiten haben.

PR-Intervall-Verlängerung

Es wurde gezeigt, dass Lopinavir/Ritonavir bei einigen gesunden erwachsenen Probanden eine geringfügige asymptomatische Verlängerung des PR-Intervalle verursacht. Seltene Berichte von 2^nd oder 3^rd atroventrikuläre Blockade des Noten bei Patienten mit zugrunde liegenden strukturellen Herzerkrankungen und vorbestehenden Anomalien des Leitungssystems oder bei Patienten, von denen bekannt ist, dass sie das PR-Intervall verlängern vor vor (wie Verapamil oder Atazanavir), wurde bei Patienten berichtet, die Lopinavir/Ritonavir erhielten. Kaletra sollte bei solchen Patienten mit Vorsicht angewendet werden.

Gewicht und Stoffwechselparameter

Während der antiretroviralen Therapie kann ein Anstieg des Gewichts und der Blutfett-und Glukosespiegel auftreten. Solche Veränderungen können zum Teil mit der Kontrolle und dem Lebensstil von Krankheiten zusammenhängen. Bei Lipiden gibt es in einigen Fällen Hinweise auf einen Behandlungseffekt, während es bei der Gewichtszunahme keine starken Hinweise darauf gibt, dass stirbt auf eine bestimmte Behandlung zurückzuführen ist. Zur Überwachung von Blutfetten und Glukose wird auf etablierte HIV-Behandlungsrichtlinien verwiesen. Lipidstörungen sollten klinisch angemessen behandelt werden.

Wechselwirkungen mit Arzneimitteln

Kaletra enthält Lopinavir und Ritonavir, die beide Inhibitoren der Cytochrom-P450-Isoform CYP3A sind. Kaletra erhöht wahrscheinlich sterben Plasmakonzentrationen von Arzneimitteln, die hauptsächlich durch CYP3A metabolisiert werden. Diese Erhöhung der Plasmakonzentrationen von gleichzeitig verabreichten Arzneimitteln könnte ihre therapeutische Wirkung und Nebenwirkungen erhöhen oder verlängern vor vor.

Bei Patienten, die mit Colchicin und starken CYP3A-Inhibitoren wie Ritonavir, behandelt wurden, wurden lebensbedrohliche und tödliche Arzneimittelwechselwirkungen berichtet. Sterben gleichzeitige Anwendung mit Colchicin ist bei Patienten mit Nieren-und/oder Leberfunktionsstörungen kontraindiziert.

Sterben Kombination von Kaletra mit:

- Tadalafil, das zur Behandlung der pulmonalen arteriellen Hypertonie indiziert ist, wird nicht empfohlen ,

- riociguat wird nicht empfohlen ,

- vorapaxar wird nicht empfohlen ,

- fusidinsäure bei osteoartikulären Infektionen wird nicht empfohlen ,

- salmeterol wird nicht empfohlen ,

- rivaroxaban wird nicht empfohlen.

Sterben Kombination von Kaletra mit atorvastatin wird nicht empfohlen. Wenn die Anwendung von Atorvastatin als unbedingt erforderlich angesehen wird, sollte die niedrigstmögliche Dosis von Atorvastatin unter sorgfältiger Sicherheitsüberwachung verabreicht werden. Vorsicht ist auch geboten und reduzierte Dosen sollten in Betracht gezogen werden, wenn Sie Kaletra gleichzeitig mit Rosuvastatin angewendet wird. Wenn eine Behandlung mit einem HMG-CoA-Reduktase-Inhibitor angezeigt ist, wird Pravastatin oder Fluvastatin empfohlen.

PDE5-Hemmer

Besondere Vorsicht ist geboten bei der Verschreibung von Sildenafil oder Tadalafil zur Behandlung der erektilen Dysfunktion bei Patienten, die Kaletra erhalten. Es wird erwartet, dass die gleichzeitige Anwendung von Kaletra mit diesen Arzneimitteln ihre Konzentrationen erheblich erhöht und zu damit verbundenen unerwünschten Ereignissen wie Hypotonie, Synkope, visuellen Veränderungen und längerer Erektion führen kann. Sterben gleichzeitige Anwendung von avanafil oder vardenafil und lopinavir/ritonavir ist kontraindiziert. Sterben gleichzeitige Anwendung von Sildenafil zur Behandlung der pulmonalen arteriellen Hypertonie mit Kaletra ist kontraindiziert

Besondere Vorsicht ist geboten bei der Verschreibung von Kaletra und Arzneimitteln, von denen bekannt ist, dass sie eine QT-Intervallverlängerung induzieren, wie Chlorpheniramin, Chinidin, Erythromycin, Clarithromycin. In der Tat könnte Kaletra sterben Konzentrationen der gleichzeitig verabreichten Arzneimittel erhöhen, was zu einer Erhöhung ihrer damit verbundenen kardialen Nebenwirkungen führen kann. Kardiale Ereignisse wurden mit Kaletra in präklinischen Studien berichtet, daher können sterben potenziellen kardialen Wirkungen von Kaletra derzeit nicht ausgeschlossen werden.

Sterben gleichzeitige Anwendung von Kaletra mit Rifampicin wird nicht empfohlen. Rifampicin in Kombination mit Kaletra bewirkt eine starke Abnahme der Lopinavir-Konzentrationen, Krieg wiederum sterben therapeutische Wirkung von Lopinavir signifikant verringern kann. Eine ausreichende Exposition gegenüber Lopinavir / Ritonavir kann erreicht werden, wenn eine höhere Dosis Kaletra angewendet wird, dies ist jedoch mit einem höheren Risiko für Leber-und gastrointestinale Toxizität verbunden. Daher sollte diese Co-Verwaltung vermieden werden, es sei denn, der stirbt, wird als unbedingt erforderlich erachtet.

Sterben gleichzeitige Anwendung von Kaletra und Fluticason oder anderen Glukokortikoiden, die durch CYP3A4 metabolisiert werden, wie Budesonid und Triamcinolon, wird nicht empfohlen, es sei denn, der potenzielle Nutzen der Behandlung überwiegt das Risiko systemischer Kortikosteroidwirkungen, einschließlich Cushing-Syndrom und Nebennierenunterdrückung.

Andere

Patienten, die die Lösung zum Einnehmen einnehmen, insbesondere Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion oder verminderter Fähigkeit zur Metabolisierung von Propylenglykol (z. B. asiatischer Herkunft), sollten auf Nebenwirkungen überwacht werden, die möglicherweise mit der Toxizität von Propylenglykol zusammenhängen (z. B. Anfälle, Stupor, Tachykardie, Hyperosmolarität, Laktatazidose, Nierentoxizität, Hämolyse).

Kaletra ist kein Heilmittel gegen HIV-Infektion oder AIDS. Während eine wirksame virale Unterdrückung mit antiretroviraler Therapie nachweislich das Risiko einer sexuellen Übertragung erheblich verringert, kann ein Restrisiko nicht ausgeschlossen werden. Vorsichtsmaßnahmen zur Verhinderung der Übertragung sollten gemäß den nationalen Richtlinien getroffen werden. Menschen, die Kaletra einnehmen, können immer noch Infektionen oder andere Krankheiten im Zusammenhang mit HIV und AIDS entwickeln.

Neben Propylenglykol, wie oben beschrieben, enthält Kaletra Lösung zum Einnehmen Alkohol (42% v / v), die potenziell schädlich für diejenigen, die an Lebererkrankungen, Alkoholismus, Epilepsie, Hirnverletzungen oder Krankheiten sowie für schwangere Frauen und Kinder. Es kann die Wirkung anderer Arzneimittel verändern oder verstärken. Kaletra Lösung zum einnehmen enthält bis zu 0.8 g Fructose pro Dosis bei Einnahme gemäß den Dosierungsempfehlungen. Stirbt kanns bei erblicher Fruktoseintoleranz ungeeignet sein. Kaletra Lösung zum einnehmen enthält bis zu 0.3 g Glycerin pro Dosis. Nur bei hohen unbeabsichtigten Dosen kann es Kopfschmerzen und Magen-Darm-Störungen verursachen. Darüber hinaus können Polyoxol 40 hydriertes Rizinusöl und Kalium, die in Kaletra Lösung zum Einnehmen enthalten sind, nur bei hohen unbeabsichtigten Dosen Magen-Darm-Störungen verursachen. Patienten mit einer kaliumarmen Diät sollten gewarnt werden

Besonderes Toxizitätsrisiko in Bezug auf die in Kaletra Lösung zum Einnehmen enthaltene Menge an Alkohol und Propylenglykol

Angehörige der Gesundheitsberufe sollten sich bewusst sein, dass Kaletra Lösung zum Einnehmen hochkonzentriert ist und 42,4% Alkohol (v/v) und 15,3% Propylenglykol (w/v) enthält. Jede 1-ml-Kaletra Lösung zum einnehmen enthält 356.3 mg Alkohol und 152.7 mg Propylenglykol.

Besonderes Augenmerk sollte auf die genaue Berechnung der Kaletra-Dosis, die Transkription der Medikamentenreihenfolge, die Abgabe von Informationen und Dosierungsanweisungen gelegt werden, um das Risiko von Medikamentenfehlern und Überdosierungen zu minimieren. Dies ist besonders wichtig für Säuglinge und Kleinkinder.

Sterben Gesamtmengen ein Alkohol und Propylenglykol aus allen Arzneimitteln, die Säuglingen verabreicht werden sollen, sollten berücksichtigt werden, um eine Toxizität dieser Hilfsstoffe zu vermeiden. Säuglinge sollten engmaschig auf Toxizität im Zusammenhang mit Kaletra Lösung zum Einnehmen überwacht werden, einschließlich: Hyperosmolalität mit oder ohne Laktatazidose, Nierentoxizität, Depression des Zentralnervensystems (ZNS) (einschließlich Stupor, Koma und Apnoe), Krampfanfälle, Hypotonie, Herzrhythmusstörungen und EKG-Veränderungen sowie Hämolyse. Postmarketing lebensbedrohliche Fälle von Herztoxizität (einschließlich vollständiger atrioventrikulärer (AV -) Blockade, Bradykardie und Kardiomyopathie), Laktatazidose, akutem Nierenversagen, ZNS-Depression und Atemwegskomplikationen, die zum Tod führen, wurden hauptsächlich bei Frühgeborenen berichtet, die Kaletra Lösung zum Einnehmen erhielten.

Basierend auf den Erkenntnissen, die in einer pädiatrischen Studie (beobachteten Expositionen wurden auch also ungefähr 35% AUC₁₂ und 75% niedriger C_min als bei Erwachsenen) könnten Kleinkinder von 14 Tagen bis 3 Wochen eine suboptimale Exposition mit einem potenziellen Risiko einer unzureichenden virologischen Unterdrückung und des Auftretens von Resistenzen haben.

Da Kaletra Lösung zum Einnehmen Alkohol enthält, wird sie aufgrund möglicher Inkompatibilität nicht für die Verwendung mit Polyurethan-Futterschläuchen empfohlen.

Es wurden keine Studien zu den Auswirkungen auf die Antriebs-und Einsatzfähigkeit von Maschinen durchgeführt. Patienten sollten darüber informiert werden, dass Übelkeit während der Behandlung mit allen Medikamenten berichtet wurde.

Es wurden keine Studien zu den Auswirkungen auf die Antriebs-und Einsatzfähigkeit von Maschinen durchgeführt. Patienten sollten darüber informiert werden, dass Übelkeit während der Behandlung mit Kaletra berichtet wurde.

