Takrolimus Genera

Takrolimus Genera, böbrek nakli hastalarında diğer immünosüpresanlarla kombinasyon halinde organ reddinin profilaksisi için endikedir.

Kullanım Sınırlaması

Takrolimus Genera uzatılmış salimli kapsüller, diğer takrolimus uzatılmış salimli veya hemen salınan ürünlerle değiştirilemez veya değiştirilemez.

Takrolimus Genera, takrolimus ani salınan formülasyonlardan dönüştürülen böbrek nakli hastalarında organ reddinin profilaksisi için, diğer immünosüpresanlarla kombinasyon halinde endikedir.

Kullanım Sınırlaması

Takrolimus Genera genişletilmiş salimli tabletler, diğer takrolimus genişletilmiş salimli veya hemen salınan ürünlerle değiştirilemez veya ikame edilemez.

Takrolimus Genera tedavisi, yeterli vasıflı ve donanımlı personel tarafından dikkatli bir şekilde izlenmesini gerektirir. Tıbbi ürün, immünosüpresif tedavi ve nakil hastalarının tedavisinde deneyimli doktorlar tarafından sadece reçete edilmeli ve immünosüpresif tedavide değişiklikler başlatılmalıdır.

Genel düşünceler

Aşağıda sunulan önerilen başlangıç dozajlarının yalnızca bir kılavuz görevi görmesi amaçlanmıştır. Takrolimus Genera dozu öncelikle kan seviyesi izlemesinin bireysel olarak desteklediği her hastada reddedilme ve tolere edilebilirliğin klinik değerlendirmelerine dayanmalıdır (önerilen hedef tam kan oluğu konsantrasyonları için aşağıya bakınız). Klinik ret belirtileri belirginse, immünosüpresif rejimin değiştirilmesi düşünülmelidir.

Takrolimus Genera intravenöz veya oral yoldan uygulanabilir. Genel olarak dozlama oral yoldan başlayabilir; gerekirse, suda asılı kapsül içeriklerini nazogastrik tüp yoluyla uygulayarak.

Takrolimus Genera, ameliyat sonrası ilk dönemde rutin olarak diğer immünosüpresif ajanlarla birlikte uygulanır. Takrolimus Genera dozu, seçilen immünosüpresif rejime bağlı olarak değişebilir.

Uygulama şekli

Konsantre, intravenöz infüzyon için sadece uygun taşıyıcı ortam ile seyreltildikten sonra kullanılmalıdır.

İnfüzyon çözeltisinin konsantrasyonu 0.004 - 0.100 mg / ml aralığında olmalıdır. 24 saatlik bir süre boyunca toplam infüzyon hacmi 20 - 500 ml arasında olmalıdır.

Seyreltilmiş çözelti bolus olarak verilmemelidir.

Dozlama süresi

Hastalar, bireysel koşullar izin verdiği anda intravenözden oral ilaca dönüştürülmelidir. İntravenöz tedaviye 7 günden fazla devam edilmemelidir.

Dozaj önerileri - Karaciğer nakli

Nakil reddinin profilaksisi - yetişkinler

Oral Takrolimus Genera tedavisi, iki bölünmüş doz olarak uygulanan 0.10 - 0.20 mg / kg / gün'de başlamalıdır (örn. sabah ve akşam). Uygulama, ameliyatın tamamlanmasından yaklaşık 12 saat sonra başlamalıdır.

Doz hastanın klinik durumunun bir sonucu olarak oral yoldan uygulanamazsa, sürekli 24 saatlik bir infüzyon olarak 0.01 - 0.05 mg / kg / gün intravenöz tedavi başlatılmalıdır.

Nakil reddinin profilaksisi - çocuklar

0.30 mg / kg / gün'lük bir başlangıç oral dozu iki bölünmüş dozda uygulanmalıdır (örn. sabah ve akşam). Hastanın klinik durumu oral dozlamayı önlerse, sürekli 24 saatlik infüzyon olarak 0.05 mg / kg / gün başlangıç intravenöz dozu uygulanmalıdır.

Yetişkinlerde ve çocuklarda nakil sonrası dönemde doz ayarlaması

Takrolimus Genera dozları genellikle nakil sonrası dönemde azalır. Bazı durumlarda, Takrolimus Genera monoterapisine yol açan eşzamanlı immünosüpresif tedaviyi geri çekmek mümkündür. Hastanın durumunda nakil sonrası iyileşme takrolimusun farmakokinetiğini değiştirebilir ve daha fazla doz ayarlaması gerektirebilir.

Reddetme tedavisi - yetişkinler ve çocuklar

Artan Takrolimus Genera dozları, tamamlayıcı kortikosteroid tedavisi ve kısa mono- / poliklonal antikor kürlerinin sokulması, ret ataklarını yönetmek için kullanılmıştır. Toksisite belirtileri not edilirse, Takrolimus Genera dozunun azaltılması gerekebilir.

Takrolimus Genera'ya dönüşüm için, tedavi primer immünosupresyon için önerilen başlangıç oral dozu ile başlamalıdır.

Siklosporinden Takrolimus Genera'ya dönüşüm hakkında bilgi için, aşağıya bakınız - Spesifik hasta popülasyonlarında doz ayarlamaları -.

Dozaj önerileri - Böbrek nakli

Nakil reddinin profilaksisi - yetişkinler

Oral Takrolimus Genera tedavisi, iki bölünmüş doz olarak uygulanan 0.20 - 0.30 mg / kg / gün'de başlamalıdır (örn. sabah ve akşam). Uygulama, ameliyatın tamamlanmasından sonraki 24 saat içinde başlamalıdır.

Doz hastanın klinik durumunun bir sonucu olarak oral yoldan uygulanamazsa, sürekli 24 saatlik bir infüzyon olarak 0.05 - 0.10 mg / kg / gün intravenöz tedavi başlatılmalıdır.

Nakil reddinin profilaksisi - çocuklar

0.30 mg / kg / gün'lük bir başlangıç oral dozu iki bölünmüş dozda uygulanmalıdır (örn. sabah ve akşam). Hastanın klinik durumu oral dozlamayı önlerse, sürekli 24 saatlik infüzyon olarak 0.075 - 0.100 mg / kg / gün başlangıç intravenöz dozu uygulanmalıdır.

Yetişkinlerde ve çocuklarda nakil sonrası dönemde doz ayarlaması

Takrolimus Genera dozları genellikle nakil sonrası dönemde azalır. Bazı durumlarda, Takrolimus Genera bazlı çift tedaviye yol açan eşzamanlı immünosüpresif tedaviyi geri çekmek mümkündür. Hastanın durumunda nakil sonrası iyileşme takrolimusun farmakokinetiğini değiştirebilir ve daha fazla doz ayarlaması gerektirebilir.

Reddetme tedavisi - yetişkinler ve çocuklar

Artan Takrolimus Genera dozları, tamamlayıcı kortikosteroid tedavisi ve kısa mono- / poliklonal antikor kürlerinin sokulması, ret ataklarını yönetmek için kullanılmıştır. Toksisite belirtileri not edilirse, Takrolimus Genera dozunun azaltılması gerekebilir.

Takrolimus Genera'ya dönüşüm için, tedavi primer immünosupresyon için önerilen başlangıç oral dozu ile başlamalıdır.

Siklosporinden Takrolimus Genera'ya dönüşüm hakkında bilgi için, aşağıya bakınız - Spesifik hasta popülasyonlarında doz ayarlamaları -.

Dozaj önerileri - Kalp nakli

Nakil reddinin profilaksisi - yetişkinler

Takrolimus Genera, antikor indüksiyonu ile (Takrolimus Genera tedavisinin gecikmeli başlamasına izin verir) veya alternatif olarak antikor indüksiyonu olmayan klinik olarak stabil hastalarda kullanılabilir.

Antikor indüksiyonunu takiben, oral Takrolimus Genera tedavisi iki bölünmüş doz (örn. sabah ve akşam). Uygulama, hastanın klinik durumu stabilize olur olmaz ameliyatın tamamlanmasından sonraki 5 gün içinde başlamalıdır. Doz hastanın klinik durumunun bir sonucu olarak oral yoldan uygulanamazsa, sürekli 24 saatlik bir infüzyon olarak 0.01 ila 0.02 mg / kg / gün intravenöz tedavi başlatılmalıdır.

Transplantasyondan sonraki 12 saat içinde oral takrolimusun uygulandığı alternatif bir strateji yayınlandı. Bu yaklaşım organ fonksiyon bozukluğu olmayan hastalar için ayrılmıştır (ör. böbrek fonksiyon bozukluğu). Bu durumda, mikofenolat mofetil ve kortikosteroidlerle kombinasyon halinde veya sirolimus ve kortikosteroidlerle kombinasyon halinde günde 2 ila 4 mg'lık bir başlangıç oral takrolimus dozu kullanıldı.

Nakil reddinin profilaksisi - çocuklar

Takrolimus Genera, pediatrik kalp naklinde antikor indüksiyonu ile veya antikor indüksiyonu olmadan kullanılmıştır.

Antikor indüksiyonu olmayan hastalarda, Takrolimus Genera tedavisi intravenöz olarak başlatılırsa, önerilen başlangıç dozu, 15-25 ng / ml takrolimus tam kan konsantrasyonlarına ulaşmayı hedefleyen sürekli 24 saatlik bir infüzyon olarak 0.03 - 0.05 mg / kg / gündür. Hastalar klinik olarak mümkün olan en kısa sürede oral tedaviye dönüştürülmelidir. Oral tedavinin ilk dozu, intravenöz tedaviyi bıraktıktan 8 ila 12 saat sonra başlayan 0.30 mg / kg / gün olmalıdır.

Antikor indüksiyonunu takiben, Takrolimus Genera tedavisi oral yoldan başlatılırsa, önerilen başlangıç dozu iki bölünmüş doz olarak 0.10 - 0.30 mg / kg / gün'dür (örn. sabah ve akşam).

Yetişkinlerde ve çocuklarda nakil sonrası dönemde doz ayarlaması

Takrolimus Genera dozları genellikle nakil sonrası dönemde azalır. Hastanın durumunda nakil sonrası iyileşme takrolimusun farmakokinetiğini değiştirebilir ve daha fazla doz ayarlaması gerektirebilir.

Reddetme tedavisi - yetişkinler ve çocuklar

Artan Takrolimus Genera dozları, tamamlayıcı kortikosteroid tedavisi ve kısa mono- / poliklonal antikor kürlerinin sokulması, ret ataklarını yönetmek için kullanılmıştır.

Takrolimus Genera'ya dönüştürülen yetişkin hastalarda, 0.15 mg / kg / gün başlangıç oral dozu iki bölünmüş dozda uygulanmalıdır (örn. sabah ve akşam).

Takrolimus Genera'ya dönüştürülen pediyatrik hastalarda, iki bölünmüş dozda (örn., 0.20 - 0.30 mg / kg / gün başlangıç oral dozu uygulanmalıdır. sabah ve akşam).

Siklosporinden Takrolimus Genera'ya dönüşüm hakkında bilgi için, aşağıya bakınız - Spesifik hasta popülasyonlarında doz ayarlamaları -.

Dozaj önerileri - Reddetme tedavisi, diğer allogreftler

Akciğer, pankreas ve bağırsak nakli için doz önerileri sınırlı prospektif klinik araştırma verilerine dayanmaktadır. Akciğer nakli yapılan hastalarda Takrolimus Genera, 0.10 - 0.15 mg / kg / gün başlangıç oral dozunda, pankreas nakli yapılan hastalarda 0.2 mg / kg / gün başlangıç oral dozunda ve başlangıç oral dozda bağırsak transplantasyonunda kullanılmıştır. 0.3 mg / kg / gün.

Spesifik hasta popülasyonlarında dozaj ayarlamaları

Karaciğer yetmezliği olan hastalar

Şiddetli karaciğer yetmezliği olan hastalarda, kan oluğu seviyelerini önerilen hedef aralıkta tutmak için dozun azaltılması gerekebilir.

Böbrek yetmezliği olan hastalar

Takrolimusun farmakokinetiği böbrek fonksiyonundan etkilenmediğinden, doz ayarlamasına gerek yoktur. Bununla birlikte, takrolimusun nefrotoksik potansiyeli nedeniyle böbrek fonksiyonunun dikkatle izlenmesi önerilir (seri serum kreatinin konsantrasyonları, kreatinin klerensinin hesaplanması ve idrar çıkışının izlenmesi dahil).

Pediyatrik hastalar

Genel olarak, pediyatrik hastalar benzer kan seviyelerine ulaşmak için yetişkin dozlarından 1½ - 2 kat daha yüksek dozlara ihtiyaç duyarlar.

Yaşlı insanlar

Şu anda yaşlılarda dozlamanın ayarlanması gerektiğini gösteren hiçbir kanıt bulunmamaktadır.

Siklosporinden dönüşüm

Hastaları siklosporin bazlı Takrolimus Genera bazlı tedaviye dönüştürürken dikkatli olunmalıdır. Takrolimus Genera tedavisi, siklosporin kan konsantrasyonları ve hastanın klinik durumu göz önüne alındığında başlatılmalıdır. Yüksek siklosporin kan seviyeleri varlığında dozlama ertelenmelidir. Uygulamada, siklosporinin kesilmesinden 12-24 saat sonra Takrolimus Genera tedavisi başlatılmıştır. Siklosporinin klerensi etkilenebileceğinden, siklosporin kan seviyelerinin izlenmesi dönüşümden sonra devam edilmelidir.

Tam kan oluğu konsantrasyon önerilerini hedefleyin

Dozlama öncelikle her bir hastada reddedilme ve tolere edilebilirliğin klinik değerlendirmelerine dayanmalıdır.

Dozlamayı optimize etmeye yardımcı olarak, yarı otomatik bir mikropartikül enzimi immünoanaliz (MEIA) dahil olmak üzere tam kandaki takrolimus konsantrasyonlarını belirlemek için birkaç immünoanaliz mevcuttur. Yayınlanmış literatürden klinik uygulamadaki bireysel değerlerle konsantrasyonların karşılaştırılması, kullanılan test yöntemlerinin bakımı ve bilgisi ile değerlendirilmelidir. Mevcut klinik uygulamada, tam kan seviyeleri immünoanaliz yöntemleri kullanılarak izlenmektedir.

Nakil sonrası dönemde takrolimusun kan oluğu seviyeleri izlenmelidir. Oral olarak dozlandığında, kan oluğu seviyeleri dozlamadan yaklaşık 12 saat sonra, bir sonraki dozdan hemen önce çekilmelidir. Kan seviyesi izleme sıklığı klinik ihtiyaçlara dayanmalıdır. Takrolimus Genera düşük klerensi olan bir tıbbi ürün olduğundan, dozaj rejiminde yapılan ayarlamalar, kan seviyelerindeki değişikliklerin ortaya çıkması birkaç gün sürebilir. Kan oluğu seviyeleri, nakil sonrası erken dönemde haftada yaklaşık iki kez ve daha sonra idame tedavisi sırasında periyodik olarak izlenmelidir. Takrolimusun kan oluğu seviyeleri, doz ayarlaması, immünosüpresif rejimdeki değişiklikler veya takrolimus tam kan konsantrasyonlarını değiştirebilecek maddelerin birlikte uygulanmasının ardından da izlenmelidir.

Klinik çalışma analizi, takrolimus kan oluğu seviyeleri 20 ng / ml'nin altında tutulursa hastaların çoğunun başarılı bir şekilde yönetilebileceğini düşündürmektedir. Tam kan seviyelerini yorumlarken hastanın klinik durumunu dikkate almak gerekir.

Klinik uygulamada, tam kan oluğu seviyeleri genellikle karaciğer nakli alıcılarında 5-20 ng / ml ve nakil sonrası erken dönemde böbrek ve kalp nakli hastalarında 10-20 ng / ml aralığında olmuştur. Daha sonra, idame tedavisi sırasında, kan konsantrasyonları genellikle karaciğer, böbrek ve kalp nakli alıcılarında 5-15 ng / ml aralığında olmuştur.

Takrolimus Genera tedavisi, atopik dermatit tanı ve tedavisinde deneyimli doktorlar tarafından başlatılmalıdır.

Takrolimus Genera, Takrolimus Genera% 0.03 ve Takrolimus Genera% 0.1 merhem olmak üzere iki güçte mevcuttur.

Pozoloji

İşaret fişeği tedavisi

Takrolimus Genera kısa süreli ve aralıklı uzun süreli tedavi için kullanılabilir. Tedavi uzun vadede sürekli olmamalıdır.

Takrolimus Genera tedavisi, belirti ve semptomların ilk görünümünde başlamalıdır. Cildin etkilenen her bölgesi, lezyonlar temizlenene, neredeyse temizlenene veya hafif etkilenene kadar Takrolimus Genera ile tedavi edilmelidir. Daha sonra hastaların idame tedavisi için uygun olduğu düşünülmektedir (aşağıya bakınız). Hastalık semptomlarının ilk nüks belirtilerinde (işaretler), tedaviye yeniden başlanmalıdır.

Yetişkinler ve ergenler (16 yaş ve üstü)

Tedaviye günde iki kez% 0.1 Takrolimus Genera ile başlanmalı ve lezyon temizlenene kadar tedaviye devam edilmelidir. Semptomlar tekrarlanırsa, Takrolimus Genera ile günde iki kez tedavi% 0.1 yeniden başlatılmalıdır. Klinik durum izin veriyorsa, uygulama sıklığını azaltmaya veya daha düşük mukavemetli Takrolimus Genera% 0.03 merhem kullanmaya çalışılmalıdır.

Genel olarak, tedaviye başladıktan sonraki bir hafta içinde iyileşme görülür. İki haftalık tedaviden sonra iyileşme belirtisi görülmezse, daha fazla tedavi seçeneği düşünülmelidir.

Yaşlı insanlar

Yaşlılarda özel çalışmalar yapılmamıştır. Bununla birlikte, bu hasta popülasyonunda mevcut olan klinik deneyim, herhangi bir doz ayarlaması gerekliliğini göstermemiştir.

Pediyatrik popülasyon

2 ila 16 yaş arası çocuklarda sadece Takrolimus Genera% 0.03 merhem kullanılmalıdır.

Takrolimus Genera merhem, daha fazla veri elde edilene kadar 2 yaşın altındaki çocuklarda kullanılmamalıdır.

Bakım tedavisi

Takrolimus merhem kullanarak günde iki kez 6 haftaya kadar tedaviye yanıt veren hastalar (lezzetli, neredeyse temizlenmiş veya hafif etkilenmiş lezyonlar) idame tedavisi için uygundur.

Yetişkinler ve ergenler (16 yaş ve üstü)

Yetişkin hastalar (16 yaş ve üstü) Takrolimus Genera% 0.1 merhem kullanmalıdır. Takrolimus Genera merhem haftada iki kez günde bir kez uygulanmalıdır (ör. Pazartesi ve Perşembe) işaret fişeklerine ilerlemeyi önlemek için atopik dermatitten yaygın olarak etkilenen bölgelere. Uygulamalar arasında Takrolimus Genera tedavisi olmadan 2-3 gün olmalıdır.

12 aylık tedaviden sonra, doktor tarafından hastanın durumunun gözden geçirilmesi ve 12 aydan uzun bakım tedavisi için güvenlik verilerinin yokluğunda idame tedavisine devam edilip edilmeyeceğine karar verilmelidir.

Parlama belirtileri tekrar ortaya çıkarsa, günde iki kez tedavi yeniden başlatılmalıdır (yukarıdaki parlama tedavisi bölümüne bakın).

Yaşlı insanlar

Yaşlılarda özel çalışmalar yapılmamıştır (bkz. Yukarıdaki parlama tedavisi bölümü).

Pediyatrik popülasyon

2 ila 16 yaş arası çocuklarda sadece Takrolimus Genera% 0.03 merhem kullanılmalıdır.

Takrolimus Genera merhem, daha fazla veri elde edilene kadar 2 yaşın altındaki çocuklarda kullanılmamalıdır.

Uygulama şekli

Takrolimus Genera merhem, cildin etkilenen veya yaygın olarak etkilenen bölgelerine ince bir tabaka halinde uygulanmalıdır. Takrolimus Genera merhem, mukoza zarları hariç yüz, boyun ve esneklik alanları da dahil olmak üzere vücudun herhangi bir yerinde kullanılabilir. Takrolimus Genera merhem oklüzyon altında uygulanmamalıdır, çünkü bu uygulama yöntemi hastalarda çalışılmamıştır.

Bu tıbbi ürün, immünosüpresif tedavi ve nakil hastalarının tedavisinde deneyimli doktorlar tarafından sadece reçete edilmeli ve immünosüpresif tedavide değişiklikler başlatılmalıdır. Takrolimus Genera, günde iki kez uygulama için takrolimusun granül bir formülasyonudur. Takrolimus Genera tedavisi, yeterli vasıflı ve donanımlı personel tarafından dikkatli bir şekilde izlenmesini gerektirir.

Pozoloji

Aşağıda sunulan önerilen başlangıç dozlarının yalnızca bir kılavuz görevi görmesi amaçlanmıştır. Takrolimus Genera, ameliyat sonrası ilk dönemde rutin olarak diğer immünosüpresif ajanlarla birlikte uygulanır. Doz, seçilen immünosüpresif rejime bağlı olarak değişebilir. Takrolimus Genera dozu öncelikle kan seviyesi izlemenin bireysel olarak desteklediği her hastada reddedilme ve tolere edilebilirliğin klinik değerlendirmelerine dayanmalıdır (aşağıya bakınız: Terapötik ilaç izleme €). Klinik ret belirtileri belirginse, immünosüpresif rejimin değiştirilmesi düşünülmelidir.

Nakilden hemen sonra aktif maddeye yeterli maruz kalmayı sağlamak için nakilden sonraki ilk 2 haftada takrolimus oluğu seviyelerinin dikkatle ve sık sık izlenmesi önerilir.).

Takrolimus Genera, iki formülasyon arasındaki biyoyararlanımda klinik olarak anlamlı bir fark göz ardı edilemeyeceğinden, uzun süreli salimli kapsüller (Advagraf) ile değiştirilmemelidir. Genel olarak, takrolimusun derhal veya uzun süreli salınan formülasyonlarının yanlışlıkla, kasıtsız veya denetimsiz olarak değiştirilmesi güvenli değildir. Bu, takrolimusa sistemik maruziyetteki klinik olarak anlamlı farklılıklar nedeniyle greft reddine veya düşük veya aşırı immünosupresyon dahil istenmeyen etkilerin görülme sıklığının artmasına neden olabilir. Hastalar, karşılık gelen doz rejimi ile tek bir takrolimus formülasyonu üzerinde tutulmalıdır; formülasyon veya rejimdeki değişiklikler sadece bir nakil uzmanının yakın gözetimi altında yapılmalıdır. Herhangi bir alternatif formülasyona dönüştürüldükten sonra, terapötik ilaç izleme yapılmalı ve takrolimusa sistemik maruziyetin korunmasını sağlamak için doz ayarlamaları yapılmalıdır.

Böbrek nakli reddinin profilaksisi

Yetişkinler

Oral Takrolimus Genera tedavisi, 2 bölünmüş doz olarak uygulanan 0.20 - 0.30 mg / kg / gün'de başlamalıdır (örn. sabah ve akşam). Uygulama, ameliyatın tamamlanmasından sonraki 24 saat içinde başlamalıdır.

Doz hastanın klinik durumunun bir sonucu olarak oral yoldan uygulanamazsa, 0.05 - 0.10 mg / kg / gün intravenöz tedavi (infüzyon çözeltisi için Prograf 5 mg / ml konsantre ile) sürekli 24- saat infüzyon.

Pediyatrik hastalar

2 bölünmüş dozda (örn., 0.30 mg / kg / gün başlangıç oral dozu uygulanmalıdır. sabah ve akşam). Hastanın klinik durumu oral dozlamayı önlerse, 24 saatlik sürekli bir infüzyon olarak 0.075 - 0.100 mg / kg / gün başlangıç intravenöz dozu (infüzyon çözeltisi için Prograf 5 mg / ml konsantre ile) uygulanmalıdır.

Yetişkinlerde ve pediatrik hastalarda nakil sonrası dönemde doz ayarlaması

Takrolimus dozları genellikle nakil sonrası dönemde azalır. Bazı durumlarda takrolimus bazlı çift tedaviye yol açan eşzamanlı immünosüpresif tedaviyi geri çekmek mümkündür. Hastanın durumunda nakil sonrası iyileşme takrolimusun farmakokinetiğini değiştirebilir ve daha fazla doz ayarlaması gerektirebilir.

Karaciğer nakli reddinin profilaksisi

Yetişkinler

Oral Takrolimus Genera tedavisi, 2 bölünmüş doz olarak uygulanan 0.10 - 0.20 mg / kg / gün'de başlamalıdır (örn. sabah ve akşam). Uygulama, ameliyatın tamamlanmasından yaklaşık 12 saat sonra başlamalıdır.

Doz hastanın klinik durumunun bir sonucu olarak oral yoldan uygulanamazsa, 0.01 - 0.05 mg / kg / gün intravenöz tedavi (infüzyon çözeltisi için Prograf 5 mg / ml konsantre ile) sürekli 24- saat infüzyon.

Pediyatrik hastalar

2 bölünmüş dozda (örn., 0.30 mg / kg / gün başlangıç oral dozu uygulanmalıdır. sabah ve akşam). Hastanın klinik durumu oral dozlamayı önlerse, 24 saatlik sürekli bir infüzyon olarak 0.05 mg / kg / gün başlangıç intravenöz dozu (infüzyon çözeltisi için Prograf 5 mg / ml konsantre ile) uygulanmalıdır.

Yetişkinlerde ve pediatrik hastalarda nakil sonrası dönemde doz ayarlaması

Takrolimus dozları genellikle nakil sonrası dönemde azalır. Bazı durumlarda takrolimus monoterapisine yol açan eşzamanlı immünosüpresif tedaviyi geri çekmek mümkündür. Hastanın durumunda nakil sonrası iyileşme takrolimusun farmakokinetiğini değiştirebilir ve daha fazla doz ayarlaması gerektirebilir.

Kalp nakli reddinin profilaksisi

Yetişkinler

Takrolimus Genera, antikor indüksiyonu ile (takrolimus tedavisinin gecikmeli başlamasına izin verir) veya alternatif olarak antikor indüksiyonu olmayan klinik olarak stabil hastalarda kullanılabilir.

Antikor indüksiyonunu takiben, oral Takrolimus Genera tedavisi, 2 bölünmüş doz (örn., 0.075 mg / kg / gün dozunda başlamalıdır. sabah ve akşam). Uygulama, hastanın klinik durumu stabilize olur olmaz ameliyatın tamamlanmasından sonraki 5 gün içinde başlamalıdır. Doz hastanın klinik durumunun bir sonucu olarak oral yoldan uygulanamazsa, sürekli 24-24-24 olarak intravenöz tedavi 0.01 ila 0.02 mg / kg / gün (infüzyon çözeltisi için Prograf 5 mg / ml konsantre ile) başlatılmalıdır. saatlik infüzyon.

Transplantasyondan sonraki 12 saat içinde oral takrolimusun uygulandığı alternatif bir strateji yayınlandı. Bu yaklaşım organ fonksiyon bozukluğu olmayan hastalar için ayrılmıştır (ör. böbrek fonksiyon bozukluğu). Bu durumda, mikofenolat mofetil ve kortikosteroidlerle kombinasyon halinde veya sirolimus ve kortikosteroidlerle kombinasyon halinde günde 2 ila 4 mg'lık bir başlangıç oral takrolimus dozu kullanıldı.

