Valtoco

VALTOCO®, sık nöbet aktivitesinin aralıklı, stereotipik ataklarının akut tedavisi için endikedir (ör., nöbet kümeleri, akut tekrarlayan nöbetler) 6 yaş ve üstü epilepsili hastalarda hastanın olağan nöbet paterninden farklıdır.

Dozlamadan Önce Talimatlar

Tedaviden önce sağlık uzmanları, VALTOCO uygulayan kişiye nöbet kümelerinin nasıl tanımlanacağı ve ürünün uygun şekilde nasıl kullanılacağı konusunda talimat vermelidir .

Dozlama Bilgileri

Önerilen VALTOCO burun spreyi dozu, hastanın yaşına ve kilosuna bağlı olarak 0.2 mg / kg veya 0.3 mg / kg'dır.

Aşağıdaki tablo, her doz ve yaş kategorisi için kabul edilebilir ağırlık aralıklarını sağlar, böylece hastalar hesaplanan önerilen dozun% 90 ila% 180'ini alacaktır.

Tablo 1: 6 Yaş ve Üstü Yetişkinler ve Pediatrik Hastalar için Önerilen Dozaj

İkinci Doz (gerekirse): Gerektiğinde, başlangıç dozundan en az 4 saat sonra ikinci bir doz uygulanabilir. İkinci doz uygulanacaksa, yeni bir blister VALTOCO paketi kullanın

Maksimum Dozaj ve Tedavi Sıklığı: Tek bir bölümü tedavi etmek için 2 dozdan fazla VALTOCO kullanmayın.

VALTOCO'nun her beş günde bir birden fazla ve ayda beşten fazla bölümü tedavi etmek için kullanılması önerilir.

Önemli Yönetim Talimatları

VALTOCO sadece burun içi kullanım içindir.

Cihaz montajı gerekmez. VALTOCO kullanıma hazır bir burun spreyi cihazıdır. VALTOCO burun spreyi aktivasyon üzerine tüm içeriğini iletir. Cihaz başına birden fazla uygulama için prime etmeyin veya kullanmaya çalışmayın.

VALTOCO'nun nasıl düzgün bir şekilde uygulanacağına ilişkin tam talimatlar için hastalara ve bakıcılara “Kullanım Talimatları” nı dikkatlice okumaları tavsiye edilmelidir

VALTOCO burun spreyi aşağıdaki hastalarda kontrendikedir

• Diazepam'a karşı bilinen aşırı duyarlılık
• Akut dar açılı glokom

WARNINGS

Included as part of the PRECAUTIONS section.

PRECAUTIONS

Risk Of Concomitant Use With Opioids

Concomitant use of benzodiazepines, including VALTOCO, and opioids may result in profound sedation, respiratory depression, coma, and death . Because of these risks, reserve concomitant prescribing of benzodiazepines and opioids for use in patients for whom alternative treatment options are inadequate.

Observational studies have demonstrated that concomitant use of opioid analgesics and benzodiazepines increases the risk of drug-related mortality compared to use of opioids alone. If a decision is made to prescribe VALTOCO concomitantly with opioids, prescribe the lowest effective dosages and minimum durations of concomitant use, and follow patients closely for signs and symptoms of respiratory depression and sedation. Advise both patients and caregivers about the risks of respiratory depression and sedation when VALTOCO is used with opioids.

CNS Depression

Benzodiazepines, including VALTOCO, may produce CNS depression. Caution patients against engaging in hazardous activities requiring mental alertness (e.g., operating machinery, driving a motor vehicle, or riding a bicycle) until the effects of the drug, such as drowsiness, have subsided, and as their medical condition permits. Although VALTOCO is indicated for use solely on an intermittent basis, the potential for synergistic CNS-depressant effects when used simultaneously with alcohol or other CNS depressants must be considered by the prescriber and appropriate recommendations made to the patient and/or caregiver.

Suicidal Behavior And Ideation

Antiepileptic drugs (AEDs), including VALTOCO, increase the risk of suicidal thoughts or behavior in patients taking these drugs for any indication. Patients treated with any AED for any indication should be monitored for the emergence or worsening of depression, suicidal thoughts or behavior, and/or any unusual changes in mood or behavior.

Pooled analyses of 199 placebo-controlled clinical trials (mono-and adjunctive therapy) of 11 different AEDs showed that patients randomized to one of the AEDs had approximately twice the risk (adjusted Relative Risk 1.8, 95% CI:1.2, 2.7) of suicidal thinking or behavior compared to patients randomized to placebo. In these trials, which had a median treatment duration of 12 weeks, the estimated incidence rate of suicidal behavior or ideation among 27,863 AED-treated patients was 0.43%, compared to 0.24% among 16,029 placebo-treated patients, representing an increase of approximately one case of suicidal thinking or behavior for every 530 patients treated. There were four suicides in drug-treated patients in the trials and none in placebo-treated patients, but the number is too small to allow any conclusion about drug effect on suicide.

The increased risk of suicidal thoughts or behavior with AEDs was observed as early as one week after starting drug treatment with AEDs and persisted for the duration of treatment assessed. Because most trials included in the analysis did not extend beyond 24 weeks, the risk of suicidal thoughts or behavior beyond 24 weeks could not be assessed. The risk of suicidal thoughts or behavior was generally consistent among drugs in the data analyzed. The finding of increased risk with AEDs of varying mechanisms of action and across a range of indications suggests that the risk applies to all AEDs used for any indication. The risk did not vary substantially by age (5-100 years) in the clinical trials analyzed. Table 2 shows absolute and relative risk by indication for all evaluated AEDs.

