Acido Zoledronico Pfizer

- Vorbeugung von skelettbedingten Ereignissen (pathologische Frakturen, Wirbelsäulenkompression, Bestrahlung oder Operation am Knochen oder tumorinduzierte Hyperkalzämie) bei erwachsenen Patienten mit fortgeschrittenen Malignomen mit Knochen.

- Behandlung Erwachsener Patienten mit tumorinduzierter Hyperkalzämie (TIH).

- Vorbeugung von skelettbedingten Ereignissen (pathologische Frakturen, Wirbelsäulenkompression, Bestrahlung oder Operation am Knochen oder tumorinduzierte Hyperkalzämie) bei erwachsenen Patienten mit fortgeschrittenen Malignomen mit Knochen.

- Behandlung Erwachsener Patienten mit tumorinduzierter Hyperkalzämie (TIH).

Acido Zoledronico Pfizer darf nur Patienten von Angehörigen der Gesundheitsberufe verschreiben und verabreichen werden, die Erfahrung mit der Bestimmung von gelösten Bisphosphonaten haben. Patienten, die mit Acido Zoledronico Pfizer behandelt werden, sollten sterben Packungsbeilage und die Patientenerinnerungskarte erhalten.

Posologie

Prävention von skelettbedingten Ereignissen bei Patienten mit fortgeschrittenen Malignomen mit Knochen

Erwachsene und ältere Menschen

Sterben empfohlene Dosis zur Vorbeugung von skelettbedingten Ereignissen bei Patienten mit fortgeschrittenen Malignomen mit Knochen beträgt 4 mg Zoledronsäure alle 3 bis 4 Wochen.

Den Patienten sollte auch ein orales Kalziumpräparat von 500 mg und 400 IE Vitamin D täglich verabreicht werden.

Die Entscheidung, Patienten mit Knochenmetastasen zur Vorbeugung von skelettbedingten Ereignissen zu behandeln, sollte berücksichtigen, dass der Beginn der Behandlungswirkung 2-3 Monate beträgt.

Behandlung der TIH

Erwachsene und ältere Menschen

Sterben empfohlene Dosis bei Hyperkalzämie (Albumin-korrigiertes Serumcalcium > 12,0 mg/dl oder 3,0 mmol/l) ist eine Einzeldosis von 4 mg Zoledronsäure.

Nierenfunktionsstörung

TIH:

Die Behandlung mit Acido Zoledronico Pfizer bei TIH-Patienten mit schwerer Nierenfunktionsstörung sollte erst nach Bewertung der Risiken und Vorteile der Behandlung in Betracht gezogen werden. In den klinischen Studien wurden Patienten mit Serumkreatinin > 400 µmol/l oder > 4,5 mg/dl ausgeschlossen. Bei TIH-Patienten mit Serumkreatinin < 400 µmol/l oder < 4,5 mg/dl ist keine Dosisanpassung erforderlich.

Prävention von skelettbedingten Ereignissen bei Patienten mit fortgeschrittenen Malignomen mit Knochen:

Zu Beginn der Behandlung mit Acido Zoledronico Pfizer bei Patienten mit multiplem Myelom oder metastasierten Knochenläsionen aus Vorhören Vorhören festen Tumoren sollte die Serumkreatinin-und Kreatinin-Clearance (CRCL) bestimmt werden. Sterben CRCL wird aus Serumkreatinin unter Verwendung der Cockcroft-Gault-Formel berechnet. Acido Zoledronico Pfizer wird nicht für Patienten mit schwerer Nierenfunktionsstörung vor Beginn der Therapie empfohlen, die für diese Bevölkerung als CRCL < 30 ml/min definiert ist. In klinischen Studien mit Acido Zoledronico Pfizer wurden Patienten mit Serumkreatinin > 265 µmol/l oder > 3,0 mg/dl ausgeschlossen.

Bei Patienten mit normaler Nierenfunktion (definiert als CRCL > 60 ml/min) kann Zoledronsäure 4 mg/100 ml Infusionslösung ohne weitere Zubereitung direkt verabreicht werden.).

* Sterben Dosierungen wurden berechnet unter Annahme einer Ziel-AUC von 0,66 (mg h/l) (CRCL = 75 ml/min). Es wird erwartet, dass die reduzierten Dosen bei Patienten mit Nierenfunktionsstörung sterben gleiche wie AUC bei Patienten mit einer Kreatinin-Clearance von 75 ml/min erreichen.

Nach Beginn der Therapie Serumkreatinin sollte vor jeder Dosis von Acido Zoledronico Pfizer gemessen und die Behandlung zurückgehalten werden, wenn sich die Nierenfunktion verschlechtert hat. In den klinischen Studien wurde die Verschlechterung der Nieren wie folgt definiert:

- Bei Patienten mit normalem Ausgangswert Serumkreatinin (< 1,4 mg / dl oder < 124 µmol / l) ein Anstieg von 0,5 mg / dl oder 44 µmol/l,

- Bei Patienten mit abnormalem Baseline-Kreatinin (>1,4 mg/dl oder > 124 µmol/l) ein Anstieg von 1,0 mg/dl oder 88 µmol/l.

In den klinischen Studien wurde die Behandlung mit Acido Zoledronico Pfizer nur wieder aufgenommen, wenn der Kreatinin-Spiegel innerhalb von 10% des Ausgangswerts zurückging. Die Behandlung mit Acido Zoledronico Pfizer sollte in der gleichen Dosis wie vor der Unterbrechung der Behandlung fortgesetzt werden.

Pädiatrische Bevölkerung

Die Sicherheit und Wirksamkeit von Zoledronsäure bei Kindern im Alter von 1 Jahr bis 17 Jahren wurde nicht nachgewiesen. Derzeit verfügbare Daten sind in Abschnitt und 5.1 beschrieben, es kann jedoch keine Empfehlung zu einer Posologie abgegeben werden.

Art der Vereinbarung

Lösung Verwendung.

Acido Zoledronico Pfizer 4 mg/100 ml Infusionslösung sollte als intravenöse infusion in nicht weniger als 15 Minuten.

Bei Patienten mit normaler Nierenfunktion, definiert als CRCL > 60 ml/min, Zoledronsäure 4 mg/100 ml-Infusionslösung nicht weiter verdünnt werden.

Um reduzierte Dosen für Patienten mit CRCL-Ausgangswert ≤ 60 ml / min vorzubereiten, siehe Tabelle 1 unten. Entfernen Sie das angegebene Volumen der Acido Zoledronico Pfizer-Lösung aus der Flasche und ersetzen Sie es durch ein gleiches Volumen steriler Natriumchlorid-9 mg/ml (0,9%) Injektionslösung oder 5% ige Glucoselösung zur Injektion.

Tabelle 1: Zubereitung reduzierter Dosen von Acido Zoledronico Pfizer 4 mg/100 ml Infusionslösung

Acido Zoledronico Pfizer 4 mg/100 ml Infusionslösung darf nicht mit anderen Infusionslösungen gemischt werden und sollte als einzelne intravenöse Lösung in einer separaten Infusionsleitung verabreicht werden.

Sterben sterben Patienten müssen vor und nach der Verabreichung von Acido Zoledronico Pfizer gut hydratisiert gehalten werden.

Acido Zoledronico Pfizer darf nur Patienten von Angehörigen der Gesundheitsberufe verschreiben und verabreichen werden, die Erfahrung mit der Bestimmung von gelösten Bisphosphonaten haben. Patienten, die mit Acido Zoledronico Pfizer behandelt werden, sollten sterben Packungsbeilage und die Patientenerinnerungskarte erhalten.

Posologie

Prävention von skelettbedingten Ereignissen bei Patienten mit fortgeschrittenen Malignomen mit Knochen

Erwachsene und ältere Menschen

Sterben empfohlene Dosis zur Vorbeugung von skelettbedingten Ereignissen bei Patienten mit fortgeschrittenen Malignomen mit Knochen beträgt 4 mg Acido Zoledronico Pfizer alle 3 bis 4 Wochen.

Den Patienten sollte auch ein orales Kalziumpräparat von 500 mg und 400 IE Vitamin D täglich verabreicht werden.

Die Entscheidung, Patienten mit Knochenmetastasen zur Vorbeugung von skelettbedingten Ereignissen zu behandeln, sollte berücksichtigen, dass der Beginn der Behandlungswirkung 2-3 Monate beträgt.

Behandlung der TIH

Erwachsene und ältere Menschen

Sterben empfohlene Dosis bei Hyperkalzämie (Albumin-korrigiertes Serumcalcium > 12,0 mg/dl oder 3,0 mmol/l) ist eine Einzeldosis von 4 mg Acido Zoledronico Pfizer.

Nierenfunktionsstörung

TIH:

Die Behandlung mit Acido Zoledronico Pfizer bei TIH-Patienten mit schwerer Nierenfunktionsstörung sollte erst nach Bewertung der Risiken und Vorteile der Behandlung in Betracht gezogen werden. In den klinischen Studien wurden Patienten mit Serumkreatinin > 400 μmol/l oder > 4,5 mg/dl ausgeschlossen. Bei TIH-Patienten mit Serumkreatinin < 400 μmol/l oder < 4,5 mg/dl ist keine Dosisanpassung erforderlich.

Prävention von skelettbedingten Ereignissen bei Patienten mit fortgeschrittenen Malignomen mit Knochen:

Zu Beginn der Behandlung mit Acido Zoledronico Pfizer bei Patienten mit multiplem Myelom oder metastasierten Knochenläsionen aus Vorhören Vorhören festen Tumoren sollte die Serumkreatinin-und Kreatinin-Clearance (CRCL) bestimmt werden. Sterben CRCL wird aus Serumkreatinin unter Verwendung der Cockcroft-Gault-Formel berechnet. Acido Zoledronico Pfizer wird nicht für Patienten mit schwerer Nierenfunktionsstörung vor Beginn der Therapie empfohlen, die für diese Bevölkerung als CRCL < 30 ml/min definiert ist. In klinischen Studien mit Acido Zoledronico Pfizer wurden Patienten mit Serumkreatinin > 265 μmol/l oder > 3,0 mg/dl ausgeschlossen.

):

*Die Dosierungen wurden berechnet unter Annahme einer Ziel-AUC von 0,66 (mg h/l) (CRCL=75 ml/min). Es wird erwartet, dass die reduzierten Dosen bei Patienten mit Nierenfunktionsstörung sterben gleiche wie AUC bei Patienten mit einer Kreatinin-Clearance von 75 ml/min erreichen.

Nach Beginn der Therapie Serumkreatinin sollte vor jeder Dosis von Acido Zoledronico Pfizer gemessen und die Behandlung zurückgehalten werden, wenn sich die Nierenfunktion verschlechtert hat. In den klinischen Studien wurde die Verschlechterung der Nieren wie folgt definiert:

â-ª Bei Patienten mit normalem Ausgangswert Serumkreatinin (< 1,4 mg / dl oder < 124 μmol / l) ein Anstieg von 0,5 mg / dl oder 44 μmol/l,

â-ª Bei Patienten mit einem abnormalen Baseline-Kreatinin (>1,4 mg/dl oder > 124 μmol/l) ein Anstieg von 1,0 mg/dl oder 88 μmol/l.

In den klinischen Studien wurde die Behandlung mit Acido Zoledronico Pfizer nur wieder aufgenommen, wenn der Kreatinin-Spiegel innerhalb von 10% des Ausgangswerts zurückging. Die Behandlung mit Acido Zoledronico Pfizer sollte in der gleichen Dosis wie vor der Unterbrechung der Behandlung fortgesetzt werden.

Pädiatrische Bevölkerung

Die Sicherheit und Wirksamkeit von Acido Zoledronico Pfizer bei Kindern im Alter von 1 Jahr bis 17 Jahren wurde nicht nachgewiesen.1 es kann jedoch keine Empfehlung zu einer Posologie abgegeben werden.

Art der Vereinbarung

Lösung Verwendung.

Acido Zoledronico Pfizer 4 mg/5 ml Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung, weiter verdünnt in 100 ml, sollte als einzelne intravenöse Infusion in nicht weniger als 15 Minuten verabreicht werden.

Anweisungen zur Herstellung reduzierter Dosen von Acido Zoledronico Pfizer

Ziehen Sie eine geeignete Menge des benötigten Konzentrats wie folgt ab:

- 4.4 ml für 3,5-mg-Dosis

- 4,1 ml für 3,3 mg Dosis

- 3.8 ml für 3,0 mg Dosis

Acido Zoledronico Pfizer Konzentrat darf nicht mit Kalzium oder anderen zweiwertigen kationenhaltigen Infusionslösungen wie Lactated Ringer ' s Lösung gemischt werden und sollte als einzelne intravenöse Lösung in einer separaten Infusionsleitung verabreicht werden.