Pediyatrik hastalar

Takrolimus, pediatrik kalp naklinde antikor indüksiyonu ile veya antikor indüksiyonu olmadan kullanılmıştır.

Antikor indüksiyonu olmayan hastalarda, takrolimus tedavisi intravenöz olarak başlatılırsa, önerilen başlangıç dozu, takrolimus elde etmeyi hedefleyen 24 saatlik sürekli bir infüzyon olarak 0.03 - 0.05 mg / kg / gün'dür (infüzyon çözeltisi için Prograf 5 mg / ml konsantre ile). 15 - 25 nanogram / ml'lik tam kan konsantrasyonları. Hastalar klinik olarak mümkün olan en kısa sürede oral tedaviye dönüştürülmelidir. Oral tedavinin ilk dozu, intravenöz tedaviyi bıraktıktan 8 ila 12 saat sonra başlayan 0.30 mg / kg / gün olmalıdır.

Antikor indüksiyonunu takiben, Takrolimus Genera tedavisi oral yoldan başlatılırsa, önerilen başlangıç dozu 2 bölünmüş doz olarak 0.10 - 0.30 mg / kg / gün'dür (örn. sabah ve akşam).

Yetişkinlerde ve pediatrik hastalarda nakil sonrası dönemde doz ayarlaması

Takrolimus dozları genellikle nakil sonrası dönemde azalır. Hastanın durumunda nakil sonrası iyileşme takrolimusun farmakokinetiğini değiştirebilir ve daha fazla doz ayarlaması gerektirebilir.

Takrolimus Genera ve Prograf takrolimus formülasyonları arasındaki dönüşüm

Sağlıklı kişilerde Takrolimus Genera için takrolimusa (AUC) sistemik maruziyet, tek doz olarak uygulandığında Prograf kapsüllerine göre yaklaşık% 18 daha yüksekti. Kritik hastalarda Prograf veya Advagraf'tan geçici bir geçişin ardından Takrolimus Genera granüllerinin kullanımı hakkında güvenlik verisi yoktur.

Takrolimus Genera granüllerinde tutulan ve Prograf kapsüllerine dönüştürülmesini gerektiren kararlı allogreft alıcıları, toplam günlük doz bazında 1: 1 mg: mg'a dönüştürülmelidir. Eşit dozlar mümkün değilse, toplam günlük Prograf dozu mümkün olan en yakın miktara yuvarlanmalı, sabahları daha yüksek doz ve akşamları daha düşük doz verilmelidir.

Benzer şekilde, Prograf kapsüllerinden Takrolimus Genera granüllerine hastaların dönüştürülmesi için, toplam günlük Takrolimus Genera dozu tercihen toplam günlük Prograf dozuna eşit olmalıdır. Eşit miktarlar temelinde dönüşüm mümkün değilse, toplam günlük Takrolimus Genera dozu, 0.2 mg ve 1 mg poşetlerle mümkün olan en yakın toplam günlük doza yuvarlanmalıdır.

Takrolimus Genera granüllerinin toplam günlük dozu 2 eşit dozda uygulanmalıdır. Eşit dozlar mümkün değilse, daha yüksek doz sabah ve daha düşük doz akşam uygulanmalıdır. Takrolimus Genera poşetleri kısmen kullanılmamalıdır.

Örnek: Toplam günlük doz Sabah 1 mg ve akşam 0.5 mg olarak verilen Prograf kapsülleri. Daha sonra sabah 0.8 mg ve akşam 0.6 mg olarak bölünmüş toplam günlük Takrolimus Genera 1.4 mg dozu verin.

Takrolimus oluğu seviyeleri dönüşümden önce ve dönüşümden sonraki 1 hafta içinde ölçülmelidir. Benzer sistemik maruziyetin korunmasını sağlamak için doz ayarlamaları yapılmalıdır.

Siklosporinden takrolimusa dönüşüm

Hastaları siklosporin bazlı takrolimus bazlı tedaviye dönüştürürken dikkatli olunmalıdır. Siklosporin ve takrolimusun kombine uygulanması önerilmez. Takrolimus tedavisi, siklosporin kan konsantrasyonları ve hastanın klinik durumu göz önüne alındığında başlatılmalıdır. Yüksek siklosporin kan seviyeleri varlığında dozlama ertelenmelidir. Uygulamada, siklosporinin kesilmesinden 12-24 saat sonra takrolimus bazlı tedaviye başlanmıştır. Siklosporinin klerensi etkilenebileceğinden, siklosporin kan seviyelerinin izlenmesi dönüşümden sonra devam edilmelidir.

Allogreft reddinin tedavisi

Ret ataklarını yönetmek için artan takrolimus dozları, tamamlayıcı kortikosteroid tedavisi ve kısa mono- / poliklonal antikor kürlerinin sokulması kullanılmıştır. Şiddetli advers reaksiyonlar gibi toksisite belirtileri not edilirse, Takrolimus Genera dozunun azaltılması gerekebilir.

Böbrek veya karaciğer nakli sonrası allogreft reddinin tedavisi - yetişkinler ve pediatrik hastalar

Diğer immünosüpresanlardan günde iki kez Takrolimus Genera'ya dönüşüm için, tedavi primer immünosupresyon için önerilen başlangıç oral doz ile başlamalıdır.

Kalp nakli tedavisinden sonra allogreft reddinin tedavisi - yetişkinler ve pediatrik hastalar

Takrolimus Genera'ya dönüştürülen yetişkin hastalarda, 2 bölünmüş dozda (örn., 0.15 mg / kg / gün başlangıç oral dozu uygulanmalıdır. sabah ve akşam).

Takrolimusa dönüştürülen pediyatrik hastalarda, 2 bölünmüş dozda (örn., 0.20 - 0.30 mg / kg / gün başlangıç oral dozu uygulanmalıdır. sabah ve akşam).

Diğer allogreftlerin nakli sonrası allogreft reddinin tedavisi

Akciğer, pankreas ve bağırsak nakli için doz önerileri, Prograf formülasyonu ile sınırlı prospektif klinik araştırma verilerine dayanmaktadır. Prograf, akciğer nakledilen hastalarda 0.10 - 0.15 mg / kg / gün başlangıç oral dozunda, pankreas nakledilen hastalarda 0.2 mg / kg / gün başlangıç oral dozunda ve başlangıç oral dozunda bağırsak transplantasyonunda kullanılmıştır. 0.3 mg / kg / gün.

Terapötik ilaç izleme

Dozlama öncelikle tam kan takrolimus oluğu seviyesi izlemesinin desteklediği her bir hastada reddedilme ve tolere edilebilirliğin klinik değerlendirmelerine dayanmalıdır.

Dozlamayı optimize etmeye yardımcı olarak, tam kandaki takrolimus konsantrasyonlarını belirlemek için birkaç immünoanaliz mevcuttur. Yayınlanmış literatürden klinik uygulamadaki bireysel değerlerle konsantrasyonların karşılaştırılması, kullanılan test yöntemlerinin bakımı ve bilgisi ile değerlendirilmelidir. Mevcut klinik uygulamada, tam kan seviyeleri immünoanaliz yöntemleri kullanılarak izlenmektedir. Takrolimus oluğu seviyeleri arasındaki ilişki (C₁₂) ve sistemik maruziyet (EAA_0-12) 2 formülasyon Takrolimus Genera granülleri ve Prograf kapsülleri arasında benzerdir.

Nakil sonrası dönemde takrolimusun kan oluğu seviyeleri izlenmelidir. Takrolimus kan oluğu seviyeleri, bir sonraki dozdan hemen önce Takrolimus Genera granüllerinin dozlanmasından yaklaşık 12 saat sonra belirlenmelidir. Transplantasyondan sonraki ilk 2 haftada sık oluk seviyesi izleme ve ardından idame tedavisi sırasında periyodik izleme önerilir. Kan oluğu seviyeleri, nakil sonrası erken dönemde haftada en az iki kez ve daha sonra idame tedavisi sırasında periyodik olarak izlenmelidir. Takrolimus Genera granülleri arasında Prograf kapsüllerine dönüşüm, doz ayarlamaları, immünosüpresif rejimdeki değişiklikler veya takrolimusu değiştirebilecek maddelerin birlikte uygulanması sonrasında, klinik toksisite veya akut ret belirtileri gözlendiğinde takrolimus kan oluğu seviyeleri de yakından izlenmelidir. tam kan konsantrasyonları. Kan seviyesi izleme sıklığı klinik ihtiyaçlara dayanmalıdır. Takrolimus düşük klerensi olan bir madde olduğundan, hedeflenen kararlı duruma ulaşılmadan önce Takrolimus Genera doz rejiminde yapılan ayarlamalardan birkaç gün sonra sürebilir.

Klinik çalışmalardan elde edilen veriler, takrolimus kan oluğu seviyeleri 20 nanogram / ml'nin altında tutulursa hastaların çoğunun başarılı bir şekilde yönetilebileceğini düşündürmektedir. Tam kan seviyelerini yorumlarken hastanın klinik durumunu dikkate almak gerekir. Klinik uygulamada, tam kan oluğu seviyeleri genellikle karaciğer nakli alıcılarında 5-20 nanogram / ml ve nakil sonrası erken dönemde böbrek ve kalp nakli hastalarında 10-20 nanogram / ml aralığında olmuştur. Sonraki idame tedavisi sırasında, kan konsantrasyonları genellikle karaciğer, böbrek ve kalp nakli alıcılarında 5-15 nanogram / ml aralığında olmuştur.

Özel popülasyonlar

Karaciğer yetmezliği

Şiddetli karaciğer yetmezliği olan hastalarda, kan oluğu seviyelerini önerilen hedef aralıkta tutmak için dozun azaltılması gerekebilir.

Böbrek yetmezliği

Takrolimusun farmakokinetiği böbrek fonksiyonundan etkilenmediğinden, doz ayarlamasına gerek yoktur. Bununla birlikte, takrolimusun nefrotoksik potansiyeli nedeniyle böbrek fonksiyonunun dikkatle izlenmesi önerilir (seri serum kreatinin konsantrasyonları, kreatinin klerensinin hesaplanması ve idrar çıkışının izlenmesi dahil).

Yarış

Kafkasyalılara kıyasla, siyah hastalar benzer oluk seviyelerine ulaşmak için daha yüksek takrolimus dozlarına ihtiyaç duyabilirler.

Cinsiyet

Erkek ve kadın hastaların benzer oluk seviyelerine ulaşmak için farklı dozlara ihtiyaç duyduklarına dair bir kanıt yoktur.

Yaşlı hastalar

Şu anda yaşlılarda dozlamanın ayarlanması gerektiğini gösteren hiçbir kanıt bulunmamaktadır.

Pediyatrik hastalar

Genel olarak, pediyatrik hastalar benzer kan seviyelerine ulaşmak için yetişkin dozlarından 1½ - 2 kat daha yüksek dozlara ihtiyaç duyarlar.

Uygulama şekli

Takrolimus tedavisi genellikle oral yoldan başlatılır. Gerekirse takrolimus dozu, nazogastrik tüp yoluyla suda asılı Takrolimus Genera granülleri uygulanarak başlayabilir.

Takrolimus Genera'nın oral günlük dozunun 2 bölünmüş dozda uygulanması tavsiye edilir (örn. sabah ve akşam).

Takrolimus Genera granülleri, maksimum emilim elde etmek için genellikle aç karnına veya yemekten en az 1 saat önce veya 2 ila 3 saat sonra uygulanmalıdır.

Gerekli doz, mümkün olan minimum poşet sayısı kullanılarak hastanın ağırlığından hesaplanır. Bir kapta bir süspansiyon (vücut ağırlığına bağlı olarak maksimum 50 ml'ye kadar) üretmek için 1 mg takrolimus başına 2 ml su (oda sıcaklığında) kullanılmalıdır. Polivinil klorür (PVC) içeren malzemeler kullanılmamalıdır. Granüller suya eklenir ve karıştırılır. Poşetleri boşaltmak için herhangi bir sıvı veya mutfak eşyaları kullanılması tavsiye edilmez. Süspansiyon bir şırınga ile çekilebilir veya doğrudan hasta tarafından yutulabilir. Daha sonra fincan aynı miktarda su ve hasta tarafından tüketilen durulamalarla bir kez durulanır. Süspansiyon hazırlandıktan hemen sonra uygulanmalıdır.

Takrolimus Genera günde bir kez takrolimusun oral formülasyonudur. Takrolimus Genera tedavisi, yeterli vasıflı ve donanımlı personel tarafından dikkatli bir şekilde izlenmesini gerektirir. Bu tıbbi ürün, immünosüpresif tedavi ve nakil hastalarının tedavisinde deneyimli doktorlar tarafından sadece reçete edilmeli ve immünosüpresif tedavide değişiklikler başlatılmalıdır.

Takrolimusun ani veya uzun süreli salınan formülasyonlarının yanlışlıkla, kasıtsız veya denetimsiz olarak değiştirilmesi güvenli değildir. Bu, takrolimusa sistemik maruziyetteki klinik olarak anlamlı farklılıklar nedeniyle greft reddine veya düşük veya aşırı immünosupresyon dahil advers reaksiyon insidansının artmasına neden olabilir. Hastalar, karşılık gelen günlük doz rejimi ile tek bir takrolimus formülasyonu üzerinde tutulmalıdır; formülasyon veya rejimdeki değişiklikler sadece bir nakil uzmanının yakın gözetimi altında yapılmalıdır. Herhangi bir alternatif formülasyona dönüştürüldükten sonra, terapötik ilaç izleme yapılmalı ve takrolimusa sistemik maruziyetin korunmasını sağlamak için doz ayarlamaları yapılmalıdır.

Pozoloji

Aşağıda sunulan önerilen başlangıç dozlarının yalnızca bir kılavuz görevi görmesi amaçlanmıştır. Takrolimus Genera, ameliyat sonrası ilk dönemde rutin olarak diğer immünosüpresif ajanlarla birlikte uygulanır. Doz, seçilen immünosüpresif rejime bağlı olarak değişebilir. Takrolimus Genera dozu öncelikle kan seviyesi izlemenin bireysel olarak desteklediği her hastada reddedilme ve tolere edilebilirliğin klinik değerlendirmelerine dayanmalıdır (aşağıya bakınız: Terapötik ilaç izleme €). Klinik ret belirtileri belirginse, immünosüpresif rejimin değiştirilmesi düşünülmelidir.

İçinde de novo böbrek ve karaciğer nakli hastaları AUC_0-24 1. günde Takrolimus Genera için takrolimus, eşdeğer dozlarda hemen salınan kapsüllerin (Prograf)kine kıyasla sırasıyla% 30 ve% 50 daha düşüktü. 4. güne kadar, oluk seviyeleri ile ölçülen sistemik maruziyet, her iki formülasyonu olan hem böbrek hem de karaciğer nakli hastaları için benzerdir. Nakil sonrası dönemde yeterli ilaç maruziyetini sağlamak için Takrolimus Genera ile nakilden sonraki ilk iki haftada takrolimus oluğu seviyelerinin dikkatle ve sık sık izlenmesi önerilir. Takrolimus düşük klerensi olan bir madde olduğundan, Takrolimus Genera doz rejiminde ayarlamalar, kararlı duruma ulaşılmasından birkaç gün sürebilir.

Greft reddini bastırmak için immünosupresyon sürdürülmelidir; sonuç olarak, oral tedavi süresinde herhangi bir sınır verilemez.

Böbrek nakli reddinin profilaksisi

Takrolimus Genera tedavisi, sabahları günde bir kez uygulanan 0.20 - 0.30 mg / kg / gün dozunda başlamalıdır. Uygulama, ameliyatın tamamlanmasından sonraki 24 saat içinde başlamalıdır.

Takrolimus Genera dozları genellikle nakil sonrası dönemde azalır. Bazı durumlarda, Takrolimus Genera monoterapisine yol açan eşzamanlı immünosüpresif tedaviyi geri çekmek mümkündür. Hastanın durumundaki nakil sonrası değişiklikler takrolimusun farmakokinetiğini değiştirebilir ve daha fazla doz ayarlaması gerektirebilir.

Karaciğer nakli reddinin profilaksisi

Takrolimus Genera tedavisi, sabahları günde bir kez uygulanan 0.10 - 0.20 mg / kg / gün dozunda başlamalıdır. Uygulama, ameliyatın tamamlanmasından yaklaşık 12-18 saat sonra başlamalıdır.

Takrolimus Genera dozları genellikle nakil sonrası dönemde azalır. Bazı durumlarda, Takrolimus Genera monoterapisine yol açan eşzamanlı immünosüpresif tedaviyi geri çekmek mümkündür. Hastanın durumunda nakil sonrası iyileşme takrolimusun farmakokinetiğini değiştirebilir ve daha fazla doz ayarlaması gerektirebilir.

Prograf ile tedavi edilen hastaların Takrolimus Genera'ya dönüştürülmesi

Günde iki kez tutulan allogreft nakli hastaları, günde bir kez Takrolimus Genera'ya dönüşüm gerektiren Prograf kapsül dozlaması, toplam günlük doz bazında 1: 1 (mg: mg) olarak dönüştürülmelidir. Takrolimus Genera sabah uygulanmalıdır.

Toplam günlük doz bazında 1: 1 (mg: mg) bazında Prograf kapsüllerinden (günde iki kez) Takrolimus Genera'ya (günde bir kez) dönüştürülen stabil hastalarda takrolimusa (AUC) sistemik maruziyet_0-24) Takrolimus Genera için Prograf'a göre yaklaşık% 10 daha düşüktü. Takrolimus oluğu seviyeleri arasındaki ilişki (C₂₄) ve sistemik maruziyet (EAA_0-24) Takrolimus Genera için Prograf'a benzer. Prograf kapsüllerinden Takrolimus Genera'ya dönüştürülürken, oluk seviyeleri dönüşümden önce ve dönüşümden sonraki iki hafta içinde ölçülmelidir. Dönüştürme sonrasında takrolimus oluğu seviyeleri izlenmeli ve gerekirse benzer sistemik maruziyeti korumak için doz ayarlamaları yapılmalıdır. Benzer sistemik maruziyetin korunmasını sağlamak için doz ayarlamaları yapılmalıdır.

Siklosporinden takrolimusa dönüşüm

Hastaları siklosporin bazlı takrolimus bazlı tedaviye dönüştürürken dikkatli olunmalıdır. Siklosporin ve takrolimusun kombine uygulanması önerilmez. Takrolimus Genera tedavisi, siklosporin kan konsantrasyonları ve hastanın klinik durumu göz önüne alındığında başlatılmalıdır. Yüksek siklosporin kan seviyeleri varlığında dozlama ertelenmelidir. Uygulamada, siklosporinin kesilmesinden 12-24 saat sonra takrolimus bazlı tedaviye başlanmıştır. Siklosporinin klerensi etkilenebileceğinden, siklosporin kan seviyelerinin izlenmesi dönüşümden sonra devam edilmelidir.

Allogreft reddinin tedavisi

Artan takrolimus dozları, tamamlayıcı kortikosteroid tedavisi ve kısa mono- / poliklonal antikor kürlerinin sokulması, ret ataklarını yönetmek için kullanılmıştır. Şiddetli advers reaksiyonlar gibi toksisite belirtileri not edilirse, Takrolimus Genera dozunun azaltılması gerekebilir.

Böbrek veya karaciğer nakli sonrası allogreft reddinin tedavisi

Diğer immünosüpresanlardan günde bir kez Takrolimus Genera'ya dönüşüm için, tedavi, nakil reddinin profilaksisi için sırasıyla böbrek ve karaciğer transplantasyonunda önerilen başlangıç oral doz ile başlamalıdır.

Kalp nakli sonrası allogreft reddinin tedavisi

Takrolimus Genera'ya dönüştürülen yetişkin hastalarda, sabahları günde bir kez 0.15 mg / kg / gün başlangıç oral dozu uygulanmalıdır.

Diğer allogreftlerin nakli sonrası allogreft reddinin tedavisi

Akciğerde Takrolimus Genera ile klinik deneyim olmamasına rağmen, pankreas veya bağırsak nakledilen hastalar, Prograf, akciğer nakledilen hastalarda 0.10 - 0.15 mg / kg / gün başlangıç oral dozunda kullanılmıştır, pankreas nakledilen hastalarda 0.2 mg / kg / gün başlangıç oral dozunda ve bağırsak nakli 0.3 mg / kg / gün başlangıç oral dozunda.

Terapötik ilaç izleme

Dozlama öncelikle tam kan takrolimus oluğu seviyesi izlemesinin desteklediği her bir hastada reddedilme ve tolere edilebilirliğin klinik değerlendirmelerine dayanmalıdır.

Dozlamayı optimize etmeye yardımcı olarak, tam kandaki takrolimus konsantrasyonlarını belirlemek için birkaç immünoanaliz mevcuttur. Yayınlanmış literatürden klinik uygulamadaki bireysel değerlerle konsantrasyonların karşılaştırılması, kullanılan test yöntemlerinin bakımı ve bilgisi ile değerlendirilmelidir. Mevcut klinik uygulamada, tam kan seviyeleri immünoanaliz yöntemleri kullanılarak izlenmektedir. Takrolimus oluğu seviyeleri arasındaki ilişki (C₂₄) ve sistemik maruziyet (EAA _0-24) Takrolimus Genera ve Prograf adlı iki formülasyon arasında benzerdir.

Nakil sonrası dönemde takrolimusun kan oluğu seviyeleri izlenmelidir. Takrolimus kan oluğu seviyeleri, Takrolimus Genera dozundan yaklaşık 24 saat sonra, bir sonraki dozdan hemen önce belirlenmelidir. Transplantasyondan sonraki ilk iki haftada sık oluk seviyesi izleme ve ardından idame tedavisi sırasında periyodik izleme önerilir. Takrolimusun kan oluğu seviyeleri, Prograf'tan Takrolimus Genera'ya dönüşüm, doz ayarlamaları, immünosüpresif rejimdeki değişiklikler veya takrolimus tam kan konsantrasyonlarını değiştirebilecek maddelerin birlikte uygulanması sonrasında da yakından izlenmelidir. Kan seviyesi izleme sıklığı klinik ihtiyaçlara dayanmalıdır. Takrolimus düşük klerensi olan bir madde olduğundan, Takrolimus Genera doz rejiminde yapılan ayarlamaları takiben, hedeflenen kararlı duruma ulaşılması birkaç gün sürebilir.

Klinik çalışmalardan elde edilen veriler, takrolimus kan oluğu seviyeleri 20 ng / ml'nin altında tutulursa hastaların çoğunun başarılı bir şekilde yönetilebileceğini düşündürmektedir. Tam kan seviyelerini yorumlarken hastanın klinik durumunu dikkate almak gerekir. Klinik uygulamada, tam kan oluğu seviyeleri genellikle karaciğer nakli alıcılarında 5-20 ng / ml ve nakil sonrası erken dönemde böbrek ve kalp nakli hastalarında 10-20 ng / ml aralığında olmuştur. Sonraki idame tedavisi sırasında, kan konsantrasyonları genellikle karaciğer, böbrek ve kalp nakli alıcılarında 5-15 ng / ml aralığındadır.

Özel popülasyonlar

Karaciğer değer düşüklüğü

Takrolimus kan oluğu seviyelerini önerilen hedef aralıkta tutmak için ciddi karaciğer yetmezliği olan hastalarda dozun azaltılması gerekebilir.

Renal değer düşüklüğü

Takrolimusun farmakokinetiği böbrek fonksiyonundan etkilenmediğinden, doz ayarlamasına gerek yoktur. Bununla birlikte, takrolimusun nefrotoksik potansiyeli nedeniyle böbrek fonksiyonunun dikkatle izlenmesi önerilir (seri serum kreatinin konsantrasyonları, kreatinin klerensinin hesaplanması ve idrar çıkışının izlenmesi dahil).

Yarış

Kafkasyalılara kıyasla, siyah hastalar benzer oluk seviyelerine ulaşmak için daha yüksek takrolimus dozlarına ihtiyaç duyabilirler.

Cinsiyet

Erkek ve kadın hastaların benzer oluk seviyelerine ulaşmak için farklı dozlara ihtiyaç duyduklarına dair bir kanıt yoktur.

Yaşlı insanlar

Şu anda yaşlılarda dozlamanın ayarlanması gerektiğini gösteren hiçbir kanıt bulunmamaktadır.

Pediyatrik hastalar

Takrolimus Genera'nın 18 yaşın altındaki çocuklarda güvenliği ve etkinliği henüz belirlenmemiştir. Sınırlı veri mevcuttur ancak pozoloji hakkında herhangi bir öneri yapılamaz.

Uygulama şekli

Takrolimus Genera günde bir kez takrolimusun oral formülasyonudur. Takrolimus Genera'nın oral günlük dozunun sabahları günde bir kez uygulanması tavsiye edilir. Takrolimus Genera uzun süreli salınan sert kapsüller blisterden çıkarıldıktan hemen sonra alınmalıdır. Hastalara kurutucuyu yutmamaları tavsiye edilmelidir. Kapsüller yutulmalıdır bütün sıvı ile (tercihen su). Takrolimus Genera, maksimum emilim elde etmek için genellikle aç karnına veya yemekten en az 1 saat önce veya 2 ila 3 saat sonra uygulanmalıdır. Unutulmuş bir sabah dozu aynı gün mümkün olan en kısa sürede alınmalıdır. Ertesi sabah çift doz alınmamalıdır.

Nakil sonrası dönemde oral tıbbi ürünler alamayan hastalarda takrolimus tedavisi intravenöz olarak başlatılabilir (infüzyon çözeltisi için Prograf 5 mg / ml konsantre için Ürün Özelliklerinin Özetine bakınız) yaklaşık 1/5 dozda^th ilgili endikasyon için önerilen oral dozun.

Takrolimus Genera günde bir kez takrolimusun oral formülasyonudur. Takrolimus Genera tedavisi, yeterli vasıflı ve donanımlı personel tarafından dikkatli bir şekilde izlenmesini gerektirir. Bu tıbbi ürün sadece immünosüpresif tedavi ve nakil hastalarının tedavisinde deneyimli doktorlar tarafından reçete edilmeli ve immünosüpresif tedavide değişiklikler başlatılmalıdır.

Takrolimusun ani veya uzun süreli salınım formülasyonlarının yanlışlıkla, kasıtsız veya denetimsiz olarak değiştirilmesi güvenli değildir. Bu, takrolimusa sistemik maruziyetteki klinik olarak anlamlı farklılıklar nedeniyle greft reddine veya immünosupresyonun altında veya üzerinde advers reaksiyon insidansının artmasına neden olabilir. Hastalar, karşılık gelen günlük doz rejimi ile tek bir takrolimus formülasyonu üzerinde tutulmalıdır; formülasyon veya rejimdeki değişiklikler sadece bir nakil uzmanının yakın gözetimi altında yapılmalıdır. Herhangi bir alternatif formülasyona dönüştürüldükten sonra, terapötik ilaç izleme yapılmalı ve takrolimusa sistemik maruziyetin korunmasını sağlamak için doz ayarlamaları yapılmalıdır.

Pozoloji

Aşağıda sunulan önerilen başlangıç dozlarının yalnızca bir kılavuz görevi görmesi amaçlanmıştır. Takrolimus Genera, ameliyat sonrası ilk dönemde rutin olarak diğer immünosüpresif ajanlarla birlikte uygulanır. Doz, seçilen immünosüpresif rejime bağlı olarak değişebilir.

Takrolimus Genera dozu öncelikle kan seviyesi izlemenin bireysel olarak desteklediği her hastada reddedilme ve tolere edilebilirliğin klinik değerlendirmelerine dayanmalıdır (aşağıya bakınız: Terapötik ilaç izleme €). Klinik ret belirtileri belirginse, immünosüpresif rejimin değiştirilmesi düşünülmelidir.