Table 2: Risk by Indication for Antiepileptic Drugs in the Pooled Analysis

The relative risk for suicidal thoughts or behavior was higher in clinical trials for epilepsy than in clinical trials for psychiatric or other conditions, but the absolute risk differences were similar for the epilepsy and psychiatric indications.

Anyone considering prescribing VALTOCO or any other AED must balance the risk of suicidal thoughts or behaviors with the risk of untreated illness. Epilepsy and many other illnesses for which AEDs are prescribed are themselves associated with morbidity and mortality and an increased risk of suicidal thoughts and behavior. Should suicidal thoughts and behavior emerge during treatment, the prescriber needs to consider whether the emergence of these symptoms in any given patient may be related to the illness being treated.

Glaucoma

Benzodiazepines, including VALTOCO, can increase intraocular pressure in patients with glaucoma. VALTOCO may be used in patients with open-angle glaucoma only if they are receiving appropriate therapy. VALTOCO is contraindicated in patients with narrow-angle glaucoma.

Risk Of Serious Adverse Reactions In Infants Due To Benzyl Alcohol Preservative

VALTOCO is not approved for use in neonates or infants. Serious and fatal adverse reactions including “gasping syndrome” can occur in neonates and low birth weight infants treated with benzyl alcohol-preserved drugs, including VALTOCO. The “gasping syndrome” is characterized by central nervous system depression, metabolic acidosis, and gasping respirations. The minimum amount of benzyl alcohol at which serious adverse reactions may occur is not known (VALTOCO contains 10.5 mg of benzyl alcohol per 0.1 mL) .

Patient Counseling Information

Advise the patient and/or caregiver to read the FDA-approved patient labeling (Medication Guide and Instructions for Use).

Concomitant Use With Opioids

Concomitant use of benzodiazepines, including VALTOCO, and opioids may result in profound sedation, respiratory depression, coma, and death. Do not use such drugs concomitantly unless supervised by a health care provider .

Drug Abuse And Dependence

Diazepam is a Schedule IV controlled substance and can produce drug dependence. It is recommended that patients be treated with VALTOCO no more frequently than every five days and no more than five times per month.

Addiction-prone individuals (such as drug addicts or alcoholics) should be under careful surveillance when receiving diazepam or other psychotropic agents because of the predisposition of such patients to habituation and dependence.

Abrupt discontinuation of diazepam following chronic regular use has resulted in withdrawal symptoms, similar in character to those noted with barbiturates and alcohol (convulsions, tremor, abdominal and muscle cramps, vomiting and sweating). The more severe withdrawal symptoms have usually been limited to those patients who had received excessive doses over an extended period of time. Generally milder withdrawal symptoms (e.g., dysphoria and insomnia) have been reported following abrupt discontinuation of benzodiazepines taken continuously at therapeutic levels for several months.

Important Treatment Instructions

Instruct patients and caregivers on what is and is not an intermittent and stereotypic episode of increased seizure activity (i.e., seizure cluster) that is appropriate for treatment, and the timing of administration in relation to the onset of the episode.

Instruct patients and caregivers on what to observe following administration, and what would constitute an outcome requiring immediate medical attention.

Instruct patients and caregivers not to administer a second dose of VALTOCO if they are concerned by the patient’s breathing, the patient requires emergency rescue treatment with assisted breathing or intubation, or there is excessive sedation .

Advise patients and caregivers on how frequently they can treat successive seizure cluster episodes over time.

Pregnancy

Instruct patients to inform their healthcare provider if they are pregnant or are planning to become pregnant. Several studies have suggested an increased risk of congenital malformations associated with the use of benzodiazepine drugs. Animal studies have demonstrated an effect on early brain development and long-term cognitive effects with exposure to anesthetic and sedation drugs in the third trimester of gestation. Encourage patients to enroll in the North American Antiepileptic Drug (NAAED) Pregnancy Registry if they become pregnant while taking VALTOCO. The registry is collecting information about the safety of antiepileptic drugs during pregnancy .

Lactation

Instruct patients to inform their healthcare provider if they are nursing .

Nonclinical Toxicology

Carcinogenesis, Mutagenesis, Impairment Of Fertility

Carcinogenesis

The carcinogenic potential of diazepam delivered by the intranasal route of administration has not been evaluated. In studies in which mice and rats were administered diazepam orally in the diet at a dose of 75 mg/kg/day (approximately 10 and 20 times, respectively, the maximum recommended human dose (MRHD=0.6 mg/kg/day) on a mg/m² basis) for 80 and 104 weeks, respectively, an increased incidence of liver tumors was observed in males of both species.

Mutagenesis

The data currently available are inadequate to determine the mutagenic potential of diazepam.

Impairment Of Fertility

Reproduction studies with orally administered diazepam in rats showed decreases in the number of pregnancies and in the number of surviving offspring following administration of an oral dose of 100 mg/kg/day (approximately 27 times the MRHD on a mg/m² basis) prior to and during mating and throughout gestation and lactation. No adverse effects on fertility or offspring viability were noted at a dose of 80 mg/kg/day (approximately 22 times the MRHD on a mg/m² basis).

Use In Specific Populations

Pregnancy

Pregnancy Exposure Registry

There is a pregnancy exposure registry that monitors pregnancy outcomes in women exposed to antiepileptic drugs (AEDs), such as VALTOCO, during pregnancy. Encourage women who are taking VALTOCO during pregnancy to enroll in the North American Antiepileptic Drug (NAAED) Pregnancy Registry by calling 1-888-233-2334 or visiting http://www.aedpregnancyregistry.org.