Sterben sterben Patienten müssen vor und nach der Verabreichung von Acido Zoledronico Pfizer gut hydratisiert gehalten werden.

Allgemein

Sterben sterben Patienten müssen vor der Verabreichung von Acido Zoledronico Pfizer untersucht werden, um sicherzustellen, dass sie ausreichend hydratisiert sind.

Überhydratation sollte bei Patienten mit Herzinsuffizienz vermieden werden.

Standardmäßige Hyperkalzämie-bedingte Stoffwechselparameter wie der Serumspiegel von Kalzium, Phosphat und Magnesium sollten nach Beginn der Acido Zoledronico Pfizer-Therapie sorgfältig überwacht werden. Wenn Hypokalzämie, Hypophosphatämie oder Hypomagnesiämie auftreten, kann eine kurzfristige ergänzende Therapie erforderlich sein. Unbehandelte Hyperkalzämie-Patienten haben im Allgemeinen eine gewisse Nierenfunktionsstörung, daher sollte eine sorgfältige Nierenfunktionsüberwachung in Betracht gezogen werden.

Acido Zoledronico Pfizer enthält den gleichen Wirkstoff wie gleichzeitig gleichzeitig aclasta (Zoledronsäure). Patienten, die mit Acido Zoledronico Pfizer behandelt werden, sollten nicht gleichzeitig mit-gleichzeitig gleichzeitig aclasta oder einem anderen Bisphosphonat behandelt werden, da die kombinierten Wirkungen dieser Mittel unbekannt sind.

Niereninsuffizienz

Patienten mit TIH und Anzeichen einer Verschlechterung der Nierenfunktion sollten angemessen bewertet werden, wobei zu berücksichtigen ist, ob der potenzielle Nutzen der Behandlung mit Acido Zoledronico Pfizer das mögliche Risiko überwiegt.

Die Entscheidung, Patienten mit Knochenmetastasen zur Vorbeugung von skelettbedingten Ereignissen zu behandeln, sollte berücksichtigen, dass der Beginn der Behandlungswirkung 2-3 Monate beträgt.

Acido Zoledronico Pfizer wurde mit Berichten über Nierenfunktionsstörungen in Verbindung gebracht. Faktoren, die das Risiko einer Verschlechterung der Nierenfunktion erhöhen können, sind Dehydratation, vorbestehende Nierenfunktionsstörungen, mehrere Zyklen von Acido Zoledronico Pfizer und anderen Bisphosphonaten sowie die Verwendung anderer nephrotoxischer Arzneimittel. Während das Risiko mit einer Dosis von 4 mg Zoledronsäure, die über 15 Minuten verabreicht wird, verringert wird, kann es immer noch zu einer Verschlechterung der Nierenfunktion kommen. Bei Patienten nach der Anfangsdosis oder einer Einzeldosis von 4 mg Zoledronsäure wurde über eine Verschlechterung der Nieren, ein Fortschreiten des Nierenversagens und eine Dialyse berichtet. Erhöhungen des Serumkreatinin treten auch bei einigen Patienten mit chronischer Verabreichung von Acido Zoledronico Pfizer in empfohlenen Dosen zur Vorbeugung von skelettbedingten Ereignissen auf, wenn auch seltener

Patienten sollten ihre Serumkreatininspiegel vor jeder Dosis von Acido Zoledronico Pfizer beurteilen lassen. Zu Beginn der Behandlung bei Patienten mit Knochenmetastasen mit leichter bis mittelschwerer Nierenfunktionsstörung werden niedrigere Dosen von Zoledronsäure empfohlen. Bei Patienten, die während der Behandlung Anzeichen einer Nierenschädigung aufweisen, sollte Acido Zoledronico Pfizer zurückgehalten werden. Acido Zoledronico Pfizer sollte nur wieder aufgenommen werden, wenn das Serumkreatinin innerhalb von 10% des Ausgangswerts zurückkehrt. Die Behandlung mit Acido Zoledronico Pfizer sollte in der gleichen Dosis wie vor der Unterbrechung der Behandlung fortgesetzt werden

In Anbetracht der möglichen Auswirkungen von Zoledronsäure auf die Nierenfunktion, des Fehlens klinischer Sicherheitsdaten bei Patienten mit schwerer Nierenfunktionsstörung (in klinischen Studien definiert als Serumkreatinin > 400 µmol/l oder > 4, 5 mg/dl für Patienten mit TIH und > 265 µmol/l oder > 3, 0 mg/dl für Patienten mit Krebs bzw. Knochenmetastasen) zu Studienbeginn und nur eingeschränkter pharmakokinetischer Daten bei Patienten mit schwerer Nierenfunktionsstörung zu Studienbeginn (Kreatinin-Clearance < 30 ml/min) ist die Anwendung von Acido Zoledronico Pfizer nicht empfohlen bei Patienten mit schwerer Nierenfunktionsstörung.

Leberinsuffizienz

Da bei Patienten mit schwerer Leberinsuffizienz nur begrenzte klinische Daten vorliegen, können für diese Patientenpopulation keine spezifischen Empfehlungen gegeben werden.

Osteonekrose

Osteonekrose des Kiefers

Osteonekrose des Kiefers (ONJ) wurde in klinischen Studien und nach dem Inverkehrbringen bei Patienten, sterben Acido Zoledronico Pfizer erhielten, selten berichtet.

Der Beginn der Behandlung oder eines neuen Behandlungsverlaufs sollte bei Patienten mit nicht verheilten offenen Weichteilläsionen im Mund verzögert werden, außer in medizinischen Notfallsituationen. Eine zahnärztliche Untersuchung mit entsprechender präventiver Zahnheilkunde und einer individuellen Nutzen-Risiko-Bewertung wird vor der Behandlung mit Bisphosphonaten bei Patienten mit begleitenden Risikofaktoren empfohlen.

Die folgenden Risikofaktoren sollten bei der Bewertung des ONJ-Risikos einer Person berücksichtigt werden:

- Potenz des Bisphosphonats (höheres Risiko für hochwirksame Verbindungen), Verabreichungsweg (höheres Risiko für die parenterale Verabreichung) und die kumulative Dosis von Bisphosphonat.

- Krebs, komorbide Zustände (z.B. Anämie, Koagulopathien, Infektion), Rauchen.

- Begleitende Therapien: Chemotherapie , Angiogenesehemmer, Strahlentherapie einen Hals und Kopf, Kortikosteroide.

- Zahnerkrankungen in der Vorgeschichte, schlechte Mundhygiene, Parodontitis, invasive Zahnbehandlungen (z. B. Zahnextraktionen) und schlecht sitzender Zahnersatz.

Alle Patienten sollten ermutigt werden, eine gute Mundhygiene aufrechtzuerhalten, sich routinemäßigen Zahnuntersuchungen zu unterziehen und während der Behandlung mit Acido Zoledronico Pfizer sofort orale Symptome wie Zahnbeweglichkeit, Schmerzen oder Schwellungen oder Nichtheilung von Wunden oder Ausfluss zu melden.

Während der Behandlung sollten invasive zahnärztliche Eingriffe nur nach sorgfältiger Überlegung durchgeführt und in unmittelbarer Nähe zur Verabreichung von Zoledronsäure vermieden werden. Bei Patienten, die während der Bisphosphonattherapie eine Osteonekrose des Kiefers entwickeln, kann eine Zahnoperation den Zustand verschlimmern. Für Patienten, die zahnärztliche Eingriffe benötigen, liegen keine Daten vor, die darauf hindeuten, ob ein Absetzen der Bisphosphonatbehandlung das Risiko einer Osteonekrose des Kiefers verringert.

Der Managementplan für Patienten, die ONJ entwickeln, sollte in enger Zusammenarbeit zwischen dem behandelnden Arzt und einem Zahnarzt oder Oralchirurgen mit ONJ-Erfahrung erstellt werden. Eine vorübergehende Unterbrechung der Zoledronsäurebehandlung sollte in Betracht gezogen werden, bis der Zustand behoben und die Risikofaktoren soweit möglich gemildert sind.

Osteonekrose anderer anatomischer Stellen

Osteonekrose des äußeren Gehörgangs wurde mit Bisphosphonaten berichtet, hauptsächlich in Verbindung mit einer Langzeittherapie. Mögliche Risikofaktoren für Osteonekrose des äußeren Gehörgangs sind Steroidkonsum und Chemotherapie und / oder lokale Risikofaktoren wie Infektion oder Trauma. Sterben Möglichkeit einer Osteonekrose des äußeren Gehörgangs sollte bei Patienten in Betracht gezogen werden, die Bisphosphonate erhalten, die Ohrensymptome einschließlich chronischer Ohrenentzündungen aufweisen.

Darüber hinaus gab es sporadische Berichte über Osteonekrose an anderen Stellen, einschließlich Hüfte und Femur, die vorwiegend bei erwachsenen Krebspatienten berichtet wurden, die mit Acido Zoledronico Pfizer behandelt wurden.

Muskel-Skelett-Schmerzen

Nach der Markteinführung wurden bei Patienten, die Acido Zoledronico Pfizer einnahmen, schwere und gelegentlich nicht reaktivierende Knochen -, Gelenk-und/oder Muskelschmerzen berichtet. Solche Berichte waren jedoch selten. Die Zeit bis zum Auftreten der Symptome variierte von einem Tag bis zu mehreren Wochen nach Beginn der Behandlung. Die meisten Patienten hatten nach Absetzen der Behandlung eine Linderung der Symptome. Eine Teilmenge hatte ein Wiederauftreten von Symptomen, wenn sie erneut mit Acido Zoledronico Pfizer oder einem anderen Bisphosphonat behandelt wurde.

Atypische Frakturen des Schenkels

Atypische subtrochantere und diaphyseale Femurfrakturen wurden mit Bisphosphonat-Therapie berichtet, vor allem bei Patienten, die eine Langzeitbehandlung für Osteoporose erhalten. Diese transversalen oder kurzen schrägen Frakturen können überall entlang des sterben Schenkel von knapp unter dem unteren Trochanter bis knapp über dem Supracondylar auftreten. Diese Frakturen treten nach minimalem oder keinem Trauma auf, und bei einigen Patienten treten Oberschenkel-oder Leistenschmerzen auf, die häufig mit bildgebenden Merkmalen von Stressfrakturen verbunden sind, Wochen bis Monate vor der Präsentation einer abgeschlossenen Femurfraktur. Frakturen sind oft bilateral, daher sollte der kontralaterale Femur bei mit Bisphosphonat behandelten Patienten untersucht werden, die eine Oberschenkelschaftraktur erlitten haben. Es wurde auch über eine schlechte Heilung dieser Frakturen berichtet. Ein Absetzen der Bisphosphonattherapie bei Patienten, bei denen der Verdacht auf eine atypische Femurfraktur besteht, sollte bis zur Beurteilung des Patienten auf der Grundlage einer individuellen Nutzenrisikobewertung in Betracht gezogen werden

Während der Bisphosphonatbehandlung sollte den Patienten geraten werden, Oberschenkel -, Hüft-oder Leistenschmerzen zu melden, und jeder Patient, der solche Symptome aufweist, sollte auf eine unvollständige Femurfraktur untersucht werden.

Hypokalzämie

Hypokalzämie wurde bei Patienten berichtet, die mit Acido Zoledronico Pfizer behandelt wurden. Herzrhythmusstörungen und neurologische Nebenwirkungen (einschließlich Krämpfe, Hypoästhesie und Tetanie) wurden sekundär zu Fällen schwerer Hypokalzämie berichtet. Fälle von schwerer Hypokalzämie, die einen Krankenhausaufenthalt erfordern, wurden berichtet. In einigen Fällen kann die Hypokalzämie lebensbedrohlich sein. Vorsicht ist geboten, wenn Acido Zoledronico Pfizer zusammen mit Arzneimitteln verabreicht wird, von denen bekannt ist, dass sie eine Hypokalzämie verursachen, da sie eine synergistische Wirkung haben können, die zu einer schweren Hypokalzämie führt. Serumkalzium sollte gemessen werden und Hypokalzämie muss vor Beginn der Acido Zoledronico Pfizer-Therapie korrigiert werden. Patienten sollten ausreichend mit Kalzium und Vitamin D ergänzt werden

Allgemein

Sterben sterben Patienten müssen vor der Verabreichung von Acido Zoledronico Pfizer untersucht werden, um sicherzustellen, dass sie ausreichend hydratisiert sind.