Takrolimus düşük klerensi olan bir madde olduğundan, Takrolimus Genera doz rejiminde ayarlamalar, kararlı duruma ulaşılmasından birkaç gün sürebilir.

Greft reddini bastırmak için immünosupresyon sürdürülmelidir; sonuç olarak, oral tedavi süresinde herhangi bir sınır verilemez.

Takrolimus Genera dozları genellikle nakil sonrası dönemde azalır. Hastanın durumundaki nakil sonrası değişiklikler takrolimusun farmakokinetiğini değiştirebilir ve daha fazla doz ayarlaması gerektirebilir.

Unutulmuş bir doz aynı gün mümkün olan en kısa sürede alınmalıdır. Ertesi gün çift doz alınmamalıdır.

Böbrek nakli reddinin profilaksisi

Takrolimus Genera tedavisi, sabahları günde bir kez uygulanan 0.17 mg / kg / gün dozunda başlamalıdır. Uygulama, ameliyatın tamamlanmasından sonraki 24 saat içinde başlamalıdır.

Karaciğer nakli reddinin profilaksisi

Takrolimus Genera tedavisi, sabahları günde bir kez uygulanan 0.11 - 0.13 mg / kg / gün dozunda başlamalıdır. Uygulama, ameliyatın tamamlanmasından sonraki 24 saat içinde başlamalıdır.

Prograf veya Advagraf ile tedavi edilen hastaların Takrolimus Genera - allogreft nakli hastalarına dönüştürülmesi

Günde iki kez Takrolimus Genera'ya dönüşüm gerektiren Prograf (hemen salım) veya Advagraf (günde bir kez) dozunda tutulan allogreft nakli hastaları, toplam günlük doz bazında 1: 0.7 (mg: mg) ve Takrolimus Genera idame dozuna dönüştürülmelidir. bu nedenle Prograf veya Advagraf dozundan% 30 daha az olmalıdır. Takrolimus Genera sabah uygulanmalıdır.

Takrolimus acil salınan ürünlerden (günde iki kez) toplam günlük doz bazında 1: 0.7 (mg: mg) Takrolimus Genera'ya (günde bir kez) dönüştürülen stabil hastalarda takrolimusa (AUC_0-24) derhal salınan takrolimusa benziyordu. Takrolimus oluğu seviyeleri arasındaki ilişki (C₂₄) ve sistemik maruziyet (EAA_0-24) Takrolimus Genera için derhal salınan takrolimus ile benzerdir. Advagraf'tan Takrolimus Genera'ya hastaların dönüştürülmesi ile ilgili herhangi bir çalışma yapılmamıştır; ancak sağlıklı gönüllülerden elde edilen veriler, Prograf'tan Takrolimus Genera'ya dönüşümle aynı dönüşüm oranının geçerli olduğunu düşündürmektedir.

Takrolimus ani salınan ürünlerden dönüştürürken (ör. Prograf kapsülleri) veya Advagraf uzun süreli salınan kapsüllerden Takrolimus Genera'ya kadar, oluk seviyeleri dönüşümden önce ve dönüşümden sonraki iki hafta içinde ölçülmelidir. Anahtardan sonra benzer sistemik maruziyetin korunmasını sağlamak için doz ayarlamaları yapılmalıdır. Siyah hastaların hedeflenen oluk seviyelerine ulaşmak için daha yüksek bir doza ihtiyaç duyabileceğine dikkat edilmelidir.

Siklosporinden takrolimusa dönüşüm

Hastaları siklosporin bazlı takrolimus bazlı tedaviye dönüştürürken dikkatli olunmalıdır. Siklosporin ve takrolimusun kombine uygulanması önerilmez. Takrolimus Genera tedavisi, siklosporin kan konsantrasyonları ve hastanın klinik durumu göz önüne alındığında başlatılmalıdır. Yüksek siklosporin kan seviyeleri varlığında dozlama ertelenmelidir. Uygulamada, siklosporinin kesilmesinden 12 ila 24 saat sonra takrolimus bazlı tedaviye başlanmıştır. Siklosporinin klerensi etkilenebileceğinden, siklosporin kan seviyelerinin izlenmesi dönüşümden sonra devam edilmelidir.

Allogreft reddinin tedavisi

Artan takrolimus dozları, tamamlayıcı kortikosteroid tedavisi ve kısa mono- / poliklonal antikor kürlerinin sokulması, ret ataklarını yönetmek için kullanılmıştır. Şiddetli advers reaksiyonlar gibi toksisite belirtileri not edilirse, Takrolimus Genera dozunun azaltılması gerekebilir.

Böbrek veya karaciğer nakli sonrası allogreft reddinin tedavisi

Diğer immünosüpresanlardan günde bir kez Takrolimus Genera'ya dönüşüm için, tedavi, nakil reddinin profilaksisi için sırasıyla böbrek ve karaciğer transplantasyonunda önerilen başlangıç oral doz ile başlamalıdır.

Terapötik ilaç izleme

Dozlama öncelikle tam kan takrolimus oluğu seviyesi izlemesinin desteklediği her bir hastada reddedilme ve tolere edilebilirliğin klinik değerlendirmelerine dayanmalıdır.

Dozlamayı optimize etmeye yardımcı olarak, tam kandaki takrolimus konsantrasyonlarını belirlemek için birkaç immünoanaliz mevcuttur. Yayınlanmış literatürden klinik uygulamadaki bireysel değerlerle konsantrasyonların karşılaştırılması, kullanılan test yöntemlerinin bakımı ve bilgisi ile değerlendirilmelidir. Mevcut klinik uygulamada, tam kan seviyeleri immünoanaliz yöntemleri kullanılarak izlenmektedir. Takrolimus oluğu seviyeleri ile sistemik maruziyet arasındaki ilişki (AUC_0-24) iyi korelasyon gösterir ve derhal salınan formülasyon ile Takrolimus Genera arasında benzerdir.

Nakil sonrası dönemde takrolimusun kan oluğu seviyeleri izlenmelidir. Takrolimus kan oluğu seviyeleri, Takrolimus Genera dozundan yaklaşık 24 saat sonra, bir sonraki dozdan hemen önce belirlenmelidir. Takrolimus ürünlerinden dönüşüm, doz ayarlamaları, immünosüpresif rejimdeki değişiklikler veya işbirliği sonrasında takrolimusun kan oluğu seviyeleri de yakından izlenmelidir-takrolimus tam kan konsantrasyonlarını değiştirebilecek maddelerin uygulanması. Kan seviyesi izleme sıklığı klinik ihtiyaçlara dayanmalıdır. Takrolimus düşük klerensi olan bir madde olduğundan, Takrolimus Genera doz rejiminde yapılan ayarlamaları takiben, hedeflenen kararlı duruma ulaşılması birkaç gün sürebilir.

Klinik çalışmalardan elde edilen veriler, takrolimus kan oluğu seviyeleri 20 ng / mL'nin altında tutulursa hastaların çoğunun başarılı bir şekilde yönetilebileceğini düşündürmektedir. Tam kan seviyelerini yorumlarken hastanın klinik durumunu dikkate almak gerekir. Klinik uygulamada, tam kan oluğu seviyeleri, nakil sonrası erken dönemde böbrek nakli hastalarında genellikle 5-20 ng / mL ve sonraki idame tedavisi sırasında 5-15 ng / mL aralığında olmuştur.

Özel popülasyonlar

Karaciğer yetmezliği

Takrolimus kan oluğu seviyelerini önerilen hedef aralıkta tutmak için ciddi karaciğer yetmezliği olan hastalarda dozun azaltılması gerekebilir.

Böbrek yetmezliği

Takrolimusun farmakokinetiği böbrek fonksiyonundan etkilenmediğinden, doz ayarlamasına gerek yoktur. Bununla birlikte, takrolimusun nefrotoksik potansiyeli nedeniyle, böbrek fonksiyonunun dikkatle izlenmesi önerilir (seri serum kreatinin konsantrasyonları, kreatinin klerensinin hesaplanması ve idrar çıkışının izlenmesi dahil).

Yarış

Kafkasyalılara kıyasla, siyah hastalar benzer oluk seviyelerine ulaşmak için daha yüksek takrolimus dozlarına ihtiyaç duyabilirler. Klinik çalışmalarda günde iki kez Prograf'tan dönüştürülen hastalar 1: 0.85'te (mg: mg) Takrolimus Genera'ya dönüştürüldü

Cinsiyet

Erkek ve kadın hastaların benzer oluk seviyelerine ulaşmak için farklı dozlara ihtiyaç duyduklarına dair bir kanıt yoktur.

Yaşlı hastalar (> 65 yaş)

Şu anda yaşlı hastalarda dozun ayarlanması gerektiğini gösteren hiçbir kanıt bulunmamaktadır.

Pediyatrik popülasyon

Takrolimus Genera'nın 18 yaşın altındaki çocuklarda güvenliği ve etkinliği henüz belirlenmemiştir.

Veri yok.

Uygulama şekli

Takrolimus Genera günde bir kez takrolimusun oral formülasyonudur. Takrolimus Genera'nın oral günlük dozunun günde bir kez uygulanması tavsiye edilir.

Hastalara kurutucuyu yutmamaları tavsiye edilmelidir. Blisterden çıkarıldıktan hemen sonra tabletler sıvı (tercihen su) ile tamamen yutulmalıdır. Takrolimus Genera maksimum emilim elde etmek için genellikle aç karnına alınmalıdır.

Takrolimus Genera öyle değil doz bazında eşit dozda mevcut diğer takrolimus içeren ilaçlarla (hemen salım veya uzun süreli salım) değiştirilebilir.

Yönetim Talimatları

• Takrolimus Genera'yı her sabah aynı anda (tutarlı ve maksimum olası ilaç maruziyetini sağlamak için) aç karnına yemekten en az 1 saat önce veya yemekten en az 2 saat sonra sürekli olarak alın.
• Takrolimus Genera kapsüllerini sıvı ile yutun; kapsülleri çiğnemeyin, bölmeyin veya ezmeyin.
• Bir doz kaçırılırsa, dozu planlanan süreden 14 saat sonrasına kadar alın (ör., kaçırılan 8:00 dozu için 22: 00'a kadar alın). 14 saatlik zaman diliminin ötesinde, bir sonraki düzenli günlük dozu almak için ertesi sabah normal planlanan zamana kadar bekleyin.
• Takrolimus Genera'yı alırken greyfurt yemekten veya greyfurt suyu veya alkollü içecek içmekten kaçının.

Önerilen Başlangıç Dozajı

Tablo 1, önerilen başlangıç Takrolimus Genera dozajlarını içerir. Azalan klerens ve uzun süreli yarılanma ömrü nedeniyle, şiddetli karaciğer yetmezliği (Child-Pugh ≥ 10) olan hastalar daha düşük bir Takrolimus Genera başlangıç dozu gerektirebilir.

Tablo 1: Basiliximab İndüksiyonlu veya Basiliximab İndüksiyonsuz Takrolimus Genera'nın Önerilen Başlangıç Dozu

Dozaj Ayarlamaları

Takrolimus Genera dozajını, reddedilme ve tolere edilebilirliğin klinik değerlendirmelerine dayanarak ve hedef oluk konsantrasyon aralıklarına ulaşmak için titre edin (bkz. Tablo 2).

Afrikalı-Amerikalı hastaların, Kafkas hastalarına kıyasla, karşılaştırılabilir oluk konsantrasyonlarına ulaşmak için daha yüksek Takrolimus Genera dozlarına titre edilmesi gerekebilir.

Tablo 2: Böbrek Nakli Hastalarında Önerilen Hedef Takrolimus Tam Kan Oluğu Konsantrasyonları

Terapötik İlaç İzleme

Takrolimus tam kan oluğu konsantrasyonlarını, dozlamanın başlamasından sonraki ilk hafta boyunca ve dozaj değişikliğinden sonra, CYP3A4 indükleyicilerinin ve / veya inhibitörlerinin birlikte uygulanmasındaki bir değişiklikten sonra veya böbrek veya karaciğer fonksiyonu. Ölçülen konsantrasyonları yorumlarken, takrolimus kararlı durumuna ulaşma süresinin Takrolimus Genera dozunu başlattıktan veya değiştirdikten yaklaşık 7 gün sonra olduğunu düşünün.

Takrolimus tam kan oluğu konsantrasyonlarını onaylanmış bir test kullanarak izleyin [ör., tandem kütle spektrometrik tespiti (HPLC / MS / MS) ile immünoanalizler veya yüksek performanslı sıvı kromatografisi]. Takrolimusun immünosüpresif aktivitesi, metabolitlerinden ziyade esas olarak ana ilaca bağlıdır. İmmünoanalizler, ana ilacın yanı sıra metabolitlerle de reaksiyona girebilir. Bu nedenle, immünoanalizlerle elde edilen tam kan takrolimus oluğu konsantrasyonları, HPLC / MS / MS kullanılarak yapılan bir testle elde edilen konsantrasyonlardan sayısal olarak daha yüksek olabilir. Hastaların tam kan takrolimus oluğu konsantrasyonlarının reçete bilgisinde ve yayınlanmış diğer literatürde tarif edilenlerle karşılaştırılması test bilgisi ile yapılmalıdır yöntem(s) istihdam.

Yönetim Talimatları

• Takrolimus Genera'yı günün aynı saatinde, tercihen sabahları aç karnına alın (tutarlı ve maksimum olası ilaç maruziyetini sağlamak için).
• Takrolimus Genera'yı sıvı (tercihen su) ile yutun; tabletleri çiğnemeyin, bölmeyin veya ezmeyin.
• Bir doz kaçırılırsa, dozu kaçırdıktan sonra 15 saat içinde mümkün olan en kısa sürede alın; 15 saatlik zaman diliminin ötesinde, bir sonraki düzenli günlük dozu almak için normal planlanan zamana kadar bekleyin. Bir sonraki dozu iki katına çıkarmayın.
• Takrolimus Genera'yı alırken greyfurt yemekten veya greyfurt suyu veya alkollü içecek içmekten kaçının.
• Afrikalı-Amerikalı hastaların, Kafkas hastalarına kıyasla, karşılaştırılabilir oluk konsantrasyonlarına ulaşmak için daha yüksek Takrolimus Genera dozlarına titre edilmesi gerekebilir.

Takrolimus Anında Salınım Formülasyonlarından Dönüşüm

Takrolimus derhal salınan bir üründen Takrolimus Genera'ya dönüştürmek için, takrolimus hemen salınan ürünün toplam günlük dozunun% 80'i olan günde bir kez bir Takrolimus Genera uygulayın. Takrolimus tam kan oluğu konsantrasyonlarını ve titrat Takrolimus Genera dozajını 4 ila 11 ng / mL hedef tam kan oluğu konsantrasyon aralıklarına ulaşmak için izleyin

Terapötik İlaç İzleme

Takrolimus tam kan oluğu konsantrasyonlarını, dozlamanın başlamasından sonraki ilk hafta boyunca ve dozajdaki herhangi bir değişiklikten sonra, CYP3A indükleyicilerinin ve / veya inhibitörlerinin birlikte uygulanmasındaki bir değişiklikten sonra veya böbrek veya karaciğer fonksiyonu. Ölçülen konsantrasyonları yorumlarken, takrolimus kararlı durumuna ulaşma süresinin Takrolimus Genera dozunu başlattıktan veya değiştirdikten yaklaşık 7 gün sonra olduğunu düşünün.

Takrolimus tam kan oluğu konsantrasyonlarını onaylanmış bir test kullanarak izleyin [ör., tandem kütle spektrometrik tespiti (HPLC / MS / MS) ile immünoanalizler veya yüksek performanslı sıvı kromatografisi]. Takrolimusun immünosüpresif aktivitesi, metabolitlerinden ziyade esas olarak ana ilaca bağlıdır. İmmünoanalizler, ana ilacın yanı sıra metabolitlerle de reaksiyona girebilir. Bu nedenle, immünoanalizlerle elde edilen tam kan takrolimus oluğu konsantrasyonları, HPLC / MS / MS kullanılarak yapılan bir testle elde edilen konsantrasyonlardan sayısal olarak daha yüksek olabilir. Hastaların tam kan takrolimus oluğu konsantrasyonlarının reçete bilgisinde ve yayınlanmış diğer literatürde tarif edilenlerle karşılaştırılması test bilgisi ile yapılmalıdır yöntem(s) istihdam.

Diğer makrolidlere karşı aşırı duyarlılık.

Diğer makrolidlere karşı aşırı duyarlılık

Diğer makrolidlere karşı aşırı duyarlılık.

Takrolimus Genera, takrolimusa karşı aşırı duyarlılığı olduğu bilinen hastalarda kontrendikedir.

Takrolimus Genera, takrolimusa karşı aşırı duyarlılığı olduğu bilinen hastalarda kontrendikedir.

Nakil sonrası ilk dönemde, aşağıdaki parametrelerin rutin olarak izlenmesi gerekir: kan basıncı, EKG, nörolojik ve görsel durum, açlık kan şekeri seviyeleri, elektrolitler (özellikle potasyum), karaciğer ve böbrek fonksiyon testleri, hematoloji parametreleri , pıhtılaşma değerleri ve plazma protein tayinleri. Klinik olarak anlamlı değişiklikler görülürse, immünosüpresif rejimin ayarlamaları dikkate alınmalıdır.

Etkileşim potansiyeli olan maddeler

Etkileşim potansiyeli olan maddeler - özellikle güçlü CYP3A4 inhibitörleri (telaprevir gibi, boceprevir, ritonavir, ketokonazol, vorikonazol, itrakonazol, telitromisin veya klaritromisin) veya CYP3A4 indükleyicileri (rifampisin gibi, rifabutin) - takrolimus ile birleştiriliyor, takrolimus kan seviyeleri, benzer takrolimus maruziyetini korumak için takrolimus dozunu uygun şekilde ayarlamak için izlenmelidir.

St. içeren bitkisel preparatlar. John'un şarabı (Hypericum perforatum) Takrolimus Genera alırken takrolimusun kan konsantrasyonlarında bir azalmaya ve takrolimusun klinik etkisinin azalmasına neden olan etkileşim riski nedeniyle diğer bitkisel preparatlardan kaçınılmalıdır, veya takrolimusun kan konsantrasyonlarında artış ve takrolimus toksisitesi riski.

Siklosporin ve takrolimusun kombine uygulamasından kaçınılmalı ve daha önce siklosporin almış hastalara takrolimus uygulanırken dikkatli olunmalıdır.

Yüksek potasyum alımından veya potasyum tutucu diüretiklerden kaçınılmalıdır.

Takrolimusun nefrotoksik veya nörotoksik etkileri olduğu bilinen ilaçlarla bazı kombinasyonları bu etkilerin riskini artırabilir.

Aşılama

İmmünsüpresanlar aşılamaya yanıtı etkileyebilir ve takrolimus tedavisi sırasında aşılama daha az etkili olabilir. Canlı zayıflatılmış aşıların kullanımından kaçınılmalıdır.

Gastrointestinal hastalıklar

Takrolimus ile tedavi edilen hastalarda gastrointestinal perforasyon bildirilmiştir. Gastrointestinal perforasyon, hayatı tehdit eden veya ciddi bir duruma yol açabilecek tıbbi olarak önemli bir olay olduğundan, şüpheli semptomlar veya belirtiler ortaya çıktıktan hemen sonra yeterli tedaviler düşünülmelidir.

Kandaki takrolimus seviyeleri ishal atakları sırasında önemli ölçüde değişebileceğinden, ishal atakları sırasında takrolimus konsantrasyonlarının ekstra izlenmesi önerilir.

Kardiyak bozukluklar

Kardiyomiyopati olarak bildirilen septumun ventriküler hipertrofisi veya hipertrofisi nadir durumlarda gözlenmiştir. Çoğu vaka, öncelikle takrolimus kan oluğu konsantrasyonları önerilen maksimum seviyelerden çok daha yüksek olan çocuklarda ortaya çıkmıştır. Bu klinik durumların riskini arttırmak için gözlenen diğer faktörler arasında önceden var olan kalp hastalığı, kortikosteroid kullanımı, hipertansiyon, böbrek veya karaciğer fonksiyon bozukluğu, enfeksiyonlar, aşırı sıvı yükü ve ödem vardı. Buna göre, yüksek riskli hastalar, özellikle küçük çocuklar ve önemli immünosupresyon alan hastalar, ekokardiyografi veya nakil öncesi ve sonrası EKG gibi prosedürler kullanılarak izlenmelidir (örn. önce üç ayda ve sonra 9-12 ayda). Anormallikler gelişirse, Takrolimus Genera tedavisinin dozunun azaltılması veya tedavinin başka bir immünosüpresif ajana değiştirilmesi düşünülmelidir. Takrolimus QT aralığını uzatabilir ve neden olabilir Torsades de Pointes Kişisel veya ailede QT uzaması öyküsü olan hastalar, konjestif kalp yetmezliği, bradyaritmiler ve elektrolit anormallikleri dahil olmak üzere QT uzaması için risk faktörleri olan hastalarda dikkatli olunmalıdır. Konjenital Uzun QT Sendromu tanısı alan veya şüphelenilen veya QT uzaması olan hastalarda veya QT aralığını uzattığı, elektrolit anormalliklerini indüklediği veya takrolimus maruziyetini arttırdığı bilinen eşlik eden ilaçlardaki hastalarda da dikkatli olunmalıdır.

Lenfoproliferatif bozukluklar ve maligniteler

Takrolimus Genera ile tedavi edilen hastaların Epstein-Barr Virüsü (EBV) ile ilişkili lenfoproliferatif bozukluklar geliştirdiği bildirilmiştir. Takrolimus Genera tedavisine geçen hastalar aynı anda anti-lenfosit tedavisi almamalıdır. Çok genç (<2 yaş), EBV-VCA-negatif çocukların lenfoproliferatif bozukluklar geliştirme riski arttığı bildirilmiştir. Bu nedenle, bu hasta grubunda Takrolimus Genera ile tedaviye başlamadan önce EBV-VCA serolojisi tespit edilmelidir. Tedavi sırasında EBV-PCR ile dikkatli izleme önerilir. Pozitif EBV-PCR aylarca sürebilir ve kendi başına lenfoproliferatif hastalık veya lenfoma göstergesi değildir.

Diğer immünsüpresif ajanlarda olduğu gibi, malign cilt değişiklikleri riski nedeniyle, güneş ışığına ve UV ışığına maruz kalma, koruyucu giysiler giyerek ve yüksek koruma faktörüne sahip bir güneş koruyucu kullanılarak sınırlandırılmalıdır.

Diğer güçlü immünosüpresif bileşiklerde olduğu gibi, ikincil kanser riski bilinmemektedir.

Posterior geri dönüşümlü ensefalopati sendromu (PRES)

Takrolimus ile tedavi edilen hastalarda posterior geri dönüşümlü ensefalopati sendromu (PRES) geliştiği bildirilmiştir. Takrolimus alan hastalarda baş ağrısı, değişen zihinsel durum, nöbetler ve görme bozuklukları gibi PRES'leri gösteren semptomlar varsa, radyolojik bir prosedür (ör. MRI) yapılmalıdır. PRES teşhisi konulursa, yeterli kan basıncı kontrolü ve sistemik takrolimusun derhal kesilmesi önerilir. Çoğu hasta uygun önlemler alındıktan sonra tamamen iyileşir.

Fırsatçı enfeksiyonlar

Takrolimus Genera dahil immünosüpresanlarla tedavi edilen hastalar, fırsatçı enfeksiyonlar (bakteriyel, fungal, viral ve protozoal) riski altındadır. Bu koşullar arasında BK virüsü ile ilişkili nefropati ve JC virüsü ile ilişkili ilerleyici multifokal lökoensefalopati (PML) bulunur. Bu enfeksiyonlar genellikle yüksek bir toplam immünosüpresif yük ile ilişkilidir ve böbrek fonksiyonlarında bozulma veya nörolojik semptomları olan hastalarda doktorların göz önünde bulundurması gereken ciddi veya ölümcül koşullara yol açabilir.

Saf Kırmızı Hücre Aplazisi

Takrolimus ile tedavi edilen hastalarda saf kırmızı hücre aplazisi (PRCA) vakaları bildirilmiştir.

Tüm hastalar parvovirüs B19 enfeksiyonu, altta yatan hastalık veya PRCA ile ilişkili eşlik eden ilaçlar gibi PRCA için risk faktörleri bildirmiştir

Yanlışlıkla arteriyel veya perivazal olarak uygulanırsa, infüzyon çözeltisi için yeniden oluşturulmuş Takrolimus Genera 5 mg / ml konsantresi enjeksiyon bölgesinde tahrişe neden olabilir.

Yardımcı maddeler

İnfüzyon çözeltisi için 5 mg / ml konsantre Takrolimus Genera, anafilaktoid reaksiyonlara neden olduğu bildirilen polioksietilen hidrojene hint yağı içerir. Bu nedenle, daha önce intravenöz enjeksiyon veya infüzyon yoluyla polioksietilen hint yağı türevleri içeren preparatlar alan hastalarda ve alerjenik yatkınlığı olan hastalarda dikkatli olunmalıdır. Anafilaksi riski, infüzyon çözeltisi için yeniden oluşturulmuş Takrolimus Genera 5 mg / ml konsantresinin yavaş infüzyonu veya önceden bir antihistamin uygulamasıyla azaltılabilir. Hastalar, olası anafilaktoid reaksiyon için infüzyonun ilk 30 dakikasında yakından gözlemlenmelidir.

İnfüzyon çözeltisi için Takrolimus Genera 5 mg / ml konsantrenin etanol içeriği (ml başına 638 mg) dikkate alınmalıdır.

Cildin güneş ışığına maruz kalması en aza indirilmeli ve Takrolimus Genera merhem kullanımı sırasında solaryumdan ultraviyole (UV) ışık kullanımından, psoralens (PUVA) ile kombinasyon halinde UVB veya UVA tedavisinden kaçınılmalıdır. Doktorlar hastalara güneşte zamanın en aza indirilmesi, güneş koruyucu ürünün kullanılması ve cildin uygun kıyafetlerle kaplanması gibi uygun güneş koruma yöntemleri konusunda tavsiyelerde bulunmalıdır. Takrolimus Genera merhemi, potansiyel olarak malign veya malign olduğu düşünülen lezyonlara uygulanmamalıdır.

Tedavi edilen bir alanda önceki egzamadan farklı yeni değişikliklerin geliştirilmesi doktor tarafından gözden geçirilmelidir.

Netherton sendromu, lamel iktiyoz, genel eritroderma veya deri Greft ve Konak Hastalığı gibi cilt bariyeri defekti olan hastalarda takrolimus merhem kullanılması önerilmez. Bu cilt koşulları takrolimusun sistemik emilimini artırabilir. Bu cilt durumlarını tedavi etmek için takrolimusun oral kullanımı da önerilmez. Bu koşullarda pazarlama sonrası takrolimus kan seviyesinin arttığı bildirilmiştir.

Takrolimus Genera'nın özellikle çocuklarda uzun süre cilt tutulumu olan hastalara uygulanmasına dikkat edilmelidir.

Hastalar, özellikle pediatrik hastalar, Takrolimus Genera ile tedavi sırasında tedaviye yanıt ve devam eden tedavi ihtiyacı açısından sürekli olarak değerlendirilmelidir. 12 ay sonra bu değerlendirme pediyatrik hastalarda Takrolimus Genera tedavisinin askıya alınmasını içermelidir.

Uzun vadede lokal immünosupresyon potansiyeli (muhtemelen enfeksiyonlara veya kutanöz malignitelere neden olur) (ör. bir süre boyunca) bilinmiyor.