Risk Summary

There are no adequate data on the use of VALTOCO in pregnant women. Available data suggest that the class of benzodiazepines is not associated with marked increases in risk for congenital anomalies. Although some early epidemiological studies suggested a relationship between benzodiazepine use in pregnancy and congenital anomalies such as cleft lip and or palate, these studies had considerable limitations. More recently completed studies of benzodiazepine use in pregnancy have not consistently documented elevated risks for specific congenital anomalies. There is insufficient evidence to assess the effect of benzodiazepine pregnancy exposure on neurodevelopment.

There are clinical considerations regarding exposure to benzodiazepines during the second and third trimesters of pregnancy or immediately prior to or during childbirth. These risks include decreased fetal movement and/or fetal heart rate variability, floppy infant syndrome, dependence, and withdrawal .

In animal studies, administration of diazepam during the organogenesis period of pregnancy resulted in increased incidences of fetal malformations at doses greater than those used clinically. Data for diazepam and other benzodiazepines suggest the possibility of increased neuronal cell death and long-term effects on neurobehavioral and immunological function based on findings in animals following prenatal or early postnatal exposure at clinically relevant doses .

Advise a pregnant woman and women of childbearing age of the potential risk to a fetus.

In the U.S. general population, the estimated background risk of major birth defects and miscarriage in clinically recognized pregnancies is 2% to 4% and 15% to 20%, respectively. The estimated background risk of major birth defects and miscarriage for the indicated population is unknown.

Clinical Considerations

Fetal/Neonatal Adverse Reactions

Infants born to mothers who have taken benzodiazepines during the later stages of pregnancy can develop dependence, and subsequently withdrawal, during the postnatal period. Clinical manifestations of withdrawal or neonatal abstinence syndrome may include hypertonia, hyperreflexia, hypoventilation, irritability, tremors, diarrhea, and vomiting. These complications can appear shortly after delivery to 3 weeks after birth and persist from hours to several months depending on the degree of dependence and the pharmacokinetic profile of the benzodiazepine. Symptoms may be mild and transient or severe. Standard management for neonatal withdrawal syndrome has not yet been defined. Observe newborns who are exposed to VALTOCO in utero during the later stages of pregnancy for symptoms of withdrawal and manage accordingly.

Labor And Delivery

Administration of benzodiazepines immediately prior to or during childbirth can result in a floppy infant syndrome, which is characterized by lethargy, hypothermia, hypotonia, respiratory depression, and difficulty feeding. Floppy infant syndrome occurs mainly within the first hours after birth and may last up to 14 days. Observe exposed newborns for these symptoms and manage accordingly.

Data

Human Data

Congenital Anomalies

Although there are no adequate and well-controlled studies of VALTOCO in pregnant women, there is information about benzodiazepines as a class. Dolovich et al. published a meta-analysis of 23 studies that examined the effects of benzodiazepine exposure during the first trimester of pregnancy. Eleven of the 23 studies included in the meta-analysis considered the use of chlordiazepoxide and diazepam and not other benzodiazepines. The authors considered case-control and cohort studies separately. The data from the cohort studies did not suggest an increased risk for major malformations (OR 0.90; 95% CI 0.61—1.35) or for oral cleft (OR 1.19; 95% CI 0.34—4.15). The data from the case-control studies suggested an association between benzodiazepines and major malformations (OR 3.01, 95% CI 1.32— 6.84) and oral cleft (OR 1.79; 95% CI 1.13—2.82). The limitations of this meta-analysis included the small number of reports included in the analysis, and that most cases for analyses of both oral cleft and major malformations came from only three studies. A follow up to that meta-analysis included 3 new cohort studies that examined risk for major malformations and one study that considered cardiac malformations. The authors found no new studies with an outcome of oral clefts. After the addition of the new studies, the odds ratio for major malformations with first trimester exposure to benzodiazepines was 1.07 (95% CI 0.91—1.25).

Neonatal Withdrawal and Floppy Infant Syndrome

Neonatal withdrawal syndrome and symptoms suggestive of floppy infant syndrome associated with administration of benzodiazepines during the later stages of pregnancy and peripartum period have been reported. Findings in published scientific literature suggest that the major neonatal side effects of benzodiazepines include sedation and dependence with withdrawal signs. Data from observational studies suggest that fetal exposure to benzodiazepines is associated with the neonatal adverse events of hypotonia, respiratory problems, hypoventilation, low Apgar score, and neonatal withdrawal syndrome.

Animal Data

Diazepam has been shown to produce increased incidences of fetal malformations in mice and hamsters when given orally at single doses of 100 mg/kg or greater (approximately 13 times the maximum recommended human dose (MRHD = 0.6mg/kg/day) or greater on a mg/m² basis). Cleft palate and exencephaly are the most common and consistently reported malformations produced in these species by administration of high, maternally-toxic doses of diazepam during organogenesis.

In published animal studies, administration of benzodiazepines or other drugs that enhance GABAergic inhibition to neonatal rats has been reported to result in widespread apoptotic neurodegeneration in the developing brain at plasma concentrations relevant for seizure control in humans. The window of vulnerability to these changes in rats (postnatal days 0-14) includes a period of brain development that takes place during the third trimester of pregnancy in humans.

Lactation

Risk Summary

Diazepam is excreted in human milk.

There are no data to assess the effects of VALTOCO and/or its active metabolite(s) on the breastfed infant or on milk production. Postmarketing experience suggests that breastfed infants of mothers taking benzodiazepines, such as VALTOCO, may have effects of lethargy, somnolence, and poor sucking.