Überhydratation sollte bei Patienten mit Herzinsuffizienz vermieden werden.

Standardmäßige Hyperkalzämie-bedingte Stoffwechselparameter wie der Serumspiegel von Kalzium, Phosphat und Magnesium sollten nach Beginn der Acido Zoledronico Pfizer-Therapie sorgfältig überwacht werden. Wenn Hypokalzämie, Hypophosphatämie oder Hypomagnesiämie auftreten, kann eine kurzfristige ergänzende Therapie erforderlich sein.

Unbehandelte Hyperkalzämie-Patienten haben im Allgemeinen eine gewisse Nierenfunktionsstörung, daher sollte eine sorgfältige Nierenfunktionsüberwachung in Betracht gezogen werden.

Acido Zoledronico Pfizer enthält den gleichen Wirkstoff wie Zometa und gleichzeitig gleichzeitig aclasta (Acido Zoledronico Pfizer). Patienten, die mit Acido Zoledronico Pfizer behandelt werden, sollten nicht gleichzeitig mit Zometa oder gleichzeitig gleichzeitig aclasta oder anderen Bisphosphonaten behandelt werden, da die kombinierten Wirkungen dieser Mittel unbekannt sind.

Niereninsuffizienz

Patienten mit TIH und einem mit Anzeichen einer Verschlechterung der Nierenfunktion sollten angemessen bewertet werden, wobei zu berücksichtigen ist, ob der potenzielle Nutzen der Behandlung mit Acido Zoledronico Pfizer das mögliche Risiko überwiegt.

Die Entscheidung, Patienten mit Knochenmetastasen zur Vorbeugung von skelettbedingten Ereignissen zu behandeln, sollte berücksichtigen, dass der Beginn der Behandlungswirkung 2-3 Monate beträgt.

Acido Zoledronico Pfizer wurde mit Berichten über Nierenfunktionsstörungen in Verbindung gebracht. Faktoren, die das Risiko einer Verschlechterung der Nierenfunktion erhöhen können, sind Dehydratation, vorbestehende Nierenfunktionsstörungen, mehrere Zyklen von Acido Zoledronico Pfizer und anderen Bisphosphonaten sowie die Verwendung anderer nephrotoxischer Arzneimittel. Während das Risiko mit einer Dosis von 4 mg Acido Zoledronico Pfizer, die über 15 Minuten verabreicht wird, verringert wird, kann es weiterhin zu einer Verschlechterung der Nierenfunktion kommen. Bei Patienten nach der Anfangsdosis oder einer Einzeldosis von 4 mg Acido Zoledronico Pfizer wurde über eine Verschlechterung der Nieren, ein Fortschreiten des Nierenversagens und eine Dialyse berichtet

Erhöhungen des Serumkreatinin treten auch bei einigen Patienten mit chronischer Verabreichung von Acido Zoledronico Pfizer in empfohlenen Dosen zur Vorbeugung von skelettbedingten Ereignissen auf, wenn auch seltener.

Patienten sollten ihre Serumkreatininspiegel vor jeder Dosis von Acido Zoledronico Pfizer beurteilen lassen. Zu Beginn der Behandlung bei Patienten mit Knochenmetastasen mit leichter bis mittelschwerer Nierenfunktionsstörung werden niedrigere Dosen von Acido Zoledronico Pfizer empfohlen. Bei Patienten, die während der Behandlung Anzeichen einer Nierenschädigung aufweisen, sollte Acido Zoledronico Pfizer zurückgehalten werden. Acido Zoledronico Pfizer sollte nur wieder aufgenommen werden, wenn das Serumkreatinin innerhalb von 10% des Ausgangswerts zurückkehrt. Die Behandlung mit Acido Zoledronico Pfizer sollte in der gleichen Dosis wie vor der Unterbrechung der Behandlung fortgesetzt werden

In Anbetracht der möglichen Auswirkungen von Acido Zoledronico Pfizer auf die Nierenfunktion, des Fehlens klinischer Sicherheitsdaten bei Patienten mit schwerer Nierenfunktionsstörung (in klinischen Studien definiert als Serumkreatinin > 400 μmol/l oder > 4, 5 mg/dl für Patienten mit TIH und > 265 μmol/l oder > 3, 0 mg/dl für Patienten mit Krebs bzw. Knochenmetastasen) zu Studienbeginn und nur eingeschränkter pharmakokinetischer Daten bei Patienten mit schwerer Nierenfunktionsstörung zu Studienbeginn (Kreatinin-Clearance < 30 ml/min), der Anwendung von Acido Zoledronico Pfizer wird bei Patienten mit schwerer Nierenfunktionsstörung nicht empfohlen

Leberinsuffizienz

Da bei Patienten mit schwerer Leberinsuffizienz nur begrenzte klinische Daten vorliegen, können für diese Patientenpopulation keine spezifischen Empfehlungen gegeben werden.

Osteonekrose

Osteonekrose des Kiefers

Osteonekrose des Kiefers (ONJ) wurde in klinischen Studien und nach dem Inverkehrbringen bei Patienten, sterben Acido Zoledronico Pfizer erhielten, selten berichtet.

Der Beginn der Behandlung oder eines neuen Behandlungsverlaufs sollte bei Patienten mit nicht verheilten offenen Weichteilläsionen im Mund verzögert werden, außer in medizinischen Notfallsituationen. Eine zahnärztliche Untersuchung mit entsprechender präventiver Zahnheilkunde und einer individuellen Nutzen-Risiko-Bewertung wird vor der Behandlung mit Bisphosphonaten bei Patienten mit begleitenden Risikofaktoren empfohlen.

Die folgenden Risikofaktoren sollten bei der Bewertung des ONJ-Risikos einer Person berücksichtigt werden:

- Potenz des Bisphosphonats (höheres Risiko für hochwirksame Verbindungen), Verabreichungsweg (höheres Risiko für die parenterale Verabreichung) und die kumulative Dosis von Bisphosphonaten.

- Krebs, komorbide Zustände (z.B. Anämie, Koagulopathien, Infektion), Rauchen.

- Begleitende Therapien: Chemotherapie , Angiogenesehemmer, Strahlentherapie einen Hals und Kopf, Kortikosteroide.

- Zahnerkrankungen in der Vorgeschichte, schlechte Mundhygiene, Parodontitis, invasive Zahnbehandlungen (z. B. Zahnextraktionen) und schlecht sitzender Zahnersatz

Alle Patienten sollten ermutigt werden, eine gute Mundhygiene aufrechtzuerhalten, sich routinemäßigen Zahnuntersuchungen zu unterziehen und während der Behandlung mit Acido Zoledronico Pfizer sofort orale Symptome wie Zahnbeweglichkeit, Schmerzen oder Schwellungen oder Nichtheilung von Wunden oder Ausfluss zu melden.

Während der Behandlung sollten invasive zahnärztliche Eingriffe nur nach sorgfältiger Abwägung durchgeführt und in unmittelbarer Nähe zur Verabreichung von Acido Zoledronico Pfizer vermieden werden. Bei Patienten, die während der Bisphosphonattherapie eine Osteonekrose des Kiefers entwickeln, kann eine Zahnoperation den Zustand verschlimmern. Für Patienten, die zahnärztliche Eingriffe benötigen, liegen keine Daten vor, die darauf hindeuten, ob ein Absetzen der Bisphosphonatbehandlung das Risiko einer Osteonekrose des Kiefers verringert.

Der Managementplan für Patienten, die ONJ entwickeln, sollte in enger Zusammenarbeit zwischen dem behandelnden Arzt und einem Zahnarzt oder Oralchirurgen mit ONJ-Erfahrung erstellt werden. Eine vorübergehende Unterbrechung der Behandlung mit Acido Zoledronico Pfizer sollte in Betracht gezogen werden, bis der Zustand behoben und die Risikofaktoren soweit wie möglich gemildert sind.

Osteonekrose anderer anatomischer Stellen

Osteonekrose des äußeren Gehörgangs wurde mit Bisphosphonaten berichtet, hauptsächlich in Verbindung mit einer Langzeittherapie. Mögliche Risikofaktoren für Osteonekrose des äußeren Gehörgangs sind Steroidkonsum und Chemotherapie und / oder lokale Risikofaktoren wie Infektion oder Trauma. Sterben Möglichkeit einer Osteonekrose des äußeren Gehörgangs sollte bei Patienten in Betracht gezogen werden, die Bisphosphonate erhalten, die Ohrensymptome einschließlich chronischer Ohrenentzündungen aufweisen.

Darüber hinaus gab es sporadische Berichte über Osteonekrose an anderen Stellen, einschließlich Hüfte und Femur, die vorwiegend bei erwachsenen Krebspatienten berichtet wurden, die mit Acido Zoledronico Pfizer behandelt wurden.

Muskel-Skelett-Schmerzen

Nach der Markteinführung wurden bei Patienten, die Acido Zoledronico Pfizer einnahmen, schwere und gelegentlich nicht reaktivierende Knochen -, Gelenk-und/oder Muskelschmerzen berichtet. Solche Berichte waren jedoch selten.

Die Zeit bis zum Auftreten der Symptome variierte von einem Tag bis zu mehreren Wochen nach Beginn der Behandlung. Die meisten Patienten hatten nach Absetzen der Behandlung eine Linderung der Symptome. Eine Teilmenge hatte ein Wiederauftreten von Symptomen, wenn sie erneut mit Acido Zoledronico Pfizer oder einem anderen Bisphosphonat behandelt wurde.

Atypische Frakturen des Schenkels

Atypische subtrochantere und diaphyseale Femurfrakturen wurden mit Bisphosphonat-Therapie berichtet, vor allem bei Patienten, die eine Langzeitbehandlung für Osteoporose erhalten. Diese transversalen oder kurzen schrägen Frakturen können überall entlang des sterben Schenkel von knapp unter dem unteren Trochanter bis knapp über dem Supracondylar auftreten. Diese Frakturen treten nach minimalem oder keinem Trauma auf, und bei einigen Patienten treten Oberschenkel-oder Leistenschmerzen auf, die häufig mit bildgebenden Merkmalen von Stressfrakturen verbunden sind, Wochen bis Monate vor der Präsentation einer abgeschlossenen Femurfraktur. Frakturen sind oft bilateral, daher sollte der kontralaterale Femur bei mit Bisphosphonat behandelten Patienten untersucht werden, die eine Oberschenkelschaftraktur erlitten haben. Es wurde auch über eine schlechte Heilung dieser Frakturen berichtet. Ein Absetzen der Bisphosphonattherapie bei Patienten, bei denen der Verdacht auf eine atypische Femurfraktur besteht, sollte bis zur Beurteilung des Patienten auf der Grundlage einer individuellen Nutzenrisikobewertung in Betracht gezogen werden

Während der Bisphosphonatbehandlung sollte den Patienten geraten werden, Oberschenkel -, Hüft-oder Leistenschmerzen zu melden, und jeder Patient, der solche Symptome aufweist, sollte auf eine unvollständige Femurfraktur untersucht werden.

Hypokalzämie

Hypokalzämie wurde bei Patienten berichtet, die mit Acido Zoledronico Pfizer behandelt wurden. Herzrhythmusstörungen und neurologische Nebenwirkungen (einschließlich Krämpfe, Hypoästhesie und Tetanie) wurden sekundär zu Fällen schwerer Hypokalzämie berichtet. Fälle von schwerer Hypokalzämie, die einen Krankenhausaufenthalt erfordern, wurden berichtet. In einigen Fällen kann die Hypokalzämie lebensbedrohlich sein. Vorsicht ist geboten, wenn Acido Zoledronico Pfizer zusammen mit Arzneimitteln verabreicht wird, von denen bekannt ist, dass sie eine Hypokalzämie verursachen, da sie eine synergistische Wirkung haben können, die zu einer schweren Hypokalzämie führt. Serumkalzium sollte gemessen werden und Hypokalzämie muss vor Beginn der Therapie mit Acido Zoledronico Pfizer korrigiert werden. Patienten sollten ausreichend mit Kalzium und Vitamin D ergänzt werden

Zusammenfassung des Sicherheitsprofils

Innerhalb von drei Tagen nach der Verabreichung von Acido Zoledronico Pfizer wurde häufig über eine akute Phasenreaktion mit Symptomen wie Knochenschmerzen, Fieber, Müdigkeit, Arthralgie, Myalgie, Steifheit und Arthritis mit anschließender Gelenkschwellung berichtet Diese Symptome lösen sich normalerweise innerhalb weniger Tage auf (siehe Beschreibung ausgewählter Nebenwirkungen).