Kaletra Lösung zum Einnehmen enthält etwa 42% v / v Alkohol.

ein. Zusammenfassung des Sicherheitsprofils

Die Sicherheit aller Arzneimittel wurde bei über 2600 Patienten in klinischen Phase-II-IV-Studien untersucht, von denen über 700 einmal täglich eine Dosis von 800/200 mg (6 Kapseln oder 4 Tabletten) erhalten haben. Zusammen mit Nukleosid-Reverse-Transkriptase-Inhibitoren (NRTIs) wurde Alltera in einigen Studien in Kombination mit Efavirenz oder Nevirapin verwendet.

Sterben sterben häufigsten Nebenwirkungen im Zusammenhang mit der Alltera-Therapie in klinischen Studien waren Durchfall, Übelkeit, Erbrechen, Hypertriglyceridämie und Hypercholesterinämie. Das Durchfallrisiko kann bei einmaliger Gabe aller Arzneimittel größer sein. Durchfall, Übelkeit und Erbrechen können zu Beginn der Behandlung auftreten, während Hypertriglyceridämie und Hypercholesterinämie später auftreten können. Behandlung emergente unerwünschte Ereignisse führten bei 7% der Probanden aus Phase-II-IV-Studien zu einem vorzeitigen Absetzen der Studie.

Es ist wichtig anzumerken, dass Fälle von Pankreatitis bei Patienten berichtet wurden, die alle Medikamente erhielten, einschließlich derjenigen, die eine Hypertriglyceridämie entwickelten. Darüber hinaus wurden während der gesamten Therapie seltene Erhöhungen des PR-Konfidenzintervalle berichtet.

b. Tabellarische Liste der Nebenwirkungen

Nebenwirkungen aus klinischen Studien und Erfahrungen nach dem Inverkehrbringen bei erwachsenen und pädiatrischen Patienten:

Die folgenden Ereignisse wurden als Nebenwirkungen identifiziert. Sterben Frequenzkategorie umfasst alle gemeldeten Ereignisse mittlerer bis schwerer Intensität, unabhängig von der individuellen Kausalitätsbewertung. Die Nebenwirkungen werden nach Systemorganklasse angezeigt. Innerhalb jeder Frequenzgruppe werden unerwünschte Wirkungen in der Reihenfolge abnehmender Schwere dargestellt: sehr häufig (> 1/10), häufig (> 1/100 bis < 1/10), gelegentlich (> 1/1000 bis < 1/100) und nicht bekannt (kann aus den verfügbaren Daten nicht geschätzt werden).

Ereignisse, die als Häufigkeit “Not known†" festgestellt wurden, wurden über Post-Marketing-Überwachung identifiziert.

<: pancreatitis and lipids>

c. Beschreibung ausgewählter Nebenwirkungen

Das Cushing-Syndrom wurde bei Patienten berichtet, die Ritonavir erhielten und Fluticasonpropionat inhalierten oder intranasal verabreichten, stirbt, könnte auch bei anderen Kortikosteroiden auftreten, die über den Cytochrom-P450-3A-Weg metabolisiert wurden, z. B. Budesonid.

Erhöhte Kreatinphosphokinase (CPK), Myalgie, Myositis und selten Rhabdomyolyse wurden mit Proteaseinhibitoren berichtet, insbesondere in Kombination mit Nukleosid-Reverse-Transkriptase-Inhibitoren.

Metabolische Parameter

Gewicht und Spiegel von Blutlipiden und Glukose können während der antiretroviralen Therapie zunehmen.

Bei HIV-infizierten Patienten mit schwerer Immunschwäche zum Zeitpunkt der Einleitung einer kombinierten antiretroviralen Therapie (CART) kann eine Entzündungsreaktion auf asymptomatische oder verbleibende opportunistische Infektionen auftreten. Autoimmunerkrankungen (wie Morbus Basedow) wurden ebenfalls berichtet, jedoch ist die gemeldete Zeit bis zum Beginn variabler und kann viele Monate nach Beginn der Behandlung auftreten.

Es wurden Fälle von Osteonekrose berichtet, insbesondere bei Patienten mit allgemein anerkannten Risikofaktoren, fortgeschrittener HIV-Erkrankung oder langfristiger Exposition gegenüber einer antiretroviralen Kombinationstherapie (CART). Sterben Häufigkeit ist unbekannt.

d................ Pädiatrische Bevölkerung

Bei Kindern ab 2 Jahren ist die Kunst des Sicherheitsprofils ähnlich wie bei Erwachsenen (siehe Tabelle in Abschnitt b).

Meldung von vermuteten Nebenwirkungen

Sterben Meldung vermuteter Nebenwirkungen nach der Zulassung des Arzneimittels ist wichtig. Es ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Gleichgewichts des Arzneimittels. Angehörige der Gesundheitsberufe werden gebeten, vermutete Nebenwirkungen über das Gelbe-Karte-System zu melden:

Website: www.mhra.gov.uk/yellowcard oder suchen Sie nach MHRA-Yellow Card-im Google Play oder Apple App Store

ein. Zusammenfassung des Sicherheitsprofils

Die Sicherheit von Kaletra wurde bei über 2600 Patienten in klinischen Phase-II-IV-Studien untersucht, von denen über 700 einmal täglich eine Dosis von 800/200 mg (6 Kapseln oder 4 Tabletten) erhalten haben. Zusammen mit Nukleosid-Reverse-Transkriptase-Inhibitoren (NRTIs) wurde Kaletra in einigen Studien in Kombination mit Efavirenz oder Nevirapin verwendet.

Sterben sterben häufigsten Nebenwirkungen im Zusammenhang mit der Kaletra-Therapie in klinischen Studien waren Durchfall, Übelkeit, Erbrechen, Hypertriglyceridämie und Hypercholesterinämie. Durchfall, Übelkeit und Erbrechen können zu Beginn der Behandlung auftreten, während Hypertriglyceridämie und Hypercholesterinämie später auftreten können. Behandlung emergente unerwünschte Ereignisse führten bei 7% der Probanden aus Phase-II-IV-Studien zu einem vorzeitigen Absetzen der Studie.

Es ist wichtig anzumerken, dass Fälle von Pankreatitis bei Patienten berichtet wurden, die Kaletra erhielten, einschließlich derjenigen, die eine Hypertriglyceridämie entwickelten. Darüber hinaus wurden während der Kaletra-Therapie selten Erhöhungen des PR-Konfliktintervalle berichtet.

b. Tabellarische Liste der Nebenwirkungen

Nebenwirkungen aus klinischen Studien und Erfahrungen nach dem Inverkehrbringen bei erwachsenen und pädiatrischen Patienten:

Die folgenden Ereignisse wurden als Nebenwirkungen identifiziert. Sterben Frequenzkategorie umfasst alle gemeldeten Ereignisse mittlerer bis schwerer Intensität, unabhängig von der individuellen Kausalitätsbewertung. Die Nebenwirkungen werden nach Systemorganklasse angezeigt. Innerhalb jeder Frequenzgruppe werden unerwünschte Wirkungen in der Reihenfolge abnehmender Schwere dargestellt: sehr häufig (>1/10), häufig (> 1/100 bis < 1/10), gelegentlich (> 1/1000 bis < 1/100) und nicht bekannt (kann aus den verfügbaren Daten nicht geschätzt werden).

Ereignisse, die als Häufigkeit “Not known†" festgestellt wurden, wurden über Post-Marketing-Überwachung identifiziert.

<: pancreatitis and lipids>

c. Beschreibung ausgewählter Nebenwirkungen

Das Cushing-Syndrom wurde bei Patienten berichtet, die Ritonavir erhielten und Fluticasonpropionat inhalierten oder intranasal verabreichten, stirbt, könnte auch bei anderen Kortikosteroiden auftreten, die über den Cytochrom-P450-3A-Weg metabolisiert wurden, z. B. Budesonid.

Erhöhte Kreatinphosphokinase (CPK), Myalgie, Myositis und selten Rhabdomyolyse wurden mit Proteaseinhibitoren berichtet, insbesondere in Kombination mit Nukleosid-Reverse-Transkriptase-Inhibitoren.

Metabolische Parameter

Gewicht und Spiegel von Blutlipiden und Glukose können während der antiretroviralen Therapie zunehmen.

Bei HIV-infizierten Patienten mit schwerer Immunschwäche zum Zeitpunkt der Einleitung einer kombinierten antiretroviralen Therapie (CART) kann eine Entzündungsreaktion auf asymptomatische oder verbleibende opportunistische Infektionen auftreten. Autoimmunerkrankungen (wie Morbus Basedow) wurden ebenfalls berichtet, jedoch ist die gemeldete Zeit bis zum Beginn variabler und kann viele Monate nach Beginn der Behandlung auftreten.

Es wurden Fälle von Osteonekrose berichtet, insbesondere bei Patienten mit allgemein anerkannten Risikofaktoren, fortgeschrittener HIV-Erkrankung oder langfristiger Exposition gegenüber einer antiretroviralen Kombinationstherapie (CART). Sterben Häufigkeit ist unbekannt.

d................ Pädiatrische Bevölkerung

Bei Kindern ab 14 Tagen ist die Kunst des Sicherheitsprofils ähnlich wie bei Erwachsenen (siehe Tabelle in Abschnitt b).

Meldung von vermuteten Nebenwirkungen

Sterben Meldung vermuteter Nebenwirkungen nach der Zulassung des Arzneimittels ist wichtig. Es ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Gleichgewichts des Arzneimittels. Angehörige der Gesundheitsberufe werden gebeten, vermutete Nebenwirkungen über das Gelbe-Karte-System zu melden:

Website: www.mhra.gov.uk/yellowcard oder suchen Sie im Google Play oder Apple App Store nach MHRA-Yellow Card.

Bis heute gibt es begrenzte menschliche Erfahrung einer akuten Überdosierung mit allen Medikamenten.

Zu den bei Hunden beobachteten unbekannten klinischen Symptomen gehören Speichelfluss, Erbrechen und Durchfall/abnormaler Stuhl. Sterben Anzeichen einer Toxizität, die bei Mäusen, Ratten oder Hunden beobachtet wurden, beinhalteten verminderte Aktivität, Ataxie, Abmagerung, Dehydratation und Zittern.

Es gibt kein spezifisches Gegenmittel für eine Überdosierung mit allen Medikamenten. Die Behandlung einer Überdosierung mit allen Mitteln besteht aus allgemeinen unterstützenden Maßnahmen, einschließlich der Überwachung der Vitalfunktionen und der Beobachtung des klinischen Status des Patienten. Falls angezeigt, soll sterben Beseitigung des nicht absorbierten Wirkstoffs durch Erbrechen oder Magenspülung erreicht werden. Sterben Verabreichung von Aktivkohle kann auch verwendet werden, um die Entfernung von nicht absorbiertem Wirkstoff zu unterstützen. Da Alltera stark proteingebunden ist, ist es unwahrscheinlich, dass die Dialyse bei einer signifikanten Entfernung des Wirkstoffs von Vorteil ist

Bis heute gibt es begrenzte menschliche Erfahrung einer akuten Überdosierung mit Kaletra.

Überdosierungen mit Kaletra Lösung zum Einnehmen wurden berichtet (einschließlich tödlichem Ausgang). Folgende Ereignisse wurden in Verbindung mit unbeabsichtigten Überdosierungen bei Frühgeborenen berichtet: vollständiger atrioventrikulärer Block, Kardiomyopathie, Laktatazidose und akutes Nierenversagen.