The developmental and health benefits of breastfeeding should be considered along with the mother"s clinical need for VALTOCO nasal spray and any potential adverse effects on the breastfed infant from VALTOCO or from the underlying maternal condition.

Pediatric Use

Safety and effectiveness of VALTOCO have been established in pediatric patients 6 years to 16 years of age. Use of VALTOCO in this age group is supported by evidence from adequate and well-controlled studies of diazepam rectal gel in adult and pediatric patients, adult bioavailability studies comparing VALTOCO with diazepam rectal gel, patient pharmacokinetic data, and an open-label safety study of VALTOCO including patients 6 years to 16 years of age .

Safety and effectiveness of VALTOCO in pediatric patients below the age of 6 have not been established.

VALTOCO is not approved for use in neonates or infants.

• Prolonged CNS depression has been observed in neonates treated with diazepam.
• Serious adverse reactions including fatal reactions and the “gasping syndrome” occurred in premature neonates and low-birth-weight infants in the neonatal intensive care unit who received drugs containing benzyl alcohol as a preservative. In these cases, benzyl alcohol dosages of 99 to 234 mg/kg/day produced high levels of benzyl alcohol and its metabolites in the blood and urine (blood levels of benzyl alcohol were 0.61 to 1.378 mmol/L). Additional adverse reactions included gradual neurological deterioration, seizures, intracranial hemorrhage, hematologic abnormalities, skin breakdown, hepatic and renal failure, hypotension, bradycardia, and cardiovascular collapse. Preterm, low birth-weight infants may be more likely to develop these reactions because they may be less able to metabolize benzyl alcohol. The minimum amount of benzyl alcohol at which serious adverse reactions may occur is not known (VALTOCO contains 10.5 mg of benzyl alcohol per 0.1 mL) .

Geriatric Use

Clinical studies of VALTOCO did not include sufficient numbers of subjects aged 65 and over to determine whether they respond differently from younger subjects.

Therefore, in elderly patients, VALTOCO should be used with caution because of an increase in half-life with a corresponding decrease in the clearance of free diazepam . It is also recommended that the dosage be decreased to reduce the likelihood of ataxia or oversedation.

Compromised Respiratory Function

VALTOCO should be used with caution in patients with compromised respiratory function related to a concurrent disease process (e.g., asthma, pneumonia) or neurologic damage.

Drug Abuse And Dependence

Controlled Substance

VALTOCO contains diazepam, a Schedule IV controlled substance.

Abuse

VALTOCO contains diazepam, a sedative with a known potential for abuse. VALTOCO can be abused in a similar manner as other benzodiazepines, which can lead to addiction. VALTOCO, like other benzodiazepines, can be diverted for non-medical use into illicit channels for abuse purposes.

Drug addiction is a cluster of behavioral, cognitive, and physiological phenomena that may include a strong desire to take the drug, difficulties in controlling drug use (e.g., continuing drug use despite harmful consequences, giving a higher priority to drug use than other activities and obligations), and possible tolerance or physical dependence.

In the clinical studies with VALTOCO at recommended doses, abuse-related adverse events included euphoria, somnolence, sedation, anterograde amnesia, depression, anxiety, hallucinations, and restlessness.

Abuse and misuse of diazepam products, especially prolonged and at higher doses, may result in neuropsychiatric and other symptoms including: euphoria, anxiety, depression, irritability, restlessness, cognitive and psychomotor impairment, disorientation, paranoia, hallucinations, slurred speech, double vision, tremors, nausea or vomiting, loss of appetite, and muscle spasms.

Dependence

Both tolerance and physical dependence can develop during chronic or frequent use of diazepam products. Tolerance is a physiological state characterized by a reduced response to a drug after repeated administration (i.e., a higher dose of a drug is required to produce the same effect that was once obtained at a lower dose). Physical dependence is a state that develops as a result of physiological adaptation in response to repeated drug use, manifested by withdrawal signs and symptoms after abrupt discontinuation or a significant dose reduction of a drug.

It is recommended that patients be treated with VALTOCO no more frequently than every five days and no more than five times per month.

VALTOCO is not recommended for chronic, daily use as an anticonvulsant. Chronic daily use of diazepam may increase the frequency and/or severity of tonic clonic seizures, requiring an increase in the dosage of standard anticonvulsant medication. In such cases, abrupt withdrawal of chronic diazepam may also be associated with a temporary increase in the frequency and/or severity of seizures.

Withdrawal symptoms have occurred following abrupt discontinuance of diazepam. These withdrawal symptoms may consist of tremor, abdominal and muscle cramps, vomiting, sweating, headache, muscle pain, extreme anxiety, tension, restlessness, confusion, and irritability. In severe cases, the following symptoms may occur: derealization, depersonalization, hyperacusis, numbness and tingling of the extremities, hypersensitivity to light, noise and physical contact, hallucinations, or epileptic seizures. The more severe withdrawal symptoms have usually been limited to those patients who had received excessive doses over an extended period of time. Generally milder withdrawal symptoms (e.g., dysphoria and insomnia) have been reported following abrupt discontinuance of benzodiazepines taken continuously at therapeutic levels for several months. Consequently, after extended therapy, abrupt discontinuation should generally be avoided and a gradual dosage tapering schedule followed.

Chronic use (even at therapeutic doses) may lead to the development of physical dependence: discontinuation of the therapy may result in withdrawal or rebound phenomena.

In some patients, chronic treatment with diazepam may lead to protracted withdrawal symptoms after the drug discontinuation which is characterized by anxiety, depression, tinnitus, headache, paresthesias, motor symptoms such as weakness, tremor, muscle twitches, ataxia, cognitive dysfunction, and short-term memory loss. These withdrawal symptoms may persist for weeks and months even with taper at the end of treatment with diazepam.