Im folgenden sind die wichtigsten identifizierten Risiken mit Acido Zoledronico Pfizer in den folgenden Informationen:

Nierenfunktionsstörung, Osteonekrose des Kiefers, akute Phasenreaktion, Hypokalzämie, Vorhofflimmern, Anaphylaxie, interstitielle Lungenerkrankung. Sterben Häufigkeit für jedes dieser identifizierten Risiken ist in Tabelle 2 dargestellt.

Tabellarische Liste der Nebenwirkungen

Die folgenden Nebenwirkungen, die in Tabelle 2 aufgeführt sind, wurden aus klinischen Studien und Berichten nach dem Inverkehrbringen überwiegend nach chronischer Behandlung mit 4 mg Zoledronsäure akkumuliert:

Tabelle 2

Nebenwirkungen werden unter den Rubriken Häufigkeit, die am häufigsten zuerst, unter Verwendung der folgenden Konvention eingestuft: Sehr häufig (>1/10), häufig (>1/100 bis <1/10), gelegentlich (>1/1.000 bis <1/100), selten (>1/10. 000 bis <1/1. 000), sehr selten (<1/10. 000), nicht bekannt (kann nicht aus den verfügbaren Daten geschätzt werden).

Beschreibung ausgewählter Nebenwirkungen

Beeinträchtigung der Nierenfunktion

Acido Zoledronico Pfizer wurde mit Berichten über Nierenfunktionsstörungen in Verbindung gebracht. In einer gepoolten Analyse von Sicherheitsdaten aus Acido Zoledronico Pfizer-Registrierungsstudien zur Prävention skelettbedingter Ereignisse bei Patienten mit fortgeschrittenen Malignomen mit Knochen war die Häufigkeit unerwünschter Ereignisse mit Nierenfunktionsstörungen, bei denen vermutet wird, dass sie mit Acido Zoledronico Pfizer zusammenhängen (Nebenwirkungen), wie folgt: multiples Myelom (3.2%), Prostatakrebs (3.1%), Brustkrebs (4.3%), Lungen-und andere feste Tumoren (3.2%). Faktoren, die das Risiko einer Verschlechterung der Nierenfunktion erhöhen können, sind Dehydratation, vorbestehende Nierenfunktionsstörungen, mehrere Zyklen von Acido Zoledronico Pfizer oder anderen Bisphosphonaten sowie die gleichzeitige Anwendung von nephrotoxischen Arzneimitteln oder die Verwendung einer kürzeren Infusionszeit als derzeit empfohlen. Bei Patienten nach der Anfangsdosis oder einer Einzeldosis von 4 mg Zoledronsäure wurde über eine Verschlechterung der Nieren, ein Fortschreiten des Nierenversagens und eine Dialyse berichtet

Osteonekrose des Kiefers

Fälle von Osteonekrose des Kiefers wurden berichtet, hauptsächlich bei Krebspatienten, die mit Arzneimitteln behandelt wurden, die die Knochenresorption hemmen, wie Acido Zoledronico Pfizer. Viele dieser Patienten erhielten auch eine Chemotherapie und Kortikosteroide und hatten Anzeichen einer lokalen Infektion einschließlich osteomyelitis. Die meisten Berichte beziehen sich auf Krebspatienten nach Zahnextraktionen oder anderen Zahnarztpraxen.

Vorhofflimmern

In einer 3-jährigen, randomisierten, doppelblinden kontrollierten Studie, in der die Wirksamkeit und Sicherheit von Zoledronsäure 5 mg einmal jährlich bewertet wurden, vs. placebo bei der Behandlung von postmenopausaler Osteoporose (PMO) betrug sterben Gesamtinzidenz von Vorhofflimmern 2.5% (96 von 3,862) und 1.9% (75 von 3.852) bei Patienten, die Zoledronsäure 5 mg bzw. Sterben-Rate des Vorhofflimmerns schwerwiegender unerwünschter Ereignisse betrug 1.3% (51 von 3,862) und 0.6% (22 von 3.852) bei Patienten, die Zoledronsäure 5 mg bzw. Das in dieser Studie beobachtete Ungleichgewicht wurde in anderen Studien mit Zoledronsäure nicht beobachtet, einschließlich derjenigen mit Acido Zoledronico Pfizer (Zoledronsäure) 4 mg alle 3-4 Wochen bei Onkologiepatienten. Der Mechanismus hinter der erhöhten Inzidenz von Vorhofflimmern in dieser einzigen klinischen Studie ist unbekannt

Akute-phase-Reaktion

Diese unerwünschte Arzneimittelreaktion besteht aus einer Konstellation von Symptomen, die Fieber, Myalgie, Kopfschmerzen, Extremitätenschmerzen, Übelkeit, Erbrechen, Durchfall, Arthralgie und Arthritis mit anschließender Gelenkschwellung umfassen. Sterben Anfangszeit beträgt ≤ 3 Tage nach der Acido Zoledronico Pfizer-Infusion, und die Reaktion wird auch mit den Begriffen “flu-likeâ€? oder “post-doseâ€? Symptome bezeichnet.

Atypische Frakturen des Schenkels

Während der Post-Marketing-Erfahrung wurden die folgenden Reaktionen berichtet (Häufigkeit selten):

Atypische subtrochanterische und diaphyseale Femurfrakturen (Nebenwirkungen der Bisphopsphonat-Klasse).

Hypokalzämie-bedingte ADRs

Hypokalzämie ist ein wichtiges identifiziertes Risiko mit Acido Zoledronico Pfizer in den zugelassenen Indikationen. Basierend auf der Überprüfung sowohl der klinischen Studie als auch der Fälle nach dem Inverkehrbringen gibt es ausreichende Beweise, um einen Zusammenhang zwischen der Acido Zoledronico Pfizer-Therapie, dem gemeldeten Ereignis einer Hypokalzämie und der sekundären Entwicklung einer Herzrhythmusstörung zu belegen. Darüber hinaus gibt es Hinweise auf einen Zusammenhang zwischen Hypokalzämie und sekundären neurologischen Ereignissen, die bei diesen Fällen berichtet werden, einschließlich Krämpfen, Hypoästhesie und Tetanie.

Meldung von vermuteten Nebenwirkungen

Sterben Meldung vermuteter Nebenwirkungen nach der Zulassung des Arzneimittels ist wichtig. Es ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Gleichgewichts des Arzneimittels. Angehörige der Gesundheitsberufe werden gebeten, vermutete Nebenwirkungen über das Gelbe-Karte-System zu melden unter: www.mhra.gov.uk/yellowcard oder suchen Sie im Google Play oder Apple App Store nach MHRA-Yellow Card.

Zusammenfassung des Sicherheitsprofils

Innerhalb von drei Tagen nach der Verabreichung von Acido Zoledronico Pfizer wurde häufig über eine akute Phasenreaktion mit Symptomen wie Knochenschmerzen, Fieber, Müdigkeit, Arthralgie, Myalgie, Steifheit und Arthritis mit anschließender Gelenkschwellung berichtet Diese Symptome lösen sich normalerweise innerhalb weniger Tage auf (siehe Beschreibung ausgewählter Nebenwirkungen).

Im folgenden sind die wichtigsten identifizierten Risiken mit Acido Zoledronico Pfizer in den folgenden Informationen:

Nierenfunktionsstörung, Osteonekrose des Kiefers, akute Phasenreaktion, Hypokalzämie, Vorhofflimmern, Anaphylaxie, interstitielle Lungenerkrankung. Sterben Häufigkeit für jedes dieser identifizierten Risiken ist in Tabelle 1 dargestellt.

Tabellarische Liste der Nebenwirkungen

Die folgenden Nebenwirkungen, die in Tabelle 1 aufgeführt sind, wurden aus klinischen Studien und Berichten nach dem Inverkehrbringen überwiegend nach chronischer Behandlung mit 4 mg Acido Zoledronico Pfizer akkumuliert:

Tabelle 1

Nebenwirkungen werden unter Überschriften der Häufigkeit, die am häufigsten zuerst, unter Verwendung der folgenden Konvention eingestuft: Sehr häufig (>1/10), häufig (>1/100, <1/10), gelegentlich (>1/1,000, <1/100), selten (>1/10,000, <1/1,000), sehr selten (<1/10. 000), nicht bekannt (kann aus den verfügbaren Daten nicht geschätzt werden).

Beschreibung ausgewählter Nebenwirkungen

Beeinträchtigung der Nierenfunktion

Acido Zoledronico Pfizer wurde mit Berichten über Nierenfunktionsstörungen in Verbindung gebracht. In einer gepoolten Analyse von Sicherheitsdaten aus Acido Zoledronico Pfizer-Registrierungsstudien zur Prävention skelettbedingter Ereignisse bei Patienten mit fortgeschrittenen Malignomen mit Knochen war die Häufigkeit unerwünschter Ereignisse mit Nierenfunktionsstörungen, bei denen vermutet wird, dass sie mit Acido Zoledronico Pfizer zusammenhängen (Nebenwirkungen), wie folgt: multiples Myelom (3.2%), Prostatakrebs (3.1%), Brustkrebs (4.3%), Lungen-und andere feste Tumoren (3.2%). Faktoren, die das Risiko einer Verschlechterung der Nierenfunktion erhöhen können, sind Dehydratation, vorbestehende Nierenfunktionsstörungen, mehrere Zyklen von Acido Zoledronico Pfizer oder anderen Bisphosphonaten sowie die gleichzeitige Anwendung von nephrotoxischen Arzneimitteln oder die Verwendung einer kürzeren Infusionszeit als derzeit empfohlen. Bei Patienten nach der Anfangsdosis oder einer Einzeldosis von 4 mg Acido Zoledronico Pfizer wurde über eine Verschlechterung der Nieren, ein Fortschreiten des Nierenversagens und eine Dialyse berichtet

Osteonekrose des Kiefers

Fälle von Osteonekrose des Kiefers wurden berichtet, hauptsächlich bei Krebspatienten, die mit Arzneimitteln behandelt wurden, die die Knochenresorption hemmen, wie Acido Zoledronico Pfizer. Viele dieser Patienten erhielten auch eine Chemotherapie und Kortikosteroide und hatten Anzeichen einer lokalen Infektion einschließlich osteomyelitis. Die meisten Berichte beziehen sich auf Krebspatienten nach Zahnextraktionen oder anderen Zahnarztpraxen.

Vorhofflimmern

In einer 3-jährigen, randomisierten, doppelblinden kontrollierten Studie, in der die Wirksamkeit und Sicherheit von Acido Zoledronico Pfizer 5 mg einmal jährlich bewertet wurde. placebo bei der Behandlung von postmenopausaler Osteoporose (PMO) betrug sterben Gesamtinzidenz von Vorhofflimmern 2.5% (96 von 3,862) und 1.9% (75 von 3.852) bei Patienten, die Acido Zoledronico Pfizer 5 mg bzw. Sterben-Rate des Vorhofflimmerns schwerwiegender unerwünschter Ereignisse betrug 1.3% (51 von 3,862) und 0.6% (22 von 3.852) bei Patienten, die Acido Zoledronico Pfizer 5 mg bzw. Das in dieser Studie beobachtete Ungleichgewicht wurde in anderen Studien mit Acido Zoledronico Pfizer nicht beobachtet, einschließlich derjenigen mit Acido Zoledronico Pfizer 4 mg alle 3-4 Wochen bei onkologischen Patienten. Der Mechanismus hinter der erhöhten Inzidenz von Vorhofflimmern in dieser einzigen klinischen Studie ist unbekannt

Akute-phase-Reaktion

Diese unerwünschte Arzneimittelreaktion besteht aus einer Konstellation von Symptomen, die Fieber, Myalgie, Kopfschmerzen, Extremitätenschmerzen, Übelkeit, Erbrechen, Durchfall, Arthralgie und Arthritis mit anschließender Gelenkschwellung umfassen. Sterben Anfangszeit beträgt ≤ 3 Tage nach der Acido Zoledronico Pfizer-Infusion, und die Reaktion wird auch mit den Begriffen “flu-likeâ€? oder “post-doseâ€? Symptome bezeichnet.