Zu den bei Hunden beobachteten unbekannten klinischen Symptomen gehören Speichelfluss, Erbrechen und Durchfall/abnormaler Stuhl. Sterben Anzeichen einer Toxizität, die bei Mäusen, Ratten oder Hunden beobachtet wurden, beinhalteten verminderte Aktivität, Ataxie, Abmagerung, Dehydratation und Zittern.

Es gibt kein spezifisches Gegenmittel für eine Überdosierung mit Kaletra. Die Behandlung einer Überdosierung mit Kaletra besteht aus allgemeinen unterstützenden Maßnahmen, einschließlich der Überwachung der Vitalfunktionen und der Beobachtung des klinischen Status des Patienten. Falls angezeigt, soll sterben Beseitigung des nicht absorbierten Wirkstoffs durch Erbrechen oder Magenspülung erreicht werden. Sterben Verabreichung von Aktivkohle kann auch verwendet werden, um die Entfernung von nicht absorbiertem Wirkstoff zu unterstützen. Da Kaletra stark proteingebunden ist, ist es unwahrscheinlich, dass die Dialyse bei einer signifikanten Entfernung des Wirkstoffs von Vorteil ist

Sterben Dialyse kann jedoch sowohl Alkohol als auch Propylenglykol bei Überdosierung mit Kaletra-Lösung zum Einnehmen entfernen.

Pharmakotherapeutische Gruppe: Virostatika zur systemischen Anwendung, Virostatika zur Behandlung von HIV-Infektionen, Kombinationen, ATC-Code: J05AR10

Wirkungsmechanismus

Lopinavir bietet die antivirale Aktivität aller Medikamente. Lopinavir ist ein inhibitor der HIV-1 und HIV-2-Proteasen. Hemmung der HIV-Protease verhindert Spaltung der gag-pol polyproteins, das zur Produktion von reifen, nicht infektiösen Viren führt.

Auswirkungen auf das Elektrokardiogramm

Das QTcF-Intervall wurde in einer randomisierten, Placebo-und aktiven (Moxifloxacin 400 mg einmal täglich) kontrollierten Crossover-Studie eine 39 gesunden Erwachsenen mit 10 Messungen über 12 Stunden bin 3. Tag ausgewertet. Sterben maximalen mittleren (95% oberen Konfidenzgrenze) Unterschiede in der QTcF von Placebo waren 3.6 (6.3) und 13.1(15.8) für 400/100 mg zweimal täglich und supratherapeutic 800/200 mg zweimal täglich LPV/r, bzw. Sterben induzierte QRS-Intervallverlängerung von 6 ms auf 9.5 ms mit hoher Dosis Lopinavir / Ritonavir (800/200 mg zweimal täglich) tragen zur QT-Verlängerung bei. Sterben beiden Therapien führten zu Expositionen am Tag 3 die waren auch also ungefähr 1.5 und 3-fach höher als bei empfohlenen ein-oder zweimal täglichen LPV / r-Dosen im Steady-State. Kein Subjekt erlebte einen Anstieg des QTcF von > 60 ms gegenüber dem Ausgangswert oder ein QTcF-Intervall, das den potenziell klinisch relevanten Schwellenwert von 500 ms überschritt

Eine bescheidene Verlängerung des PR-Intervalle wurde auch bei Probanden beobachtet, die Lopinavir/Ritonavir in derselben Studie am 3. Tag erhielten. Sterben mittleren Veränderungen vom Ausgangswert im PR-Intervall reichten von 11,6 ms bis 24,4 ms im 12-Stunden-Intervall nach der Dosis. Das maximale PR-Intervall betrug 286 ms und es wurde kein Herzblock zweiten oder dritten Grades beobachtet.

Antivirale Aktivität in-vitro - - - - -

Der in-vitro - - - - sterben antivirale Aktivität von Lopinavir gegen Arbeits-und klinische HIV-Stämme wurde in der akut infizierten lymphoblastischen Zelllinien bzw. in peripheren Blutlymphozyten untersucht. In Abwesenheit von menschlichem Serum ist der Mittelwert IC₅₀ lopinavir gegen fünf verschiedene HIV-1-Laborwerte betrug 19 nM. In Abwesenheit und Anwendung von 50% menschlichem Serum beträgt der Mittelwert.₅₀ von lopinavir gegen HIV-1_IIIB in MT4-Zellen waren 17 nM und 102 nM, beziehungsweise. In Abwesenheit von menschlichem Serum ist der Mittelwert IC₅₀ von Lopinavir Krieg 6,5 nM gegen mehrere HIV-1 klinische Isolat.

Widerstand

In-vitro-Auswahl der Resistenz

HIV-1-Isolate mit reduzierter Wahrscheinlichkeit für Lopinavir wurden ausgewählt in-vitro - - - -. HIV-1 wurde passiert in-vitro - - - - mit Lopinavir allein und mit Lopinavir plus Ritonavir bei Konzentrationsverhältnissen, die den Bereich der während der Alltera-Therapie beobachteten Plasmakonzentrationsverhältnisse darstellen. Genotypische und phänotypische Analysen von Viren, die in diesen Passagen ausgewählt wurden, legen nahe, dass das Vorhandensein von Ritonavir bei diesen Konzentrationsverhältnissen sterben Auswahl von Lopinavir-resistenten Viren nicht messbar beeinflusst. Insgesamt ist die in-vitro - - - - sterben Charakterisierung der phänotypischen Kreuzresistenz zwischen Lopinavir und anderen Proteaseinhibitoren legt nahe, dass eine verringerte Anfälligkeit für Lopinavir eng mit einer verringerten Anfälligkeit für Ritonavir und Indinavir korrelierte, jedoch nicht eng mit einer verringerten Anfälligkeit für Amprenavir, Saquinavir und Nelfinavir korrelierte.

Analyse der Resistenz bei ARV-naÃve Patienten

In klinischen Studien mit einer begrenzten Anzahl von analysierten Isolaten wurde die Auswahl der Resistenz gegen Lopinavir bei naÃve-Patienten ohne signifikante Protease-Inhibitor-Resistenz zu Studienbeginn nicht beobachtet. Siehe weiter sterben detaillierte Beschreibung der klinischen Studien.

Analyse der Resistenz bei PI-erfahrenen Patienten

Sterben Auswahl der Resistenz gegen Lopinavir bei Patienten, die eine vorherige Protease-Hemmer-Therapie nicht bestanden hatten, wurde durch die Analyse der longitudinalen Isolieren von 19-Protease-Inhibitor-erfahrenen Probanden in 2 Phase-II-und einer Phase-III-Studie charakterisiert, in denen entweder eine unvollständige virologische Unterdrückung oder ein viraler Rückprall nach anfänglicher Reaktion auf alle Studien auftraten und die inkrementelle in-vitro - - - - resistenz zwischen Baseline und Rebound (definiert als Auftreten neuer Mutationen oder 2-fache Veränderung der phänotypischen Anfälligkeit für Lopinavir). Inkrementelle Resistenz Krieg am häufigsten bei Probanden, deren Baseline-Isolieren Sie mehrere Protease-Inhibitor-assoziierte Mutationen aufwiesen, aber < 40-fach reduzierte Anfälligkeit für Lopinavir zu Studienbeginn. Am häufigsten traten Mutationen V82A, I54V und M46I auf. Mutationen L33F, I50V und V32I in Kombination mit I47V / A wurden ebenfalls beobachtet. Sterben 19 Isolate zeigten einen 4,3-fachen Anstieg der IC₅₀ verglichen mit Baseline-Isolaten (von 6,2 - bis 43-fach, verglichen mit Wildtyp-Virus).

Genotypische Korrelate einer verringerten phänotypischen Anfälligkeit für Lopinavir bei Viren, die von anderen Proteaseinhibitoren ausgewählt wurden. Der in-vitro - - - - sterben antivirale Aktivität von Lopinavir gegen 112 klinische Isolate von Patienten, bei denen die Therapie mit einem oder mehreren Proteasehemmern nicht gelang, wurde untersucht. Innerhalb dieses Panels waren die folgenden Mutationen in der HIV-Protease mit reduzierter in-vitro - - - - sterben Anfälligkeit für lopinavir: L10F/I/R/V, K20M/R, L24I, M46I/L, F53L, I54L/T/V, L63P, A71I/L/T/V, V82A/F/T, I84V und L90M. Der median EG₅₀ von lopinavir gegen Isolat mit 0 âˆ' 3, 4 âˆ' 5, 6 âˆ' 7 und 8 âˆ' 10 Mutationen in den oben genannten Aminosäure-Positionen wurde 0.8, 2.7 13.5 und 44.0-Fach höher als die EG -₅₀ gegen Wildtyp-HIV, beziehungsweise. Sterben 16 Viren, die eine > 20-fache Änderung der Anfälligkeit zeigten, enthielten alle Mutationen an den Positionen 10, 54, 63 plus 82 und/oder 84. Darüber hinaus enthielten sie einen Median von 3 Mutationen eine Aminosäurepositionen 20, 24, 46, 53, 71 und 90. Zusätzlich zu den oben beschriebenen Mutationen wurden Mutationen V32I und I47A bei Rebound-Isolaten mit reduzierter Lopinavir-Anfälligkeit gegenüber Proteasehemmer bei Patienten beobachtet, die eine Alltera-Therapie erhielten, und Mutationen I47A und L76V wurden bei Rebound-Isolaten mit reduzierter Lopinavir-Anfälligkeit bei Patienten beobachtet, die eine Alltera-Therapie erhielten

Schlussfolgerungen bezüglich der Relevanz bestimmter Mutationen oder Mutationsmuster können sich mit zusätzlichen Daten ändern, und es wird empfohlen, immer aktuelle Interpretationssysteme zur Analyse von Resistenztestergebnissen zu konsultieren.

Antivirale Aktivität aller Medikamente bei Patienten mit Proteasehemmertherapie

Die klinische Relevanz von reduzierten in-vitro - - - - sterben Anfälligkeit für Lopinavir wurde untersucht, indem das virologische Ansprechen auf die Alltera-Therapie in Bezug auf den viralen Grundgenotyp und den Phänotyp bei 56 Patienten untersucht wurde, bei denen die Therapie mit multiplen Proteaseinhibitoren fehlgeschlagen Krieg. Z₅₀ von Lopinavir gegen die 56 Baseline-Virusisolate reichte von 0,6 bis 96-fach höher als die EG₅₀ gegen Wildtyp-HIV. Nach 48-wöchiger Behandlung mit Alltera, Efavirenz und Nukleosid-Reverse-Transkriptase-Inhibitoren wurde die Plasma-HIV-RNA-≤ 400 Kopien / ml beobachtet in 93% (25/27), 73% (11/15), und 25% (2/8) der Patienten mit < 10-fach, 10 bis 40-fach und > 40-fach reduzierter Anfälligkeit für Lopinavir zu Studienbeginn. Zusätzlich wurde ein virologisches Ansprechen beobachtet in 91% (21/23), 71% (15/21) und 33% (2/6) Patienten mit 0 âˆ' 5, 6 âˆ' 7 und 8 âˆ' 10 Mutationen der oben genannten Mutationen in der HIV-Protease im Zusammenhang mit reduzierter in-vitro - - - - die Fähigkeit für lopinavir. Da diese Patienten zuvor weder Alltera noch Efavirenz ausgesetzt waren, kann ein Teil der Reaktion auf die antivirale Aktivität von Efavirenz zurückgeführt werden, insbesondere bei Patienten mit hoch Lopinavir-resistenten Viren. Sterben Studie enthielt keinen Kontrollarm von Patienten, die nicht alle Medikamente erhielten.