Takrolimus Genera, bir kalsinörin inhibitörü olan aktif madde takrolimusu içerir. Nakil hastalarında, kalsinörin inhibitörlerinin sistemik uygulamasını takiben yoğun immünosupresyona uzun süreli sistemik maruziyet, lenfomalar ve cilt maligniteleri gelişme riski ile ilişkilendirilmiştir. Takrolimus merhem kullanan hastalarda, kutanöz dahil malignite vakaları (ör. kutanöz T Hücresi lenfomaları) ve diğer lenfoma türleri ve cilt kanserleri bildirilmiştir. Takrolimus Genera, konjenital veya edinilmiş immün yetmezliği olan hastalarda veya immünosupresyona neden olan tedavi gören hastalarda kullanılmamalıdır.

Takrolimus Genera ile tedavi edilen atopik dermatitli hastaların önemli sistemik takrolimus seviyelerine sahip oldukları bulunmamıştır.

Klinik çalışmalarda lenfadenopati nadiren (% 0.8) bildirilmiştir. Bu vakaların çoğu enfeksiyonlarla (cilt, solunum yolu, diş) ilişkiliydi ve uygun antibiyotik tedavisi ile çözüldü. İmmünsüpresif rejimler alan nakil hastaları (ör. sistemik takrolimus) lenfoma geliştirme riski yüksektir; bu nedenle Takrolimus Genera alan ve lenfadenopati gelişen hastalar, lenfadenopatinin düzeldiğinden emin olmak için izlenmelidir. Tedavinin başlangıcında bulunan lenfadenopati araştırılmalı ve gözden geçirilmelidir. Kalıcı lenfadenopati durumunda, lenfadenopatinin etiyolojisi araştırılmalıdır. Lenfadenopati için açık bir etiyoloji olmadığında veya akut bulaşıcı mononükleoz varlığında Takrolimus Genera'nın kesilmesi düşünülmelidir.

Takrolimus Genera merhemi, klinik olarak enfekte atopik dermatit tedavisinde etkinliği ve güvenliği açısından değerlendirilmemiştir. Takrolimus Genera merhem ile tedaviye başlamadan önce, tedavi bölgelerindeki klinik enfeksiyonlar giderilmelidir. Atopik dermatiti olan hastalar yüzeysel cilt enfeksiyonlarına yatkındır. Takrolimus Genera ile tedavi, folikülit ve herpes viral enfeksiyonları (herpes simpleks dermatit [egzama herpeticum], herpes simpleks [soğuk yaralar], Kaposi variselliform patlaması) riskinde artış ile ilişkili olabilir. Bu enfeksiyonların varlığında Takrolimus Genera kullanımı ile ilişkili riskler ve faydalar dengesi değerlendirilmelidir.

Takrolimus Genera merhem uygulandıktan sonraki 2 saat içinde yumuşatıcılar aynı alana uygulanmamalıdır. Diğer topikal preparatların birlikte kullanımı değerlendirilmemiştir. Sistemik steroidlerin veya immünosüpresif ajanların birlikte kullanımı konusunda deneyim yoktur.

Gözler ve mukoza zarlarıyla temastan kaçınmaya dikkat edilmelidir. Bu alanlara yanlışlıkla uygulanırsa, merhem iyice silinmeli ve / veya suyla durulanmalıdır.

Takrolimus Genera merheminin oklüzyon altında kullanımı hastalarda araştırılmamıştır. Tıkayıcı pansumanlar önerilmez.

Herhangi bir topikal tıbbi üründe olduğu gibi, eller tedavi için tasarlanmamışsa hastalar uygulamadan sonra ellerini yıkamalıdır.

Takrolimus karaciğerde yoğun bir şekilde metabolize edilir ve topikal tedaviden sonra kan konsantrasyonları düşük olmasına rağmen, merhem karaciğer yetmezliği olan hastalarda dikkatle kullanılmalıdır.

Kritik hastalarda Prograf veya Advagraf'tan geçici bir geçişin ardından Takrolimus Genera granüllerinin kullanımı hakkında güvenlik verisi yoktur.

Takrolimus Genera, iki formülasyon arasındaki biyoyararlanımda klinik olarak anlamlı bir fark göz ardı edilemeyeceğinden Advagraf ile değiştirilmemelidir. Anında veya uzun süreli salınan takrolimus formülasyonlarının yanlışlıkla, kasıtsız veya denetimsiz ikamesi dahil olmak üzere ilaç hataları gözlenmiştir. Bu, greft reddi veya takrolimusa az veya fazla maruz kalmanın bir sonucu olabilecek diğer advers reaksiyonlar gibi ciddi advers reaksiyonlara yol açmıştır. Hastalar, karşılık gelen günlük doz rejimi ile tek bir takrolimus formülasyonu üzerinde tutulmalıdır; formülasyonlarda veya rejimde değişiklikler sadece bir nakil uzmanının yakın gözetimi altında yapılmalıdır.

Nakil sonrası ilk dönemde, aşağıdaki parametrelerin rutin olarak izlenmesi gerekir: kan basıncı, EKG, nörolojik ve görsel durum, açlık kan şekeri seviyeleri, elektrolitler (özellikle potasyum), karaciğer ve böbrek fonksiyon testleri, hematoloji parametreleri , pıhtılaşma değerleri ve plazma protein tayinleri. Klinik olarak anlamlı değişiklikler görülürse, immünosüpresif rejimin ayarlamaları dikkate alınmalıdır.

Etkileşim potansiyeli olan maddeler - özellikle güçlü CYP3A4 inhibitörleri (telaprevir gibi, boceprevir, ritonavir, ketokonazol, vorikonazol, itrakonazol, telitromisin veya klaritromisin) veya CYP3A4 indükleyicileri (rifampisin gibi, rifabutin) - takrolimus ile birleştiriliyor, takrolimus kan seviyeleri, benzer takrolimus maruziyetini korumak için takrolimus dozunu uygun şekilde ayarlamak için izlenmelidir.

St. içeren bitkisel preparatlar. John's Wort (Hypericum perforatumTakrolimus Genera alırken takrolimusun kan konsantrasyonlarında bir azalmaya ve takrolimusun klinik etkisinin azalmasına veya takrolimusun kan konsantrasyonlarında bir artışa ve takrolimus toksisitesi riskine yol açan etkileşim riski nedeniyle Takrolimus Genera alırken veya diğer bitkisel preparatlardan kaçınılmalıdır.

Siklosporin ve takrolimusun kombine uygulamasından kaçınılmalı ve daha önce siklosporin almış hastalara takrolimus uygulanırken dikkatli olunmalıdır.

Yüksek potasyum alımından veya potasyum tutucu diüretiklerden kaçınılmalıdır.

Takrolimusun nefrotoksik veya nörotoksik etkileri olduğu bilinen ilaçlarla bazı kombinasyonları bu etkilerin risklerini artırabilir.

İmmünsüpresanlar aşılamaya yanıtı etkileyebilir ve takrolimus tedavisi sırasında aşılama daha az etkili olabilir. Canlı zayıflatılmış aşıların kullanımından kaçınılmalıdır.

Gastrointestinal hastalıklar

Takrolimus ile tedavi edilen hastalarda gastrointestinal perforasyon bildirilmiştir. Gastrointestinal perforasyon, hayatı tehdit eden veya ciddi bir duruma yol açabilecek tıbbi olarak önemli bir olay olduğundan, şüpheli semptomlar veya belirtiler ortaya çıktıktan hemen sonra yeterli tedaviler düşünülmelidir.

Kandaki takrolimus seviyeleri ishal atakları sırasında önemli ölçüde değişebileceğinden, ishal atakları sırasında takrolimus konsantrasyonlarının ekstra izlenmesi önerilir.

Kardiyak bozukluklar

Kardiyomiyopati olarak bildirilen septumun ventriküler hipertrofisi veya hipertrofisi nadir durumlarda gözlenmiştir. Çoğu vaka, takrolimus kan oluğu konsantrasyonları ile önerilen maksimum seviyelerden çok daha yüksek olan geri dönüşümlüdür. Bu klinik durumların riskini arttırmak için gözlenen diğer faktörler arasında önceden var olan kalp hastalığı, kortikosteroid kullanımı, hipertansiyon, böbrek veya karaciğer fonksiyon bozukluğu, enfeksiyonlar, aşırı sıvı yükü ve ödem vardı. Buna göre, yüksek riskli hastalar, özellikle küçük çocuklar ve önemli immünosupresyon alan hastalar, ekokardiyografi veya nakil öncesi ve sonrası EKG gibi prosedürler kullanılarak izlenmelidir (örn. önce 3 ayda, sonra 9-12 ayda). Anormallikler gelişirse, Takrolimus Genera'nın dozunun azaltılması veya tedavinin başka bir immünosüpresif ajana değiştirilmesi düşünülmelidir. Takrolimus QT aralığını uzatabilir ve neden olabilir Torsades de Pointes Kişisel veya ailede QT uzaması öyküsü olan hastalar, konjestif kalp yetmezliği, bradyaritmiler ve elektrolit anormallikleri dahil olmak üzere QT uzaması için risk faktörleri olan hastalarda dikkatli olunmalıdır. Konjenital Uzun QT Sendromu tanısı alan veya şüphelenilen veya QT uzaması olan hastalarda veya QT aralığını uzattığı, elektrolit anormalliklerini indüklediği veya takrolimus maruziyetini arttırdığı bilinen eşlik eden ilaçlardaki hastalarda da dikkatli olunmalıdır.

Lenfoproliferatif bozukluklar ve maligniteler

Takrolimus ile tedavi edilen hastaların Epstein-Barr Virüsü (EBV) ile ilişkili lenfoproliferatif bozukluklar geliştirdiği bildirilmiştir. Antilemfositik antikorlar gibi immünosüpresiflerin bir kombinasyonu (ör. basiliximab, daclizumab) birlikte verilen EBV ile ilişkili lenfoproliferatif bozukluklar riskini artırır. EBV-Viral Kapsid Antijen (VCA) -negatif hastaların lenfoproliferatif bozukluklar geliştirme riski arttığı bildirilmiştir. Bu nedenle, bu hasta grubunda Takrolimus Genera ile tedaviye başlamadan önce EBV-VCA serolojisi tespit edilmelidir. Tedavi sırasında EBV-PCR ile dikkatli izleme önerilir. Pozitif EBV-PCR aylarca sürebilir ve devam eder kendi başına lenfoproliferatif hastalık veya lenfoma göstergesi değildir.

Diğer güçlü immünosüpresif bileşiklerde olduğu gibi, ikincil kanser riski bilinmemektedir.

Diğer immünsüpresif ajanlarda olduğu gibi, malign cilt değişiklikleri riski nedeniyle, güneş ışığına ve UV ışığına maruz kalma, koruyucu giysiler giyerek ve yüksek koruma faktörüne sahip bir güneş koruyucu kullanılarak sınırlandırılmalıdır.

Fırsatçı enfeksiyonlar

Takrolimus Genera dahil olmak üzere immünosüpresanlarla tedavi edilen hastalar, fırsatçı enfeksiyonlar (bakteriyel, fungal, viral ve protozoal) için yüksek risk altındadır. Bu koşullar arasında BK virüsü ile ilişkili nefropati ve JC virüsü ile ilişkili ilerleyici multifokal lökoensefalopati (PML) bulunur. Bu enfeksiyonlar genellikle yüksek bir toplam immünosüpresif yük ile ilişkilidir ve böbrek fonksiyonlarında bozulma veya nörolojik semptomları olan immünosüprese hastalarda ayırıcı tanıda hekimlerin göz önünde bulundurması gereken ciddi veya ölümcül koşullara yol açabilir.

Posterior geri dönüşümlü ensefalopati sendromu (PRES)

Takrolimus ile tedavi edilen hastalarda posterior geri dönüşümlü ensefalopati sendromu (PRES) geliştiği bildirilmiştir. Takrolimus alan hastalarda baş ağrısı, değişen zihinsel durum, nöbetler ve görme bozuklukları gibi PRES'leri gösteren semptomlar varsa, radyolojik bir prosedür (ör. MRI) yapılmalıdır. PRES teşhisi konulursa, yeterli kan basıncı ve nöbet kontrolü ve sistemik takrolimusun derhal kesilmesi önerilir. Çoğu hasta uygun önlemler alındıktan sonra tamamen iyileşir.

Saf Kırmızı Hücre Aplazisi

Takrolimus ile tedavi edilen hastalarda saf kırmızı hücre aplazisi (PRCA) vakaları bildirilmiştir. Tüm hastalar parvovirüs B19 enfeksiyonu, altta yatan hastalık veya PRCA ile ilişkili eşlik eden ilaçlar gibi PRCA için risk faktörleri bildirmiştir

Özel popülasyonlar

Kafkas olmayan hastalarda ve yüksek immünolojik riski olan hastalarda sınırlı deneyim vardır (ör. yeniden transplantasyon, panel reaktif antikorlarının kanıtı, PRA).

Şiddetli karaciğer yetmezliği olan hastalarda dozun azaltılması gerekebilir.

Yardımcı maddeler

Takrolimus Genera granülleri laktoz içerir. Nadir kalıtsal galaktoz intoleransı, Lapp laktaz eksikliği veya glikoz-galaktoz malabsorpsiyonu problemleri olan hastalar bu tıbbi ürünü almamalıdır.

Anında veya uzun süreli salınan takrolimus formülasyonlarının yanlışlıkla, kasıtsız veya denetimsiz ikamesi dahil olmak üzere ilaç hataları gözlenmiştir. Bu, greft reddi veya takrolimusa az veya fazla maruz kalmanın bir sonucu olabilecek diğer advers reaksiyonlar gibi ciddi advers reaksiyonlara yol açmıştır. Hastalar, karşılık gelen günlük doz rejimi ile tek bir takrolimus formülasyonu üzerinde tutulmalıdır; formülasyon veya rejimdeki değişiklikler sadece bir nakil uzmanının yakın gözetimi altında yapılmalıdır.

Takrolimus Genera'nın güvenlik ve / veya etkinlikle ilgili sınırlı veri nedeniyle 18 yaşın altındaki çocuklarda kullanılması önerilmez.

Yetişkin hastalarda diğer immünosüpresif tıbbi ürünlerle tedaviye dirençli allogreft reddinin tedavisi için, uzun süreli salınan formülasyon Takrolimus Genera için klinik veriler henüz mevcut değildir.

Yetişkin kalp allogreft alıcılarında nakil reddinin profilaksisi için Takrolimus Genera için klinik veriler henüz mevcut değildir.

Nakil sonrası ilk dönemde, aşağıdaki parametrelerin rutin olarak izlenmesi gerekir: kan basıncı, EKG, nörolojik ve görsel durum, açlık kan şekeri seviyeleri, elektrolitler (özellikle potasyum), karaciğer ve böbrek fonksiyon testleri, hematoloji parametreleri , pıhtılaşma değerleri ve plazma protein tayinleri. Klinik olarak anlamlı değişiklikler görülürse, immünosüpresif rejimin ayarlamaları dikkate alınmalıdır.

Etkileşim potansiyeli olan maddeler - özellikle güçlü CYP3A4 inhibitörleri (telaprevir gibi, boceprevir, ritonavir, ketokonazol, vorikonazol, itrakonazol, telitromisin veya klaritromisin) veya CYP3A4 indükleyicileri (rifampisin gibi, rifabutin) - takrolimus ile birleştiriliyor, takrolimus kan seviyeleri, benzer takrolimus maruziyetini korumak için takrolimus dozunu uygun şekilde ayarlamak için izlenmelidir.

St. içeren bitkisel preparatlar. John's Wort (Hypericum perforatumTakrolimus Genera alırken takrolimusun kan konsantrasyonlarında bir azalmaya ve takrolimusun klinik etkisinin azalmasına veya takrolimusun kan konsantrasyonlarında bir artışa ve takrolimus toksisitesi riskine yol açan etkileşim riski nedeniyle Takrolimus Genera alırken veya diğer bitkisel preparatlardan kaçınılmalıdır.

Siklosporin ve takrolimusun kombine uygulamasından kaçınılmalı ve daha önce siklosporin almış hastalara takrolimus uygulanırken dikkatli olunmalıdır.

Yüksek potasyum alımından veya potasyum tutucu diüretiklerden kaçınılmalıdır.

Takrolimusun nefrotoksik veya nörotoksik etkileri olduğu bilinen ilaçlarla bazı kombinasyonları bu etkilerin riskini artırabilir.

İmmünsüpresanlar aşılamaya yanıtı etkileyebilir ve takrolimus tedavisi sırasında aşılama daha az etkili olabilir. Canlı zayıflatılmış aşıların kullanımından kaçınılmalıdır.

Gastrointestinal hastalıklar

Takrolimus ile tedavi edilen hastalarda gastrointestinal perforasyon bildirilmiştir. Gastrointestinal perforasyon, hayatı tehdit eden veya ciddi bir duruma yol açabilecek tıbbi olarak önemli bir olay olduğundan, şüpheli semptomlar veya belirtiler ortaya çıktıktan hemen sonra yeterli tedaviler düşünülmelidir.

Kandaki takrolimus seviyeleri ishal atakları sırasında önemli ölçüde değişebileceğinden, ishal atakları sırasında takrolimus konsantrasyonlarının ekstra izlenmesi önerilir.

Kardiyak bozukluklar

Kardiyomiyopati olarak bildirilen septumun ventriküler hipertrofisi veya hipertrofisi, nadir durumlarda Prograf ile tedavi edilen hastalarda gözlenmiştir ve Takrolimus Genera ile de ortaya çıkabilir. Çoğu vaka, takrolimus kan oluğu konsantrasyonları ile önerilen maksimum seviyelerden çok daha yüksek olan geri dönüşümlüdür. Bu klinik durumların riskini arttırmak için gözlenen diğer faktörler arasında önceden var olan kalp hastalığı, kortikosteroid kullanımı, hipertansiyon, böbrek veya karaciğer fonksiyon bozukluğu, enfeksiyonlar, aşırı sıvı yükü ve ödem vardı. Buna göre, önemli immünosupresyon alan yüksek riskli hastalar, ekokardiyografi veya EKG nakil öncesi ve sonrası gibi prosedürler kullanılarak izlenmelidir (örn. önce 3 ayda, sonra 9-12 ayda). Anormallikler gelişirse, Takrolimus Genera'nın dozunun azaltılması veya tedavinin başka bir immünosüpresif ajana değiştirilmesi düşünülmelidir. Takrolimus QT aralığını uzatabilir ve neden olabilir Torsades de Pointes Kişisel veya ailede QT uzaması öyküsü olan hastalar, konjestif kalp yetmezliği, bradyaritmiler ve elektrolit anormallikleri dahil olmak üzere QT uzaması için risk faktörleri olan hastalarda dikkatli olunmalıdır. Konjenital Uzun QT Sendromu tanısı alan veya şüphelenilen veya QT uzaması olan hastalarda veya QT aralığını uzattığı, elektrolit anormalliklerini indüklediği veya takrolimus maruziyetini arttırdığı bilinen eşlik eden ilaçlardaki hastalarda da dikkatli olunmalıdır.

Lenfoproliferatif bozukluklar ve maligniteler

Takrolimus ile tedavi edilen hastaların Epstein-Barr-Virüs (EBV) ile ilişkili lenfoproliferatif bozukluklar geliştirdiği bildirilmiştir. Antilemfositik antikorlar gibi immünosüpresiflerin bir kombinasyonu (ör. basiliximab, daclizumab) birlikte verilen EBV ile ilişkili lenfoproliferatif bozukluklar riskini artırır. EBV-Viral Kapsid Antijen (VCA) -negatif hastaların lenfoproliferatif bozukluklar geliştirme riski arttığı bildirilmiştir. Bu nedenle, bu hasta grubunda Takrolimus Genera ile tedaviye başlamadan önce EBV-VCA serolojisi tespit edilmelidir. Tedavi sırasında EBV-PCR ile dikkatli izleme önerilir. Pozitif EBV-PCR aylarca sürebilir ve devam eder kendi başına lenfoproliferatif hastalık veya lenfoma göstergesi değildir.

Diğer güçlü immünosüpresif bileşiklerde olduğu gibi, ikincil kanser riski bilinmemektedir.

Diğer immünsüpresif ajanlarda olduğu gibi, malign cilt değişiklikleri riski nedeniyle, güneş ışığına ve UV ışığına maruz kalma, koruyucu giysiler giyerek ve yüksek koruma faktörüne sahip bir güneş koruyucu kullanılarak sınırlandırılmalıdır.

Fırsatçı enfeksiyonlar

Takrolimus Genera dahil immünosüpresanlarla tedavi edilen hastalar fırsatçı enfeksiyonlar (bakteriyel, fungal, viral ve protozoal) için yüksek risk altındadır. Bu koşullar arasında BK virüsü ile ilişkili nefropati ve JC virüsü ile ilişkili ilerleyici multifokal lökoensefalopati (PML) bulunur. Bu enfeksiyonlar genellikle yüksek bir toplam immünosüpresif yük ile ilişkilidir ve böbrek fonksiyonlarında bozulma veya nörolojik semptomları olan immünosüprese hastalarda ayırıcı tanıda hekimlerin göz önünde bulundurması gereken ciddi veya ölümcül koşullara yol açabilir.

Posterior geri dönüşümlü ensefalopati sendromu (PRES)

Takrolimus ile tedavi edilen hastalarda posterior geri dönüşümlü ensefalopati sendromu (PRES) geliştiği bildirilmiştir. Takrolimus alan hastalarda baş ağrısı, değişen zihinsel durum, nöbetler ve görme bozuklukları gibi PRES'leri gösteren semptomlar varsa, radyolojik bir prosedür (ör. MRI) yapılmalıdır. PRES teşhisi konulursa, yeterli kan basıncı ve nöbet kontrolü ve sistemik takrolimusun derhal kesilmesi önerilir. Çoğu hasta uygun önlemler alındıktan sonra tamamen iyileşir.

Saf Kırmızı Hücre Aplazisi

Takrolimus ile tedavi edilen hastalarda saf kırmızı hücre aplazisi (PRCA) vakaları bildirilmiştir. Tüm hastalar parvovirüs B19 enfeksiyonu, altta yatan hastalık veya PRCA ile ilişkili eşlik eden ilaçlar gibi PRCA için risk faktörleri bildirmiştir

Özel popülasyonlar

Kafkas olmayan hastalarda ve yüksek immünolojik riski olan hastalarda sınırlı deneyim vardır (ör. yeniden transplantasyon, panel reaktif antikorlarının kanıtı, PRA).

Şiddetli karaciğer yetmezliği olan hastalarda dozun azaltılması gerekebilir.

Yardımcı maddeler

Takrolimus Genera kapsülleri laktoz içerir. Nadir kalıtsal galaktoz intoleransı, Lapp laktaz eksikliği veya glikoz-galaktoz malabsorpsiyonu problemleri olan hastalar bu tıbbi ürünü almamalıdır.

Takrolimus Genera kapsüllerini işaretlemek için kullanılan baskı mürekkebi soya lesitini içerir. Fıstık veya soyaya aşırı duyarlı olan hastalarda, aşırı duyarlılık riski ve şiddeti Takrolimus Genera kullanımının yararına tartılmalıdır.

Takrolimus ile acil veya uzun süreli salınan takrolimus formülasyonlarının yanlışlıkla, kasıtsız veya denetimsiz ikamesi dahil olmak üzere ilaç hataları gözlenmiştir. Bu, greft reddi veya takrolimusa az veya fazla maruz kalmanın bir sonucu olabilecek diğer advers reaksiyonlar gibi ciddi advers reaksiyonlara yol açmıştır. Hastalar, karşılık gelen günlük doz rejimi ile tek bir takrolimus formülasyonu üzerinde tutulmalıdır; formülasyon veya rejimdeki değişiklikler sadece bir nakil uzmanının yakın gözetimi altında yapılmalıdır.

Yetişkin hastalarda diğer immünosüpresif tıbbi ürünlerle tedaviye dirençli allogreft reddinin tedavisi için, uzun süreli salınan formülasyon Takrolimus Genera için klinik çalışmalar henüz mevcut değildir.

Yetişkin kalp, akciğer, pankreas veya bağırsak allogreft alıcılarında nakil reddinin profilaksisi için Takrolimus Genera için klinik veriler henüz mevcut değildir.

Nakil sonrası ilk dönemde, aşağıdaki parametrelerin rutin olarak izlenmesi gerekir: kan basıncı, EKG, nörolojik ve görsel durum, açlık kan şekeri seviyeleri, elektrolitler (özellikle potasyum), karaciğer ve böbrek fonksiyon testleri, hematoloji parametreleri , pıhtılaşma değerleri ve plazma protein tayinleri. Klinik olarak anlamlı değişiklikler görülürse, immünosüpresif rejimin ayarlamaları dikkate alınmalıdır.

Etkileşim potansiyeli olan maddeler , özellikle güçlü CYP3A4 inhibitörleri (telaprevir gibi, boceprevir, ritonavir, ketokonazol, vorikonazol, itrakonazol, telitromisin, veya klaritromisin) veya CYP3A4 indükleyicileri (rifampisin veya rifabutin gibi) takrolimus ile birleştiriliyor, takrolimus kan seviyeleri, benzer takrolimus maruziyetini korumak için takrolimus dozunu uygun şekilde ayarlamak için izlenmelidir.

St. içeren bitkisel preparatlar. John's Wort (Hypericum perforatum) Takrolimus Genera alırken, hem kan konsantrasyonlarında bir azalmaya hem de takrolimusun terapötik etkisine yol açan etkileşim riski nedeniyle kaçınılmalıdır.

Siklosporin ve takrolimusun kombine uygulamasından kaçınılmalı ve daha önce siklosporin almış hastalara takrolimus uygulanırken dikkatli olunmalıdır.

Yüksek potasyum alımından veya potasyum tutucu diüretiklerden kaçınılmalıdır.

Takrolimusun nefrotoksik veya nörotoksik etkileri olduğu bilinen maddelerle bazı kombinasyonları bu etkilerin riskini artırabilir.

İmmünsüpresanlar aşılamaya yanıtı etkileyebilir ve takrolimus tedavisi sırasında aşılama daha az etkili olabilir. Canlı zayıflatılmış aşıların kullanımından kaçınılmalıdır.

Gastrointestinal hastalıklar

Takrolimus ile tedavi edilen hastalarda gastrointestinal perforasyon bildirilmiştir. Gastrointestinal perforasyon, hayatı tehdit eden veya ciddi bir duruma yol açabilecek tıbbi olarak önemli bir olay olduğundan, şüpheli semptomlar veya belirtiler ortaya çıktıktan hemen sonra yeterli tedaviler düşünülmelidir.

Kandaki takrolimus seviyeleri ishal atakları sırasında önemli ölçüde değişebileceğinden, ishal atakları sırasında takrolimus konsantrasyonlarının ekstra izlenmesi önerilir

Kardiyak bozukluklar

Takrolimus ile tedavi edilen hastalarda nadir durumlarda kardiyomiyopati olarak bildirilen septumun ventriküler hipertrofisi veya hipertrofisi gözlenmiştir. Çoğu vaka, takrolimus kan oluğu konsantrasyonları ile önerilen maksimum seviyelerden çok daha yüksek olan geri dönüşümlüdür. Bu klinik durumların riskini arttırmak için gözlenen diğer faktörler arasında önceden var olan kalp hastalığı, kortikosteroid kullanımı, hipertansiyon, böbrek veya karaciğer fonksiyon bozukluğu, enfeksiyonlar, aşırı sıvı yükü ve ödem vardı. Buna göre, önemli immünosupresyon alan yüksek riskli hastalar, ekokardiyografi veya EKG nakil öncesi ve sonrası gibi prosedürler kullanılarak izlenmelidir (örn. önce 3 ayda, sonra 9-12 ayda). Anormallikler gelişirse, Takrolimus Genera'nın dozunun azaltılması veya tedavinin başka bir immünosüpresif ajana değiştirilmesi düşünülmelidir. Takrolimus QT aralığını uzatabilir, ancak şu anda neden olduğuna dair önemli kanıtlardan yoksundur Torsades de Pointes Konjenital Uzun QT Sendromu tanısı konan veya şüphelenilen hastalarda dikkatli olunmalıdır.