Benzodiazepinlerin ve Opioidlerin Birlikte Kullanımının Etkisi

Benzodiazepinlerin ve opioidlerin birlikte kullanımı, CNS'de solunumu kontrol eden farklı reseptör bölgelerindeki eylemler nedeniyle solunum depresyonu riskini artırır. Benzodiazepinler GABA-A bölgelerinde etkileşir ve opioidler öncelikle mu reseptörlerinde etkileşime girer. Benzodiazepinler ve opioidler birleştirildiğinde, benzodiazepinlerin opioid ile ilişkili solunum depresyonunu önemli ölçüde kötüleştirme potansiyeli vardır . Dozu ve benzodiazepin ve opioidlerin birlikte kullanım süresini sınırlayın ve solunum depresyonu ve sedasyonu için hastaları yakından takip edin.

CNS Depresanlar ve Alkol

Diğer CNS depresanlarının birlikte uygulanması (ör.valproat) veya alkol tüketimi diazepamın CNS-depresan etkilerini artırabilir .

Diğer İlaçların VALTOCO Metabolizması Üzerindeki Etkisi

Diazepam, CYP2C19 ve CYP3A4 aktivitesini etkileyen ajanlarla eşzamanlı olarak verildiğinde potansiyel etkileşimler meydana gelebilir.

CYP2C19 ve CYP3A4 inhibitörleri

CYP2C19 inhibitörleri (ör.simetidin, kinidin ve tranilsikpromin) ve CYP3A4 (ör.ketokonazol, troleandomisin ve klotrimazol) diazepam eliminasyon oranını azaltabilir; bu nedenle VALTOCO'ya karşı advers reaksiyonlar arttırılabilir.

CYP2C19 ve CYP3A4'ün İndükleyicileri

CYP2C19 indükleyicileri (ör., rifampin) ve CYP3A4 (ör.karbamazepin, fenitoin, deksametazon ve fenobarbital) diazepam eliminasyon oranını artırabilir; bu nedenle VALTOCO'nun etkinliği azaltılabilir.

VALTOCO'nun Diğer İlaçların Metabolizması Üzerindeki Etkisi

Diazepam, CYP2C19 ve CYP3A4 için bir substrattır; bu nedenle, VALTOCO'nun CYP2C19 için substrat olan ilaçların metabolizmasına müdahale etmesi mümkündür (örn., omeprazol, propranolol ve imipramin) ve CYP3A4 (ör., siklosporin, paklitaksel, terfenadin, teofilin ve warfarin) potansiyel bir ilaç-ilaç etkileşimine yol açar.

Aşağıdaki ciddi advers reaksiyonlar etiketlemenin başka bir yerinde tartışılmaktadır:

• Opioidlerle Eşzamanlı Kullanım Riski
• CNS depresyonu
• İntihar Davranışı ve Fikri
• Glokom
• Benzil Alkol Koruyucu nedeniyle Bebeklerde Ciddi Olumsuz Reaksiyon Riski .

Klinik Araştırmalar Deneyimi

Klinik çalışmalar çok çeşitli koşullar altında yapıldığından, bir ilacın klinik çalışmalarında gözlenen advers reaksiyon oranları, başka bir ilacın klinik çalışmalarındaki oranlarla doğrudan karşılaştırılamaz ve uygulamada gözlemlenen oranları yansıtmayabilir. VALTOCO'nun güvenliği, diazepam rektal jel kullanan klinik çalışmaların yanı sıra sağlıklı kişilerde ve epilepsi hastalarında VALTOCO'nun açık etiketli, tekrar doz çalışmaları ile desteklenmektedir.

Diazepam Rektal Jel

Daha önce diazepam rektal jel ile yapılan çalışmalarda, çift kör, plasebo kontrollü çalışmalardan ve açık etiketli çalışmalardan advers olay verileri toplanmıştır. Olumsuz olayların çoğu hafif ila orta şiddette ve geçicidir.

Diazepam rektal jel alan iki hasta tedaviden yedi ila 15 hafta sonra öldü; bu ölümlerin hiçbiri diazepam rektal jel ile ilişkili görülmemiştir.

İki çift kör, plasebo kontrollü çalışmada en sık görülen advers reaksiyonlar (en az% 4) uyku hali, baş ağrısı ve ishaldir. Olumsuz olaylar genellikle hafif veya orta şiddettedir.

Epilepsinin klinik çalışmalarında diazepam rektal jel alan 573 hastanın yaklaşık% 1.4'ü, advers olay nedeniyle tedaviyi bıraktı. En sık kesilme ile ilişkili advers reaksiyon (üç hastada görülür) uyku hali idi. İki hastada en sık kesilme ve meydana gelme ile ilişkili diğer advers reaksiyonlar hipoventilasyon ve döküntüdür. Bir hastada kesilme ile ilişkili advers reaksiyonlar asteni, hiperkinezi, koordinasyon, vazodilatasyon ve ürtikerdi.

İki çift kör, plasebo kontrollü, paralel grup çalışmasında, advers olaylar nedeniyle tedaviyi bırakan hastaların oranı Diazepam rektal jel ile tedavi edilen grup için% 2, plasebo grubu için% 2 idi. Diazepam rektal jel grubunda, bir hasta döküntü nedeniyle kesildi ve bir hasta uyuşukluk nedeniyle kesildi.