Kreuzwiderstand

Aktivität anderer Proteaseinhibitoren gegen Isolieren, die eine inkrementelle Resistenz gegen Lopinavir entwickelten Nach all der Therapie bei Proteaseinhibitorerfahrenen Patienten: Das Vorhandensein einer Kreuzresistenz gegen andere Proteaseinhibitoren wurde im 18 Rebound-Isolaten analysiert, die eine Entwicklung der Resistenz gegen Lopinavir während 3 Phase-II-und einer Phase-III-Studie aller Studien bei proteaseinhibitorerfahrenen Patienten gezeigt hatten. Sterben Medianfalte IC₅₀ lopinavir für diese 18-Isolat zu Studienbeginn und Rebound-Krieg 6,9-und 63-fach, beziehungsweise, im Vergleich zu Wildtyp-Virus. Im Allgemeinen blieben Rebound-Isolieren Sie entweder erhalten (wenn sie zu Studienbeginn waren kreuzresistent) oder entwickelten eine signifikante Kreuzresistenz gegen Indinavir, Saquinavir und Atazanavir. Bescheidene Abnahme der Amprenavir-Aktivität wurde mit einem mittleren Anstieg von IC festgestellt₅₀ von 3,7-bis 8-fach in den Baseline-und Rebound-Isolaten. Isolieren Sie behielten sterben Anfälligkeit für Wirkstoff Wirkstoff tipranavir mit einem mittleren Anstieg von IC₅₀ in der Baseline-und Rebound-Isolaten von 1,9-bzw. 1,8-fach im Vergleich zum Wildtyp-Virus. Weitere Informationen zur Anwendung von Wirkstoff Wirkstoff tipranavir, einschließlich genotypischer Prädiktoren für das Ansprechen, bei der Behandlung einer Lopinavir-resistenten HIV-1-Infektion finden Sie in der Aptivus-Zusammenfassung der Produktmerkmale.

Klinische Ergebnisse

Sterben Wirkungen von Alltera (in Kombination mit anderen antiretroviralen Wirkstoffen) auf biologische Marker (Plasma-HIV-RNA-Spiegel und CD4-T-Zellzahlen) wurden in kontrollierten Studien aller Gruppen von 48 bis 360 Wochen untersucht Dauer.

Erwachsene Verwendung

Patienten ohne Vorherige antiretrovirale Therapie

Sterben Studie M98-863 war eine randomisierte Doppelblindstudie mit 653 antiretroviralen Behandlungspatienten, sterben alle Arzneimittel (400/100 mg zweimal täglich) im Vergleich zu Nelfinavir (750 mg dreimal täglich) plus Stavudin und Lamivudin untersuchten Lamivudin. Sterben mittlere Basis-CD4-T-Zellzahl betrug 259 Zellen / mm³ (Bereich: 2 bis 949 Zellen/ mm³) und die mittlere Plasma-HIV-1-RNA im Ausgangswert betrug 4,9 melden₁₀ kopien / ml (Bereich: 2,6 bis 6,8)₁₀ Kopien/ml).

Tabelle 1

* intent-to-treat-Analyse, bei der Patienten mit fehlenden Werten werden als virologischem Fehler

†p < 0,001

Einhundertdreizehn mit Nelfinavir behandelte Patienten und 74 mit Lopinavir / Ritonavir behandelte Patienten hatten während der Behandlung von Woche 24 bis Woche 96 eine HIV-RNA über 400 Kopien/ml. Von diesen konnten Isolieren von 96 mit Nelfinavir behandelten Patienten und 51 mit Lopinavir / Ritonavir behandelten Patienten für Resistenztests amplifiziert werden. Resistenz gegen Nelfinavir, definiert als das Vorhandensein der D30N-oder-L90M-Mutationen in der Protease, wurde bei 41/96 (43%) Patienten beobachtet. Resistenz gegen Lopinavir, definiert als das Vorhandensein von primären oder aktiven Mutationen an der Stelle, in der Protease( siehe oben), wurde bei 0/51 (0%) Patienten beobachtet. Der Mangel an Resistenz gegen Lopinavir wurde durch phänotypische Analyse bestätigt

Sterben Studie M05-730 war eine randomisierte, offene, multizentrische Studie, in der die Behandlung mit Alltera 800/200 mg einmal täglich plus Tenofovir DF und Emtricitabin im Vergleich zu Alltera 400/100 mg zweimal täglich plus Tenofovir DF und Emtricitabin bei 664 antiretroviralen Behandlungspatienten verglichen wurde. Angesichts der pharmakokinetischen Wechselwirkung zwischen Alltera und Tenofovir sind die Ergebnisse dieser Studie möglicherweise nicht streng extrapolierbar, wenn andere Rückgratregime mit Alltera angewendet werden. Sterben sterben Patienten wurden im Verhältnis 1:1 randomisiert, um entweder Alltera 800/200 mg einmal täglich (n = 333) oder Alltera 400/100 mg zweimal täglich (n = 331) zu erhalten). Sterben weitere Schichtung innerhalb jeder Gruppe betrug 1:1 (Tablette gegen Weichkapsel). Den Patienten wurde 8 Wochen lang entweder sterben Tablette oder die Weichkapselformulierung verabreicht, danach wurde allen Patienten sterben Tablettenformulierung für den Rest der Studie einmal täglich oder zweimal täglich verabreicht. Den Patienten wurden einmal täglich 200 mg Emtricitabin und einmal täglich 300 mg Tenofovir DF verabreicht. Sterben protokolldefinierte Nichtunterlegenheit der einmal täglichen Dosierung im Vergleich zur zweimal täglichen Dosierung wurde nachgewiesen, wenn die untere Grenze des 95% - Konfidenzintervalls für die Differenz des Anteils der Probanden, die ansprachen (einmal täglich minus zweimal täglich), -12% in Woche 48 ausschloss. Das Durchschnittsalter der eingeschriebenen Patienten betrug 39 Jahre( Bereich: 19 bis 71), 75% waren Kaukasier und 78% männlich. Sterben mittlere Basis-CD4-T-Zellzahl betrug 216 Zellen / mm3 (Bereich: 20 bis 775 Zellen / mm³) und die mittlere HIV-1-RNA-Plasma-Basislinie betrug 5,0 log₁₀ kopien / ml (Bereich: 1,7 bis 7,0)₁₀ Kopien/ml).

Tabelle 2

In Woche 96 lagen genotypische Resistenztestergebnisse bei 25 Patienten in der QD-Gruppe und 26 Patienten in der BID-Gruppe mit unvollständigem virologischem Ansprechen vor. In der QD-Gruppe zeigte kein Patient eine Lopinavir-Resistenz, und in der BID-Gruppe zeigte 1 Patient, der zu Studienbeginn eine signifikante Protease-Inhibitor-Resistenz aufwies, eine zusätzliche Lopinavir-Resistenz.

Eine anhaltende virologische Reaktion auf Alltera (in Kombination mit Nukleosid/Nukleotid-Reverse-Transkriptase-Inhibitoren) wurde auch in einer kleinen Phase-II-Studie (M97-720) über 360 Behandlungswochen beobachtet. Einhundert Patienten wurden ursprünglich mit allen Medikamenten, die in der Studie behandelt (darunter 51 Patienten, die zweimal täglich 400/100 mg und 49 Patienten entweder zweimal täglich 200/100 mg oder zweimal täglich 400/200 mg erhielten). Alle Patienten wurden zwischen Woche 48 und Woche 72 in der zweimal täglichen 400/100 mg-Dosis in der Open-Label-Alltera umgerechnet. Neununddreißig Patienten (39%) brachen sterben Studie ab, darunter 16 (16%) Abbrüche aufgrund unerwünschter Ereignisse, von denen einer mit einem Tod verbunden Krieg. Einundsechzig Patienten schlossen sterben Studie ab (35 Patienten erhielten während der gesamten Studie sterben empfohlene Dosis von 400/100 mg zweimal täglich).

Tabelle 3

Nach 360-wöchiger Behandlung wurde bei 19 von 28 Patienten mit bestätigter HIV-RNA über 400 Kopien/ml eine genotypische Analyse von Virusisolaten erfolgreich durchgeführt keine primären oder aktiven Mutationen an der Stelle, in der Protease (Aminosäuren eine Positionen 8, 30, 32, 46, 47, 48, 50, 82, 84 und 90) oder Protease-Inhibitor phänotypische Resistenz.

Patienten mit vorheriger antiretroviraler Therapie

M06-802 war eine randomisierte Open-Label-Studie, in der die Sicherheit, Verträglichkeit und antivirale Aktivität von Lopinavir/Ritonavir-Tabletten einmal täglich und zweimal täglich bei 599 Probanden mit nachweisbaren Viruslasten während der aktuellen antiviralen Therapie verglichen wurden. Sterben Patienten hatten keine Lopinavir / Ritonavir-Therapie erhalten. Sie wurden im Verhältnis 1:1 randomisiert, um entweder Lopinavir/Ritonavir 800/200 mg einmal täglich (n = 300) oder Lopinavir/Ritonavir 400/100 mg zweimal täglich (n = 299) zu erhalten). Den Patienten wurden mindestens zwei Nukleosid/Nukleotid-Reverse-Transkriptase-Inhibitoren verabreicht, die vom Prüfer ausgewählt wurden. Sterben eingeschriebene Bevölkerung Krieg mäßig PI-erfahren, wobei mehr als die Hälfte der Patienten nie zuvor PI erhalten hatte und etwa 80% der Patienten einen Virusstamm mit weniger als 3 PI-Mutationen zeigten. Das Durchschnittsalter der eingeschriebenen Patienten betrug 41 Jahre( Bereich: 21 bis 73), 51% waren Kaukasier und 66% männlich. Sterben mittlere Basis-CD4-T-Anzahl betrug 254 Zellen / mm³ (bereich: 4 bis 952 Zellen / mm³) und die mittlere HIV-1-RNA-Plasma-Basislinie betrug 4,3 log₁₀ kopien / ml (Bereich: 1,7 bis 6,6)₁₀ Kopien/ml). Etwa 85% der Patienten hatten eine Viruslast von < 100.000 Kopien/ml.

Tabelle 4

In Woche 48 lagen genotypische Resistenztestergebnisse bei 75 Patienten in der QD-Gruppe und 75 Patienten in der BID-Gruppe mit unvollständigem virologischem Ansprechen vor. In der QD-Gruppe zeigten 6/75 (8%) Patienten neue primäre Proteaseinhibitormutationen (Codons 30, 32, 48, 50, 82, 84, 90), ebenso wie 12/77 (16%) Patienten in der BID-Gruppe.

Pädiatrische Anwendung

M98-940 war eine Open-Label-Studie an einer flüssigen Formulierung von Alltera bei 100 antiretroviralen naÃve (44%) und erfahrenen (56%) pädiatrischen Patienten. Alle Patienten waren nicht-Nukleosid-reverse-Transkriptase-inhibitor naÃve. Sterben sterben Patienten wurden randomisiert, um entweder 230 mg lopinavir/57.5 mg ritonavir pro m² oder 300 mg lopinavir/75 mg ritonavir pro m². NaÃve-Patienten erhielten auch Nukleosid-Reverse-Transkriptase-Inhibitoren. Erfahrene Patienten erhielten Nevirapin plus bis zu zwei Nukleosid-Reverse-Transkriptase-Inhibitoren. Sicherheit, Wirksamkeit und den pharmakokinetischen Profil der zwei-Dosis-Regime wurden bewertet nach 3 Wochen der Therapie bei jedem Patienten. Anschließend wurden alle Patienten mit den 300/75 mg pro m fortgesetzt² Dosis. Sterben sterben Patienten hatten ein Durchschnittsalter von 5 Jahren (Bereich 6 Monate bis 12 Jahre) mit 14 Patienten unter 2 Jahren und 6 Patienten unter einem Jahr. Sterben mittlere Basis-CD4-T-Anzahl betrug 838 Zellen / mm³ und die mittlere Plasma-HIV-1-RNA im Ausgangswert betrug 4,7 melden₁₀ Kopien/ml.