Lenfoproliferatif bozukluklar ve maligniteler

Takrolimus ile tedavi edilen hastalarda EBV ile ilişkili lenfoproliferatif bozukluklar geliştiği bildirilmiştir. Antilemfositik antikorlar gibi immünosüpresiflerin bir kombinasyonu (ör. basiliximab, daclizumab), EBV ile ilişkili lenfoproliferatif bozukluklar riskini eşzamanlı olarak arttırır. EBV-Viral Kapsid Antijen (VCA) -negatif hastaların lenfoproliferatif bozukluklar geliştirme riski arttığı bildirilmiştir. Bu nedenle, bu hasta grubunda Takrolimus Genera ile tedaviye başlamadan önce EBV-VCA serolojisi tespit edilmelidir. Tedavi sırasında EBV-PCR ile dikkatli izleme önerilir. Pozitif EBV-PCR aylarca sürebilir ve devam eder kendi başına lenfoproliferatif hastalık veya lenfoma göstergesi değildir.

Diğer güçlü immünosüpresif bileşiklerde olduğu gibi, ikincil kanser riski bilinmemektedir.

Diğer immünsüpresif ajanlarda olduğu gibi, malign cilt değişiklikleri riski nedeniyle, güneş ışığına ve UV ışığına maruz kalma, koruyucu giysiler giyerek ve yüksek koruma faktörüne sahip bir güneş koruyucu kullanılarak sınırlandırılmalıdır.

Takrolimus Genera dahil immünosüpresanlarla tedavi edilen hastalar fırsatçı enfeksiyonlar (bakteriyel, fungal, viral ve protozoal) için yüksek risk altındadır. Bu koşullar arasında BK virüsü ile ilişkili nefropati ve JC virüsü ile ilişkili ilerleyici multifokal lökoensefalopati (PML) bulunur. Bu enfeksiyonlar genellikle yüksek bir toplam immünosüpresif yük ile ilişkilidir ve böbrek fonksiyonlarında bozulma veya nörolojik semptomları olan immünosüprese hastalarda ayırıcı tanıda hekimlerin göz önünde bulundurması gereken ciddi veya ölümcül koşullara yol açabilir.

Takrolimus ile tedavi edilen hastalarda posterior geri dönüşümlü ensefalopati sendromu (PRES) geliştiği bildirilmiştir. Takrolimus alan hastalarda baş ağrısı, değişen zihinsel durum, nöbetler ve görme bozuklukları gibi PRES'leri gösteren semptomlar varsa, radyolojik bir prosedür (ör. MRI) yapılmalıdır. PRES teşhisi konulursa, yeterli kan basıncı ve nöbet kontrolü ve sistemik takrolimusun derhal kesilmesi önerilir. Çoğu hasta uygun önlemler alındıktan sonra tamamen iyileşir.

Saf Kırmızı Hücre Aplazisi

Takrolimus ile tedavi edilen hastalarda saf kırmızı hücre aplazisi (PRCA) vakaları bildirilmiştir. Tüm hastalar parvovirüs B19 enfeksiyonu, altta yatan hastalık veya PRCA ile ilişkili eşlik eden tıbbi ürün gibi PRCA için risk faktörleri bildirmiştir

Özel popülasyonlar

Kafkas olmayan hastalarda ve yüksek immünolojik riski olan hastalarda sınırlı deneyim vardır (ör. yeniden transplantasyon, panel reaktif antikorlarının kanıtı, PRA).

Şiddetli karaciğer yetmezliği olan hastalarda dozun azaltılması gerekebilir.

Yardımcı maddeler

Takrolimus Genera laktoz içerir. Nadir kalıtsal galaktoz intoleransı, Lapp laktaz eksikliği veya glikoz-galaktoz malabsorpsiyonu problemleri olan hastalar bu tıbbi ürünü almamalıdır.

Pediyatrik popülasyon

Takrolimus Genera'nın güvenlik ve / veya etkinlikle ilgili sınırlı veri nedeniyle 18 yaşın altındaki çocuklarda kullanılması önerilmez

UYARILAR

Bir parçası olarak dahil ÖNLEMLER Bölüm.

ÖNLEMLER

Lenfoma ve Diğer Maligniteler

Takrolimus Genera dahil immünosüpresanlar, özellikle cildin lenfoma ve diğer maligniteleri geliştirme riskini artırır. Risk, herhangi bir spesifik ajanın kullanımından ziyade immünosupresyonun yoğunluğu ve süresi ile ilişkili görünmektedir. Hastaları cilt değişiklikleri açısından inceleyin ve güneş ışığına ve UV ışığına maruz kalmaktan kaçınmayı veya sınırlamayı önerin.

İmmünsüprese organ nakli hastalarında Epstein-Barr Virüsü (EBV) ile ilişkili transplant sonrası lenfoproliferatif bozukluk (PTLD) bildirilmiştir. PTLD riski, EBV seronegatif olan hastalarda en yüksek görülür. Tedavi sırasında EBV serolojisini izleyin.

Ciddi Enfeksiyonlar

Takrolimus Genera dahil immünosüpresanlar, fırsatçı enfeksiyonlar dahil olmak üzere bakteriyel, viral, fungal ve protozoal enfeksiyonlar geliştirme riskini artırır. Bu enfeksiyonlar ölümcül sonuçlar da dahil olmak üzere ciddi sonuçlara yol açabilir. Bildirilen ciddi viral enfeksiyonlar şunları içerir:

• Poliomavirüsle ilişkili nefropati (özellikle BK virüsü enfeksiyonu nedeniyle)
• JC virüsü ile ilişkili progresif multifokal lökoensefalopati (PML) ve
• Sitomegalovirüs (CMV) enfeksiyonları: CMV seropozitif donörden organ alan CMV seronegatif nakil hastaları en yüksek CMV viremi ve CMV hastalığı riski altındadır

Enfeksiyon gelişimini izleyin ve reddetme riskini enfeksiyon riski ile dengelemek için immünosüpresif rejimi ayarlayın.

Kadın Karaciğer Nakli Hastalarında Artan Ölüm Oranı

Takrolimus Genera veya takrolimus derhal salınan ürüne randomize edilen 471 karaciğer nakli hastasının klinik çalışmasında, Takrolimus Genera ile tedavi edilen 76 kadın hastada (% 18) 12 aylık mortalite% 10 daha yüksekti (% 8) takrolimus derhal salınan ürün ile tedavi edildi. Takrolimus Genera, karaciğer nakli yapılan hastalarda organ reddinin profilaksisi için onaylanmamıştır.

Greft Reddi ve İlaç Hatalarından Kaynaklanan Diğer Ciddi Olumsuz Reaksiyonlar

Takrolimus ani salınan ürünler ile Takrolimus Genera (takrolimus genişletilmiş salimli kapsüller) arasındaki ikame ve dağıtım hataları da dahil olmak üzere ilaç hataları ABD dışında bildirilmiştir. Bu, greft reddi veya diğer olumsuz reaksiyonlar gibi ciddi advers reaksiyonlara yol açmıştır. takrolimusa aşırı maruz kalma. Takrolimus Genera, takrolimus anında salınan ürünler veya takrolimus genişletilmiş salınan ürünlerle değiştirilemez veya değiştirilemez. Hastalara ve bakıcılara Takrolimus Genera kapsüllerinin görünümünü tanımaları için talimat verin.

Nakil Sonrası Yeni Başlangıç Diyabet

Takrolimus Genera, böbrek nakli hastalarında nakilden sonra (NODAT) yeni başlayan diyabete neden oldu ve bu bazı hastalarda geri dönüşümlü olabilir. Afrikalı-Amerikalı ve İspanyol böbrek nakli hastaları artmış risk altındadır. Kan şekeri konsantrasyonlarını izleyin ve uygun şekilde tedavi edin.

Takrolimus Cinsinden Kaynaklanan Nefrotoksisite ve İlaç Etkileşimleri

Takrolimus Genera, diğer kalsinörin inhibitörleri gibi akut veya kronik nefrotoksisiteye neden olabilir. Serum kreatinin ve takrolimus tam kan oluğu konsantrasyonları önerilen aralıktan daha yüksek olan hastalarda doz azaltmayı düşünün.

Takrolimus Genera, CYP3A inhibitörleri (takrolimus tam kan konsantrasyonlarını artırarak) veya nefrotoksisite ile ilişkili ilaçlar (örn., aminoglikozitler, gansiklovir, amfoterisin B, sisplatin, nükleotit ters transkriptaz inhibitörleri, proteaz inhibitörleri). Böbrek fonksiyonunu izleyin ve nefrotoksisite meydana gelirse dozaj azaltmayı düşünün.

Nörotoksisite

Takrolimus Genera bir nörotoksisite spektrumuna neden olabilir. En şiddetli nörotoksisiteler posterior geri dönüşümlü ensefalopati sendromu (PRES), deliryum, nöbet ve koma; diğerleri titreme, parestezi, baş ağrısı, zihinsel durum değişiklikleri ve motor ve duyusal fonksiyonlardaki değişiklikleri içerir. Semptomlar önerilen aralıkta veya üstünde takrolimus tam kan oluğu konsantrasyonları ile ilişkili olabileceğinden, nörolojik semptomları izleyin ve nörotoksisite meydana gelirse Takrolimus Genera'nın dozaj azaltımını veya kesilmesini düşünün.

Hiperkalemi

Takrolimus Genera dahil takrolimus ile tedavi gerektirebilecek hafif ila şiddetli hiperkalemi bildirilmiştir. Hiperkalemi ile ilişkili ajanların birlikte kullanımı (ör., potasyum tutucu diüretikler, ACE inhibitörleri, anjiyotensin reseptör blokerleri) hiperkalemi riskini artırabilir. Tedavi sırasında serum potasyum seviyelerini periyodik olarak izleyin.

Hipertansiyon

Hipertansiyon, Takrolimus Genera tedavisinin yaygın bir advers reaksiyonudur ve antihipertansif tedavi gerektirebilir. Bazı antihipertansif ilaçlar hiperkalemi riskini artırabilir. Kalsiyum kanalı bloke edici ajanlar takrolimus kan konsantrasyonlarını artırabilir ve Takrolimus Genera'nın dozajının azaltılmasını gerektirebilir.

Güçlü CYP3A İndükleyicileri ile Reddetme Riski ve Güçlü CYP3A İnhibitörleri ile Ciddi Olumsuz Reaksiyon Riski

Güçlü CYP3A indükleyicilerinin birlikte kullanımı takrolimusun metabolizmasını artırabilir, bu da tam kan oluğu konsantrasyonlarının düşmesine ve daha fazla reddedilme riskine yol açabilir. Buna karşılık, güçlü CYP3A inhibitörlerinin birlikte kullanımı takrolimus metabolizmasını azaltabilir, bu da daha yüksek tam kan oluğu konsantrasyonlarına ve daha ciddi advers reaksiyon riskine yol açabilir (örn., nörotoksisite, QT uzaması). Bu nedenle, Takrolimus Genera dozunu ayarlayın ve güçlü CYP3A inhibitörleri ile Takrolimus Genera'yı birlikte uygularken takrolimus tam kan oluğu konsantrasyonlarını izleyin (ör.telaprevir, boceprevir, ritonavir, ketokonazol, itrakonazol, vorikonazol, klaritromisin) veya güçlü CYP3A indükleyicileri (ör., rifampin, rifabutin).

QT Uzatma

Takrolimus Genera QT / QTc aralığını uzatabilir ve Torsade de Pointes'e neden olabilir. Konjenital uzun QT sendromlu hastalarda Takrolimus Genera'dan kaçının. Konjestif kalp yetmezliği, bradyaritmiler, bazı antiaritmik ilaçlar veya QT uzamasına neden olan diğer ürünler (örn.) Tedavi sırasında periyodik olarak elektrokardiyogramlar almayı ve elektrolitleri (magnezyum, potasyum, kalsiyum) izlemeyi düşünün.hipokalemi, hipokalsemi veya hipomagnezemi).

Takrolimus Genera'yı diğer substratlar ve / veya CYP3A inhibitörleri ile, özellikle de QT aralığını uzatma potansiyeline sahip olanlar ile birlikte uygularken, Takrolimus Genera dozajında bir azalma, takrolimus tam kan konsantrasyonlarının izlenmesi ve QT uzamasının izlenmesi önerilir.

Aşılar

Mümkün olduğunda, Takrolimus Genera ile nakil ve tedaviden önce aşıların tam tamamlayıcısını uygulayın.

Takrolimus Genera ile tedavi sırasında canlı zayıflatılmış aşıların kullanılmasından kaçının (ör.burun içi grip, kızamık, kabakulak, kızamıkçık, oral çocuk felci, BCG, sarı humma, suçiçeği ve TY21a tifo aşıları).

Transplantasyondan sonra uygulama için güvenli olduğu belirtilen inaktive aşılar, Takrolimus Genera ile tedavi sırasında yeterince immünojenik olmayabilir.

Saf Kırmızı Hücre Aplazisi

Takrolimus ile tedavi edilen hastalarda saf kırmızı hücre aplazisi (PRCA) vakaları bildirilmiştir. Bu hastaların tümü, parvovirüs B19 enfeksiyonu, altta yatan hastalık veya PRCA ile ilişkili eşlik eden ilaçlar gibi PRCA için risk faktörleri bildirmiştir. Takrolimusa bağlı PRCA için bir mekanizma aydınlatılmamıştır. PRCA teşhisi konulursa, Takrolimus Genera'nın kesilmesini düşünün.

Hasta Danışmanlığı Bilgileri

Hastaya FDA onaylı hasta etiketlemesini okumasını tavsiye edin (İlaç Kılavuzu).

Yönetim

Hastalara:

• Takrolimus Genera ilaçlarını yeni bir reçete aldıklarında ve almadan önce inceleyin. Kapsülün görünümü her zamanki gibi değilse veya dozaj talimatları değiştiyse, doğru ilaca sahip olduklarından emin olmak için hastalara en kısa sürede sağlık uzmanlarıyla iletişime geçmelerini tavsiye edin. Takrolimus Genera yerine diğer takrolimus ürünleri kullanılamaz.
• Tutarlı kan konsantrasyonları elde etmek için Takrolimus Genera'yı her gün aynı saatte alın.
• İlacın mümkün olan maksimum kan konsantrasyonlarını elde etmek için sabahları Takrolimus Genera'yı, tercihen kahvaltıdan en az 1 saat önce veya en az 2 saat sonra alın.
• Kapsülü sıvı ile yutun. Kapsülü çiğnemeyin, bölmeyin veya ezmeyin.
• Takrolimus Genera'dayken alkollü içecek, greyfurt ve greyfurt suyundan kaçının.
• En kısa sürede kaçırılan bir Takrolimus Genera dozunu alın, ancak planlanan süreden sonra 14 saatten fazla değil (ör., kaçırılan 8 AM dozu için 22: 00'a kadar alın). 14 saatlik zaman aralığının ötesinde, hastaya ertesi sabah planlanan saate kadar bir sonraki planlanan dozu almasını beklemesini söyleyin. Aynı anda 2 doz almayın.

Lenfoma ve Diğer Malignitelerin Gelişimi

Hastalara, immünosupresyon nedeniyle lenfomalar ve özellikle ciltte diğer maligniteler geliştirme riski yüksek olduklarını bildirin. Hastalara koruyucu giysiler giyerek güneş ışığına ve ultraviyole (UV) ışığa maruz kalmayı sınırlamalarını ve yüksek koruma faktörüne sahip bir güneş koruyucu kullanmalarını tavsiye edin.

Enfeksiyon Riski Artırıldı

Hastalara, immünosupresyon nedeniyle fırsatçı enfeksiyonlar da dahil olmak üzere çeşitli enfeksiyonlar geliştirme riski yüksek olduklarını ve herhangi bir enfeksiyon belirtisi geliştirmeleri durumunda doktorlarıyla iletişime geçmeleri konusunda bilgilendirin.

Nakil Sonrası Yeni Başlangıç Diyabet

Hastalara Takrolimus Genera'nın diyabetes mellitusa neden olabileceğini ve sık idrara çıkma, susuzluk veya açlık gelişirse doktorlarıyla iletişime geçmeleri tavsiye edilmelidir.

Nefrotoksisite

Hastalara Takrolimus Genera'nın izlenmesi gereken böbrek üzerinde toksik etkileri olabileceğini bildirin. Hastalara tüm ziyaretlere katılmalarını ve sağlık ekipleri tarafından sipariş edilen tüm kan testlerini tamamlamalarını tavsiye edin.

Nörotoksisite

Hastalara nöbet, değişen zihinsel durum ve titreme gibi olumsuz nörolojik reaksiyonlar geliştirme riski altında olduklarını bildirin. Görme değişiklikleri, deliryum veya titreme geliştirmeleri durumunda hastalara doktorlarıyla iletişim kurmalarını tavsiye edin.

Hiperkalemi

Hastalara Takrolimus Genera'nın hiperkalemiye neden olabileceğini bildirin. Potasyum seviyelerinin izlenmesi, özellikle hiperkalemiye neden olduğu bilinen diğer ilaçların birlikte kullanılmasıyla gerekli olabilir.

Hipertansiyon

Hastalara Takrolimus Genera'nın antihipertansif tedavi ile tedavi gerektirebilecek yüksek tansiyona neden olabileceğini bildirin.

İlaç Etkileşimleri

Hastalara, reçeteli ve reçetesiz ilaçlar, bitkisel ve diyet takviyeleri de dahil olmak üzere herhangi bir eşlik eden ilacı kullanmaya başladıklarında veya bıraktıklarında sağlık hizmeti sağlayıcılarına söylemelerini söyleyin. Bazı ilaçlar kandaki takrolimus konsantrasyonlarını değiştirebilir ve bu nedenle Takrolimus Genera dozunun ayarlanmasını gerektirebilir.

Aşılar

Hastalara Takrolimus Genera'nın aşılara verilen olağan tepkiye müdahale edebileceğini ve canlı aşılardan kaçınmaları gerektiğini bildirin.

Klinik Olmayan Toksikoloji

Kanserojenez, Mutajenez, Doğurganlığın Bozukluğu

Karsinogenez

Erkek ve dişi sıçanlarda ve farelerde kanserojenlik çalışmaları yapılmıştır. 80 haftalık fare oral çalışmasında ve 104 haftalık sıçan oral çalışmasında, tümör insidansının takrolimus dozu ile ilişkisi bulunmamıştır. Farede kullanılan en yüksek doz 3 mg / kg / gün (maksimum klinik dozda 0.2 mg / kg / gün AUC'nin 0.49 katı) ve sıçanda 5 mg / kg / gün (AUC'nin 0.14 katı) idi. maksimum klinik doz 0.2 mg / kg / gün).

Takrolimus merhemli farelerde (% 0.03% 3), 1.1-118 mg / kg / gün veya 3.3-354 mg / m² / gün takrolimus dozlarına eşdeğer 104 haftalık dermal karsinojenisite çalışması yapıldı. Çalışmada cilt tümörlerinin insidansı minimaldi ve takrolimusun topikal uygulaması, ortam odası aydınlatması altında cilt tümörü oluşumu ile ilişkili değildi. Bununla birlikte, yüksek doz erkek (25/50) ve dişi hayvanlarda (27/50) pleomorfik lenfoma insidansında ve yüksek doz dişi hayvanlarda (13/50) farklılaşmamış lenfoma insidansında istatistiksel olarak anlamlı bir artış kaydedildi. fare dermal karsinojenisite çalışmasında. Fareler dermal karsinojenisite çalışmasında günlük 3.5 mg / kg'lık bir dozda (% 0.1 takrolimus merhem; nakilden> 6 ay sonra stabil yetişkin böbrek nakli hastalarında insan maruziyetinin 2.4 katı) lenfomalar kaydedildi. Fare dermal karsinojenisite çalışmasında günlük 1.1 mg / kg (% 0.03 takrolimus merhem) dozunda ilaca bağlı tümörler kaydedilmemiştir. Takrolimusun topikal uygulanmasının sistemik takrolimus kullanımının ayarlanmasındaki önemi bilinmemektedir.

Bu kanserojenlik çalışmalarının sonuçları sınırlıdır; bu hayvanlarda muhtemelen immünosupresyona neden olan ve bağışıklık sistemlerinin ilgisiz karsinogenezi inhibe etme yeteneğini bozan takrolimus dozları uygulandı.

Mutajenez

Bakteriyel (Salmonella ve E. coli) veya memelilerde (Çin hamsteri akciğer türevi hücreler) genotoksisite kanıtı görülmemiştir in vitro mutajenite deneyleri, in vitro Mutajenite CHO / HGPRT testi veya in vivo farelerde yapılan klastojenisite deneyleri; takrolimus kemirgen hepatositlerinde planlanmamış DNA sentezine neden olmamıştır.

Doğurganlığın Bozulması

Çiftleşme öncesinde ve sırasında erkek ve dişi sıçanlara ve ayrıca gebelik ve emzirme sırasındaki barajlara 1 mg / kg (vücut yüzey alanına göre maksimum klinik dozun 0.8 katı) oral olarak verilen takrolimus, embriyoletalite ve yan etkilerle ilişkilendirilmiştir. kadın üremesi. Kadın üreme fonksiyonu (doğum) ve embriyoletal etkiler üzerindeki etkiler, daha yüksek bir implantasyon öncesi kayıp oranı ve daha fazla sayıda teslim edilmemiş ve yaşayamayan yavru ile gösterilmiştir. 3.2 mg / kg'da (vücut yüzey alanına göre maksimum klinik dozun 2.6 katı) verildiğinde takrolimus, maternal ve paternal toksisitenin yanı sıra östrus döngüleri, doğum, yavru canlılığı ve yavru malformasyonları üzerinde belirgin yan etkiler dahil üreme toksisitesi ile ilişkilendirildi. .

Belirli Popülasyonlarda Kullanın

Gebelik

Gebelik Kategorisi C

Gebe kadınlarda yeterli ve iyi kontrollü bir çalışma yoktur. Takrolimus plasenta boyunca aktarılır. İnsanlarda hamilelik sırasında takrolimus kullanımı yenidoğan hiperkalemi ve böbrek fonksiyon bozukluğu ile ilişkilendirilmiştir.

Maksimum klinik dozun 0.5 katında hamile tavşanlara oral olarak verilen takrolimus ve maksimum klinik dozun 0.8 katında hamile sıçanlara utero, fetal malformasyonlarda (kardiyovasküler, iskelet, omfalosel ve safra kesesi agenezinde) fetal ölüm insidansında artış ve maternal toksisite. Takrolimus Genera hamilelik sırasında sadece anneye potansiyel fayda fetusun potansiyel riskini haklı çıkarsa kullanılmalıdır.

Hamile tavşanlarda, 0.32 ve 1.0 mg / kg oral dozlarda takrolimus (vücut yüzey alanına göre maksimum klinik dozun sırasıyla 0.5 ve 1.6 katı) maternal toksisite ve artan kürtaj insidansı ile ilişkilendirilmiştir. 1 mg / kg dozunda, fetal tavşanlar malformasyon insidansında artış gösterdi (ventriküler hipoplazi, interventriküler septal defekt, soğanlı aort kemeri, duktus arteriyozis, vertebral kemer, vertebral ve kaburga malformasyonları, omfalosel ve safra kesesi agenezis) ve gelişimsel varyasyonlar. Gebe sıçanlarda, 3.2 mg / kg (maksimum klinik dozun 2.6 katı) oral dozlarda takrolimus maternal toksisite, geç rezorpsiyonlarda artış, canlı doğum sayısında azalma ve yavru ağırlığı ve canlılığında azalma ile ilişkilendirildi. Takrolimus, organogenezden sonra ve 1.0 ve 3.2 mg / kg'da emzirme sırasında hamile sıçanlara oral yoldan verilir (Önerilen maksimum klinik dozun 0.8 ve 2.6 katı, sırasıyla) azaltılmış yavru ağırlıkları ve yavru canlılığı ile ilişkilendirilmiştir (Sadece 3.2 mg / kg) erken ölen yüksek doz yavrular arasında, böbrek hidronefroz insidansında artış gözlendi.

Hemşirelik Anneler

Takrolimus anne sütünde bulunur. ASTAGRAF XL'den emziren bebeklerde ciddi advers ilaç reaksiyonları potansiyeli nedeniyle, ilacın anneye önemi dikkate alınarak hemşireliğin kesilmesine veya Takrolimus Genera'nın kesilmesine karar verilmelidir.

Pediatrik Kullanım

16 yaşından küçük pediatrik hastalarda Takrolimus Genera'nın güvenliği ve etkinliği belirlenmemiştir.

Geriatrik Kullanım

Takrolimus Genera'nın klinik çalışmaları, genç hastalardan farklı tepki verip vermediklerini belirlemek için 65 yaş ve üstü yeterli sayıda hasta içermiyordu. Çalışma 1 ve 2'de 29 hasta 65 yaş ve üstü, 3 hasta 75 yaş ve üstü idi. Bildirilen diğer klinik deneyimler, yaşlı ve genç hastalar arasındaki yanıtlardaki farklılıkları tanımlamamıştır. Genel olarak, yaşlı bir hasta için doz seçimi, genellikle doz aralığının alt ucundan başlayarak, azalmış hepatik, böbrek veya kalp fonksiyonunun ve eşlik eden hastalığın veya diğer ilaç tedavisinin daha sık olduğunu yansıtan dikkatli olmalıdır.

Böbrek Bozukluğu

Böbrek yetmezliği olan hastalarda takrolimusun farmakokinetiği, normal böbrek fonksiyonu olan sağlıklı kişilerdekine benzerdi. Bununla birlikte, nefrotoksisite potansiyeli nedeniyle, böbrek yetmezliği olan hastalarda böbrek fonksiyonunun izlenmesi önerilir; belirtilirse takrolimus dozu azaltılmalıdır.

Karaciğer yetmezliği

Takrolimusun ortalama klerensi, şiddetli karaciğer yetmezliği olan hastalarda (ortalama Child-Pugh skoru:> 10) normal karaciğer fonksiyonuna sahip sağlıklı deneklere göre önemli ölçüde düşüktü. Şiddetli karaciğer yetmezliği olan hastalarda daha fazla takrolimus tam kan oluğu konsantrasyonları ile, advers reaksiyon riski daha yüksektir ve dozajın azaltılması önerilir. Orta derecede karaciğer yetmezliği olan hastalar için takrolimus tam kan oluğu konsantrasyonlarını izleyin. Hafif karaciğer yetmezliği olan hastalar için doz ayarlamasına gerek yoktur.

Yarış

Afrikalı-Amerikalı hastaların Kafkas hastalarına kıyasla karşılaştırılabilir oluk konsantrasyonlarına ulaşmak için daha yüksek dozajlara titre edilmesi gerekebilir.

UYARILAR

Bir parçası olarak dahil ÖNLEMLER Bölüm.