Tablo 3: Paralel Gruptaki Hastaların% 1'inden Fazlasında Meydana Gelen Olumsuz Reaksiyonlar, Diazepam Rektal Jel ile Plasebo Kontrollü Çalışmalar ve Plasebodan Daha Yaygın

VALTOCO (Diazepam Nazal Sprey)

Akut tekrarlayan nöbetlerin tedavisi için VALTOCO'nun güvenliğini ve tolere edilebilirliğini desteklemek amacıyla 6 yaş ve üstü epilepsili hastaların klinik çalışmaları yapılmıştır. 6 yaş ve üstü toplam 190 hasta VALTOCO aldı, bunların 114'ü en az 6 ay VALTOCO ve en az 1 yıl 67'si aldı. Lokal burun uygulamasıyla ilişkili advers reaksiyonlar dışında, bu çalışmalarda bildirilen advers reaksiyonlar, diazepam rektal jelin etkinlik çalışmalarında görülenlere benzerdi.

VALTOCO ile tedavi edilen hastalarda meydana gelen en yaygın lokal advers reaksiyonlar burun rahatsızlığı (% 6), burun tıkanıklığı (% 3), burun kanaması (% 3) ve disgeus (% 2) idi.

Diğer Olumsuz Reaksiyonlar

Diazepam rektal jel daha önce tüm klinik çalışmalar sırasında epilepsili 573 hastaya uygulanmıştır, bunların sadece bir kısmı plasebo kontrollüdür. Aşağıda listelenen tüm olaylar, diazepam rektal jele maruz kalan 573 bireyin en az% 1'inde meydana gelmiştir.

Bir bütün olarak vücut: Asteni

Kardiyovasküler: Hipotansiyon, vazodilatasyon

Sinir: Ajitasyon, karışıklık, konvülsiyon, dizartri, duygusal değişkenlik, konuşma bozukluğu, anormal düşünme, baş dönmesi

Solunum: Hıçkırık

Diazepam kullanımı ile daha önce aşağıdaki seyrek advers olaylar bildirilmiştir: depresyon, konuşma bozukluğu, senkop, libido değişiklikleri, idrar retansiyonu, bradikardi, kardiyovasküler çöküş, nistagmus, ürtiker, nötropeni ve sarılık.

Akut hipereksitlenmiş durumlar, anksiyete, halüsinasyonlar, artmış kas spastisitesi, uykusuzluk, öfke, uyku bozuklukları ve stimülasyon gibi paradoksal reaksiyonlar diğer diazepam ürünleri ile bildirilmiştir. Bu olaylar VALTOCO kullanımı ile ortaya çıkarsa, reçete yazan kişi kullanımın kesilmesini düşünmelidir.

Bildirilen diazepam doz aşımının belirtileri, uyku hali, konfüzyon, koma ve azalan refleksler dahil olmak üzere diğer benzodiazepinlerle gözlemlenenlere benzer. Solunum, nabız ve kan basıncı izlenmelidir.

İntravenöz sıvılarla birlikte genel destekleyici önlemler alınmalı ve yeterli bir hava yolu sağlanmalıdır. Hipotansiyon, levarterenol veya metaraminol kullanılarak mücadele edilebilir. Diyaliz sınırlı bir değere sahiptir.

Spesifik bir benzodiazepin-reseptör antagonisti olan flumazenil, benzodiazepinlerin yatıştırıcı etkilerinin tamamen veya kısmen tersine çevrilmesi için endikedir ve VALTOCO ile aşırı dozun bilindiği veya şüphelenildiği durumlarda kullanılabilir. Flumazenil uygulanmadan önce, hava yolunu sabitlemek, yeterli havalandırmayı sağlamak ve yeterli intravenöz erişim sağlamak için gerekli önlemler alınmalıdır. Benzodiazepin etkilerinin tersine çevrilmesi, bazı yüksek riskli hastalarda, özellikle uzun süreli benzodiazepin kullanıcılarında nöbetlerin başlamasıyla ilişkili olabilir. Benzodiazepin doz aşımı durumunda flumazenil uygulaması, artan nöbetler dahil olmak üzere geri çekilmeye ve advers reaksiyonlara yol açabilir. Epilepsili hastalarda kullanılması tipik olarak önerilmez.

Eylem Mekanizması

Diazepam için kesin etki mekanizması tam olarak anlaşılamamıştır, ancak GABAA reseptörünün benzodiazepin bölgesinde bağlanmadan kaynaklanan GABAerjik nörotransmisyonun güçlendirilmesini içerdiği düşünülmektedir.

Farmakodinamik

Diazepamın CNS üzerindeki etkileri, uygulanan doza, uygulama yoluna ve diğer ilaçların varlığına veya yokluğuna bağlıdır.

Farmakokinetik

Emilim

Nazal uygulamayı takiben VALTOCO için farmakokinetik bilgi, sağlıklı yetişkin deneklerde yapılan çalışmaların yanı sıra 6 yaş ve üstü epilepsili yetişkin ve pediatrik hastalardan elde edilmiştir.

Sağlıklı yetişkin deneklerde yapılan farmakokinetik bir çalışmada, VALTOCO'nun burun uygulamasından sonra en yüksek plazma diazepam konsantrasyonlarına 1.5 saatte ulaşıldı. Diazepamın kararlı durumda tahmini dağılım hacmi 0.8 ila 1.0 L / kg'dır. VALTOCO'nun intravenöz diazepama göre mutlak biyoyararlanımı% 97 idi. 10 mg'lık bir VALTOCO dozunun uygulanmasını takiben diazepamın ortalama eliminasyon yarılanma ömrünün yaklaşık 49.2 saat olduğu bulunmuştur. Sağlıklı yetişkin deneklerde yapılan bir başka farmakokinetik çalışmada, diazepam plazma maruziyetleri (Cmax ve AUC) dozla yaklaşık orantılı olarak 5 mg'dan 20 mg'a yükselmiştir.