Tabelle 5

KONCERT / PENTA 18 ist eine prospektive multizentrische, randomisierte Open-Label-Studie, in der das pharmakokinetische Profil, die Wirksamkeit und die Sicherheit der zweimal täglichen versus einmal täglichen Dosierung von Lopinavir/Ritonavir 100 mg/25 mg Tabletten im Rahmen der antiretroviralen Kombinationstherapie (cART) bei virologisch unterdrückten HIV-1-infizierten Kindern (n=173). Kinder waren berechtigt, im Alter von <18 Jahren, >15 kg Gewicht, Medikamente zu erhalten, die Lopinavir/Ritonavir, HIV-1-Ribonukleinsäure (RNA) <50 Kopien/ml für mindestens 24 Wochen enthielten und Tabletten schlucken konnten. In Woche 48 stimmte sterben Wirksamkeit und Sicherheit bei zweimal täglicher Dosierung (n=87) in der pädiatrischen Bevölkerung, der Lopinavir/Ritonavir 100 mg/25 mg Tabletten verabreicht wurden, mit der Wirksamkeit und Sicherheit der Ergebnisse früherer Studien bei Erwachsenen und Kindern überein, in denen Lopinavir/Ritonavir zweimal täglich angewendet wurde. Der Prozentsatz der Patienten mit bestätigtem Virusrückprall >50 Kopien / ml während 48 Wochen Nachbeobachtung Krieg bei pädiatrischen Patienten, die einmal täglich Lopinavir/Ritonavir-Tabletten erhielten, höher (12%) als bei Patienten, die die zweimal tägliche Dosis erhielten (8%, p = 0,,.19), hauptsächlich aufgrund geringerer Adhärenz in der einmal täglichen Gruppe. Sterben Wirksamkeitsdaten, die das zweimal tägliche Regime begünstigen, werden durch einen Unterschied in den pharmakokinetischen Parametern verstärkt, der das zweimal tägliche Regime signifikant begünstigt

Pharmakotherapeutische Gruppe: Virostatika zur systemischen Anwendung, Virostatika zur Behandlung von HIV-Infektionen, Kombinationen, ATC-Code: J05AR10

Wirkungsmechanismus

Lopinavir bietet die antivirale Aktivität von Kaletra. Lopinavir ist ein inhibitor der HIV-1 und HIV-2-Proteasen. Hemmung der HIV-Protease verhindert Spaltung der gag-pol polyproteins, das zur Produktion von reifen, nicht infektiösen Viren führt.

Auswirkungen auf das Elektrokardiogramm

Das QTcF-Intervall wurde in einer randomisierten, Placebo-und aktiven (Moxifloxacin 400 mg einmal täglich) kontrollierten Crossover-Studie eine 39 gesunden Erwachsenen mit 10 Messungen über 12 Stunden bin 3. Tag ausgewertet. Sterben maximalen mittleren (95% oberen Konfidenzgrenze) Unterschiede in der QTcF von Placebo waren 3.6 (6.3) und 13.1(15.8) für 400/100 mg zweimal täglich und supratherapeutic 800/200 mg zweimal täglich LPV/r, bzw. Sterben induzierte QRS-Intervallverlängerung von 6 ms auf 9.5 ms mit hoher Dosis Lopinavir / Ritonavir (800/200 mg zweimal täglich) tragen zur QT-Verlängerung bei. Sterben beiden Therapien führten zu Expositionen am Tag 3 die waren auch also ungefähr 1.5 und 3-fach höher als bei empfohlenen einmal täglichen oder zweimal täglichen LPV / r-Dosen im Steady-State. Kein Subjekt erlebte einen Anstieg des QTcF von > 60 ms gegenüber dem Ausgangswert oder ein QTcF-Intervall, das den potenziell klinisch relevanten Schwellenwert von 500 ms überschritt

Eine bescheidene Verlängerung des PR-Intervalle wurde auch bei Probanden beobachtet, die Lopinavir/Ritonavir in derselben Studie am 3. Tag erhielten. Sterben mittleren Veränderungen vom Ausgangswert im PR-Intervall reichten von 11,6 ms bis 24,4 ms im 12-Stunden-Intervall nach der Dosis. Das maximale PR-Intervall betrug 286 ms und es wurde kein Herzblock zweiten oder dritten Grades beobachtet.

Antivirale Aktivität in-vitro - - - - -

Der in-vitro - - - - sterben antivirale Aktivität von Lopinavir gegen Arbeits-und klinische HIV-Stämme wurde in der akut infizierten lymphoblastischen Zelllinien bzw. in peripheren Blutlymphozyten untersucht. In Abwesenheit von menschlichem Serum ist der Mittelwert IC₅₀ lopinavir gegen fünf verschiedene HIV-1-Laborwerte betrug 19 nM. In Abwesenheit und Anwendung von 50% menschlichem Serum beträgt der Mittelwert.₅₀ von lopinavir gegen HIV-1_IIIB in MT4-Zellen waren 17 nM und 102 nM, beziehungsweise. In Abwesenheit von menschlichem Serum ist der Mittelwert IC₅₀ von Lopinavir Krieg 6,5 nM gegen mehrere HIV-1 klinische Isolat.

Widerstand

In-vitro-Auswahl der ResistenzHIV-1-Isolate mit reduzierter Wahrscheinlichkeit für Lopinavir wurden ausgewählt in-vitro - - - -. HIV-1 wurde passiert in-vitro - - - - mit Lopinavir allein und mit Lopinavir plus Ritonavir bei Konzentrationsverhältnissen, die den Bereich der während der Kaletra-Therapie beobachteten Plasmakonzentrationsverhältnisse darstellen. Genotypische und phänotypische Analysen von Viren, die in diesen Passagen ausgewählt wurden, legen nahe, dass das Vorhandensein von Ritonavir bei diesen Konzentrationsverhältnissen sterben Auswahl von Lopinavir-resistenten Viren nicht messbar beeinflusst. Insgesamt ist die in-vitro - - - - sterben Charakterisierung der phänotypischen Kreuzresistenz zwischen Lopinavir und anderen Proteaseinhibitoren legt nahe, dass eine verringerte Anfälligkeit für Lopinavir eng mit einer verringerten Anfälligkeit für Ritonavir und Indinavir korrelierte, jedoch nicht eng mit einer verringerten Anfälligkeit für Amprenavir, Saquinavir und Nelfinavir korrelierte.

Analyse der Resistenz bei ARV-naÃve Patienten

In klinischen Studien mit einer begrenzten Anzahl von analysierten Isolaten wurde die Auswahl der Resistenz gegen Lopinavir bei naÃve-Patienten ohne signifikante Protease-Inhibitor-Resistenz zu Studienbeginn nicht beobachtet. Siehe weiter sterben detaillierte Beschreibung der klinischen Studien.

Analyse der Resistenz bei PI-erfahrenen Patienten

Sterben Auswahl der Resistenz gegen Lopinavir bei Patienten, die eine vorherige Protease-Hemmer-Therapie nicht bestanden hatten, wurde durch die Analyse der longitudinalen Isolieren von 19-Protease-Inhibitor-erfahrenen Probanden in 2 Phase-II-und einer Phase-III-Studie charakterisiert, die entweder eine unvollständige virologische Unterdrückung oder einen viralen Rückprall nach dem ersten Ansprechen auf Kaletra erlebten und inkrementelle in-vitro - - - - resistenz zwischen Baseline und Rebound (definiert als Auftreten neuer Mutationen oder 2-fache Veränderung der phänotypischen Anfälligkeit für Lopinavir). Inkrementelle Resistenz Krieg am häufigsten bei Probanden, deren Baseline-Isolieren Sie mehrere Protease-Inhibitor-assoziierte Mutationen aufwiesen, aber < 40-fach reduzierte Anfälligkeit für Lopinavir zu Studienbeginn. Am häufigsten traten Mutationen V82A, I54V und M46I auf. Mutationen L33F, I50V und V32I in Kombination mit I47V / A wurden ebenfalls beobachtet. Sterben 19 Isolate zeigten einen 4,3-fachen Anstieg der IC₅₀ verglichen mit Baseline-Isolaten (von 6,2 - bis 43-fach, verglichen mit Wildtyp-Virus).

Genotypische Korrelate einer verringerten phänotypischen Anfälligkeit für Lopinavir bei Viren, die von anderen Proteaseinhibitoren ausgewählt wurden. Der in-vitro - - - - sterben antivirale Aktivität von Lopinavir gegen 112 klinische Isolate von Patienten, bei denen die Therapie mit einem oder mehreren Proteasehemmern nicht gelang, wurde untersucht. Innerhalb dieses Panels waren die folgenden Mutationen in der HIV-Protease mit reduzierter in-vitro - - - - sterben Anfälligkeit für lopinavir: L10F/I/R/V, K20M/R, L24I, M46I/L, F53L, I54L/T/V, L63P, A71I/L/T/V, V82A/F/T, I84V und L90M. Der median EG₅₀ von lopinavir gegen Isolat mit 0 âˆ' 3, 4 âˆ' 5, 6 âˆ' 7 und 8 âˆ' 10 Mutationen in den oben genannten Aminosäure-Positionen wurde 0.8, 2.7 13.5 und 44.0-Fach höher als die EG -₅₀ gegen Wildtyp-HIV, beziehungsweise. Sterben 16 Viren, die eine > 20-fache Änderung der Anfälligkeit zeigten, enthielten alle Mutationen an den Positionen 10, 54, 63 plus 82 und/oder 84. Darüber hinaus enthielten sie einen Median von 3 Mutationen eine Aminosäurepositionen 20, 24, 46, 53, 71 und 90. Zusätzlich zu den oben beschriebenen Mutationen wurden Mutationen V32I und I47A bei Rebound-Isolaten mit reduzierter Lopinavir-Anfälligkeit gegenüber Proteasehemmer bei Patienten beobachtet, die eine Kaletra-Therapie erhielten, und Mutationen I47A und L76V wurden bei Rebound-Isolaten mit reduzierter Lopinavir-Anfälligkeit bei Patienten beobachtet, die eine Kaletra-Therapie erhielten

Schlussfolgerungen bezüglich der Relevanz bestimmter Mutationen oder Mutationsmuster können sich mit zusätzlichen Daten ändern, und es wird empfohlen, immer aktuelle Interpretationssysteme zur Analyse von Resistenztestergebnissen zu konsultieren.