Atypische Frakturen des Schenkels

Während der Erfahrungen nach dem Inverkehrbringen wurden folgende Reaktionen berichtet (Häufigkeit selten): Atypische subtrochantere und diaphyseale Femurfrakturen (Nebenwirkungen der Bisphosphonatklasse).

Hypokalzämie-bedingte ADRs

Hypokalzämie ist ein wichtiges identifiziertes Risiko mit Acido Zoledronico Pfizer in den zugelassenen Indikationen. Basierend auf der Überprüfung sowohl der klinischen Studie als auch der Fälle nach dem Inverkehrbringen gibt es ausreichende Beweise, um einen Zusammenhang zwischen der Acido Zoledronico Pfizer-Therapie, dem gemeldeten Ereignis einer Hypokalzämie und der sekundären Entwicklung einer Herzrhythmusstörung zu belegen. Darüber hinaus gibt es Hinweise auf einen Zusammenhang zwischen Hypokalzämie und sekundären neurologischen Ereignissen, die bei diesen Fällen berichtet werden, einschließlich Krämpfen, Hypoästhesie und Tetanie.

Meldung von vermuteten Nebenwirkungen

Sterben Meldung vermuteter Nebenwirkungen nach der Zulassung des Arzneimittels ist wichtig. Es ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Gleichgewichts des Arzneimittels. Angehörige der Gesundheitsberufe werden gebeten, vermutete Nebenwirkungen über das Gelbe-Karte-System zu melden unter: www.mhra.gov.uk/yellowcard.

Sterben klinischen Erfahrungen mit einer akuten Überdosierung von Acido Zoledronico Pfizer sind begrenzt. Sterben Verabreichung von Dosen bis zu 48 mg Zoledronsäure wurde berichtet. Patienten, die höhere Dosen als die empfohlenen erhalten haben, sollten sorgfältig überwacht werden, da Nierenfunktionsstörungen (einschließlich Nierenversagen) und Anomalien des Serumelektrolyten (einschließlich Kalzium, Phosphor und Magnesium) beobachtet wurden. Im Falle einer Hypokalzämie sollten Calciumgluconat-Infusionen wie klinisch indiziert verabreicht werden.

Sterben klinischen Erfahrungen mit einer akuten Überdosierung von Acido Zoledronico Pfizer sind begrenzt. Sterben fehlerhafte Verabreichung von Dosen bis zu 48 mg Acido Zoledronico Pfizer wurde berichtet. Patienten, die höhere Dosen als die empfohlenen erhalten haben, sollten sorgfältig überwacht werden, da Nierenfunktionsstörungen (einschließlich Nierenversagen) und Anomalien des Serumelektrolyten (einschließlich Kalzium, Phosphor und Magnesium) beobachtet wurden. Im Falle einer Hypokalzämie sollten Calciumgluconat-Infusionen wie klinisch indiziert verabreicht werden.

Pharmakotherapeutische Gruppe: Arzneimittel zur Behandlung von Knochenerkrankungen, Bisphosphonate, ATC-code: M05BA08

Zoledronsäure gehört zur Klasse der Bisphosphonate und wirkt hauptsächlich auf den Knochen. Es ist ein Inhibitor der osteoklastischen Knochenresorption.

Sterben selektive Wirkung von Bisphosphonaten auf den Knochen beruht auf ihrer hohen Affinität zu mineralisiertem Knochen, aber der genaue molekulare Mechanismus, der zur Hemmung der osteoklastischen Aktivität führt, ist noch unklar. In Langzeitstudien eine Tieren hemmt Zoledronsäure sterben Knochenresorption, ohne sterben, Bildung, Mineralisierung oder die mechanischen Eigenschaft des Knochens zu beeinträchtigen.

Zoledronsäure ist nicht nur ein wirksamer Inhibitor der Knochenresorption, sondern besitzt auch mehrere Antitumoreigenschaften, die zu ihrer Gesamtwirksamkeit bei der Behandlung metastasierter Knochenerkrankungen beitragen könnten. Die folgenden Eigenschaften wurden in präklinischen Studien nachgewiesen:

- In vivo: Hemmung der osteoklastischen Knochenresorption, die die Mikroumgebung des Knochenmarks verändert und das Tumorzellwachstum, die antiangiogene Aktivität und die schmerzlindernde Aktivität weniger förderlich macht.

- In-vitro - - - -: Hemmung der Osteoblastenproliferation, direkte zytostatische und proapoptotische Aktivität auf Tumorzellen, synergistische zytostatische Wirkung mit anderen Krebsmedikamenten, Antiadhäsions - /Invasionsaktivität.

Klinische Studie führt zur Prävention von skelettbedingten Ereignissen bei Patienten mit fortgeschrittenen Malignomen mit Knochen

Die erste randomisierte, doppelblinde, placebokontrollierte Studie verglich Zoledronsäure 4 mg mit Placebo zur Vorbeugung von skelettbedingten Ereignissen (SREs) bei Prostatakrebspatienten. Zoledronsäure 4 mg reduzierte den Anteil der Patienten, bei denen mindestens ein skelettbedingtes Ereignis (SRE) auftrat, signifikant, verzögerte sterben mittlere Zeit bis zum ersten SRE um - > 5 Monate und reduzierte sterben jährliche Inzidenz von Ereignissen pro Patient-Skelettmorbiditätsrate. Sterben Mehrfachereignisanalyse zeigte eine 36% ige Risikoreduktion bei der Entwicklung von SREs in der 4 mg-Gruppe von Zoledronsäure im Vergleich zu Placebo. Patienten, die 4 mg Zoledronsäure erhielten, berichteten über einen geringeren Schmerzanstieg als Patienten, die Placebo erhielten, und der Unterschied erreichte in den Wochen 3, 9, 21 und 24 eine Signifikanz. Weniger Zoledronensäure 4 mg-Patienten ermöglichen pathologische Frakturen. Sterben Behandlungseffekte waren bei Patienten mit blastischen Läsionen weniger ausgeprägt. Wirksamkeitsergebnisse sind in Tabelle 3 angegeben

In einer zweiten Studie mit anderen soliden Tumoren als Brust-oder Prostatakrebs reduzierte Zoledronsäure 4 mg den Anteil der Patienten mit einer SRE signifikant, verzögerte sterben mediane Zeit auf die erste SRE um - > 2 Monate und reduzierte sterben Skelettmorbidität. Sterben Mehrfachereignisanalyse zeigte eine 30, 7% ige Risikoreduktion bei der Entwicklung von SREs in der 4-mg-Gruppe von Zoledronsäure im Vergleich zu Placebo. Wirksamkeitsergebnisse sind in Tabelle 4 angegeben.

* Umfasst vertebrale und nicht vertebrale Frakturen

** Konten für alle Skelett-Ereignisse, die Gesamtzahl sowie die Zeit für jedes Ereignis während der Studie

NR: Nicht Erreicht

NA Nicht Anwendbar

* Umfasst vertebrale und nicht vertebrale Frakturen

** Konten für alle Skelett-Ereignisse, die Gesamtzahl sowie die Zeit für jedes Ereignis während der Studie

NR: Nicht Erreicht

NA Nicht Anwendbar

In einer dritten randomisierten Doppelblindstudie der Phase III wurden alle 3 bis 4 Wochen 4 mg Zoledronsäure oder 90 mg Pamidronat mit Patienten mit multiplem Myelom oder Brustkrebs mit mindestens einer Knochenläsion verglichen. Sterben Ergebnisse zeigten, dass Zoledronsäure 4 mg eine vergleichbare Wirksamkeit wie 90 mg Pamidronat bei der Prävention von SREs zeigte. Sterben Mehrfachereignisanalyse ergab eine signifikante Risikoreduktion von 16% bei Patienten, die mit 4 mg Zoledronsäure behandelt wurden, im Vergleich zu Patienten, die Pamidronat erhielten. Wirksamkeitsergebnisse sind in Tabelle 5 angegeben.

* Umfasst vertebrale und nicht vertebrale Frakturen

** Konten für alle Skelett-Ereignisse, die Gesamtzahl sowie die Zeit für jedes Ereignis während der Studie

NR: Nicht Erreicht

NA Nicht Anwendbar

Zoledronsäure 4 mg wurde auch in einer doppelblinden, randomisierten, placebokontrollierten Studie eine 228 Patienten mit dokumentierten Knochenmetastasen aufgrund von Brustkrebs untersucht, um die Wirkung von 4 mg Zoledronsäure auf das Verhältnis von skelettbedingten Ereignissen (SRE) zu bewerten, berechnet als Gesamtzahl der SRE-Ereignisse (ohne Hyperkalzämie und bereinigt um vorherige Fraktur), dividiert durch den Gesamtrisikozeitraum. Sterben sterben Patienten erhielten entweder 4 mg Zoledronsäure oder placebo alle vier Wochen für ein Jahr. Sterben sterben Patienten wurden gleichmäßig zwischen dem mit Zoledronsäure behandelten und Plazebo-Gruppen verteilt

Sterben SRE-Rate (Ereignisse/Personenjahr) betrug 0,628 für Zoledronsäure und 1,096 für Placebo. Der Anteil der Patienten mit mindestens einer SRE (ohne Hyperkalzämie) betrug 29, 8% in der mit Zoledronsäure behandelten Gruppe gegenüber 49, 6% in der Placebogruppe (p=0, 003). Sterben mediane Zeit bis zum Beginn der ersten SRE wurde im mit Zoledronsäure behandelten Arm am Ende der Studie nicht erreicht und war im Vergleich zu Placebo signifikant verlängert (p=0, 007). Zoledronsäure 4 mg reduzierte das SREs-Risiko in einer Mehrfachereignisanalyse (Risikoverhältnis=0, 59, p=0, 019) im Vergleich zu Placebo um 41%.

In der mit Zoledronsäure behandelten Gruppe wurde eine statistisch signifikante Verbesserung der Schmerzwerte (unter Verwendung des Short Pain Inventory, BPI) nach 4 Wochen und zu jedem nachfolgenden Zeitpunkt während der Studie im Vergleich zu Placebo beobachtet (Abbildung 1). Der Schmerz-Score für Zoledronsäure lag konstant unter dem Ausgangswert, und die Schmerzreduktion ging mit einem Trend zum reduzierten Analgetika-Score einher.

Abbildung 1: Mittlere Änderungen gegenüber dem Ausgangswert in der BPI-Scores. Statistisch signifikante Unterschiede sind markiert (*p<0,05) für zwischen den Behandlungsvergleichen (4 mg Zoledronsäure vs. Placebo)

Klinische Studie führt zur Behandlung von TIH

Klinische Studien zur tumorinduzierten Hyperkalzämie (TIH) zeigten, dass die Wirkung von Zoledronsäure durch eine Abnahme der Serumcalzium-und Urincalziumausscheidung gekennzeichnet ist. In Phase-I-Dosisfindungsstudien einen Patienten mit leichter bis mittelschwerer tumorinduzierter Hyperkalzämie (TIH) lagen sterben getesteten wirksamen Dosen im Bereich von etwa 1,2-2,5 mg.

Um die Wirkungen von 4 mg Zoledronsäure gegenüber Pamidronat 90 mg zu beurteilen, wurden sterben Ergebnisse von zwei zentralen multizentrischen Studien bei Patienten mit TIH in einer vorgeplanten Analyse kombiniert. Es gab eine schnellere Normalisierung des korrigierten Serumcalciums am Tag 4 für 8 mg Zoledronsäure und am Tag 7 für 4 mg und 8 mg Zoledronsäure. Die folgenden sprachen wurden beobachtet:

Tabelle 6: Anteil der vollständigen Responder pro Tag in den kombinierten TIH-Studien

Sterben mittlere Zeit bis zur Normandie betrug 4 Tage. Sterben Mediane Zeit bis zum Rezidiv (wiederanstieg der albumin-korrigierten serum-Kalzium-Spiegel > 2,9 mmol/l) Betrug 30-40 Tage bei Patienten, die mit Zoledronsäure behandelt wurden, gegenüber 17 Tagen bei denjenigen behandelt, die mit 90 mg pamidronsäure (p-Werte: 0,001 für 4 mg und 0,007 für 8 mg Zoledronsäure). Es gab keine statistisch signifikanten Unterschiede zwischen beiden Zoledronsäure-Dosierungen.

In klinischen Studien mit 69 Patienten, die rückfällig oder waren refraktär auf die Erstbehandlung (Zoledronsäure 4 mg, 8 mg oder Pamidronat 90 mg) wurden mit 8 mg Zoledronsäure zurückgezogen. Sterben Ansprechrate bei diesen Patienten betrug etwa 52%. Da diese Patienten nur mit der 8-mg-Dosis zurückgezogen wurden, liegen keine Daten vor, die einen Vergleich mit der 4-mg-Zoledronsäuredosis ermöglichen.