Sağlıklı yetişkin deneklerde yapılan göreceli bir biyoyararlanım çalışmasında, diazepam maruziyeti (Cmax ve AUC'ler) 15 ve 20 mg VALTOCO burun spreyi ve diazepam rektal jel uygulandıktan sonra değerlendirildi. Diazepam PK parametreleri VALTOCO için 2 ila 4 kat daha az değişkendi ve diazepam rektal jel ile görülenler aralığındaydı.

Epilepsili hastalarda yapılan bir farmakokinetik çalışmada, farmakokinetik parametreler nöbet ile nöbet dışı durumlar arasında benzerdi.

Dağıtım

Hem diazepam hem de ana aktif metaboliti desmetildiazepam, plazma proteinlerine (% 95-98) yoğun bir şekilde bağlanır.

Metabolizma ve Eliminasyon

İnsan karaciğer preparatlarını kullanan in vitro çalışmalar, CYP2C19 ve CYP3A4'ün diazepamın başlangıç oksidatif metabolizmasında yer alan başlıca izozimler olduğunu düşündürmektedir. Literatürde diazepamın plazmada bir ana aktif metabolit, desmetildiazepam ve iki küçük aktif metabolit olan 3-hidroksidiazepam (temazepam) ve 3hidroksi-N-diazepam (oksazepam) için yoğun bir şekilde metabolize edildiği bildirilmiştir. Terapötik dozlarda, desmetildiazepam plazmada diazepam konsantrasyonlarına eşdeğer konsantrasyonlarda bulunurken, oksazepam ve temazepam genellikle tespit edilemez. Diazepamın metabolizması öncelikle hepatiktir ve demetilasyon (esas olarak CYP2C19 ve CYP3A4'ü içerir) ve 3-hidroksilasyon (esas olarak CYP3A4'ü içerir) ve ardından glukuronidasyon içerir. Literatürde bildirilen diazepamın klerensindeki belirgin bireyler arası değişkenlik muhtemelen CYP2C19'un değişkenliğine atfedilebilir (genetik polimorfizm sergilediği bilinmektedir; Kafkasyalıların yaklaşık% 3-5'inin aktivitesi çok azdır veya hiç yoktur ve “zayıf metabolizörler”) ve CYP3A4. CYP2A6, CYP2C9, CYP2D6, CYP2E1 veya CYP1A2 için seçici inhibitörlerin varlığında hiçbir inhibisyon gösterilmemiştir, bu da bu enzimlerin diazepamın metabolizmasında önemli bir rol oynamadığını gösterir.

Özel Nüfuslar

Geriatrik Hastalar

Diazepamın tek doz IV uygulaması üzerine bir çalışma (0.1 mg / kg) diazepamın eliminasyon yarılanma ömrünün yaşla birlikte doğrusal olarak arttığını gösterir, 18 yılda yaklaşık 15 saat arasında değişmektedir (sağlıklı genç yetişkinler) 95 yılda yaklaşık 100 saate kadar (sağlıklı yaşlı) serbest diazepamın temizlenmesinde karşılık gelen bir azalma ile .

Pediatrik Hastalar

Literatür taraması, IV uygulamasını (0.33 mg / kg) takiben, diazepamın 6 ila 12 yaş arası pediyatrik hastalarda yaklaşık 15-21 saatlik bir yarılanma ömrüne sahip olduğunu göstermektedir.

Böbrek yetmezliği olan hastalar

Diazepamın farmakokinetiği böbrek yetmezliği olan hastalarda araştırılmamıştır.

Karaciğer yetmezliği olan hastalar

Karaciğer yetmezliği olan hastalarda VALTOCO ile farmakokinetik çalışma yapılmamıştır. Literatür taraması, intravenöz olarak 0.1 ila 0.15 mg / kg diazepam uygulanmasının ardından, diazepamın yarılanma ömrünün, alkolik sirozlu (n = 24) deneklerde yaşla eşleşen kontrol deneklerine ( n = 37), klerensin yarıya indirilmesi ile. Bununla birlikte, bu deneklerde kesin karaciğer yetmezliği derecesi bu literatürde karakterize edilmemiştir.

Cinsiyet, Irk ve Sigara İçmenin Etkisi

Cinsiyet, ırk ve sigara içmenin diazepamın farmakokinetiği üzerindeki etkisini değerlendirmek için hedefli farmakokinetik çalışma yapılmamıştır. Bununla birlikte, diazepam rektal jel uygulamasını takiben tedavi edilen hasta popülasyonunun kovaryum analizi, ne cinsiyetin ne de sigara içmenin diazepamın farmakokinetiği üzerinde herhangi bir etkisi olmadığını göstermiştir.

Klinik çalışmalar

VALTOCO'nun etkinliği, sağlıklı yetişkinlerde diazepam rektal jele kıyasla VALTOCO burun spreyinin göreceli biyoyararlanımına dayanmaktadır .

Diazepam rektal jelin etkinliği, nöbet paternleri sergileyen çocuklarda ve yetişkinlerde yapılan iki yeterli ve iyi kontrollü klinik çalışmada belirlenmiştir.