ÖNLEMLER

Lenfoma ve Diğer Maligniteler

Takrolimus Genera dahil immünosüpresanlar, özellikle cildin lenfoma ve diğer maligniteleri geliştirme riskini artırır. Risk, herhangi bir spesifik ajanın kullanımından ziyade immünosupresyonun yoğunluğu ve süresi ile ilişkili görünmektedir. Hastaları cilt değişiklikleri açısından inceleyin ve güneş ışığına ve UV ışığına maruz kalmaktan kaçınmayı veya sınırlamayı önerin.

İmmünsüprese organ nakli hastalarında Epstein-Barr Virüsü (EBV) ile ilişkili transplant sonrası lenfoproliferatif bozukluk (PTLD) bildirilmiştir. PTLD riski, EBV seronegatif olan bireylerde en büyük gibi görünmektedir. Tedavi sırasında EBV serolojisini izleyin.

Ciddi Enfeksiyonlar

Takrolimus Genera dahil immünosüpresanlar, fırsatçı enfeksiyonlar dahil olmak üzere bakteriyel, viral, fungal ve protozoal enfeksiyonlar geliştirme riskini artırır. Bu enfeksiyonlar ölümcül sonuçlar da dahil olmak üzere ciddi sonuçlara yol açabilir. Bildirilen ciddi viral enfeksiyonlar şunları içerir:

• Poliomavirüsle ilişkili nefropati (özellikle BK virüsü enfeksiyonu nedeniyle)
• JC virüsü ile ilişkili progresif multifokal lökoensefalopati (PML) ve
• Sitomegalovirüs (CMV) enfeksiyonları: CMV seropozitif donörden organ alan CMV seronegatif nakil hastaları en yüksek CMV viremi ve CMV hastalığı riski altındadır.

Enfeksiyon gelişimini izleyin ve reddetme riskini enfeksiyon riski ile dengelemek için immünosüpresif rejimi ayarlayın.

Greft Reddi ve İlaç Hatalarından Kaynaklanan Diğer Ciddi Olumsuz Reaksiyonlar

Takrolimus ani salınan ürünler ile takrolimus genişletilmiş salimli ürünler arasında ikame ve dağıtım hataları da dahil olmak üzere ilaç hataları ABD dışında bildirilmiştir. Bu, greft reddi veya düşük veya aşırı maruz kalma nedeniyle diğer advers reaksiyonlar gibi ciddi advers reaksiyonlara yol açmıştır. takrolimus. Takrolimus Genera, takrolimus anında salınan ürünler veya diğer takrolimus genişletilmiş salınan ürünlerle değiştirilemez veya değiştirilemez. Hastalara ve bakıcılara Takrolimus Genera tabletinin görünümünü tanımaları için talimat verin.

Nakil Sonrası Yeni Başlangıç Diyabet

Takrolimus Genera, böbrek nakli hastalarında nakilden sonra (NODAT) yeni başlayan diyabete neden oldu ve bu bazı hastalarda geri dönüşümlü olabilir. Afrikalı-Amerikalı ve İspanyol böbrek nakli hastaları artmış risk altındadır. Kan şekeri konsantrasyonlarını izleyin ve uygun şekilde tedavi edin.

Takrolimus Cinsinden Kaynaklanan Nefrotoksisite ve İlaç Etkileşimleri

Takrolimus Genera, diğer kalsinörin inhibitörleri gibi akut veya kronik nefrotoksisiteye neden olabilir. Serum kreatinin ve takrolimus tam kan oluğu konsantrasyonları önerilen aralıktan daha yüksek olan hastalarda doz azaltmayı düşünün. Takrolimus Genera, CYP3A inhibitörleri (takrolimus tam kan konsantrasyonlarını artırarak) veya nefrotoksisite ile ilişkili ilaçlar (örn., aminoglikozitler, gansiklovir, amfoterisin B, sisplatin, nükleotit ters transkriptaz inhibitörleri, proteaz inhibitörleri). Böbrek fonksiyonunu izleyin ve nefrotoksisite meydana gelirse dozaj azaltmayı düşünün.

Nörotoksisite

Takrolimus Genera bir nörotoksisite spektrumuna neden olabilir. En şiddetli nörotoksisiteler posterior geri dönüşümlü ensefalopati sendromu (PRES), deliryum, nöbet ve koma; diğerleri titreme, parestezi, baş ağrısı, zihinsel durum değişiklikleri ve motor ve duyusal fonksiyonlardaki değişiklikleri içerir. Semptomlar önerilen aralıkta veya üstünde takrolimus tam kan oluğu konsantrasyonları ile ilişkili olabileceğinden, nörolojik semptomları izleyin ve nörotoksisite meydana gelirse Takrolimus Genera'nın dozaj azaltımını veya kesilmesini düşünün.

Hiperkalemi

Takrolimus Genera dahil takrolimus ile tedavi gerektirebilecek hafif ila şiddetli hiperkalemi bildirilmiştir. Hiperkalemi ile ilişkili ajanların birlikte kullanımı (ör., potasyum tutucu diüretikler, ACE inhibitörleri, anjiyotensin reseptör blokerleri) hiperkalemi riskini artırabilir. Tedavi sırasında serum potasyum seviyelerini periyodik olarak izleyin.

Hipertansiyon

Hipertansiyon, Takrolimus Genera tedavisinin yaygın bir advers reaksiyonudur ve antihipertansif tedavi gerektirebilir. Bazı antihipertansif ilaçlar hiperkalemi riskini artırabilir. Kalsiyum kanalı bloke edici ajanlar takrolimus kan konsantrasyonlarını artırabilir ve Takrolimus Genera'nın dozajının azaltılmasını gerektirebilir.

Güçlü CYP3A İndükleyicileri ile Reddetme Riski ve Güçlü CYP3A İnhibitörleri ile Ciddi Olumsuz Reaksiyon Riski

Güçlü CYP3A indükleyicilerinin birlikte kullanımı takrolimusun metabolizmasını artırabilir, bu da tam kan oluğu konsantrasyonlarının düşmesine ve daha fazla reddedilme riskine yol açabilir. Buna karşılık, güçlü CYP3A inhibitörlerinin birlikte kullanımı takrolimus metabolizmasını azaltabilir, bu da daha yüksek tam kan oluğu konsantrasyonlarına ve daha ciddi advers reaksiyon riskine yol açabilir (örn., nörotoksisite, QT uzaması) Bu nedenle, Takrolimus Genera dozunu ayarlayın ve Takrolimus Genera'yı güçlü CYP3A inhibitörleri ile birlikte uygularken takrolimus tam kan oluğu konsantrasyonlarını izleyin (ör.telaprevir, boceprevir, ritonavir, ketokonazol, itrakonazol, vorikonazol, klaritromisin) veya güçlü CYP3A indükleyicileri (ör., rifampin, rifabutin).

QT Uzatma

Takrolimus Genera QT / QTc aralığını uzatabilir ve Torsade de Pointes'e neden olabilir. Konjenital uzun QT sendromlu hastalarda Takrolimus Genera'dan kaçının. Konjestif kalp yetmezliği, bradyaritmiler, bazı antiaritmik ilaçlar veya QT uzamasına neden olan diğer ürünler (örn.) Tedavi sırasında periyodik olarak elektrokardiyogramlar almayı ve elektrolitleri (magnezyum, potasyum, kalsiyum) izlemeyi düşünün.hipokalemi, hipokalsemi veya hipomagnezemi).

Takrolimus Genera'yı diğer CYP3A substratları ve / veya inhibitörleri ile birlikte uygularken, Takrolimus Genera dozajında bir azalma, takrolimus tam kan konsantrasyonlarının izlenmesi ve QT uzamasının izlenmesi önerilir.

Aşılar

Mümkün olduğunda, Takrolimus Genera ile nakil ve tedaviden önce aşıların tam tamamlayıcısını uygulayın.

Takrolimus Genera ile tedavi sırasında canlı zayıflatılmış aşıların kullanılmasından kaçının (ör.burun içi grip, kızamık, kabakulak, kızamıkçık, oral çocuk felci, BCG, sarı humma, suçiçeği ve TY21a tifo aşıları).

Transplantasyondan sonra uygulama için güvenli olduğu belirtilen inaktive aşılar, Takrolimus Genera ile tedavi sırasında yeterince immünojenik olmayabilir.

Saf Kırmızı Hücre Aplazisi

Takrolimus ile tedavi edilen hastalarda saf kırmızı hücre aplazisi (PRCA) vakaları bildirilmiştir. Bu hastaların tümü, parvovirüs B19 enfeksiyonu, altta yatan hastalık veya PRCA ile ilişkili eşlik eden ilaçlar gibi PRCA için risk faktörleri bildirmiştir. Takrolimusa bağlı PRCA için bir mekanizma aydınlatılmamıştır. PRCA teşhisi konulursa, Takrolimus Genera'nın kesilmesini düşünün.

Hasta Danışmanlığı Bilgileri

Hastaya FDA onaylı hasta etiketlemesini okumasını tavsiye edin (İlaç Kılavuzu).

Yönetim

Hastalara:

• Takrolimus Genera ilaçlarını yeni bir reçete aldıklarında ve almadan önce inceleyin. Tabletin görünümü her zamanki gibi değilse veya dozaj talimatları değiştiyse, doğru ilaca sahip olduğunuzdan emin olmak için hastalara en kısa sürede sağlık uzmanlarıyla iletişime geçmelerini tavsiye edin. Takrolimus Genera yerine diğer takrolimus ürünleri kullanılamaz.
• Kanda tutarlı ve maksimum olası ilaç konsantrasyonları sağlamak için günde bir kez Takrolimus Genera'yı her gün aynı saatte (tercihen sabah) aç karnına alın.
• Tableti sıvı, tercihen su ile yutun. Tableti çiğnemeyin, bölmeyin veya ezmeyin.
• Takrolimus Genera'dayken alkol, greyfurt ve greyfurt suyundan kaçının.
• Kaçırılan bir dozu mümkün olan en kısa sürede alın, ancak planlanan süreden sonra 14 saatten fazla sürmeyin. 14 saatlik zaman aralığının ötesinde, hastaya ertesi sabah normal planlanan zamana kadar beklemesini söyleyin. Aynı anda iki doz almayın..

Lenfoma ve Diğer Malignitelerin Gelişimi

Hastalara, immünosupresyon nedeniyle lenfomalar ve özellikle ciltte diğer maligniteler geliştirme riski yüksek olduklarını bildirin. Hastalara koruyucu giysiler giyerek güneş ışığına ve ultraviyole (UV) ışığa maruz kalmayı sınırlamalarını ve yüksek koruma faktörüne sahip bir güneş koruyucu kullanmalarını tavsiye edin.

Enfeksiyon Riski Artırıldı

Hastalara, immünosupresyon nedeniyle fırsatçı enfeksiyonlar da dahil olmak üzere çeşitli enfeksiyonlar geliştirme riski yüksek olduklarını ve herhangi bir enfeksiyon belirtisi geliştirmeleri durumunda doktorlarıyla iletişime geçmeleri konusunda bilgilendirin.

Nakil Sonrası Yeni Başlangıç Diyabet

Hastalara Takrolimus Genera'nın diyabetes mellitusa neden olabileceğini ve sık idrara çıkma, susuzluk veya açlık gelişirse doktorlarıyla iletişime geçmeleri tavsiye edilmelidir.

Nefrotoksisite

Hastalara Takrolimus Genera'nın izlenmesi gereken böbrek üzerinde toksik etkileri olabileceğini bildirin. Hastalara tüm ziyaretlere katılmalarını ve sağlık ekipleri tarafından sipariş edilen tüm kan testlerini tamamlamalarını tavsiye edin.

Nörotoksisite

Hastalara nöbet, değişen zihinsel durum ve titreme gibi olumsuz nörolojik etkiler geliştirme riski altında olduklarını bildirin. Görme değişiklikleri, deliryum veya titreme geliştirmeleri durumunda hastalara doktorlarıyla iletişim kurmalarını tavsiye edin.

Hiperkalemi

Hastalara Takrolimus Genera'nın hiperkalemiye neden olabileceğini bildirin. Potasyum seviyelerinin izlenmesi, özellikle hiperkalemiye neden olduğu bilinen diğer ilaçların birlikte kullanılmasıyla gerekli olabilir.

Hipertansiyon

Hastalara Takrolimus Genera'nın antihipertansif tedavi ile tedavi gerektirebilecek yüksek tansiyona neden olabileceğini bildirin.

İlaç Etkileşimleri

Hastalara, reçeteli ve reçetesiz ilaçlar, bitkisel ve diyet takviyeleri de dahil olmak üzere herhangi bir eşlik eden ilacı kullanmaya başladıklarında veya bıraktıklarında sağlık hizmeti sağlayıcılarına söylemelerini söyleyin. Bazı ilaçlar kandaki takrolimus konsantrasyonlarını değiştirebilir ve bu nedenle Takrolimus Genera dozunun ayarlanmasını gerektirebilir.

Aşılar

Hastalara Takrolimus Genera'nın aşılara verilen olağan tepkiye müdahale edebileceğini ve canlı aşılardan kaçınmaları gerektiğini bildirin.

Klinik Olmayan Toksikoloji

Kanserojenez, Mutajenez, Doğurganlığın Bozukluğu

Karsinogenez

Erkek ve dişi sıçanlarda ve farelerde kanserojenlik çalışmaları yapılmıştır. 80 haftalık fare oral çalışmasında ve 104 haftalık sıçan oral çalışmasında, tümör insidansının takrolimus dozu ile ilişkisi bulunmamıştır. Farede kullanılan en yüksek doz 3.0 mg / kg / gün (maksimum klinik dozda 0.14 mg / kg / gün AUC'nin 0.84 katı) ve sıçanda 5.0 mg / kg / gün (AUC'nin 0.24 katı) idi. maksimum klinik doz 0.14 mg / kg / gün).

Takrolimus merhemi (% 0.03-3) olan farelerde, 1.1-118 mg / kg / gün veya 3.3-354 mg / m² / gün takrolimus dozlarına eşdeğer 104 haftalık dermal karsinojenisite çalışması yapıldı. Çalışmada cilt tümörlerinin insidansı minimaldi ve takrolimusun topikal uygulaması, ortam odası aydınlatması altında cilt tümörü oluşumu ile ilişkili değildi. Bununla birlikte, yüksek doz erkek (25/50) ve dişi hayvanlarda (27/50) pleomorfik lenfoma insidansında ve yüksek doz dişi hayvanlarda (13/50) farklılaşmamış lenfoma insidansında istatistiksel olarak anlamlı bir artış kaydedildi. fare dermal karsinojenisite çalışmasında. Fareler dermal karsinojenisite çalışmasında günlük 3.5 mg / kg (% 0.1 takrolimus merhem; takrolimus derhal salınan üründen Takrolimus Genera'ya dönüştürülen stabil yetişkin böbrek nakli hastalarında insan maruziyetinin 2.5 katı) dozunda lenfomalar kaydedildi. Fare dermal karsinojenisite çalışmasında günlük 1.1 mg / kg (% 0.03 takrolimus merhem) dozunda ilaca bağlı tümörler kaydedilmemiştir. Takrolimusun topikal uygulanmasının sistemik takrolimus kullanımının ayarlanmasındaki önemi bilinmemektedir.

Bu kanserojenlik çalışmalarının sonuçları sınırlıdır; bu hayvanlarda muhtemelen immünosupresyona neden olan ve bağışıklık sistemlerinin ilgisiz karsinogenezi inhibe etme yeteneğini bozan takrolimus dozları uygulandı.

Mutajenez

Bakteriyelde genotoksisite kanıtı görülmemiştir (Salmonella ve E. coli) veya memeli (Çin hamsteri akciğer türevi hücreler) in vitro mutajenite deneyleri, in vitro Mutajenite CHO / HGPRT testi veya farelerde yapılan in vivo klastojenisite deneyleri; takrolimus kemirgen hepatositlerinde planlanmamış DNA sentezine neden olmamıştır.

Doğurganlığın Bozulması

Çiftleşme öncesinde ve sırasında erkek ve dişi sıçanlara ve ayrıca gebelik ve emzirme sırasındaki barajlara 1.0 mg / kg (vücut yüzey alanına göre maksimum klinik dozun 1.2 katı) oral olarak verilen takrolimus, embriyoletalite ve yan etkilerle ilişkilendirilmiştir. kadın üremesi. Kadın üreme fonksiyonu (doğum) ve embriyoletal etkiler üzerindeki etkiler, daha yüksek bir implantasyon öncesi kayıp oranı ve daha fazla sayıda teslim edilmemiş ve yaşayamayan yavru ile gösterilmiştir. 3.2 mg / kg (vücut yüzey alanına göre maksimum klinik dozun 3.7 katı) verildiğinde takrolimus, maternal ve paternal toksisitenin yanı sıra östrus döngüleri, doğum, yavru canlılığı ve yavru malformasyonları üzerinde belirgin yan etkiler dahil üreme toksisitesi ile ilişkilendirildi. .

Belirli Popülasyonlarda Kullanın

Gebelik

Gebelik Kategorisi C

Gebe kadınlarda yeterli ve iyi kontrollü bir çalışma yoktur. Takrolimus plasenta boyunca aktarılır. İnsanlarda hamilelik sırasında takrolimus kullanımı yenidoğan hiperkalemi ve böbrek fonksiyon bozukluğu ile ilişkilendirilmiştir.

Maksimum klinik dozun 0.7 katında hamile tavşanlara oral olarak verilen takrolimus ve maksimum klinik dozun 1.1 katında hamile sıçanlara utero, fetal malformasyonlarda (kardiyovasküler, iskelet, omfalosel ve safra kesesi agenezinde) fetal ölüm insidansında artış ve maternal toksisite. Takrolimus Genera hamilelik sırasında sadece anneye potansiyel fayda fetusun potansiyel riskini haklı çıkarsa kullanılmalıdır.

Hamile tavşanlarda, 0.32 ve 1.0 mg / kg oral dozlarda takrolimus (vücut yüzey alanına göre maksimum klinik dozun sırasıyla 0.7 ve 2.3 katı) maternal toksisite ve artan kürtaj insidansı ile ilişkilendirilmiştir. 1 mg / kg dozda, fetal tavşanlar malformasyon insidansında artış gösterdi (ventriküler hipoplazi, interventriküler septal defekt, soğanlı aort kemeri, duktus arteriyozis stenozu, vertebral kemer, vertebral ve kaburga malformasyonları, omfalosel ve safra kesesi agenezis) ve gelişimsel varyasyonlar. Gebe sıçanlarda, 3.2 mg / kg (maksimum klinik dozun 3.7 katı) oral dozlarda takrolimus maternal toksisite, geç rezorpsiyonlarda artış, canlı doğum sayısında azalma ve yavru ağırlığı ve canlılığında azalma ile ilişkilendirildi. Takrolimus, organogenezden sonra ve 1.0 ve 3.2 mg / kg'da emzirme sırasında hamile sıçanlara oral yoldan verilir (Önerilen maksimum klinik dozun 1.2 ve 3.7 katı, sırasıyla) azaltılmış yavru ağırlıkları ve yavru canlılığı ile ilişkilendirilmiştir (Sadece 3.2 mg / kg) erken ölen yüksek doz yavrular arasında, böbrek hidronefroz insidansında artış gözlendi.

Hemşirelik Anneler

Takrolimus anne sütünde bulunur. ENVARSUS XR'den emziren bebeklerde ciddi advers ilaç reaksiyonları potansiyeli nedeniyle, ilacın anneye önemi dikkate alınarak hemşireliğin kesilmesine veya Takrolimus Genera'nın kesilmesine karar verilmelidir.

Pediatrik Kullanım

Pediatrik hastalarda Takrolimus Genera'nın güvenliği ve etkinliği belirlenmemiştir.

Geriatrik Kullanım

Takrolimus Genera'nın klinik çalışmaları, genç hastalardan farklı tepki verip vermediklerini belirlemek için 65 yaş ve üstü yeterli sayıda hasta içermiyordu. Kararlı böbrek nakli çalışmasında 65 yaş ve üstü 17 hasta vardı ve hiçbir hasta 75 yaşın üzerinde değildi. Bildirilen diğer klinik deneyimler, yaşlı ve genç hastalar arasındaki yanıtlardaki farklılıkları tanımlamamıştır. Genel olarak, yaşlı bir hasta için doz seçimi, genellikle doz aralığının alt ucundan başlayarak, azalmış hepatik, böbrek veya kalp fonksiyonunun ve eşlik eden hastalığın veya diğer ilaç tedavisinin daha sık olduğunu yansıtan dikkatli olmalıdır.

Böbrek Bozukluğu

Böbrek yetmezliği olan hastalarda takrolimusun farmakokinetiği, normal böbrek fonksiyonu olan sağlıklı kişilerdekine benzerdi. Bununla birlikte, nefrotoksisite potansiyeli nedeniyle, böbrek yetmezliği olan hastalarda böbrek fonksiyonunun izlenmesi önerilir; belirtilirse takrolimus dozu azaltılmalıdır.

Karaciğer yetmezliği

Takrolimusun ortalama klerensi, şiddetli karaciğer yetmezliği olan hastalarda (ortalama Child-Pugh skoru:> 10) normal karaciğer fonksiyonuna sahip sağlıklı deneklere göre önemli ölçüde düşüktü. Şiddetli karaciğer yetmezliği olan hastalarda daha fazla takrolimus tam kan oluğu konsantrasyonları ile, advers reaksiyon riski daha yüksektir ve dozajın azaltılması önerilir. Orta derecede karaciğer yetmezliği olan hastalar için takrolimus tam kan oluğu konsantrasyonlarını izleyin. Hafif karaciğer yetmezliği olan hastalar için doz ayarlamasına gerek yoktur.

Yarış

Afrikalı-Amerikalı hastaların Kafkas hastalarına kıyasla karşılaştırılabilir oluk konsantrasyonlarına ulaşmak için daha yüksek Takrolimus Genera dozajlarına titre edilmesi gerekebilir

Alakalı değil.

Takrolimus Genera merheminin araç veya makine kullanma yeteneği üzerinde hiçbir etkisi yoktur veya ihmal edilebilir bir etkisi yoktur.

Takrolimus görsel ve nörolojik rahatsızlıklara neden olabilir. Takrolimus alkolle birlikte uygulanırsa bu etki artabilir.

Takrolimusun (Takrolimus Genera) araç ve makine kullanımı üzerindeki etkileri üzerine bir çalışma yapılmamıştır.

Takrolimus görsel ve nörolojik rahatsızlıklara neden olabilir. Takrolimus alkolle birlikte uygulanırsa bu etki artabilir.

Takrolimusun (Takrolimus Genera) araç ve makine kullanımı üzerindeki etkileri üzerine bir çalışma yapılmamıştır.

Takrolimus Genera'nın araç ve makine kullanma yeteneği üzerinde küçük bir etkisi olabilir. Takrolimus görsel ve nörolojik rahatsızlıklara neden olabilir. Takrolimus Genera alkolle birlikte uygulanırsa bu etki artabilir.

Takrolimusun (Takrolimus Genera) araç ve makine kullanımı üzerindeki etkileri üzerine bir çalışma yapılmamıştır.

İmmünsüpresif ajanlarla ilişkili advers ilaç reaksiyon profilinin, altta yatan hastalık ve birden fazla ilacın eşzamanlı kullanımı nedeniyle oluşturulması genellikle zordur.

Aşağıda belirtilen advers ilaç reaksiyonlarının çoğu geri dönüşümlüdür ve / veya dozun azaltılmasına yanıt verir. Oral uygulama, intravenöz kullanıma kıyasla daha düşük advers ilaç reaksiyonu insidansı ile ilişkili görünmektedir. Olumsuz ilaç reaksiyonları, meydana gelme sıklığına göre azalan sırada listelenmiştir: çok yaygın (> 1/10); ortak (> 1/100, <1/10); nadir (> 1 / 1,000, <1/100); nadir (> 1 / 10.000, <1/10) mevcut değil;.

Enfeksiyonlar ve enfestasyonlar

Diğer güçlü immünosüpresif ajanlar için iyi bilindiği gibi, takrolimus alan hastalar sıklıkla enfeksiyon riski altındadır (viral, bakteriyel, fungal, protozoal). Önceden var olan enfeksiyonların seyri ağırlaşabilir. Hem genel hem de lokalize enfeksiyonlar ortaya çıkabilir.

Takrolimus Genera dahil immünosüpresanlarla tedavi edilen hastalarda BK virüsü ile ilişkili nefropati vakalarının yanı sıra JC virüsü ile ilişkili progresif multifokal lökoensefalopati (PML) vakaları bildirilmiştir.

İyi huylu, kötü huylu ve belirtilmemiş neoplazmalar (KDV. kistler ve polipler)

İmmünsüpresif tedavi alan hastalar malignite geliştirme riski altındadır. Takrolimus tedavisi ile ilişkili olarak EBV ile ilişkili lenfoproliferatif bozukluklar ve cilt maligniteleri dahil iyi huylu ve malign neoplazmlar bildirilmiştir.

Şüpheli advers reaksiyonların raporlanması

Tıbbi ürünün yetkilendirilmesinden sonra şüpheli advers reaksiyonların bildirilmesi önemlidir. Tıbbi ürünün fayda / risk dengesinin sürekli izlenmesine izin verir. Sağlık uzmanlarından şüpheli advers reaksiyonları Sarı Kart Şeması aracılığıyla bildirmeleri istenir: www.mhra.gov.uk/yellowcard.

Klinik çalışmalarda hastaların yaklaşık% 50'si uygulama bölgesinde bir tür cilt tahrişi advers reaksiyonu yaşamıştır. Yanma hissi ve kaşıntı çok yaygındı, genellikle hafif ila orta şiddette ve tedaviye başladıktan bir hafta sonra düzelme eğilimindeydi. Eritem yaygın bir cilt tahrişi advers reaksiyonuydu. Uygulama yerinde sıcaklık, ağrı, parestezi ve döküntü hissi de yaygın olarak gözlenmiştir. Alkol intoleransı (alkollü bir içecek tüketildikten sonra yüz kızarması veya cilt tahrişi) yaygındı.

Hastalar folikülit, akne ve herpes viral enfeksiyonları riski altında olabilir.

Tedaviyle ilişkisi olduğundan şüphelenilen advers reaksiyonlar, sistem organ sınıfına göre aşağıda listelenmiştir. Frekanslar çok yaygın olarak tanımlanır (> 1/10), ortak (> 1/100 ila <1/10) ve nadir (> 1 / 1,000 ila <1/100). Her frekans grubunda, istenmeyen etkiler azalan ciddiyet sırasına göre sunulmaktadır.

* Olumsuz reaksiyon, pazarlama sonrası deneyim sırasında bildirilmiştir

Pazarlama sonrası

Kutanöz dahil malignite vakaları (ör. takrolimus merhem kullanan hastalarda kutanöz T Hücresi lenfomaları) ve diğer lenfoma türleri ve cilt kanserleri bildirilmiştir.

Bakım tedavisi

Bakım tedavisi çalışmasında (haftada iki kez tedavi) yetişkinlerde ve orta ve şiddetli atopik dermatiti olan çocuklarda, aşağıdaki advers olayların kontrol grubundan daha sık meydana geldiği kaydedildi: uygulama yeri impetigo (Çocuklarda% 7.7) ve uygulama bölgesi enfeksiyonları (Çocuklarda% 6.4 ve yetişkinlerde% 6.3).

Şüpheli advers reaksiyonların raporlanması

Tıbbi ürünün yetkilendirilmesinden sonra şüpheli advers reaksiyonların bildirilmesi önemlidir. Tıbbi ürünün fayda / risk dengesinin sürekli izlenmesine izin verir. Sağlık uzmanlarından şüpheli advers reaksiyonları www.mhra.gov.uk/yellowcard adresindeki Sarı Kart Şeması aracılığıyla bildirmeleri istenir.