In klinischen Studien, die an Patienten mit tumorinduzierter Hyperkalzämie (TIH) durchgeführt wurden, war das allgemeine Sicherheitsprofil aller drei Behandlungsgruppen (Zoledronsäure 4 und 8 mg und Pamidronat 90 mg) in Art und Schweregrad ähnlich.

Pädiatrische Bevölkerung

Klinische Studienergebnisse zur Behandlung schwerer Osteogenesis imperfecta bei pädiatrischen Patienten im Alter von 1 bis 17 Jahren

Sterben Wirkungen von intravenöser Zoledronsäure bei der Behandlung von pädiatrischen Patienten (Alter 1 bis 17 Jahre) mit schwerer Osteogenese imperfecta (Typ I, III und IV) wurden in einer internationalen, multizentrischen, randomisierten, offenen Studie mit 74 bzw. Der Studienbehandlungszeitraum betrug 12 Monate, der eine 4 - bis 9-wöchige Screening-Phase vorausging, in der Vitamin D und elementare Kalziumpräparate für mindestens 2 Wochen eingenommen wurden. In der klinischen Programms, das Patienten im Alter von 1 bis < 3 Jahren erhielt 0.025 mg/kg Zoledronsäure (bis zu einer maximalen Einzeldosis von 0.35 mg) alle 3 Monate und Patienten im Alter von 3 bis 17 Jahren erhielten 0.05 mg/kg Zoledronsäure (bis zu einer maximalen Einzeldosis von 0.83 mg) alle 3 Monate. Eine Verlängerungsstudie wurde durchgeführt, um die langfristige allgemeine und renale Sicherheit von einmal jährlich oder zweimal jährlich Zoledronsäure über den 12-monatigen Verlängerungsbehandlungszeitraum bei Kindern zu untersuchen, die in der Kernstudie ein Jahr lang entweder mit Zoledronsäure oder Pamidronat behandelt worden waren

Der primäre Endpunkt der Studie war die prozentuale Veränderung der Knochenmineraldichte der Lendenwirbelsäule (BMD) nach 12-monatiger Behandlung gegenüber dem Ausgangswert. Sterben geschätzten Behandlungseffekte auf die Knochenmineraldichte waren ähnlich, aber das Versuchsdesign war nicht ausreichend robust, um eine nicht minderwertige Wirksamkeit für Zoledronsäure festzustellen. Insbesondere gab es keine eindeutigen Beweise für die Wirksamkeit bei der Häufigkeit von Frakturen oder bei Schmerzen. Fraktur unerwünschte Ereignisse von langen Knochen in den unteren Extremitäten wurden bei etwa 24% (Femur) und 14% (Tibia) der mit Zoledronsäure behandelten Patienten im Vergleich zu 12% und 5% der mit Pamidronat behandelten Patienten mit schwerer Osteogenese imperfecta berichtet, unabhängig von Krankheitstyp und Kausalität, aber die Gesamtinzidenz von Frakturen Krieg für die mit Zoledronsäure und Pamidronat behandelten Patienten vergleichbar: 43% (32/74) vs. 41% (31/76). Sterben Interpretation des Frakturrisikos wird durch die Tatsache verwechselt, dass Frakturen häufige Ereignisse bei Patienten mit schwerer Osteogenese imperfecta als Teil des Krankheitsprozesses sind

Sterben Art der in dieser Population beobachteten Nebenwirkungen ähnelte denen, die zuvor bei Erwachsenen mit fortgeschrittenen Malignomen mit Knochen beobachtet wurden. Die Nebenwirkungen, die unter den Rubriken der Häufigkeit geordnet sind, sind in Tabelle 7 dargestellt. Sterben folgende konventionelle Klassifikation wird verwendet: sehr häufig (>1/10), häufig (>1/100 bis <1/10), gelegentlich (>1/1.000 bis <1/100), selten (>1/10. 000 bis <1/1. 000), sehr selten (<1/10. 000), nicht bekannt (kann aus den verfügbaren Daten nicht geschätzt werden).

Tabelle 7: Nebenwirkungen bei pädiatrischen Patienten mit schwerer Osteogenese imperfecta beobachtet¹

¹ Unerwünschte Ereignisse, die mit Frequenzen < 5% auftraten, wurden medizinisch untersucht und es wurde gezeigt, dass diese Fälle mit dem gut etablierten Sicherheitsprofil von Acido Zoledronico Pfizer übereinstimmen

Bei pädiatrischen Patienten mit schwerer Osteogenese imperfecta scheint Zoledronsäure im Vergleich zu Pamidronat mit einem ausgeprägteren Risiko für akut-Phasenreaktionen, Hypokalzämie und ungeklärte Tachykardie verbunden zu sein, aber dieser Unterschied nahm nach nachfolgenden Infusionen ab.

Pharmakotherapeutische Gruppe: Arzneimittel zur Behandlung von Knochenerkrankungen, Bisphosphonate, ATC-code: M05 BA 08.

Acido Zoledronico Pfizer gehört zur Klasse der Bisphosphonate und wirkt hauptsächlich auf den Knochen. Es ist ein Inhibitor der osteoklastischen Knochenresorption.

Sterben selektive Wirkung von Bisphosphonaten auf den Knochen beruht auf ihrer hohen Affinität zu mineralisiertem Knochen, aber der genaue molekulare Mechanismus, der zur Hemmung der osteoklastischen Aktivität führt, ist noch unklar. In Langzeitstudien eine Tieren hemmt Acido Zoledronico Pfizer sterben Knochenresorption, ohne sterben, Bildung, Mineralisierung oder mechanischen Eigenschaft des Knochens zu beeinträchtigen.

Acido Zoledronico Pfizer ist nicht nur ein wirksamer Inhibitor der Knochenresorption, sondern besitzt auch mehrere Antitumor-Eigenschaft, die zu seiner Gesamtwirksamkeit bei der Behandlung metastasierter Knochenerkrankungen beitragen könnten. Die folgenden Eigenschaften wurden in präklinischen Studien nachgewiesen:

- In vivo: Hemmung der osteoklastischen Knochenresorption, die die Mikroumgebung des Knochenmarks verändert, wodurch es dem Tumorzellwachstum, der antiangiogenen Aktivität und der schmerzlindernden Aktivität weniger förderlich ist.

- In-vitro - - - -: Hemmung der Osteoblastenproliferation, direkte zytostatische und proapoptotische Aktivität auf Tumorzellen, synergistische zytostatische Wirkung mit anderen Krebsmedikamenten, Antiadhäsions - /Invasionsaktivität.

Klinische Studie führt zur Prävention von skelettbedingten Ereignissen bei Patienten mit fortgeschrittenen Malignomen mit Knochen

Die erste randomisierte, doppelblinde, placebokontrollierte Studie verglich Acido Zoledronico Pfizer 4 mg mit Placebo zur Vorbeugung von skelettbedingten Ereignissen (SREs) bei Prostatakrebspatienten. Acido Zoledronico Pfizer 4 mg reduzierte den Anteil der Patienten, bei denen mindestens ein skelettbedingtes Ereignis (SRE) auftrat, signifikant, verzögerte sterben mittlere Zeit bis zum ersten SRE um - > 5 Monate und reduzierte sterben jährliche Inzidenz von Ereignissen pro Patient-Skelettmorbiditätsrate. Sterben Mehrfachereignisanalyse zeigte eine 36% ige Risikoreduktion bei der Entwicklung von SREs in der Acido Zoledronico Pfizer-Gruppe im Vergleich zu Placebo. Patienten, sterben Acido Zoledronico Pfizer erhielten, berichteten über einen geringeren Schmerzanstieg als Patienten, die Placebo erhielten, und der Unterschied erreichte in den Wochen 3, 9, 21 und 24 eine Signifikanz. Weniger Acido Zoledronico Pfizer-Patienten ermöglichen pathologische Frakturen. Sterben Behandlungseffekte waren bei Patienten mit blastischen Läsionen weniger ausgeprägt. Wirksamkeitsergebnisse sind in Tabelle 2 angegeben

In einer zweiten Studie mit anderen soliden Tumoren als Brust-oder Prostatakrebs reduzierte Acido Zoledronico Pfizer 4 mg den Anteil der Patienten mit einer SRE signifikant, verzögerte sterben mediane Zeit auf die erste SRE um - > 2 Monate und reduzierte sterben Skelettmorbidität. Sterben Mehrfachereignisanalyse zeigte eine 30, 7% ige Risikoreduktion bei der Entwicklung von SREs in der Acido Zoledronico Pfizer-Gruppe im Vergleich zu Placebo. Wirksamkeitsergebnisse sind in Tabelle 3 angegeben.

Tabelle 2: Wirksamkeitsergebnisse (Prostatakrebspatienten, die eine Hormontherapie erhalten)

* Umfasst vertebrale und nicht vertebrale Frakturen

** Konten für alle Skelett-Ereignisse, die Gesamtzahl sowie die Zeit für jedes Ereignis während der Studie

NR: Nicht Erreicht

NA Nicht Anwendbar

Tabelle 3: Wirksamkeitsergebnisse (feste Tumore außer Brust-oder Prostatakrebs)

* Umfasst vertebrale und nicht vertebrale Frakturen

** Konten für alle Skelett-Ereignisse, die Gesamtzahl sowie die Zeit für jedes Ereignis während der Studie

NR: Nicht Erreicht

NA Nicht Anwendbar

In einer dritten randomisierten Doppelblindstudie der Phase III wurden 4 mg Acido Zoledronico Pfizer oder 90 mg Pamidronat alle 3 bis 4 Wochen bei Patienten mit multiplem Myelom oder Brustkrebs mit mindestens einer Knochenläsion verglichen. Sterben Ergebnisse zeigten, dass Acido Zoledronico Pfizer 4 mg eine vergleichbare Wirksamkeit wie 90 mg Pamidronat bei der Prävention von SREs zeigte. Sterben Mehrfachereignisanalyse ergab eine signifikante Risikoreduktion von 16% bei Patienten, die mit Acido Zoledronico Pfizer 4 mg behandelt wurden, im Vergleich zu Patienten, die Pamidronat erhielten. Wirksamkeitsergebnisse sind in Tabelle 4 angegeben.

Tabelle 4: Wirksamkeitsergebnisse (Brustkrebs und Multiple Myelompatienten)

* Umfasst vertebrale und nicht vertebrale Frakturen

** Konten für alle Skelett-Ereignisse, die Gesamtzahl sowie die Zeit für jedes Ereignis während der Studie

NR: Nicht Erreicht

NA Nicht Anwendbar

Acido Zoledronico Pfizer wurde auch in einer doppelblinden, randomisierten, placebokontrollierten Studie eine 228 Patienten mit dokumentierten Knochenmetastasen aufgrund von Brustkrebs untersucht, um die Wirkung von Acido Zoledronico Pfizer auf das Verhältnis von skelettbedingten Ereignissen (SRE) zu bewerten, berechnet als Gesamtzahl der SRE-Ereignisse (ohne Hyperkalzämie und bereinigt um vorherige Fraktur), dividiert durch den Gesamtrisikozeitraum. Sterben sterben Patienten erhielten entweder 4 mg Acido Zoledronico Pfizer oder placebo alle vier Wochen für ein Jahr. Sterben sterben Patienten wurden gleichmäßig auf Acido Zoledronico Pfizer-behandelte und Placebo-Gruppen verteilt

Sterben SRE-Rate (Ereignisse/Personenjahr) betrug 0,628 für Acido Zoledronico Pfizer und 1,096 für Placebo. Der Anteil der Patienten mit mindestens einer SRE (ohne Hyperkalzämie) betrug 29, 8% in der mit Acido Zoledronico Pfizer behandelten Gruppe gegenüber 49, 6% in der Placebo-Gruppe (p=0, 003). Sterben mediane Zeit bis zum Beginn der ersten SRE wurde im mit Acido Zoledronico Pfizer behandelten Arm am Ende der Studie nicht erreicht und war im Vergleich zu Placebo signifikant verlängert (p=0, 007). Acido Zoledronico Pfizer reduzierte das SREs-Risiko in einer Mehrfachereignisanalyse (Risikoverhältnis=0, 59, p=0, 019) im Vergleich zu Placebo um-41%

In der mit Acido Zoledronico Pfizer behandelten Gruppe wurde eine statistisch signifikante Verbesserung der Schmerzwerte (unter Verwendung des Short Pain Inventory, BPI) nach 4 Wochen und zu jedem nachfolgenden Zeitpunkt während der Studie im Vergleich zu Placebo beobachtet (Abbildung 1). Der Schmerz-Score für Acido Zoledronico Pfizer lag konstant unter dem Ausgangswert, und die Schmerzreduktion ging mit einem Trend zum reduzierten Analgetika-Score einher.