Antivirale Aktivität von Kaletra bei Patienten mit Proteasehemmertherapie

Die klinische Relevanz von reduzierten in-vitro - - - - sterben Anfälligkeit für Lopinavir wurde untersucht, indem das virologische Ansprechen auf die Kaletra-Therapie in Bezug auf den viralen Grundgenotyp und den Phänotyp bei 56 Patienten untersucht wurde, bei denen die Therapie mit multiplen Proteaseinhibitoren fehlgeschlagen Krieg. Z₅₀ von Lopinavir gegen die 56 Baseline-Virusisolate reichte von 0,6 bis 96-fach höher als die EG₅₀ gegen Wildtyp-HIV. Nach 48-wöchiger Behandlung mit Kaletra -, Efavirenz-und Nukleosid-Reverse-Transkriptase-Inhibitoren wurde die Plasma-HIV-RNA-≤ 400 Kopien / ml beobachtet in 93% (25/27), 73% (11/15), und 25% (2/8) der Patienten mit < 10-fach, 10 bis 40-fach und > 40-fach reduzierter Anfälligkeit für Lopinavir zu Studienbeginn. Zusätzlich wurde ein virologisches Ansprechen beobachtet in 91% (21/23), 71% (15/21) und 33% (2/6) Patienten mit 0 âˆ' 5, 6 âˆ' 7 und 8 âˆ' 10 Mutationen der oben genannten Mutationen in der HIV-Protease im Zusammenhang mit reduzierter in-vitro - - - - die Fähigkeit für lopinavir. Da diese Patienten zuvor weder Kaletra noch Efavirenz ausgesetzt waren, kann ein Teil der Reaktion auf die antivirale Aktivität von Efavirenz zurückgeführt werden, insbesondere bei Patienten, die ein hoch Lopinavir-resistentes Virus aufweisen. Sterben Studie enthielt keinen Kontrollarm von Patienten, die Kaletra nicht erhielten.

Kreuzwiderstand

Aktivität anderer Proteaseinhibitoren gegen Isolieren, die nach Kaletra-Therapie eine inkrementelle Resistenz gegen Lopinavir bei Proteaseinhibitor-erfahrenen Patienten entwickelten: Das Vorhandensein einer Kreuzresistenz gegen andere Proteaseinhibitoren wurde im 18 Rebound-Isolaten analysiert, die eine Entwicklung der Resistenz gegen Lopinavir während 3 Phase-II-und einer Phase-III-Studie mit Kaletra bei Proteaseinhibitor-erfahrenen Patienten gezeigt hatten. Sterben Medianfalte IC₅₀ lopinavir für diese 18-Isolat zu Studienbeginn und Rebound-Krieg 6,9-und 63-fach, beziehungsweise, im Vergleich zu Wildtyp-Virus. Im Allgemeinen blieben Rebound-Isolieren Sie entweder erhalten (wenn sie zu Studienbeginn waren kreuzresistent) oder entwickelten eine signifikante Kreuzresistenz gegen Indinavir, Saquinavir und Atazanavir. Bescheidene Abnahme der Amprenavir-Aktivität wurde mit einem mittleren Anstieg von IC festgestellt₅₀ von 3,7-bis 8-fach in den Baseline-und Rebound-Isolaten. Isolieren Sie behielten sterben Anfälligkeit für Wirkstoff Wirkstoff tipranavir mit einem mittleren Anstieg von IC₅₀ in der Baseline-und Rebound-Isolaten von 1,9-bzw. 1,8-fach im Vergleich zum Wildtyp-Virus. Weitere Informationen zur Anwendung von Wirkstoff Wirkstoff tipranavir, einschließlich genotypischer Prädiktoren für das Ansprechen, bei der Behandlung einer Lopinavir-resistenten HIV-1-Infektion finden Sie in der Aptivus-Zusammenfassung der Produktmerkmale.

Klinische Ergebnisse

Sterben Wirkungen von Kaletra (in Kombination mit anderen antiretroviralen Wirkstoffen) auf biologische Marker (Plasma-HIV-RNA-Spiegel und CD4-T-Zellzahlen) wurden in kontrollierten Studien von Kaletra von 48 bis 360 Wochen untersucht Dauer.

Erwachsene Verwendung

Patienten ohne Vorherige antiretrovirale Therapie

Sterben Studie M98-863 war eine randomisierte Doppelblindstudie mit 653 antiretroviralen Behandlungspatienten, die Kaletra (400/100 mg zweimal täglich) im Vergleich zu Nelfinavir (750 mg dreimal täglich) plus Stavudin und Lamivudin untersuchten Lamivudin. Sterben mittlere Basis-CD4-T-Zellzahl betrug 259 Zellen / mm³ (Bereich: 2 bis 949 Zellen/ mm³) und die mittlere Plasma-HIV-1-RNA im Ausgangswert betrug 4,9 melden₁₀ kopien / ml (Bereich: 2,6 bis 6,8)₁₀ Kopien/ml).

Tabelle 1

* intent-to-treat-Analyse, bei der Patienten mit fehlenden Werten werden als virologischem Fehler

†p < 0,001

Einhundertdreizehn mit Nelfinavir behandelte Patienten und 74 mit Lopinavir / Ritonavir behandelte Patienten hatten während der Behandlung von Woche 24 bis Woche 96 eine HIV-RNA über 400 Kopien/ml. Von diesen konnten Isolieren von 96 mit Nelfinavir behandelten Patienten und 51 mit Lopinavir / Ritonavir behandelten Patienten für Resistenztests amplifiziert werden. Resistenz gegen Nelfinavir, definiert als das Vorhandensein der D30N-oder-L90M-Mutationen in der Protease, wurde bei 41/96 (43%) Patienten beobachtet. Resistenz gegen Lopinavir, definiert als das Vorhandensein von primären oder aktiven Mutationen an der Stelle, in der Protease( siehe oben), wurde bei 0/51 (0%) Patienten beobachtet. Der Mangel an Resistenz gegen Lopinavir wurde durch phänotypische Analyse bestätigt

Eine anhaltende virologische Reaktion auf Kaletra (in Kombination mit Nukleosid - / Nukleotid-Reverse-Transkriptase-Inhibitoren) wurde auch in einer kleinen Phase-II-Studie (M97-720) über 360 Behandlungswochen beobachtet. Einhundert Patienten wurden ursprünglich in der Studie mit Kaletra behandelt (darunter 51 Patienten, die zweimal täglich 400/100 mg und 49 Patienten entweder zweimal täglich 200/100 mg oder zweimal täglich 400/200 mg erhielten). Alle Patienten, die zwischen Woche 48 und Woche 72 zweimal täglich 400/100 mg Kaletra erhielten. Neununddreißig Patienten (39%) brachen sterben Studie ab, darunter 16 (16%) Abbrüche aufgrund unerwünschter Ereignisse, von denen einer mit einem Tod verbunden Krieg. Einundsechzig Patienten schlossen sterben Studie ab (35 Patienten erhielten während der gesamten Studie sterben empfohlene Dosis von 400/100 mg zweimal täglich).

Tabelle 2

Nach 360-wöchiger Behandlung wurde bei 19 von 28 Patienten mit bestätigter HIV-RNA über 400 Kopien/ml eine genotypische Analyse von Virusisolaten erfolgreich durchgeführt keine primären oder aktiven Mutationen an der Stelle, in der Protease (Aminosäuren eine Positionen 8, 30, 32, 46, 47, 48, 50, 82, 84 und 90) oder Protease-Inhibitor phänotypische Resistenz.

Patienten mit vorheriger antiretroviraler Therapie

M97-765 ist eine randomisierte Doppelblindstudie zur Bewertung von Kaletra in zwei Dosisstufen (400/100 mg und 400/200 mg, beide zweimal täglich) plus Nevirapin (200 mg zweimal täglich) und zwei Nukleosid-Reverse-Transkriptase-Inhibitoren bei 70 Patienten mit einem einzigen Protease-Hemmer, die einen Nicht-Nukleosid-Reverse-Transkriptase-Hemmer hatten. Mediane CD₄ zellzahl betrug 349 Zellen / mm³ (bereich von 72 bis 807 Zellen / mm³) und die Mediane plasma-HIV-1-RNA lag bei 4,0 Protokoll₁₀ kopien / ml (Bereich 2,9 bis 5,8)₁₀ Kopien/ml).

Tabelle 3

* intent-to-treat-Analyse, bei der Patienten mit fehlenden Werten werden als virologischem Fehler

M98-957 ist eine randomisierte, offene Studie zur Bewertung der Kaletra-Therapie in zwei Dosisstufen (400/100 mg und 533/133 mg, beide zweimal täglich) sowie Efavirenz (600 mg einmal täglich) und Nucleosid-Reverse-Transkriptase-Inhibitoren bei 57 Patienten mit multipler Protease-Inhibitor-Erfahrung, Nicht-Nucleosid-Reverse-Transkriptase-Inhibitor-naÃve. Zwischen Woche 24 und 48 wurden randomisierte Patienten mit einer Dosis von 400/100 mg eine Dosis von 533/133 mg umgewandelt. Mediane CD₄ sterben Zellzahl betrug 220 Zellen / mm³ (range13 bis 1030 Zellen / mm³).

Tabelle 4

* intent-to-treat-Analyse, bei der Patienten mit fehlenden Werten werden als virologischem Fehler

Pädiatrische Anwendung

M98-940 war eine Open-Label-Studie einer flüssigen Formulierung von Kaletra bei 100 antiretroviralen naÃve (44%) und erfahrenen (56%) pädiatrischen Patienten. Alle Patienten waren nicht-Nukleosid-reverse-Transkriptase-inhibitor naÃve. Sterben sterben Patienten wurden randomisiert, um entweder 230 mg lopinavir/57.5 mg ritonavir pro m² oder 300 mg lopinavir/75 mg ritonavir pro m². NaÃve-Patienten erhielten auch Nukleosid-Reverse-Transkriptase-Inhibitoren. Erfahrene Patienten erhielten Nevirapin plus bis zu zwei Nukleosid-Reverse-Transkriptase-Inhibitoren. Sicherheit, Wirksamkeit und den pharmakokinetischen Profil der zwei-Dosis-Regime wurden bewertet nach 3 Wochen der Therapie bei jedem Patienten. Anschließend wurden alle Patienten mit den 300/75 mg pro m fortgesetzt² Dosis. Sterben sterben Patienten hatten ein Durchschnittsalter von 5 Jahren (Bereich 6 Monate bis 12 Jahre) mit 14 Patienten unter 2 Jahren und 6 Patienten unter einem Jahr. Sterben mittlere Basis-CD4-T-Anzahl betrug 838 Zellen / mm³ und die mittlere Plasma-HIV-1-RNA im Ausgangswert betrug 4,7 melden₁₀ Kopien/ml.

Tabelle 5

* intent-to-treat-Analyse, bei der Patienten mit fehlenden Werten werden als virologischem Fehler

Sterben Studie P1030 war eine offene, dosisfindende Studie zur Bewertung des pharmakokinetischen Profils, der Verträglichkeit, Sicherheit und Wirksamkeit von Kaletra Lösung zum Einnehmen in einer Dosis von 300 mg Lopinavir / 75 mg Ritonavir pro m² zweimal täglich plus 2 NRTIs bei HIV-1-infizierten Säuglingen > 14 Tage und < 6 Monate alt. Beim Eintritt betrug sterben mediane (Bereich) HIV-1-RNA-6,0 (4,7-7,2).₁₀ kopien/ml und die Mediane (Bereich) CD4-T-Zell-Prozentsatz Krieg 41 (16-59).