Güvenlik profilinin özeti

İmmünsüpresif ajanlarla ilişkili advers reaksiyon profilinin, altta yatan hastalık ve birden fazla tıbbi ürünün eşzamanlı kullanımı nedeniyle oluşturulması genellikle zordur.

En sık bildirilen advers reaksiyonlar (hastaların>% 10'unda görülür) titreme, böbrek yetmezliği, hiperglisemik durumlar, diabetes mellitus, hiperkalemi, enfeksiyonlar, hipertansiyon ve uykusuzluktur.

Olumsuz reaksiyonların listesi

Olumsuz reaksiyonların sıklığı şu şekilde tanımlanır: çok yaygın (> 1/10); ortak (> 1/100 ila <1/10); nadir (> 1 / 1,000 ila <1/100); nadir (> 1 / 10.000 ila <1 / 1,00); çok nadir (1. Her sıklıkta gruplama advers reaksiyonlar azalan ciddiyet sırasına göre sunulmaktadır.

Enfeksiyonlar ve enfestasyonlar

Diğer güçlü immünosüpresif ajanlar için iyi bilindiği gibi, takrolimus alan hastalar sıklıkla enfeksiyon riski altındadır (viral, bakteriyel, fungal, protozoal). Önceden var olan enfeksiyonların seyri ağırlaşabilir. Hem genel hem de lokalize enfeksiyonlar ortaya çıkabilir.

Takrolimus Genera dahil immünosüpresanlarla tedavi edilen hastalarda BK virüsü ile ilişkili nefropati vakalarının yanı sıra JC virüsü ile ilişkili progresif multifokal lökoensefalopati (PML) vakaları bildirilmiştir.

İyi huylu, kötü huylu ve belirtilmemiş neoplazmalar (inl. kistler ve polipler)

İmmünsüpresif tedavi alan hastalar malignite geliştirme riski altındadır. Takrolimus tedavisi ile ilişkili olarak EBV ile ilişkili lenfoproliferatif bozukluklar ve cilt maligniteleri dahil iyi huylu ve malign neoplazmlar bildirilmiştir.

Seçilen advers reaksiyonların tanımı

Ekstremitedeki ağrı, Kalsinörin İnhibitörü İndüklenmiş Ağrı Sendromunun (CIPS) bir parçası olarak yayınlanan bir dizi vaka raporunda tanımlanmıştır. Bu tipik olarak alt ekstremitelerde iki taraflı ve simetrik, şiddetli, artan bir ağrı olarak ortaya çıkar ve supra-terapötik takrolimus seviyeleri ile ilişkili olabilir. Sendrom takrolimus dozunun azaltılmasına yanıt verebilir. Bazı durumlarda, alternatif immünosupresyona geçmek gerekiyordu.

Şüpheli advers reaksiyonların raporlanması

Tıbbi ürünün yetkilendirilmesinden sonra şüpheli advers reaksiyonların bildirilmesi önemlidir. Tıbbi ürünün fayda / risk dengesinin sürekli izlenmesine izin verir.

Sağlık uzmanlarından şüpheli advers reaksiyonları www.mhra.gov.uk/yellowcard adresindeki Sarı Kart Şeması aracılığıyla bildirmeleri veya Google Play veya Apple App Store'da MHRA Sarı Kart aramaları istenir.

İmmünsüpresif ajanlarla ilişkili advers reaksiyon profilinin, altta yatan hastalık ve birden fazla tıbbi ürünün eşzamanlı kullanımı nedeniyle oluşturulması genellikle zordur.

En sık bildirilen advers reaksiyonlar (hastaların>% 10'unda görülür) titreme, böbrek yetmezliği, hiperglisemik durumlar, diabetes mellitus, hiperkalemi, enfeksiyonlar, hipertansiyon ve uykusuzluktur.

Olumsuz reaksiyonların sıklığı şu şekilde tanımlanır: çok yaygın (> 1/10); ortak (> 1/100 ila <1/10); nadir (> 1 / 1,000 ila <1/100); nadir (> 1 / 10.000 ila <1 / 1,00); çok nadir (1. Her frekans grubunda, istenmeyen etkiler azalan ciddiyet sırasına göre sunulmaktadır.

Enfeksiyonlar ve enfestasyonlar

Diğer güçlü immünosüpresif ajanlar için iyi bilindiği gibi, takrolimus alan hastalar sıklıkla enfeksiyon riski altındadır (viral, bakteriyel, fungal, protozoal). Önceden var olan enfeksiyonların seyri ağırlaşabilir. Hem genel hem de lokalize enfeksiyonlar ortaya çıkabilir.

Takrolimus Genera dahil immünosüpresanlarla tedavi edilen hastalarda BK virüsü ile ilişkili nefropati vakalarının yanı sıra JC virüsü ile ilişkili progresif multifokal lökoensefalopati (PML) vakaları bildirilmiştir.

İyi huylu, kötü huylu ve belirtilmemiş neoplazmalar

İmmünsüpresif tedavi alan hastalar malignite geliştirme riski altındadır. Takrolimus tedavisi ile ilişkili olarak EBV ile ilişkili lenfoproliferatif bozukluklar ve cilt maligniteleri dahil iyi huylu ve malign neoplazmlar bildirilmiştir.

Anında veya uzun süreli salınan takrolimus formülasyonlarının yanlışlıkla, kasıtsız veya denetimsiz ikamesi dahil olmak üzere ilaç hataları gözlenmiştir. Bazı ilişkili nakil reddi vakaları bildirilmiştir (mevcut verilerden sıklık tahmin edilemez).

Seçilen advers reaksiyonların tanımı

Ekstremitedeki ağrı, Kalsinörin İnhibitörü İndüklenmiş Ağrı Sendromunun (CIPS) bir parçası olarak yayınlanan bir dizi vaka raporunda tanımlanmıştır. Bu tipik olarak alt ekstremitelerde iki taraflı ve simetrik, şiddetli, artan bir ağrı olarak ortaya çıkar ve supra-terapötik takrolimus seviyeleri ile ilişkili olabilir. Sendrom takrolimus dozunun azaltılmasına yanıt verebilir. Bazı durumlarda, alternatif immünosupresyona geçmek gerekiyordu.

Şüpheli advers reaksiyonların raporlanması

Tıbbi ürünün yetkilendirilmesinden sonra şüpheli advers reaksiyonların bildirilmesi önemlidir. Tıbbi ürünün fayda / risk dengesinin sürekli izlenmesine izin verir. Sağlık uzmanlarından şüpheli advers reaksiyonları www.mhra.gov.uk/yellowcard adresindeki Sarı Kart Şeması aracılığıyla bildirmeleri veya Google Play veya Apple App Store'da MHRA Sarı Kart aramaları istenir.

Güvenlik profilinin özeti

İmmünsüpresif ajanlarla ilişkili advers reaksiyon profilinin, altta yatan hastalık ve birden fazla tıbbi ürünün eşzamanlı kullanımı nedeniyle oluşturulması genellikle zordur. Takrolimus için en sık bildirilen advers reaksiyonlar (hastaların% 10'undan fazlasında görülür) titreme, böbrek yetmezliği, hiperglisemik durumlar, diabetes mellitus, hiperkalemi, enfeksiyonlar, hipertansiyon ve uykusuzluktur.

Olumsuz reaksiyonların listesi

Olumsuz reaksiyonların sıklığı şu şekilde tanımlanır: çok yaygın (> 1/10); ortak (> 1/100 ila <1/10); nadir (> 1 / 1,000 ila <1/100); nadir (> 1 / 10,000 ila <1 / 1,000); çok nadir (<1 /100000) mevcut değil);. Her frekans grubunda, istenmeyen etkiler azalan ciddiyet sırasına göre sunulmaktadır.

Enfeksiyonlar ve enfestasyonlar

Diğer güçlü immünosüpresif ajanlar için iyi bilindiği gibi, takrolimus alan hastalar sıklıkla enfeksiyon riski altındadır (viral, bakteriyel, fungal, protozoal). Önceden var olan enfeksiyonların seyri ağırlaşabilir. Hem genel hem de lokalize enfeksiyonlar ortaya çıkabilir.

Takrolimus dahil immünosüpresanlarla tedavi edilen hastalarda BK virüsü ile ilişkili nefropati vakalarının yanı sıra JC virüsü ile ilişkili progresif multifokal lökoensefalopati (PML) vakaları bildirilmiştir.

İyi huylu, kötü huylu ve belirtilmemiş neoplazmalar (KDV. kistler ve polipler)

İmmünsüpresif tedavi alan hastalar malignite geliştirme riski altındadır. Takrolimus tedavisi ile ilişkili olarak EBV ile ilişkili lenfoproliferatif bozukluklar ve cilt maligniteleri dahil iyi huylu ve malign neoplazmlar bildirilmiştir.

Bağışıklık sistemi bozuklukları

Takrolimus alan hastalarda alerjik ve anafilaktoid reaksiyonlar gözlenmiştir.

Anında veya uzun süreli salınan takrolimus formülasyonlarının yanlışlıkla, kasıtsız veya denetimsiz ikamesi dahil olmak üzere ilaç hataları gözlenmiştir. Bazı ilişkili nakil reddi vakaları bildirilmiştir.

Takrolimus Genera alan böbrek nakli hastalarında yapılan klinik çalışmalarda, en sık görülen advers reaksiyonlar (hastaların en az% 2'sinde) titreme idi, diabetes mellitus, kan kreatinin arttı, idrar yolu enfeksiyonu, hipertansiyon, BK virüsü enfeksiyonu, böbrek yetmezliği, ishal, çeşitli ajanlar için toksisite, ve immünosüpresif tedavi altında ilgili hasta popülasyonunda meydana geldiği bilinen toksik nefropati. Toplamda, günde bir kez Takrolimus Genera ve takrolimus hemen salınan kapsüller (Prograf) arasında çalışma ilacıyla nedensel olarak ilişkili olduğundan şüphelenilen advers olayların paterninde önemli bir fark yoktur.

En sık görülen advers reaksiyonlar arasında (hastaların en az% 2'sinde) Takrolimus Genera alan karaciğer nakli hastalarında yapılan klinik çalışmalarda titreme vardı, baş ağrısı, yorgunluk, hiperkalemi, hipertansiyon, böbrek yetmezliği, kan kreatinin arttı, baş dönmesi, hepatit C, kas spazmları, tinea enfeksiyonu, lökopeni, sinüzit , ve URTI, hepsinin immünosüpresif tedavi altında ilgili hasta popülasyonunda meydana geldiği bilinmektedir. Böbrek nakli alıcılarında olduğu gibi, günde bir kez Takrolimus Genera ve takrolimus derhal salınan kapsüller (Prograf) arasında şüpheli advers ilaç reaksiyonları paterninde anlamlı bir fark olmadığı görülmektedir.

Şüpheli advers reaksiyonların raporlanması

Tıbbi ürünün yetkilendirilmesinden sonra şüpheli advers reaksiyonların bildirilmesi önemlidir. Tıbbi ürünün fayda / risk dengesinin sürekli izlenmesine izin verir. Sağlık uzmanlarından şüpheli advers reaksiyonları İngiltere'deki Sarı Kart Şeması, Web Sitesi: aracılığıyla bildirmeleri istenir www.mhra.gov.uk/yellowcard veya İrlanda'da HPRA Farmakovijilans, Earlsfort Terrace, IRL - Dublin 2; Tel: +353 1 6764971; Faks: +353 1 6762517; İnternet sitesi: www.hpra.ie; e-posta: [email protected].

Klinik Çalışmalar Deneyimi

Klinik araştırmalar çok çeşitli koşullar altında yapıldığından, bir ilacın klinik çalışmalarında gözlenen advers reaksiyon oranları, başka bir ilacın klinik çalışmalarındaki oranlarla doğrudan karşılaştırılamaz ve uygulamada gözlemlenen oranları yansıtmayabilir. Ek olarak, klinik çalışmalar, aşağıda tartışılan advers reaksiyonlar açısından çalışma kolları arasında karşılaştırmalı farklılıklar oluşturacak şekilde tasarlanmamıştır.

Böbrek nakli hastaları, çoğunlukla randomize, açık etiketli, aktif kontrollü bir çalışmada Takrolimus Genera (N = 214) veya takrolimus acil salimli ürün (N = 212) ve eşlik eden immünosüpresanlar (12 aylık ortalama maruz kalma süresi) ile tedavi edildi. ABD hastaları (Çalışma 1). Çalışma 1'de görülen advers reaksiyon türleri, Çalışma 2'de [ABD dışı. Takrolimus Genera (N = 331) veya takrolimus hemen salınan ürün (N = 336) ve eşlik eden immünosüpresanlar ile tedavi edilen böbrek nakli hastalarında yapılan advers reaksiyonlara benzerdi.

Çalışma 1'de, advers reaksiyonlara bağlı tedaviyi bırakan hastaların oranı, 12 aylık tedavi boyunca Takrolimus Genera ve takrolimus ani salınan tedavi gruplarında sırasıyla% 9 ve% 11 idi. Takrolimus Genera ile tedavi edilen hastalarda kesilmeye yol açan en yaygın advers reaksiyonlar enfeksiyonlar veya böbrek / idrar bozuklukları ile ilişkiliydi.

Enfeksiyonlar

Çalışma 1'de Takrolimus Genera veya takrolimus hemen salınan ürün ile tedavi edilen hastalarda bildirilen enfeksiyonların, ciddi enfeksiyonların ve tanımlanmış etiyoloji ile enfeksiyonların genel insidansı Tablo 3'te gösterilmektedir.

Tablo 3: Çalışmada Enfeksiyonu Olan Hastaların Yüzdesi 1^a Böbrek Sonrası Bir Yıl Boyunca Nakil

Nakil Sonrası Yeni Başlangıç Diyabet (NODAT)

Transplantasyondan sonra yeni başlayan diyabet insidansı (≥ 30 gün arayla> 126 mg / dL olan ≥ 2 açlık plazma glikoz değerlerinin kompozit oluşumu ile tanımlanır, art arda 30 gün boyunca insülin kullanımı, art arda 30 gün boyunca oral hipoglisemik kullanım, ve / veya HbA1C ≥% 6,5) nakilden bir yıl sonra Çalışma 1 için aşağıdaki Tablo 4'te özetlenmiştir.

Tablo 4: Çalışma 1'de 1 Yıllık Böbrek Sonrası Nakli ile NODAT Hastalarının Yüzdesi^a

Hiperkalemi

Çalışma 1'de Takrolimus Genera'daki 214 hastanın 73'ünde (% 34.1) serum potasyum seviyesi 5.4'ten 6.4 mEq / L'ye ve 214 hastanın 8'inde (% 3.7) serum potasyum seviyesi 6.4 mEq'den yüksekti / L .

Yaygın Olumsuz Reaksiyonlar

Çalışma 1'de Takrolimus Genera ile gözlenen en yaygın (≥% 30) advers reaksiyonlar şunlardır: ishal, kabızlık, bulantı, periferik ödem, titreme ve anemi. Çalışma 1'de bir yıllık tedavi boyunca Takrolimus Genera ile tedavi edilen hastaların ≥% 15'inde takrolimus ani salınan ürüne kıyasla meydana gelen advers reaksiyon insidansı Tablo 5'teki tedavi grupları tarafından gösterilmektedir.

Tablo 5: Çalışma 1'de Bir Yıl Sonrası Nakil Yoluyla Böbrek Nakli Hastalarında Olumsuz Reaksiyonlar (≥% 15)^a

Sistem Organ Sınıfı tarafından Daha Az Bildirilen Olumsuz Reaksiyonlar (Takrolimus Genera ile tedavi edilen hastalarda <% 15)

Takrolimus Genera, MMF ve steroidlerle tedavi edilen böbrek nakli hastalarının klinik çalışmalarında aşağıdaki advers reaksiyonlar bildirilmiştir (Çalışma 1 ve 2).

Kan ve Lenf Sistemi Bozuklukları : Hemolitik anemi, lökositoz, nötropeni, trombositopeni, trombotik mikroanjiyopati

Kardiyak Bozukluklar: Atriyal fibrilasyon, atriyal çarpıntı, taşikardi

Kulak Bozuklukları: Kulak çınlaması

Göz Bozuklukları: Görme bulanık, konjonktivit

Gastrointestinal Hastalıklar : Karın distansiyonu, karın ağrısı, aftöz stomatit, dispepsi, özofajit, şişkinlik, gastrit, gastroözofageal reflü hastalığı

Genel Bozukluklar ve Uygulama Yeri Koşulları : Anasarca, asteni, ödem, pireksi

Hepatobiliyer Bozukluklar : Anormal hepatik fonksiyon, kolestaz, hepatit (akut ve kronik), hepatotoksisite

Enfeksiyonlar ve Enfestasyonlar : Condyloma acuminatum, tinea versicolor

Yaralanma: Düşmek

Soruşturmalar: Artan kan laktat dehidrojenaz, artmış kan üre, artmış hepatik enzim

Metabolizma ve Beslenme Bozuklukları : Anoreksiya, hiperfosfatemi, hiperürisemi, hipokalemi, hiponatremi, metabolik asidoz

Kas-iskelet sistemi ve Bağ Doku Bozuklukları : Artralji, osteopeni, osteoporoz

Neoplazmlar: Kaposi sarkomu

Sinir Sistemi Bozuklukları : Konvülsiyon, baş dönmesi, hipoestezi, nörotoksisite, parestezi, periferik nöropati

Psikiyatrik Bozukluklar: Ajitasyon, kaygı, konfüzyon durumu, depresyon, halüsinasyon, ruh hali değişimleri, kabus

Böbrek ve Üriner Bozukluklar : Anüri, oligüri, proteinüri, böbrek yetmezliği, renal tübüler nekroz, toksik nefropati

Solunum, Torasik ve Mediastinal Bozukluklar: Akut solunum sıkıntısı sendromu, nefes darlığı, pulmoner ödem, üretken öksürük

Deri ve Deri Altı Doku Bozuklukları: Akne, alopesi, dermatit, hiperhidroz, hipotrikoz, kaşıntı, döküntü

Vasküler Bozukluklar : Derin ven trombozu, kızarma

Pazarlama Sonrası Deneyim

ABD'de ve ABD dışında takrolimus ile pazarlama deneyiminden aşağıdaki advers reaksiyonlar bildirilmiştir, çünkü bu reaksiyonlar belirsiz büyüklükteki bir popülasyondan gönüllü olarak rapor edildiğinden, sıklıklarını güvenilir bir şekilde tahmin etmek veya ilaca maruz kalmayla nedensel bir ilişki kurmak her zaman mümkün değildir. .

Kan ve Lenf Sistemi Bozuklukları : Agranülositoz, yaygın intravasküler pıhtılaşma, hemolitik üremik sendrom, pansitopeni, saf kırmızı hücre aplazisi, koagülopati, trombotik trombositopenik purpura, uzun süreli aktif kısmi tromboplastin zamanı, kan fibrinojeni azaldı

Kardiyak Bozukluklar: Kardiyak arrest, miyokard enfarktüsü, ventriküler fibrilasyon, konjestif kardiyak yetmezlik, hipertrofik kardiyomiyopati, perikardiyal efüzyon, anjina pektoris, supraventriküler ekstrasistoller, supraventriküler taşikardi, bradikardi, Torsade de Pointes, QT uzaması

Kulak Bozuklukları: İşitme kaybı

Göz Bozuklukları: Körlük, optik atrofi, fotofobi

Gastrointestinal Hastalıklar : Gastrointestinal kanama, gastrointestinal perforasyon, pankreatit, peritonit, mide ülseri, bağırsak tıkanıklığı, asit, kolit, ileus, bozulmuş mide boşalması, disfaji

Hepatobiliyer Bozukluklar : Karaciğer yetmezliği, hepatik nekroz, siroz, kolanjit, venoklüzif karaciğer hastalığı, safra kanalı stenozu, hepatik steatoz, sarılık

Aşırı duyarlılık Reaksiyonları : Aşırı duyarlılık, Stevens-Johnson sendromu, toksik epidermal nekroliz, ürtiker.

Bağışıklık Sistemi Bozuklukları : Greft ve konakçı hastalık (akut ve kronik)

Soruşturmalar: Uluslararası normalleştirilmiş oran artışı

Metabolizma ve Beslenme Bozuklukları : Hipoproteinemi

Kas-iskelet sistemi ve Bağ Doku Bozuklukları : Rabdomiyoliz, kas ağrısı, poliartrit

Neoplazmlar: EBV ile ilişkili lenfoproliferatif bozukluk, hepatosplenik T hücreli lenfoma, PTLD, lösemi, melanom dahil lenfoma

Sinir Sistemi Bozuklukları : Serebral enfarktüs, ilerleyici multifokal lökoensefalopati (PML) bazen ölümcül, posterior geri dönüşümlü ensefalopati sendromu (PRES), koma, durum epileptikus, kuadripleji, sarkık felç, hemiparezi, afazi, senkop, karpal tünel sendromu, sinir kompresyonu, mutizm, disartri, uyku hali

Psikiyatrik Bozukluklar: Zihinsel durum değişir

Böbrek ve Üriner Bozukluklar : Hemorajik sistit, hematüri, idrar retansiyonu, idrar kaçırma

Solunum, Torasik ve Mediastinal Bozukluklar: İnterstisyel akciğer hastalığı, pulmoner hipertansiyon, akciğer infiltrasyonu, rinit alerjisi, hıçkırık

Deri ve Deri Altı Doku Bozuklukları: Hiperpigmentasyon, ışığa duyarlılık

Vasküler Bozukluklar : Kanama

Klinik Çalışmalar Deneyimi

Klinik çalışmalar çok çeşitli koşullar altında yapıldığından, bir ilacın klinik çalışmalarında gözlenen advers reaksiyon oranları, başka bir ilacın klinik çalışmalarındaki oranlarla doğrudan karşılaştırılamaz ve uygulamada gözlemlenen oranları yansıtmayabilir. Ek olarak, klinik çalışmalar, aşağıda tartışılan advers reaksiyonlar açısından çalışma kolları arasında karşılaştırmalı farklılıklar oluşturmak üzere tasarlanmamıştır.

Açık bir etikette, randomize, çok uluslu dönüşüm çalışmasında, takrolimus hemen salınan bir ürün üzerinde stabil böbrek nakli hastaları ve eşlik eden immünosüpresanlar ENVARSUS XR (N = 162) ile tedaviye veya takrolimus hemen salınan üründe (N = 162) ve 12 ay boyunca tedavi edildi.

Olumsuz reaksiyonlar nedeniyle tedaviyi bırakan hastaların oranı, 12 aylık tedavi boyunca Takrolimus Genera ve takrolimus ani salınan tedavi gruplarında sırasıyla% 7.4 ve% 1.2 idi. Takrolimus Genera tedavi grubunda çalışma ilacının kesilmesine yol açan en yaygın advers reaksiyonlar kalp durmasıydı (2 olay).

Enfeksiyonlar

Takrolimus Genera veya takrolimus hemen salınan ürün ile tedavi edilen stabil böbrek nakli alıcılarında bildirilen enfeksiyonların, ciddi enfeksiyonların ve tanımlanmış etiyolojiye sahip enfeksiyonların genel insidansı Tablo 1'de gösterilmektedir.

Tablo 1: Dönüşüm Çalışmasında Tedaviden Bir Yıl Sonra Enfeksiyonu Olan Kararlı Hastaların Yüzdesi^a

Transplantasyon Sonrası Yeni Başlangıç Diyabet (NODAT)

Transplantasyondan sonra yeni başlayan diyabet (NODAT) açlık plazma glikoz değerlerinin ≥ 126 mg / dL'nin kompozit oluşumu ile tanımlandı, En az 200 mg / dL'lik 2 saatlik postprandiyal plazma glikozu (oral glikoz tolerans testinde) taban çizgisinden sonra art arda 2 veya daha fazla olayda, ≥ 31 gün boyunca insülin gereksinimi, oral hipoglisemik ajan ≥ 31 gün kullanır, veya HbA1c ≥% 6.5 (randomizasyondan en az 3 ay sonra) tıbbi diyabet öyküsü olmayan böbrek nakli hastaları arasında. Nakilden bir yıl sonra stabil böbrek nakli çalışması için NODAT insidansı aşağıdaki Tablo 2'de özetlenmiştir.

Tablo 2: Dönüşüm Çalışmasında 1 Yıllık Tedavi Sonrası NODAT'lı Kararlı Hastaların Yüzdesi^a

Yaygın Olumsuz Reaksiyonlar

Takrolimus Genera ile tedavi edilen hastaların%% 5'inde, dönüşüm çalışmasında bir yıllık tedavi boyunca takrolimus ani salınan ürüne kıyasla meydana gelen advers reaksiyon insidansı, Tablo 3'teki tedavi grubu tarafından gösterilmiştir.

Tablo 3: Konversiyon Çalışmasında 1 Yıllık Tedavi Sonrası Kararlı Böbrek Nakli Hastalarında Olumsuz Reaksiyonlar (≥% 5)^a

Pazarlama Sonrası Deneyim

ABD'de ve ABD dışında takrolimus ile pazarlama deneyiminden aşağıdaki advers reaksiyonlar bildirilmiştir, çünkü bu reaksiyonlar belirsiz büyüklükteki bir popülasyondan gönüllü olarak rapor edildiğinden, sıklıklarını güvenilir bir şekilde tahmin etmek veya ilaca maruz kalmayla nedensel bir ilişki kurmak her zaman mümkün değildir. .

Kan ve Lenf Sistemi Bozuklukları : Agranülositoz, azalmış kan fibrinojeni, yayılmış intravasküler pıhtılaşma, hemolitik anemi, hemolitik üremik sendrom, pansitopeni, uzun süreli aktif kısmi tromboplastin zamanı, saf kırmızı hücre aplazisi, trombositopenik purpura, trombotik trombositopenik purpura

Kardiyak Bozukluklar: Atriyal fibrilasyon, atriyal çarpıntı, kardiyak aritmi, kalp durması, elektrokardiyogram T dalgası anormal, kızarma, miyokardiyal hipertrofi, miyokard enfarktüsü, miyokardiyal iskemi, perikardiyal efüzyon, QT uzaması, supraventriküler ekstrasistoller, supraventriküler taşikardi, derin limboz

Kulak Bozuklukları: Sağırlık dahil işitme kaybı

Göz Bozuklukları: Körlük, fotofobi, optik atrofi

Gastrointestinal Hastalıklar : Kolit, disfaji, gastrointestinal perforasyon, bozulmuş mide boşalması, bağırsak tıkanıklığı, ağız ülseri, peritonit, mide ülseri

Hepatobiliyer Bozukluklar : Safra kanalı stenozu, kolanjit, siroz, yağlı karaciğer, hepatik sitoliz, karaciğer yetmezliği, hepatik nekroz, hepatik steatoz, sarılık, hemorajik pankreatit, nekrotizan pankreatit, venoklüzif karaciğer hastalığı

Aşırı duyarlılık Reaksiyonları : Aşırı duyarlılık, Stevens-Johnson sendromu, toksik epidermal nekroliz, ürtiker

Bağışıklık Sistemi Bozuklukları : Greft ve konakçı hastalık (akut ve kronik)

Metabolizma ve Beslenme Bozuklukları : Glikozüri, artmış amilaz, pankreatit

Kas-iskelet sistemi ve Bağ Doku Bozuklukları : Miyalji, poliartrit, rabdomiyoliz

Neoplazmlar: EBV ile ilişkili lenfoproliferatif bozukluk, PTLD dahil lenfoma; lösemi

Sinir Sistemi Bozuklukları : Karpal tünel sendromu, serebral enfarktüs, koma, dizartri, sarkık felç, hemiparezi, zihinsel bozukluk, mutizm, sinir kompresyonu, posterior geri dönüşümlü ensefalopati sendromu (PRES), ilerleyici multifokal lökoensefalopati (PML) bazen ölümcül, kuadripleji, konuşma bozukluğu, durum epileptikus, senkop

Böbrek ve Üriner Bozukluk : Akut böbrek yetmezliği, hemorajik sistit, hemolitik üremik sendrom, işeme bozukluğu

Solunum, Torasik ve Mediastinal Bozukluklar: Akut solunum sıkıntısı sendromu, interstisyel akciğer hastalığı, akciğer infiltrasyonu, pulmoner hipertansiyon, solunum sıkıntısı, solunum yetmezliği

Deri ve Deri Altı Doku Bozuklukları: Hiperpigmentasyon, ışığa duyarlılık

Doz aşımı ile ilgili deneyim sınırlıdır. Birkaç kazara aşırı doz vakası bildirilmiştir; semptomlar arasında titreme, baş ağrısı, bulantı ve kusma, enfeksiyonlar, ürtiker, uyuşukluk, artmış kan üre azotu ve artmış serum kreatinin konsantrasyonları ve alanin aminotransferaz düzeylerinde artış yer alır.