Abbildung 1: Mittleren Änderungen gegenüber dem Ausgangswert in der BPI-Scores. Statistisch signifikante Unterschiede sind ausgeprägt.

(*p<0,05) für den Vergleich der Behandlung (4 mg Acido Zoledronico Pfizer vs. Placebo)

Klinische Studie führt zur Behandlung von TIH

Klinische Studien zur tumorinduzierten Hyperkalzämie (TIH) zeigten, dass die Wirkung von Acido Zoledronico Pfizer durch eine Abnahme der Serumkalzium und Kalziumausscheidung im Urin gekennzeichnet ist. In Phase-I-Dosisfindungsstudien einen Patienten mit leichter bis mittelschwerer tumorinduzierter Hyperkalzämie (TIH) lagen sterben getesteten wirksamen Dosen im Bereich von etwa 1,2-2,5 mg.

Um die Wirkungen von 4 mg Acido Zoledronico Pfizer gegenüber Pamidronat 90 mg zu bewerten, wurden sterben Ergebnisse von zwei zentralen multizentrischen Studien bei Patienten mit TIH in einer vorgeplanten Analyse kombiniert. Es war eine schnellere Normalisierung des korrigierten serum-Kalziums am Tag 4 für Acido Zoledronico Pfizer 8 mg und am Tag 7 für Acido Zoledronico Pfizer 4 mg und 8 mg. Die folgenden sprachen wurden beobachtet:

Tabelle 5: Anteil der vollständigen Responder pro Tag in den kombinierten TIH-Studien

Sterben mittlere Zeit bis zur Normandie betrug 4 Tage. Sterben Mediane Zeit bis zum Rezidiv (wiederanstieg der albumin-korrigierten serum-Kalzium-Spiegel > 2,9 mmol/l) Betrug 30-40 Tage bei Patienten, die mit Acido Zoledronico Pfizer gegenüber 17 Tagen bei denjenigen behandelt, die mit 90 mg pamidronsäure (p-Werte: 0,001 für 4 mg und 0,007 für 8 mg Acido Zoledronico Pfizer). Es gab keine statistisch signifikanten Unterschiede zwischen den beiden Acido Zoledronico Pfizer und Dösen.

In klinischen Studien mit 69 Patienten, die einen Rückfall erlitten oder waren refraktär auf die Erstbehandlung (Acido Zoledronico Pfizer 4 mg, 8 mg oder Pamidronat 90 mg) wurden mit Acido Zoledronico Pfizer 8 mg zurückgezogen. Sterben Ansprechrate bei diesen Patienten betrug etwa 52%. Da diese Patienten nur mit der 8-mg-Dosis zurückgezogen wurden, liegen keine Daten vor, die einen Vergleich mit der 4-mg-Acido-Zoledronico-Pfizer-Dosis ermöglichen.

In klinischen Studien, die an Patienten mit tumorinduzierter Hyperkalzämie (TIH) durchgeführt wurden, war das allgemeine Sicherheitsprofil aller drei Behandlungsgruppen (Acido Zoledronico Pfizer 4 und 8 mg und Pamidronat 90 mg) in Art und Schweregrad ähnlich.

Pädiatrische Bevölkerung

Klinische Studienergebnisse zur Behandlung schwerer Osteogenesis imperfecta bei pädiatrischen Patienten im Alter von 1 bis 17 Jahren

Sterben Wirkungen von intravenösem Acido Zoledronico Pfizer bei der Behandlung von pädiatrischen Patienten (Alter 1 bis 17 Jahre) mit schwerer Osteogenese imperfecta (Typ I, III und IV) wurden in einer internationalen, multizentrischen, randomisierten, offenen Studie mit 74 bzw. Der Studienbehandlungszeitraum betrug 12 Monate, der eine 4 - bis 9-wöchige Screening-Phase vorausging, in der Vitamin D und elementare Kalziumpräparate für mindestens 2 Wochen eingenommen wurden. In der klinischen Programms, das Patienten im Alter von 1 bis < 3 Jahren erhielt 0.025 mg/kg Acido Zoledronico Pfizer (bis zu einer maximalen Einzeldosis von 0.35 mg) alle 3 Monate und Patienten im Alter von 3 bis 17 Jahren erhielten 0.05 mg/kg Acido Zoledronico Pfizer (bis zu einer maximalen Einzeldosis von 0.83 mg) alle 3 Monate. Eine Verlängerungsstudie wurde durchgeführt, um die langfristige allgemeine und renale Sicherheit von einmal jährlich oder zweimal jährlich Acido Zoledronico Pfizer über den 12-monatigen Verlängerungsbehandlungszeitraum bei Kindern zu untersuchen, die in der Kernstudie ein Jahr lang entweder mit Acido Zoledronico Pfizer oder Pamidronat behandelt worden waren.

Der primäre Endpunkt der Studie war die prozentuale Veränderung der Knochenmineraldichte der Lendenwirbelsäule (BMD) nach 12-monatiger Behandlung gegenüber dem Ausgangswert. Sterben geschätzten Behandlungseffekte auf die Knochenmineraldichte waren ähnlich, aber das Versuchsdesign war nicht ausreichend robust, um eine nicht minderwertige Wirksamkeit für Acido Zoledronico Pfizer festzustellen. Insbesondere gab es keine eindeutigen Beweise für die Wirksamkeit bei der Häufigkeit von Frakturen oder bei Schmerzen. Fraktur unerwünschte Ereignisse von langen Knochen in den unteren Extremitäten wurden bei etwa 24% (Femur) und 14% (Tibia) der mit Acido Zoledronico Pfizer behandelten Patienten im Vergleich zu 12% und 5% der mit Pamidronat behandelten Patienten mit schwerer Osteogenese imperfecta berichtet, unabhängig von Krankheitstyp und Kausalität, aber die Gesamtinzidenz von Frakturen Krieg für die mit Acido Zoledronico Pfizer und Pamidronat behandelten Patienten vergleichbar: 43% (32/74) vs. 41% (31/76)

Sterben Interpretation des Frakturrisikos wird durch die Tatsache verwechselt, dass Frakturen häufige Ereignisse bei Patienten mit schwerer Osteogenese imperfecta als Teil des Krankheitsprozesses sind.

Sterben Art der in dieser Population beobachteten Nebenwirkungen ähnelte denen, die zuvor bei Erwachsenen mit fortgeschrittenen Malignomen mit Knochen beobachtet wurden. Die Nebenwirkungen, die unter den Rubriken der Häufigkeit eingestuft sind, sind in Tabelle 6 dargestellt. Sterben folgende konventionelle Klassifikation wird verwendet: sehr häufig (>1/10), häufig (>1/100, <1/10), gelegentlich (>1/1,000, <1/100), selten (>1/10,000, <1/1,000), sehr selten (<1/10. 000), nicht bekannt (kann aus den verfügbaren Daten nicht geschätzt werden).

Tabelle 6: Nebenwirkungen bei pädiatrischen Patienten mit schwerer Osteogenese imperfecta¹

¹Unerwünschte Ereignisse, die mit Frequenzen < 5% auftraten, wurden medizinisch untersucht und es wurde gezeigt, dass diese Fälle mit dem gut etablierten Sicherheitsprofil von Acido Zoledronico Pfizer übereinstimmen

Bei pädiatrischen Patienten mit schwerer Osteogenese imperfecta scheint Acido Zoledronico Pfizer im Vergleich zu Pamidronat mit einem ausgeprägteren Risiko für akut-Phasenreaktionen, Hypokalzämie und ungeklärte Tachykardie verbunden zu sein, aber dieser Unterschied nahm nach nachfolgenden Infusionen ab.

Einzelne und mehrere 5 - und 15-minütige Infusionen von 2, 4, 8 und 16 mg Zoledronsäure bei 64 Patienten mit Knochenmetastasen ergaben die folgenden pharmakokinetischen Daten, die dosisunabhängig waren.

Nach Beginn der Infusion von Zoledronsäure nahmen die Plasmakonzentrationen von Zoledronsäure schnell zu und erreichten ihren Höhepunkt am Ende der Infusionsperiode, gefolgt von einem raschen Rückgang auf < 10% des Peaks nach 4 Stunden und auf < 1% des Peaks nach 24 Stunden, mit einer anschließenden längeren Periode sehr niedriger Konzentrationen, die 0,1% des Peaks vor der zweiten Infusion von Zoledronsäure am 28.

Intravenös verabreichte Zoledronsäure wird durch einen triphasischen Prozess eliminiert: schnelles zweiphasiges Verschwinden aus dem systemischen Kreislauf mit Halbwertszeiten von t_½α 0,24 und t_½Î2 1.87 Stunden, gefolgt von einer langen eliminationsphase mit einer Terminalen eliminationshalbwertszeit von t_½Î3 146 Stunden. Es gab keine Akkumulation von Zoledronsäure im Plasma nach mehreren Dosen, die alle 28 Tage verabreicht wurden. Zoledronsäure wird nicht metabolisiert und unverändert über die Niere ausgeschieden. In den ersten 24 Stunden werden 39± 16% der verabreichten Dosis im Urin zurückgewonnen, während der Rest hauptsächlich eine Knochengewebe gebunden ist. Aus dem Knochengewebe wird es sehr langsam wieder in den systemischen Kreislauf abgegeben und über die Niere ausgeschieden. Die gesamte Körperfreiheit beträgt 5.04 ± 2.5 l/h, dosisunabhängig und unabhängig von Geschlecht, Alter, Rasse und Körpergewicht. Eine Erhöhung der Infusionszeit von 5 auf 15 Minuten führte zu einer 30% igen Abnahme der Zoledronsäurekonzentration am Ende der Infusion, hatte jedoch keinen Einfluss auf die Fläche unter der Plasmakonzentration gegenüber der Zeitkurve

Sterben interpatiente Variabilität der pharmakokinetischen Parameter für Zoledronsäure Krieg hoch,wie bei anderen Bisphosphonaten.

Bei Patienten mit Hyperkalzämie oder bei Patienten mit Leberinsuffizienz liegen keine pharmakokinetischen Daten für Zoledronsäure vor. Zoledronsäure hemmt menschliche P450-Enzym nicht in-vitro - - - -, zeigt keine Biotransformation und in Tierversuchen wurden < 3% der verabreichten Dosis im Kot zurückgewonnen, Krieg auf keine relevante Rolle der Leberfunktion in der Pharmakokinetik von Zoledronsäure hindeutet.

Sterben renale Clearance von Zoledronsäure korrelierte mit der Kreatinin-Clearance, wobei sterben renale Clearance 75± 33% der Kreatinin-Clearance ausmachte, ist der Krieg bei den 64 untersuchten Krebspatienten einen Mittelwert von 84± 29 ml/min (Bereich 22 bis 143 ml/min) zeigte. Sterben Bevölkerungsanalyse zeigte, dass für einen Patienten mit einer Kreatinin-Clearance von 20 ml / min (schwere Nierenfunktionsstörung) oder 50 ml / min (mäßige Beeinträchtigung) die entsprechende vorhergesagte Clearance von Zoledronsäure 37% bzw. Bei Patienten mit schwerer Niereninsuffizienz liegen nur begrenzte pharmakokinetische Daten vor (Kreatinin-Clearance < 30 ml / min)

In einer In-vitro-Studie zeigte Zoledronsäure eine geringe Affinität zu den zellulären Komponenten des menschlichen Blutes mit einem mittleren Blut-Plasma-Konzentrationsverhältnis von 0, 59, in einem Konzentrationsbereich von 30 ng/ml bis 5000 ng/ml. Sterben Plasmaproteinbindung ist gering, wobei sterben ungebundene Fraktion von 60% bei 2 ng/ml bis zu 77% bei 2000 ng/ml Zoledronsäure reicht.

Besondere Populationen

Pädiatrische Patienten

Begrenzte pharmakokinetische Daten bei Kindern mit schwerer Osteogenese imperfecta legen nahe, dass die Pharmakokinetik von Zoledronsäure bei Kindern im Alter von 3 bis 17 Jahren denen bei Erwachsenen mit einer ähnlichen mg/kg-Dosis ähnelt. Alter, Körpergewicht, Geschlecht und Kreatinin-Clearance) scheinen keinen Einfluss auf die systemische Exposition von Zoledronsäure zu haben.