Tabelle 6

* Anteil der Probanden, die HIV-1 - < 400 Kopien/ml hatten und in der Studienbehandlung geblieben waren

Sterben Studie P1060 war eine randomisierte kontrollierte Studie mit Nevirapin gegen Lopinavir / Ritonavir-basierte Therapie bei Probanden im Alter von 2 bis 36 Monaten, die mit HIV-1 infiziert waren (Kohorte I) und nicht (Kohorte II) waren während der Schwangerschaft zur Vorbeugung der Mutter-Kind-Übertragung Nevirapin ausgesetzt. Lopinavir / Ritonavir wurde zweimal täglich bei 16/4 mg/kg für Probanden 2 Monate bis < 6 Monate, 12/3 mg/kg für Probanden > 6 Monate und < 15 kg, 10/2, 5 mg/kg für Probanden > 6 Monate und > 15 kg bis < 40 kg oder 400/100 mg für Probanden > 40 kg verabreicht. Das Nevirapin-basierte Regime betrug 160-200 mg / m² einmal täglich für 14 Tage, dann 160-200 mg/m² alle 12 Stunden. Beide Behandlungsarme Zidovudin enthalten 180 mg/m² alle 12 Stunden und Lamivudin 4 mg/kg alle 12 Stunden. Das mediane Follow-up betrug 48 Wochen in Kohorte I und 72 Wochen in Kohorte II. Beim Eintritt betrug das Durchschnittsalter um 0,7 Jahre, die mittlere CD4-T-Zellzahl betrug 1147 Zellen / mm³, median CD4-T-Zelle war 19%, und der Mediane HIV-1-RNA-Krieg > 750.000 Kopien/ml. Unter 13 Probanden mit viralem Versagen in der Lopinavir / Ritonavir-Gruppe mit verfügbaren Resistenzdaten wurde keine Resistenz gegen Lopinavir/Ritonavir gefunden.

Tabelle 7

* Definiert als bestätigter Plasma-HIV-1-RNA-Spiegel > 400 Kopien/ml nach 24 Wochen oder viraler Rückprall > 4000 Kopien / ml nach Woche 24. Gesamtversagensrate kombiniert sterben Behandlungsunterschiede zwischen den Altersschichten, gewichtet durch die Genauigkeit der Schätzung innerhalb jeder Altersschicht

p=0,015 (Kohorte I), p< 0,001 (Kohorte II)

Sterben CHER-Studie war eine randomisierte, offene Studie, in der 3 Behandlungsstrategien (verzögerte Behandlung, frühe Behandlung für 40 Wochen oder frühe Behandlung für 96 Wochen) bei Kindern mit perinatal erworbener HIV-1-Infektion verglichen wurden. Das Behandlungsschema Krieg Zidovudin plus Lamivudin plus 300 mg Lopinavir/75 mg Ritonavir pro m² zweimal täglich bis 6 Monate alt, dann 230 mg Lopinavir/57,5 mg Ritonavir pro m² zweimal täglich. Es gab keine gemeldeten Ereignisse des Versagens, die der Therapie zur Begrenzung der Toxizität zugeschrieben wurden.

Tabelle 8

* Versagen definiert als klinisches, immunologisches Fortschreiten der Krankheit, virologisches Versagen oder Regime, das die KUNST-Toxizität begrenzt

p=0,0005 (40 Wochen arm), p< 0,0008 (96 Wochen arm)

Sterben pharmakokinetischen Eigenschaft von Lopinavir, das zusammen mit Ritonavir verabreicht wurde, wurden bei gesunden erwachsenen Freiwilligen untersucht, und bei HIV-infizierten Patienten wurden keine wesentlichen Unterschiede zwischen den beiden Gruppen beobachtet. Lopinavir wird im Wesentlichen vollständig durch CYP3A metabolisiert. Ritonavir hemmt den Metabolismus von Lopinavir und erhöht dadurch sterben Plasmaspiegel von Lopinavir. In allen Studien ergab sterben Verabreichung von Alltera 400/100 mg zweimal täglich eine 15-bis 20-fach höhere Steady-State-Lopinavir-Plasmakonzentration als die von Ritonavir bei HIV-infizierten Patienten. Sterben Plasmaspiegel von Ritonavir betragen weniger als 7% derjenigen, die nach der Ritonavir-Dosis von 600 mg zweimal täglich erhalten wurden. Der in-vitro - - - - antivirale Medikamente₅₀ lopinavir ist etwa 10-fach niedriger als die von Ritonavir. Daher ist die antivirale Aktivität aller Medikamente auf Lopinavir zurückzuführen.

Absorption

Mehrfachdosierung mit 400/100 mg Alltera zweimal täglich für 2 Wochen und ohne Mahlzeiteneinschränkung erzeugte eine mittlere± SD lopinavir Spitzenplasmakonzentration (C_max) 12,3± 5.4 μg/ml, die etwa 4 Stunden nach der Verabreichung. Sterben der mittleren Steady-State-Trog-Konzentration vor der morgendlichen Dosis betrug 8,1± 5,7 μg / ml. Lopinavir-AUC über ein 12-stündiges Dosierungsintervall betrug durchschnittlich 113,2± 60,5 μg-h / ml. Sterben, sterben die absolute Bioverfügbarkeit von Lopinavir, das zusammen mit Ritonavir beim Menschen formuliert wurde, wurde nicht nachgewiesen.

Auswirkungen von Lebensmitteln auf die orale Absorption

Sterben Verabreichung einer einzelnen 400/100 mg-Dosis aller Tabletten unter Fed-Bedingungen (hohes Fett, 872 kcal, 56% aus Fett) im Vergleich zum nüchternen Zustand war mit keinen signifikanten Veränderungen im C verbunden_max und AUC_inf. Daher können alle Tabellen mit oder ohne Nahrung aufgenommen werden. Alltera Tabletten haben auch weniger pharmakokinetische Variabilität unter allen Mahlzeit Bedingungen im Vergleich zu Alltera Weichkapseln gezeigt.

Verteilung

Im Steady-State tritt Lopinavir auch also ungefähr 98 ∠' 99% an Serumproteine gebunden. Lopinavir bindet sowohl ein Alpha-1-Säureglykoprotein (AAG) als auch an Albumin, hat jedoch eine höhere Affinität zu AAG. Im Steady State bleibt sterben Lopinavir-Proteinbindung über den Bereich der beobachteten Konzentrationen nach 400/100 mg Alltera zweimal täglich konstant und tritt zwischen gesunden Freiwilligen und HIV-positiven Patienten ähnlich.

Biotransformation

In-vitro - - - - experimente mit menschlichen Lebermikrosomen zeigen, dass Lopinavir primär oxidativ metabolisiert wird. Lopinavir wird weitgehend durch das hepatische Cytochrom-P450-System metabolisiert, fast ausschließlich durch Isozym CYP3A. Ritonavir ist ein potenter CYP3A-Inhibitor, der den Metabolismus von Lopinavir hemmt und daher sterben Plasmaspiegel von Lopinavir erhöht. Ein ¹⁴C-Lopinavir-Studie am Menschen zeigte, dass 89% der Plasmaradioaktivität nach einer einzigen 400/100 mg Alltera-Dosis auf den Wirkstoff zurückzuführen Krieg. Mindestens 13 Lopinavir-oxidativen Metaboliten wurden beim Menschen identifiziert. Das 4-Oxo-und 4-Hydroxymetabolit-Epimerpaar sind die Hauptmetaboliten mit antiviraler Aktivität, umfassen jedoch nur winzige Mengen einer Gesamtradioaktivität im Plasma. Es wurde gezeigt, dass Ritonavir Stoffwechselenzym induziert, wurde zur Produktion des eigenen Stoffwechsels und wahrscheinlich zur Produktion des Lopinavir-Stoffwechsels führt. Lopinavir-Konzentrationen vor der Verabreichung nehmen mit der Zeit während der Mehrfachdosierung ab und stabilisieren sich nach etwa 10 Tagen bis 2 Wochen

Beseitigung

Nach einem 400/100 mg ¹⁴C-Lopinavir/Ritonavir-Dosis, auch also ungefähr 10,4± 2,3% und 82,6± 2,5% einer verabreichten Dosis von ¹⁴C-Lopinavir kann im Urin bzw. im Kot berücksichtigt werden. Unverändertes Lopinavir machte etwa 2,2% bzw. 19,8% der verabreichten Dosis im Urin bzw. im Kot aus. Nach mehrfacher Dosierung werden weniger als 3% der Lopinavir-Dosis unverändert im Urin ausgeschieden. Die effektive Halbwertszeit (Peak-to-Trog) von Lopinavir über ein 12-stündiges Dosierungsintervall betrug durchschnittlich 5 âˆ' 6 Stunden, und die scheinbare orale Clearance (CL/F) von Lopinavir beträgt 6 bis 7 l/h.

Eine einmal tägliche Dosierung: Die Pharmakokinetik von einmal täglich Alltera wurde bei HIV-infizierten Probanden untersucht, die einer antiretroviralen Behandlung nicht gewachsen sind. Alltera 800/200 mg wurde in Kombination mit Emtricitabin 200 mg und Tenofovir DF 300 mg als Teil eines einmal täglichen Regime verabreicht. Mehrfachdosierung von 800/200 mg Alltera einmal täglich für 2 Wochen ohne Mahlzeiteneinschränkung (n=16) erzeugte eine mittlere± SD lopinavir Spitzenplasmakonzentration (C_max) von 14,8± 3.5 μg/ml, die etwa 6 Stunden nach der Verabreichung. Sterben der mittleren Steady-State-Trog-Konzentration vor der morgendlichen Dosis betrug 5,5± 5,4 μg / ml. Lopinavir-AUC über ein 24-stündiges Dosierungsintervall von durchschnittlich 206,5± 89,7 μg-h / ml.

Im Vergleich zum BID-Regime ist die einmal tägliche Dosierung mit einer Verringerung des C verbunden_min/C_Trog Werte von etwa 50%.

Besondere Populationen

Diatrie

Es gibt begrenzte pharmakokinetische Daten bei Kindern unter 2 Jahren. Sterben Pharmakokinetik von Allerera Lösung zum Einnehmen 300/75 mg / m² zweimal täglich und 230/57.5 mg/m² zweimal täglich wurden insgesamt 53 pädiatrische Patienten im Alter von 6 Wochen bis 12 Jahren untersucht. Sterben Lopinavir bedeuten Steady-state-AUC, C_max und C_min waren 72.6± 31.1 μg-h/ml, 8.2 ± 2.9 μg/ml und 3.4 ± 2.1 μg/ml, beziehungsweise nach Alltera orale Lösung 230/57.5 mg/m² zweimal täglich, ohne nevirapin (n=12), und wurden 85.8± 36.9 μg-h/ml, 10.0 ± 3.3 μg/ml und 3.6 ± 3.5 μg/ml, beziehungsweise nach 300/75 mg/m² zweimal täglich mit nevirapin (n=12). Sterben 230/57.5 mg/m² zweimal tägliches Regime ohne Nevirapin und die 300/75 mg / m² zweimal tägliches Regime mit Nevirapin lieferte Lopinavir-Plasmakonzentrationen, die denen ähnlich waren, die bei erwachsenen Patienten erhalten wurden, die zweimal täglich 400/100 mg ohne Nevirapin erhielten.

Geschlecht, Rasse und Alter

Alle diese Pharmakokinetika wurden bei älteren Menschen nicht untersucht. Bei erwachsenen Patienten wurden keine verändert-oder geschlechtsspezifischen pharmakokinetischen Unterschiede beobachtet. Pharmakokinetische Unterschiede aufgrund der Rasse wurden nicht identifiziert.