Randomize, çift kör bir çalışma, uygun nöbet profilini sergileyen 91 hastada (47 çocuk, 44 yetişkin) sıralı diazepam rektal jel ve plasebo dozlarını karşılaştırdı. İlk doz, tanımlanmış bir bölümün başlangıcında verildi. Çocuklara ilk dozdan dört saat sonra tekrar doz verildi ve toplam 12 saat gözlendi. Yetişkinler ilk dozdan dört ve 12 saat sonra dozlandı ve toplam 24 saat gözlendi. Bu çalışmanın birincil sonuçları, gözlem süresi boyunca nöbet sıklığı ve nöbetlerin ciddiyetini ve doğasını ve sıklıklarını dikkate alan küresel bir değerlendirmedir.

Diazepam rektal jel ile tedavi edilen grup için medyan nöbet sıklığı, plasebo grubu için saatte 0.3 nöbet medyan nöbet sıklığına kıyasla, istatistiksel olarak anlamlı bir fark olan saatte sıfır nöbetti (p <0.0001). Küresel değerlendirmenin üç kategorisinin de (nöbet sıklığı, nöbet şiddeti ve “genel”) Diazepam rektal jel lehine istatistiksel olarak anlamlı olduğu bulunmuştur (p <0.0001). Aşağıdaki histogram, küresel değerlendirmenin “genel” kategorisinin sonuçlarını gösterir.

Şekil 1: Bakıcı Diazepam Rektal Jel'in Etkinliğinin Genel Küresel Değerlendirmesi

Diazepam rektal jel ile tedavi edilen hastalarda, aşağıdaki grafikte gösterildiği gibi plaseboya (p = 0.0002) kıyasla uzun süreli bir sonraki nöbet görülmüştür.

Şekil 2: Bir Sonraki Seizure -İlk Çalışmanın Kaplan-Meier Hayatta Kalma Analizi

Ek olarak, diazepam rektal jel ile tedavi edilen hastaların% 62'si, plasebo hastalarının% 20'sine kıyasla gözlem süresi boyunca nöbetsizdi.

Cinsiyet ve yaşa göre yanıt analizi, bu alt grupların hiçbirinde tedavi arasında önemli bir fark olmadığını ortaya koymuştur. Kafkasyalı olmayanların küçük bir yüzdesi nedeniyle ırkla yanıtın analizi güvenilmez olarak değerlendirildi.

İkinci bir çift kör çalışma, 114 hastada (53 çocuk, 61 yetişkin) tek doz diazepam rektal jel ve plasebo ile karşılaştırıldı. Doz, tanımlanan bölümün başlangıcında verildi ve hastalar toplam 12 saat gözlendi. Bu çalışmadaki birincil sonuç nöbet sıklığıydı. Diazepam rektal jel ile tedavi edilen grup için medyan nöbet sıklığı, plasebo grubu için 12 saatte 2.0 nöbet medyan nöbet sıklığına kıyasla, istatistiksel olarak anlamlı bir fark olan 12 saatte sıfır nöbetti (p <0.03). Diazepam rektal jel ile tedavi edilen hastalarda, Şekil 3'te gösterildiği gibi plaseboya (p = 0.0072) kıyasla uzun süreli-sonraki nöbet görülmüştür.

Şekil 3: Bir Sonraki Seizure-İkinci Çalışmanın Kaplan-Meier Hayatta Kalma Analizi

Ek olarak, diazepam rektal jel ile tedavi edilen hastaların% 55'i gözlem süresi boyunca plasebo alan hastaların% 34'üne kıyasla nöbetsizdi. Genel olarak, bakıcılar diazepam rektal jelin 10 santimetre görsel analog ölçeğe dayanarak plasebodan (p = 0.018) daha etkili olduğuna karar verdiler. Ek olarak, araştırmacılar ayrıca diazepam rektal jelin etkinliğini değerlendirdiler ve diazepam rektal jelin plasebodan daha etkili olduğuna karar verdiler (p <0.001).

Cinsiyete göre yanıt analizi, bu çalışmada erkeklerde değil, kadınlarda tedaviler arasında istatistiksel olarak anlamlı bir fark olduğunu ortaya koymuştur ve tedavilere yanıt olarak 2 cinsiyet arasındaki fark sınırda istatistiksel öneme ulaşmıştır. Kafkasyalı olmayanların küçük bir yüzdesi nedeniyle ırkla yanıtın analizi güvenilmez olarak değerlendirildi.

Dozaj Formları ve Güçlü Yönleri

VALTOCO 5 mg, 7.5 mg ve 10 mg kuvvetlerde mevcuttur. Her VALTOCO burun püskürtme cihazı 0.1 mL çözelti içerir.

VALTOCO 5 mg, 7.5 mg ve 10 mg kuvvetlerde mevcuttur. VALTOCO, 5 mg, 10 mg, 15 mg veya 20 mg'lık dozlarda tedarik edilir ve paketlenir .

Tablo 4: Mevcut Ambalaj Yapılandırmaları

Depolama ve Taşıma

Kullanmadan önce tek tek blister ambalajları açmayın veya burun spreyi cihazlarını test etmeyin.

Her bir tek doz burun spreyi cihazı bir (1) kez püskürtülür ve tekrar kullanılamaz.

Burun püskürtme ünitesi hasarlı görünüyorsa kullanmayın.

VALTOCO'yu 20 ° C ila 25 ° C'de (68 ° F ila 77 ° F) saklayın; 15 ° C ila 30 ° C (59 ° F ila 86 ° F) arasında gezilere izin verilir . Dondurmayın. Işıktan koruyun.

Üretici: Neurelis, Inc. San Diego, CA 92130 USA Gönderen: Catalent Pharma Solutions Morrisville, NC 27560. Gözden geçirilmiş: Ocak 2020