Einzelne und mehrere 5 - und 15-minütige Infusionen von 2, 4, 8 und 16 mg Acido Zoledronico Pfizer bei 64 Patienten mit Knochenmetastasen ergaben die folgenden pharmakokinetischen Daten, die dosisunabhängig waren.

Nach Beginn der Infusion von Acido Zoledronico Pfizer nahmen die Plasmakonzentrationen des Arzneimittels schnell zu und erreichten ihren Höhepunkt am Ende der Infusionsperiode, gefolgt von einem raschen Rückgang auf < 10% des Peaks nach 4 Stunden und auf < 1% des Peaks nach 24 Stunden, mit einer anschließenden längeren Periode sehr niedriger Konzentrationen, die 0,1% des Peaks vor der zweiten Infusion des Arzneimittels am 28.

Intravenös verabreichtes Acido Zoledronico Pfizer wird durch einen triphasischen Prozess eliminiert: schnelles zweiphasiges Verschwinden aus dem systemischen Kreislauf mit Halbwertszeiten von t½α 0.24 und t½Î2 1.87 Stunden, gefolgt von einer langen Eliminationsphase mit einer terminalen Eliminationshalbwertszeit von t½Î3 146 Stunden. Es gab keine Akkumulation von Medikament im Plasma nach mehreren Dosen des Medikaments alle 28 Tage gegeben. Acido Zoledronico Pfizer wird nicht metabolisiert und unverändert über die Niere ausgeschieden. In den ersten 24 Stunden werden 39± 16% der verabreichten Dosis im Urin zurückgewonnen, während der Rest hauptsächlich eine Knochengewebe gebunden ist

Aus dem Knochengewebe wird es sehr langsam wieder in den systemischen Kreislauf abgegeben und über die Niere ausgeschieden. Die gesamte Körperfreigabe beträgt 5,04± 2,5 l / h, dosisunabhängig und unabhängig von Geschlecht, Alter, Rasse und Körpergewicht. Sterben Erhöhung der Infusionszeit von 5 auf 15 Minuten führte zu einer 30% igen Abnahme der Acido Zoledronico Pfizer-Konzentration am Ende der Infusion, hatte jedoch keinen Einfluss auf die Fläche unter der Plasmakonzentration gegenüber der Zeitkurve.

Sterben interpatiente Variabilität der pharmakokinetischen Parameter für Acido Zoledronico Pfizer Krieg hoch,wie bei anderen Bisphosphonaten.

Bei Patienten mit Hyperkalzämie oder bei Patienten mit Leberinsuffizienz liegen keine pharmakokinetischen Daten für Acido Zoledronico Pfizer vor. Acido Zoledronico Pfizer hemmt in vitro keine humanen P450-Enzym, zeigt keine Biotransformation und in Tierversuchen wurden < 3% der verabreichten Dosis im Kot zurückgewonnen, Krieg auf keine relevante Rolle der Leberfunktion in der Pharmakokinetik von Acido Zoledronico Pfizer hindeutet.

Sterben renale Clearance von Acido Zoledronico Pfizer korrelierte mit der Kreatinin-Clearance, wobei sterben renale Clearance 75± 33% der Kreatinin-Clearance ausmachte, Krieg einen Mittelwert von 84± 29 ml/min (Bereich 22 bis 143 ml/min), die bei den 64 untersuchten Krebspatienten zeigte. Sterben Bevölkerungsanalyse zeigte, dass für einen Patienten mit einer Kreatinin-Clearance von 20 ml / min (schwere Nierenfunktionsstörung) oder 50 ml / min (mäßige Beeinträchtigung) die entsprechende vorhergesagte Abstand von Acido Zoledronico Pfizer 37% bzw. Bei Patienten mit schwerer Niereninsuffizienz liegen nur begrenzte pharmakokinetische Daten vor (Kreatinin-Clearance < 30 ml / min)

In einem in-vitro - - - - studie, Acido Zoledronico Pfizer zeigte eine geringe Affinität zu den zellulären Komponenten des menschlichen Blutes, mit einem mittleren Blut-Plasma-Konzentrationsverhältnis von 0,59 in einem Konzentrationsbereich von 30ng/ml bis 5000ng/ml. Sterben Plasmaproteinbindung ist gering, wobei sterben ungebundene Fraktion von 60% bei 2 ng/ml bis zu 77% bei 2000ng/ml Acido Zoledronico Pfizer reicht.

Besondere Populationen

Pädiatrische Patienten

Begrenzte pharmakokinetische Daten bei Kindern mit schwerer Osteogenese imperfecta legen nahe, dass die Pharmakokinetik von Acido Zoledronico Pfizer bei Kindern im Alter von 3 bis 17 Jahren denen bei Erwachsenen mit einer ähnlichen mg/kg-Dosis ähnelt. Alter, Körpergewicht, Geschlecht und Kreatinin-Clearance) scheinen keinen Einfluss auf die systemische Exposition von Acido Zoledronico Pfizer zu haben.

Akute Toxizität

Die höchste nicht-letale intravenöse Einzeldosis betrug 10 mg / kg Körpergewicht bei Mäusen und 0,6 mg/kg bei Ratten.

Subchronische und chronische Toxizität

Zoledronsäure wurde gut vertragen, wenn sie 4 Wochen lang subkutan ein Ratten und intravenös ein Hunde in Dosen von bis zu 0,02 mg/kg täglich verabreicht wurde. Sterben Verabreichung von 0,001 mg/kg / Tag subkutan bei Ratten und 0,005 mg/kg intravenös alle 2-3 Tage bei Hunden über einen Zeitraum von bis zu 52 Wochen wurde ebenfalls gut vertragen.

Der häufigste Befund in Wiederholungsdosisstudien bestand aus erhöhten primären Spongiosa in den Metaphysen langer Knochen bei wachsenden Tieren in fast allen Dosen, Ein Befund, der die pharmakologische antiresorptive Aktivität der Verbindung widerspiegelte.

Sterben Sicherheitsmargen in Bezug auf renale Wirkungen waren in den parenteralen Langzeitstudien mit wiederholter Dosis bei Tieren mit eingeschränkter Nierenfunktion gering, aber die kumulativen keine unerwünschten Ereigniswerte (NOAELs) in der Einzeldosis (1,6 mg/kg) und Mehrfachdosisstudien von bis zu einem Monat (0,06-0,6 mg/kg/Tag) zeigten keine renalen Wirkungen bei Dosen, die der höchsten beabsichtigten therapeutischen Dosis beim Menschen entsprachen oder diese überschritten. Längerfristige wiederholte Verabreichung in Dosen, die die höchste beabsichtigte therapeutische Dosis von Zoledronsäure beim Menschen enthalten, führte zu toxikologischen Wirkungen in anderen Organen, einschließlich Magen-Darm-Trakt, Leber, Milz und Lunge, und einer intravenösen Injektionsstellen

Reproduktionstoxizität

Zoledronsäure Krieg bei der Ratte bei subkutanen Dosen > 0,2 mg/kg teratogen. Obwohl beim Kaninchen keine Teratogenität oder Fetotoxizität beobachtet wurde, wurde eine mütterliche Toxizität festgestellt. Bei der niedrigsten Dosis (0,01 mg/kg Körpergewicht), die an der Ratte getestet wurde, wurde eine Dystokie beobachtet.

Mutagenität und karzinogenes Potenzial

Zoledronsäure Krieg in den durchgeführten Mutagenitätstests nicht mutagenisch, und die Karzinogenitätstests lieferten keine Hinweise auf ein karzinogenes Potenzial.

Akute Toxizität

Die höchste nicht-letale intravenöse Einzeldosis betrug 10 mg / kg Körpergewicht bei Mäusen und 0,6 mg/kg bei Ratten.

Subchronische und chronische Toxizität

Acido Zoledronico Pfizer wurde gut vertragen, wenn es 4 Wochen lang subkutan ein Ratten und intravenös ein Hunde in Dosen von bis zu 0,02 mg/kg täglich verabreicht wurde. Sterben Verabreichung von 0,001 mg/kg / Tag subkutan bei Ratten und 0,005 mg/kg intravenös alle 2-3 Tage bei Hunden über einen Zeitraum von bis zu 52 Wochen wurde ebenfalls gut vertragen.

Der häufigste Befund in Wiederholungsdosisstudien bestand aus erhöhten primären Spongiosa in den Metaphysen langer Knochen bei wachsenden Tieren in fast allen Dosen, Ein Befund, der die pharmakologische antiresorptive Aktivität der Verbindung widerspiegelte.

Sterben Sicherheitsmargen in Bezug auf renale Wirkungen waren in den parenteralen Langzeitstudien mit wiederholter Dosis bei Tieren mit eingeschränkter Nierenfunktion gering, aber die kumulativen keine unerwünschten Ereigniswerte (NOAELs) in der Einzeldosis (1,6 mg/kg) und Mehrfachdosisstudien von bis zu einem Monat (0,06-0,6 mg/kg/Tag) zeigten keine renalen Wirkungen bei Dosen, die der höchsten beabsichtigten therapeutischen Dosis beim Menschen entsprachen oder diese überschritten. Längerfristige wiederholte Verabreichung in Dosen, die die höchste beabsichtigte therapeutische Dosis von Acido Zoledronico Pfizer beim Menschen enthalten, führte zu toxikologischen Wirkungen in anderen Organen, einschließlich Magen-Darm-Trakt, Leber, Milz und Lunge sowie einer intravenösen Injektionsstellen

Reproduktionstoxizität

Acido Zoledronico Pfizer Krieg bei der Ratte bei subkutanen Dosen > 0,2 mg/kg teratogen. Obwohl beim Kaninchen keine Teratogenität oder Fetotoxizität beobachtet wurde, wurde eine mütterliche Toxizität festgestellt. Bei der niedrigsten Dosis (0,01 mg/kg Körpergewicht), die an der Ratte getestet wurde, wurde eine Dystokie beobachtet.

Mutagenität und karzinogenes Potenzial

Acido Zoledronico Pfizer Krieg in den durchgeführten Mutagenitätstests nicht mutagenisch und die Karzinogenitätstests lieferten keine Hinweise auf ein karzinogenes Potenzial.

Dieses Arzneimittel darf nicht mit calciumhaltigen Lösungen in Berührung kommen und darf nicht mit anderen Arzneimitteln in derselben Infusionslinie gemischt oder intravenös verabreicht werden.

Um mögliche Inkompatibilitäten zu vermeiden, tritt Acido Zoledronico Pfizer Konzentrat mit 0,9% w/v Natriumchloridlösung oder 5% w/v Glucoselösung zu verdünnen.

Das Arzneimittel darf nicht mit Kalzium oder anderen zweiwertigen kationenhaltigen Infusionslösungen wie Laktat-Ringer-Lösung gemischt werden und sollte als einzelne intravenöse Lösung in einer separaten Infusionsleitung verabreicht werden.

Aseptische Techniken müssen während der Vorbereitung der Infusion befolgt werden. Nur für den einmaligen Gebrauch.

Es sollte nur eine klare Lösung verwendet werden, die frei von Partikeln und Verfärbungen ist.

Angehörigen der Gesundheitsberufe wird empfohlen, nicht verbrauchte Acido Zoledronico Pfizer über das häusliche Abwassersystem zu entsorgen.

Jedes nicht verwendete Arzneimittel oder Abfallmaterial sollte gemäß den örtlichen Anforderungen entsorgt werden.

Vor der Verabreichung müssen 5,0 ml Konzentrat aus einer Durchstechflasche oder das Volumen des nach Bedarf entnommenen Konzentrats mit 100 ml calciumfreier Infusionslösung (0,9% ige w/v Natriumchloridlösung oder 5% ige w/v Glucoselösung) weiter verdünnt werden.

Aseptische Techniken müssen während der Vorbereitung der Infusion befolgt werden.

Nur für den einmaligen Gebrauch.

Es sollte nur eine klare Lösung verwendet werden, die frei von Partikeln und Verfärbungen ist.

Angehörigen der Gesundheitsberufe wird empfohlen, nicht verbrauchte Acido Zoledronico Pfizer über das häusliche Abwassersystem zu entsorgen.

Jedes nicht verwendete Arzneimittel oder Abfallmaterial sollte gemäß den örtlichen Anforderungen entsorgt werden.