Schwangerschaft und postpartale

In einer offenen pharmakokinetischen Studie erhielten 12 HIV-infizierte schwangere Frauen, die jünger als 20 Schwangerschaftswochen waren und eine antiretrovirale Kombinationstherapie erhielten, zunächst Lopinavir / Ritonavir 400 mg / 100 mg (zwei 200/50 mg Tabletten) zweimal täglich bis zu einem Gestationsalter von 30 Wochen. Im Alter von 30 Wochen der Schwangerschaft wurde die Dosis zweimal täglich auf 500/125 mg (zwei 200/50 mg Tabletten plus eine 100/25 mg Tablette) erhöht, bis die Probanden 2 Wochen nach der Geburt waren. Sterben Plasmakonzentrationen von Lopinavir wurden über vier 12-Stunden-Perioden während des zweiten Trimesters (20-24 Wochen Schwangerschaft), des dritten Trimesters vor Dosiserhöhung (30 Wochen Schwangerschaft), des dritten Trimesters nach Dosiserhöhung (32 Wochen Schwangerschaft) und nach 8 Wochen nach der Geburt gemessen. Sterben Dosiserhöhung führte nicht zu einer signifikanten Erhöhung der Plasma-Lopinavir-Konzentration.

In einer weiteren offenen pharmakokinetischen Studie erhielten 19 HIV-infizierte schwangere Frauen Lopinavir / Ritonavir 400/100 mg zweimal täglich als Teil einer antiretroviralen Kombinationstherapie während der Schwangerschaft vor der Empfängnis. Eine Reihe von Blutproben wurden vor der Neuroleptika und in Intervallen im Laufe von 12 Stunden in Trimester 2 und Trimester 3, bei der Geburt und 4-6 Wochen nach der Geburt (bei Frauen, die die Behandlung nach der Entbindung fortsetzten) zur pharmakokinetischen Analyse von Gesamt-und ungebundenen Plasmalopinavir-Konzentrationen entnommen.

Sterben pharmakokinetischen Daten von HIV-1-infizierten schwangeren Frauen, die zweimal täglich Lopinavir/Ritonavir-Tabletten 400/100 mg erhalten, sind in Tabelle 6 dargestellt.

Tabelle 6

Niereninsuffizienz

Alle diese Pharmakokinetika wurden nicht bei Patienten mit Niereninsuffizienz untersucht, da jedoch sterben renale Clearance von Lopinavir vernachlässigbar ist, tritt bei Patienten mit Niereninsuffizienz keine Abnahme der Gesamtkörperclearance zu erwarten.

Leberinsuffizienz

Sterben pharmakokinetischen Parameter von Lopinavir im stationären Zustand bei HIV-infizierten Patienten mit leichter bis mittelschwerer Leberfunktionsstörung wurden in einer Mehrfachdosisstudie mit Lopinavir/Ritonavir 400/100 mg zweimal täglich mit denen von HIV-infizierten Patienten mit normaler Leberfunktion verglichen. Es wurde ein begrenzter Anstieg der gesamten Lopinavir-Konzentrationen um etwa 30% beobachtet, von dem nicht erwartet wird, dass er klinisch relevant ist.

Sterben pharmakokinetischen Eigenschaft von Lopinavir, das zusammen mit Ritonavir verabreicht wurde, wurden bei gesunden erwachsenen Freiwilligen untersucht, und bei HIV-infizierten Patienten wurden keine wesentlichen Unterschiede zwischen den beiden Gruppen beobachtet. Lopinavir wird im Wesentlichen vollständig durch CYP3A metabolisiert. Ritonavir hemmt den Metabolismus von Lopinavir und erhöht dadurch sterben Plasmaspiegel von Lopinavir. In allen Studien ergab sterben Verabreichung von Kaletra 400/100 mg zweimal täglich eine 15-bis 20-fach höhere stationäre Lopinavir-Plasmakonzentration als die von Ritonavir bei HIV-infizierten Patienten. Sterben Plasmaspiegel von Ritonavir betragen weniger als 7% derjenigen, die nach der Ritonavir-Dosis von 600 mg zweimal täglich erhalten wurden. Der in-vitro - - - - antivirale Medikamente₅₀ lopinavir ist etwa 10-fach niedriger als die von Ritonavir. Daher ist die antivirale Aktivität von Kaletra auf Lopinavir zurückzuführen.

Absorption

Mehrfachdosierung mit 400/100 mg Kaletra zweimal täglich für 2 Wochen und ohne Mahlzeiteneinschränkung erzeugte eine mittlere± SD lopinavir Spitzenplasmakonzentration (C_max) 12,3± 5.4 μg/ml, die etwa 4 Stunden nach der Verabreichung. Sterben der mittleren Steady-State-Trog-Konzentration vor der morgendlichen Dosis betrug 8,1± 5,7 μg / ml. Lopinavir-AUC über ein 12-stündiges Dosierungsintervall betrug durchschnittlich 113,2± 60,5 μg-h / ml. Sterben, sterben die absolute Bioverfügbarkeit von Lopinavir, das zusammen mit Ritonavir beim Menschen formuliert wurde, wurde nicht nachgewiesen.

Auswirkungen von Lebensmitteln auf die orale Absorption

Kaletra Weichkapseln und Flüssigkeit haben sich als bioäquivalent unter Nonfasting-Bedingungen (mäßiger Fettmahlzeit) Prins Prins erwiesen. Sterben Verabreichung einer Einzeldosis von 400/100 mg Kaletra-Weichkapseln mit einer moderaten Fettmahlzeit (500 - 682 kcal, 22,7 -25,1% aus Fett) Krieg mit einem durchschnittlichen Anstieg von 48% und 23% in der Lopinavir-AUC und C verbunden_max jeweils relativ zum Befestigten. Für Kaletra Lösung zum Einnehmen, die entsprechenden Erhöhungen in der Lopinavir-AUC und C_max waren 80% bzw. 54%. Verabreichung von Kaletra mit einer fettreichen Mahlzeit (872 kcal, 55,8% aus Fett) erhöhte Lopinavir-AUC und C_max 96% bzw. 43% für Weichkapseln und 130% bzw. 56% für Lösung zum Einnehmen. Um die Bioverfügbarkeit zu erhöhen und die Variabilität zu minimieren, ist Kaletra zusammen mit der Nahrung einzunehmen.

Verteilung

Im Steady-State tritt Lopinavir auch also ungefähr 98 ∠' 99% an Serumproteine gebunden. Lopinavir bindet sowohl ein Alpha-1-Säureglykoprotein (AAG) als auch an Albumin, hat jedoch eine höhere Affinität zu AAG. Im Steady State bleibt sterben Lopinavir-Proteinbindung über den Bereich der beobachteten Konzentrationen nach 400/100 mg Kaletra zweimal täglich konstant und tritt zwischen gesunden Freiwilligen und HIV-positiven Patienten ähnlich.

Biotransformation

In-vitro - - - - experimente mit menschlichen Lebermikrosomen zeigen, dass Lopinavir primär oxidativ metabolisiert wird. Lopinavir wird weitgehend durch das hepatische Cytochrom-P450-System metabolisiert, fast ausschließlich durch Isozym CYP3A. Ritonavir ist ein potenter CYP3A-Inhibitor, der den Metabolismus von Lopinavir hemmt und daher sterben Plasmaspiegel von Lopinavir erhöht. Ein ¹⁴Sterben C-Lopinavir-Studie am Menschen zeigte, dass 89% der Plasmaradioaktivität nach einer Einzeldosis von 400/100 mg Kaletra auf den Wirkstoff zurückzuführen Krieg. Mindestens 13 Lopinavir-oxidativen Metaboliten wurden beim Menschen identifiziert. Das 4-Oxo-und 4-Hydroxymetabolit-Epimerpaar sind die Hauptmetaboliten mit antiviraler Aktivität, umfassen jedoch nur winzige Mengen einer Gesamtradioaktivität im Plasma. Es wurde gezeigt, dass Ritonavir Stoffwechselenzym induziert, wurde zur Produktion des eigenen Stoffwechsels und wahrscheinlich zur Produktion des Lopinavir-Stoffwechsels führt. Lopinavir-Konzentrationen vor der Verabreichung nehmen mit der Zeit während der Mehrfachdosierung ab und stabilisieren sich nach etwa 10 Tagen bis 2 Wochen

Beseitigung

Nach einem 400/100 mg ¹⁴C-Lopinavir/Ritonavir-Dosis, auch also ungefähr 10,4± 2,3% und 82,6± 2,5% einer verabreichten Dosis von ¹⁴C-Lopinavir kann im Urin bzw. im Kot berücksichtigt werden. Unverändertes Lopinavir machte etwa 2,2% bzw. 19,8% der verabreichten Dosis im Urin bzw. im Kot aus. Nach mehrfacher Dosierung werden weniger als 3% der Lopinavir-Dosis unverändert im Urin ausgeschieden. Die effektive Halbwertszeit (Peak-to-Trog) von Lopinavir über ein 12-stündiges Dosierungsintervall betrug durchschnittlich 5 âˆ' 6 Stunden, und die scheinbare orale Clearance (CL/F) von Lopinavir beträgt 6 bis 7 l/h.

Besondere Populationen

Diatrie

Daten aus klinischen Studien bei Kindern unter 2 Jahren umfassen sterben Pharmakokinetik von Kaletra 300/75 mg / m² zweimal täglich eine insgesamt 31 pädiatrischen Patienten im Alter von 14 Tagen bis 6 Wochen untersucht. Sterben Pharmakokinetik von Kaletra 300/75 mg/m² zweimal täglich mit nevirapin und 230/57.5 mg/ m² allein zweimal täglich wurden 53 pädiatrische Patienten im Alter von 6 Wochen bis 12 Jahren untersucht. Sterben mittlere (SD) für die Studien, berichten Sie in der Tabelle unten. Sterben 230/57.5 mg/m² zweimal tägliches Regime ohne Nevirapin und die 300/75 mg / m² zweimal tägliches Regime mit Nevirapin lieferte Lopinavir-Plasmakonzentrationen, die denen ähnlich waren, die bei erwachsenen Patienten erhalten wurden, die zweimal täglich 400/100 mg ohne Nevirapin erhielten.

ein. Kaletra Lösung zum einnehmen 230/57.5 mg/m² zweimal tägliches Regime ohne Nevirapin

b. Kaletra Lösung zum einnehmen 300/75 mg/m² zweimal tägliches Regime mit Nevirapin

c. Kaletra Filmtabletten 400/100 mg zweimal täglich im stationären Zustand

Geschlecht, Rasse und Alter

Sterben Pharmakokinetik von Kaletra wurde bei älteren Menschen nicht untersucht. Bei erwachsenen Patienten wurden keine verändert-oder geschlechtsspezifischen pharmakokinetischen Unterschiede beobachtet. Pharmakokinetische Unterschiede aufgrund der Rasse wurden nicht identifiziert.

Niereninsuffizienz

Sterben Pharmakokinetik von Kaletra wurde bei Patienten mit Niereninsuffizienz nicht untersucht, da jedoch sterben renale Clearance von Lopinavir vernachlässigbar ist, tritt bei Patienten mit Niereninsuffizienz keine Abnahme der Gesamtkörperclearance zu erwarten.

Leberinsuffizienz

Sterben pharmakokinetischen Parameter von Lopinavir im stationären Zustand bei HIV-infizierten Patienten mit leichter bis mittelschwerer Leberfunktionsstörung wurden in einer Mehrfachdosisstudie mit Lopinavir/Ritonavir 400/100 mg zweimal täglich mit denen von HIV-infizierten Patienten mit normaler Leberfunktion verglichen. Es wurde ein begrenzter Anstieg der gesamten Lopinavir-Konzentrationen um etwa 30% beobachtet, von dem nicht erwartet wird, dass er klinisch relevant ist.