Takrolimus Genera tedavisine özgü bir antidot mevcut değildir. Doz aşımı meydana gelirse, genel destekleyici önlemler ve semptomatik tedavi yapılmalıdır.

Yüksek moleküler ağırlığı, zayıf sulu çözünürlüğü ve geniş eritrosit ve plazma proteinlerine bağlanmasına dayanarak takrolimusun diyaliz edilemeyeceği öngörülmektedir. Plazma seviyeleri çok yüksek olan izole hastalarda hemofiltrasyon veya diafiltrasyon toksik konsantrasyonların azaltılmasında etkili olmuştur. Oral zehirlenme durumunda, alımdan kısa bir süre sonra kullanılırsa, mide lavajı ve / veya adsorbanların (aktif kömür gibi) kullanımı yardımcı olabilir.

Topikal uygulamayı takiben aşırı doz olması olası değildir.

Yutulması halinde genel destekleyici önlemler uygun olabilir. Bunlar hayati belirtilerin izlenmesini ve klinik durumun gözlemlenmesini içerebilir. Merhem aracının doğası nedeniyle, kusma veya mide lavajının indüklenmesi önerilmez.

Takrolimus ile birkaç kazara aşırı doz vakası bildirilmiştir; semptomlar arasında titreme, baş ağrısı, bulantı ve kusma, enfeksiyonlar, ürtiker, uyuşukluk ve kan üre azotu, serum kreatinin konsantrasyonları ve alanin aminotransferaz düzeylerinde artışlar bulunur.

Takrolimus tedavisine özgü bir antidot mevcut değildir. Doz aşımı meydana gelirse, genel destekleyici önlemler ve semptomatik tedavi yapılmalıdır.

Yüksek moleküler ağırlığı, zayıf sulu çözünürlüğü ve geniş eritrosit ve plazma proteinlerine bağlanmasına dayanarak takrolimusun diyaliz edilemeyeceği öngörülmektedir. Plazma seviyeleri çok yüksek olan izole hastalarda hemofiltrasyon veya diafiltrasyon toksik konsantrasyonların azaltılmasında etkili olmuştur. Oral zehirlenme durumunda, alımdan kısa bir süre sonra kullanılırsa, mide lavajı ve / veya adsorbanların (aktif kömür gibi) kullanımı yardımcı olabilir.

Doz aşımı ile ilgili deneyim sınırlıdır. Takrolimus ile birkaç kazara aşırı doz vakası bildirilmiştir; semptomlar arasında titreme, baş ağrısı, bulantı ve kusma, enfeksiyonlar, ürtiker, uyuşukluk ve kan üre azotu, serum kreatinin ve alanin aminotransferaz düzeylerinde artışlar bulunur.

Takrolimus tedavisine özgü bir antidot mevcut değildir. Doz aşımı meydana gelirse, genel destekleyici önlemler ve semptomatik tedavi yapılmalıdır.

Yüksek moleküler ağırlığı, zayıf sulu çözünürlüğü ve geniş eritrosit ve plazma proteinlerine bağlanmasına dayanarak takrolimusun diyaliz edilemeyeceği öngörülmektedir. Plazma seviyeleri çok yüksek olan izole hastalarda hemofiltrasyon veya diafiltrasyon toksik konsantrasyonların azaltılmasında etkili olmuştur. Oral zehirlenme durumunda, alımdan kısa bir süre sonra kullanılırsa, mide lavajı ve / veya adsorbanların (aktif kömür gibi) kullanımı yardımcı olabilir.

Doz aşımı ile ilgili deneyim sınırlıdır. Takrolimus ile birkaç kazara aşırı doz vakası bildirilmiştir. Semptomlar titreme, baş ağrısı, bulantı ve kusma, enfeksiyonlar, ürtiker, uyuşukluk ve kan üre azotu, serum kreatinin ve alanin aminotransferaz düzeylerindeki artışları içerir.

Takrolimus tedavisine özgü bir antidot mevcut değildir. Doz aşımı meydana gelirse, genel destekleyici önlemler ve semptomatik tedavi yapılmalıdır.

Yüksek moleküler ağırlığı, zayıf sulu çözünürlüğü ve geniş eritrosit ve plazma proteinlerine bağlanmasına dayanarak takrolimusun diyaliz edilemeyeceği öngörülmektedir. Plazma seviyeleri çok yüksek olan izole hastalarda hemofiltrasyon veya diafiltrasyon toksik konsantrasyonların azaltılmasında etkili olmuştur. Oral zehirlenme durumunda, mide lavajı ve / veya adsorbanların (aktif kömür gibi) kullanımı, alımdan kısa bir süre sonra kullanılırsa yardımcı olabilir.

Bununla birlikte, aşırı dozda Takrolimus Genera ile doğrudan bir deneyim olmadığı belirtilmelidir.

Takrolimus ile pazarlama sonrası aşırı doz vakaları bildirilmiştir. Doz aşımı advers reaksiyonları şunları içerir:

• sinir sistemi bozuklukları (titreme, baş ağrısı, konfüzyon durumu, denge bozuklukları, ensefalopati, uyuşukluk ve uyku hali)
• gastrointestinal rahatsızlıklar (bulantı, kusma ve ishal)
• anormal böbrek fonksiyonu (artan kan üre azotu ve artmış serum kreatinin)
• ürtiker
• hipertansiyon
• periferik ödem ve
• enfeksiyonlar [ölümcül bir pazarlama sonrası bilateral pnömopati ve CMV enfeksiyonu vakası takrolimus (uzatılmış salım) doz aşımına bağlanmıştır].

Zayıf sulu çözünürlük ve geniş eritrosit ve plazma proteinlerine bağlanma temelinde, takrolimusun önemli ölçüde diyaliz edilemez olduğu öngörülmektedir; kömür hemoperfüzyonu konusunda deneyim yoktur. Aktive kömürün oral kullanımı akut doz aşımlarının tedavisinde bildirilmiştir, ancak deneyim, kullanımını tavsiye etmek için yeterli değildir. Tüm aşırı doz vakalarında genel destekleyici önlemler ve spesifik semptomların tedavisi izlenmelidir.

Takrolimus ile pazarlama sonrası aşırı doz vakaları bildirilmiştir. Doz aşımı advers reaksiyonları şunları içerir:

• sinir sistemi bozuklukları (titreme, baş ağrısı, konfüzyon durumu, denge bozuklukları, ensefalopati, uyuşukluk ve uyku hali)
• gastrointestinal rahatsızlıklar (bulantı, kusma ve ishal)
• anormal böbrek fonksiyonu (artan kan üre azotu ve artmış serum kreatinin)
• ürtiker
• hipertansiyon
• periferik ödem ve
• enfeksiyonlar [ölümcül bir pazarlama sonrası bilateral pnömopati ve CMV enfeksiyonu vakası takrolimusa (uzatılmış salimli kapsüller) aşırı dozda bağlanmıştır].

Zayıf sulu çözünürlük ve geniş eritrosit ve plazma proteinlerine bağlanma temelinde, takrolimusun önemli ölçüde diyaliz edilemez olduğu öngörülmektedir; kömür hemoperfüzyonu konusunda deneyim yoktur. Aktive kömürün oral kullanımı akut doz aşımlarının tedavisinde bildirilmiştir, ancak deneyim, kullanımını tavsiye etmek için yeterli değildir. Tüm aşırı doz vakalarında genel destekleyici önlemler ve spesifik semptomların tedavisi izlenmelidir.

Farmakoterapötik grup: Kalsinörin inhibitörleri, ATC kodu: L04AD02

Etki mekanizması ve farmakodinamik etkiler

Moleküler düzeyde, takrolimusun etkilerine, bileşiğin hücre içi birikiminden sorumlu olan bir sitosolik proteine (FKBP12) bağlanarak aracılık ettiği görülmektedir. FKBP12-takrolimus kompleksi, kalsinörine spesifik ve rekabetçi bir şekilde bağlanır ve inhibe eder, bu da T hücresi sinyal iletim yollarının kalsiyuma bağlı bir inhibisyonuna yol açar, böylece ayrı bir lenfokin gen setinin transkripsiyonunu önler.

Takrolimus oldukça güçlü bir immünosüpresif ajandır ve her ikisinde de kanıtlanmış aktiviteye sahiptir in vitro ve in vivo deneyler.

Özellikle takrolimus, esas olarak greft reddinden sorumlu olan sitotoksik lenfositlerin oluşumunu inhibe eder. Takrolimus, T hücresi aktivasyonunu ve T-yardımcı hücresine bağlı B hücresi proliferasyonunu ve ayrıca lenfokinlerin (interlökinler-2, -3 ve γ-interferon gibi) oluşumunu ve interlökin-2 reseptörünün ekspresyonunu baskılar.

Diğer birincil organ naklinde yayınlanan verilerin sonuçları

Takrolimus Genera, pankreas, akciğer ve bağırsak nakli sonrasında primer immünosüpresif tıbbi ürün olarak kabul edilen bir tedaviye dönüşmüştür. Prospektif yayınlanmış çalışmalarda takrolimus, akciğeri takip eden yaklaşık 175 hastada, pankreas sonrası 475 hastada ve bağırsak transplantasyonunu takiben 630 hastada primer immünosüpresan olarak araştırıldı. Genel olarak, bu yayınlanmış çalışmalarda takrolimusun güvenlik profili, takrolimusun karaciğer, böbrek ve kalp naklinde birincil tedavi olarak kullanıldığı büyük çalışmalarda bildirilene benzer görünüyordu. Her endikasyondaki en büyük çalışmaların etkinlik sonuçları aşağıda özetlenmiştir.

Akciğer nakli

Yakın tarihli bir çok merkezli çalışmanın ara analizi, takrolimus veya siklosporine 1: 1 randomizasyon uygulanan 110 hastayı tartıştı. Takrolimus, 0.01 ila 0.03 mg / kg / gün dozunda sürekli intravenöz infüzyon olarak başlatıldı ve oral takrolimus 0.05 ila 0.3 mg / kg / gün dozunda uygulandı. Takrolimus ile siklosporin ile tedavi edilen hastalar için akut ret atakları insidansı daha düşük (% 22.6'ya karşı% 11.5) ve daha düşük kronik ret insidansı olan bronşiolit obliterans sendromu (% 2.86'ya karşı% 8.57) bildirilmiştir. nakil. 1 yıllık hasta sağkalım oranı takrolimusta% 80.8 ve siklosporin grubunda% 83 idi (Treede ve ark., 3^rd ICI San Diego, ABD, 2004; Özet 22).

Bir başka randomize çalışma takrolimuslu 66 hastaya karşılık siklosporinli 67 hastaya sahipti. Takrolimus, 0.025 mg / kg / gün dozunda sürekli intravenöz infüzyon olarak başlatıldı ve oral takrolimus, 0.15 mg / kg / gün dozunda uygulandı ve daha sonra 10 ila 20 ng / ml'lik hedef oluk seviyelerine doz ayarlamaları yapıldı. 1 yıllık hasta sağkalımı takrolimusta% 83 ve siklosporin grubunda% 71 idi, 2 yıllık sağkalım oranları sırasıyla% 76 ve% 66 idi. 100 hasta günü başına akut ret atakları takrolimusta (0.85 atak) siklosporin grubuna (1.09 atak) göre sayısal olarak daha azdı. Takrolimus grubundaki hastaların% 21.7'sinde obliteratif bronşiyolit gelişirken, siklosporin grubundaki hastaların% 38.0'ı (p = 0.025) gelişti. Önemli ölçüde daha siklosporin ile tedavi edilen hastalar (n = 13) takrolimusa, takrolimus ile tedavi edilen hastalardan siklosporine (n = 2) (p = 0.02) geçmelidir (Keenan ve ark., Ann Thoracic Surg 1995; 60: 580).

İki merkezli ek bir çalışmada 26 hasta takrolimusa, 24 hasta siklosporin grubuna randomize edildi. Takrolimus, 0.05 mg / kg / gün dozunda sürekli intravenöz infüzyon olarak başlatıldı ve oral takrolimus, 0.1 ila 0.3 mg / kg / gün dozunda uygulandı ve daha sonra 12 ila 15 ng / ml'lik hedef oluk seviyelerine yönelik doz ayarlamaları yapıldı. 1 yıllık sağkalım oranları takrolimusta% 73.1 iken siklosporin grubunda% 79.2 idi. Akut ret özgürlüğü takrolimus grubunda 6 ayda (% 57.7'ye karşı% 45.8) ve akciğer naklinden 1 yıl sonra (% 50'ye karşı% 33.3) daha yüksekti (Treede ve ark., J Kalp Akciğer Nakli 2001; 20: 511).

Üç çalışma benzer sağkalım oranları göstermiştir. Her üç çalışmada da akut ret insidansı takrolimus ile sayısal olarak daha düşüktü ve çalışmalardan biri takrolimus ile bronşiolit obliterans sendromu insidansının önemli ölçüde daha düşük olduğunu bildirdi.

Pankreas nakli

Çok merkezli bir çalışmada takrolimusa (n = 103) veya siklosporine (n = 102) randomize edilen eşzamanlı pankreas-böbrek nakli yapılan 205 hasta yer aldı. Takrolimusun protokol başına başlangıç oral dozu 0.2 mg / kg / gün idi ve daha sonra 5. Gün'e kadar 8 ila 15 ng / ml ve 6. Ay'dan sonra 5 ila 10 ng / mL'lik hedef oluk seviyelerine yönelik doz ayarlamaları yapıldı. 1 yılda pankreas sağkalımı takrolimus ile anlamlı derecede üstündü:% 91.3'e karşılık siklosporin ile% 74.5 (p <0.0005), renal greft sağkalımı her iki grupta da benzerdi. Toplam 34 hasta tedaviyi siklosporinden takrolimusa geçirirken, sadece 6 takrolimus hastası alternatif tedaviye ihtiyaç duymuştur (Bechstein ve ark., Transplantasyon 2004; 77: 1221).

Bağırsak nakli

Bağırsak transplantasyonunu takiben birincil tedavi için takrolimus kullanımı üzerine tek bir merkezden yayınlanan klinik deneyim, 155 hastanın aktüeryal sağkalım oranının olduğunu göstermiştir (65 bağırsak yalnız, 75 karaciğer ve bağırsak, ve 25 çok ırklı) takrolimus ve prednizon almak 1 yılda% 75 idi, 5 yılda% 54, ve 10 yılda% 42. İlk yıllarda takrolimusun başlangıç oral dozu 0.3 mg / kg / gün idi. Sonuçlar 11 yıl boyunca artan deneyim ile sürekli olarak iyileşti. Çeşitli yenilikler, Epstein-Barr'ın erken tespiti için teknikler gibi (EBV) ve CMV enfeksiyonları, kemik iliği büyütme, interlökin-2 antagonisti daclizumab'ın ek kullanımı, hedef oluk seviyeleri 10 ila 15 ng / ml olan daha düşük başlangıç takrolimus dozları, ve son zamanlarda allogreft ışınlamasının zaman içinde bu endikasyonda iyileştirilmiş sonuçlara katkıda bulunduğu düşünülmüştür (Abu-Elmagd ve diğ., Ann Surg 2001; 234: 404).

Farmakoterapötik grup: Diğer dermatolojikler, ATC kodu: D11AH01

Etki mekanizması ve farmakodinamik etkiler

Takrolimusun atopik dermatitte etki mekanizması tam olarak anlaşılamamıştır. Aşağıdakiler gözlemlenmiş olmakla birlikte, bu gözlemlerin atopik dermatitte klinik önemi bilinmemektedir.

Takrolimus, spesifik bir sitoplazmik immünofilin (FKBP12) ile bağlanması yoluyla T hücrelerinde kalsiyuma bağlı sinyal iletim yollarını inhibe eder, böylece IL-2, IL-3, IL-4, IL-5 ve diğer sitokinlerin transkripsiyonunu ve sentezini önler. GM-CSF, TNF-Î ± ve IFN-γ gibi.

İn vitro, normal insan derisinden izole edilen Langerhans hücrelerinde takrolimus, T hücrelerine karşı uyarıcı aktiviteyi azalttı. Takrolimusun ayrıca inflamatuar aracıların cilt mast hücrelerinden, bazofillerden ve eozinofillerden salınmasını inhibe ettiği gösterilmiştir.

Hayvanlarda takrolimus merhemi, insan atopik dermatitine benzeyen deneysel ve spontan dermatit modellerinde inflamatuar reaksiyonları bastırdı. Takrolimus merhemi cilt kalınlığını azaltmadı ve hayvanlarda cilt atrofisine neden olmadı.

Atopik dermatitli hastalarda, takrolimus merhem tedavisi sırasında cilt lezyonlarının iyileştirilmesi, Langerhans hücreleri üzerinde Fc reseptör ekspresyonunun azalması ve T hücrelerine karşı hiperstimülatör aktivitelerinin azalması ile ilişkilendirildi. Takrolimus merhemi insanlarda kollajen sentezini etkilemez.

Klinik etkinlik ve güvenlik

Faz I ila Faz III klinik çalışmalarında takrolimus merhem ile tedavi edilen 18.500'den fazla hastada Takrolimus Genera'nın etkinliği ve güvenliği değerlendirildi. Altı büyük denemeden elde edilen veriler burada sunulmaktadır.

Altı aylık çok merkezli çift kör randomize bir çalışmada, orta ila şiddetli atopik dermatiti olan yetişkinlere günde iki kez% 0.1 takrolimus merhem uygulandı ve topikal kortikosteroid bazlı bir rejimle karşılaştırıldı (gövde ve ekstremitelerde% 0.1 hidrokortizon butirat, Yüz ve boyun üzerinde% 1 hidrokortizon asetat). Birincil sonlanım noktası, başlangıç ve 3. ay arasında mEASI'da (değiştirilmiş Egzama Alanı ve Şiddet Endeksi) en az% 60 iyileşme gösteren hastaların oranı olarak tanımlanan 3. ayda yanıt oranıdır. % 0.1 takrolimus grubundaki (% 71.6) yanıt oranı, topikal kortikosteroid bazlı tedavi grubundaki yanıttan önemli ölçüde yüksekti (% 50.8; p <0.001; Tablo 1). 6. aydaki yanıt oranları 3 aylık sonuçlarla karşılaştırılabilir düzeydeydi.

Tablo 1 3. aydaki etkinlik

§ Topikal kortikosteroid rejimi = gövde ve ekstremitelerde% 0.1 hidrokortizon bütirat, yüz ve boyunda% 1 hidrokortizon asetat

§§ daha yüksek değerler = daha fazla gelişme

Çoğu advers olayın insidansı ve doğası iki tedavi grubunda benzerdi. Takrolimus tedavi grubunda cilt yanması, herpes simpleks, alkol intoleransı (yüz kızarması veya alkol alımından sonra cilt hassasiyeti), cilt karıncalanması, hiperaestezi, akne ve fungal dermatit daha sık meydana geldi. Çalışma boyunca her iki tedavi grubunda laboratuvar değerlerinde klinik olarak anlamlı bir değişiklik veya yaşamsal belirti yoktu.

İkinci çalışmada, orta ila şiddetli atopik dermatiti olan 2 ila 15 yaş arası çocuklar, üç hafta boyunca% 0.03 takrolimus merhem,% 0.1 takrolimus merhem veya% 1 hidrokortizon asetat merhem için günde iki kez tedavi gördü. Birincil sonlanım noktası, tedavi süresi boyunca ortalama taban çizgisi yüzdesi olarak mEASI'nın eğrinin altındaki alan (AUC) idi. Bu çok merkezli, çift kör, randomize çalışmanın sonuçları, takrolimus merheminin,% 0.03 ve% 0.1'in,% 1 hidrokortizon asetat merheminden önemli ölçüde daha etkili olduğunu (her ikisi için p <0.001) gösterdi (Tablo 2).

Tablo 2 3. haftadaki etkinlik

§ düşük değerler = daha fazla gelişme

Lokal cilt yanması insidansı takrolimus tedavi gruplarında hidrokortizon grubuna göre daha yüksekti. Kaşıntı takrolimus gruplarında zamanla azaldı, ancak hidrokortizon grubunda azalmadı. Klinik çalışma boyunca her iki tedavi grubunda laboratuvar değerlerinde klinik olarak anlamlı bir değişiklik veya yaşamsal belirti yoktu.

Üçüncü çok merkezli, çift kör, randomize çalışmanın amacı, orta ila şiddetli atopik dermatiti olan çocuklarda günde iki kez% 1 hidrokortizon asetat merhem uygulamasına göre günde bir veya iki kez uygulanan% 0.03 takrolimus merheminin etkinliği ve güvenliğinin değerlendirilmesiydi. . Tedavi süresi üç haftaya kadardı.

Tablo 3 3. haftadaki etkinlik

§ daha yüksek değerler = daha fazla gelişme

Birincil sonlanım noktası, başlangıçtan tedavinin sonuna kadar mEASI'daki yüzde azalma olarak tanımlandı. Günde iki kez hidrokortizon asetat merhemine kıyasla günde bir kez ve günde iki kez% 0.03 takrolimus merhem için istatistiksel olarak anlamlı daha iyi bir iyileşme gösterilmiştir (her ikisi için p <0.001). % 0.03 takrolimus merhem ile günde iki kez tedavi günde bir kez uygulamadan daha etkiliydi (Tablo 3). Lokal cilt yanması insidansı takrolimus tedavi gruplarında hidrokortizon grubuna göre daha yüksekti. Çalışma boyunca her iki tedavi grubunda laboratuvar değerlerinde klinik olarak anlamlı bir değişiklik veya yaşamsal belirti yoktu.

Dördüncü duruşmada, yaklaşık 800 hasta (2 yaşından büyük) açık bir etikette aralıklı veya sürekli olarak% 0.1 takrolimus merhem aldı, dört yıla kadar uzun süreli güvenlik çalışması, en az üç yıl tedavi gören 300 hasta ve en az 42 ay tedavi gören 79 hasta. EASI skorundaki başlangıçtan ve etkilenen vücut yüzey alanındaki değişikliklere dayanarak, yaştan bağımsız olarak hastalar sonraki tüm zaman noktalarında atopik dermatitlerinde iyileşme gösterdi. Ek olarak, klinik çalışma süresi boyunca etkinlik kaybı olduğuna dair bir kanıt yoktu. Çalışma yaştan bağımsız tüm hastalar için ilerledikçe, advers olayların genel insidansı azalma eğilimindedir. Bildirilen en yaygın üç advers olay grip benzeri semptomlardı (soğuk, soğuk algınlığı, grip, üst solunum yolu enfeksiyonu, vb.).), kaşıntı ve cilt yanması. Bu uzun süreli çalışmada daha kısa sürede bildirilmeyen hiçbir advers olay ve / veya önceki çalışmalar gözlenmemiştir.

Hafif ila şiddetli atopik dermatitin idame tedavisinde takrolimus merheminin etkinliği ve güvenliği, biri yetişkin hastalarda (> 16 yaş) diğeri pediyatrik hastalarda (2-15) benzer tasarıma sahip iki Faz III çok merkezli klinik çalışmada 524 hastada değerlendirildi. yıl). Her iki çalışmada da, aktif hastalığı olan hastalar açık etiketli bir döneme (OLP) girdiler ve bu süre zarfında, iyileşme önceden tanımlanmış bir puana ulaşana kadar günde iki kez takrolimus merhem ile etkilenen lezyonları tedavi ettiler (Araştırmacının Küresel Değerlendirmesi [IGA] â ‰ ¤ 2, yani. açık, neredeyse açık veya hafif bir hastalık) en fazla 6 hafta boyunca. Daha sonra hastalar 12 aya kadar çift kör hastalık kontrol süresine (DCP) girdiler. Hastalar Pazartesi ve Perşembe günleri haftada iki kez takrolimus merhem (% 0.1 yetişkin;% 0.03 çocuk) veya araç alacak şekilde randomize edildi. Bir hastalık alevlenmesi meydana gelirse, hastalar IGA skoru 2 ‰ 2'ye dönene kadar günde en fazla 6 hafta boyunca günde iki kez açık etiketli takrolimus merhemi ile tedavi edildi.

Her iki çalışmada birincil son nokta, DCP sırasında 3-5'lik bir IGA ile alevlenme olarak tanımlanan “önemli bir terapötik müdahale” gerektiren hastalık alevlenmelerinin sayısıdır (ör. orta, şiddetli ve çok şiddetli hastalık) parlamanın ilk gününde ve 7 günden fazla tedavi gerektirir. Her iki çalışma da, hafif ila şiddetli atopik dermatitli hastaların havuzlanmış bir popülasyonunda 12 aylık bir süre boyunca birincil ve anahtar ikincil sonlanım noktalarına göre haftada iki kez takrolimus merhem tedavisi ile önemli fayda gösterdi. Orta ila şiddetli atopik dermatiti olan hastaların toplanmış popülasyonunun subanalizinde bu farklılıklar istatistiksel olarak anlamlı kalmıştır (Tablo 4). Bu çalışmalarda daha önce bildirilmeyen hiçbir advers olay gözlenmemiştir.

Tablo 4 Etkinlik (orta ila şiddetli alt popülasyon)

DE: hastalık alevlenmesi

Birincil ve anahtar ikincil uç noktalar için takrolimus merhem lehine P <0.001% 0.1 (yetişkinler) ve% 0.03 (çocuklar)

Orta ila şiddetli atopik dermatitli pediyatrik hastaların (2-11 yaş) yedi aylık, çift kör, randomize paralel grup çalışması yapıldı. Bir kolda hastalara 3 hafta boyunca günde iki kez Takrolimus Genera% 0.03 merhem (n = 121) ve daha sonra günde bir kez klerense kadar. Karşılaştırıcı kol hastalarına baş ve boyun için% 1 hidrokortizon asetat merhemi (HA) ve gövde ve uzuvlar için% 0.1 hidrokortizon bütirat merhemi (n = 111) 2 hafta boyunca günde iki kez ve daha sonra etkilenen tüm bölgelere günde iki kez HA verildi. Bu süre zarfında tüm hastalara ve kontrol deneklerine (n = 44) birincil aşılama ve Neisseria menigitidis serogrup C'ye karşı protein-konjugat aşısı ile yeniden mücadele verildi

Bu çalışmanın birincil son noktası, 5. hafta ziyaretinde serum bakterisidal antikoru (SBA) titresi> 8 olan hastaların yüzdesi olarak tanımlanan aşılamaya yanıt oranıdır. 5. haftadaki yanıt oranının analizi, tedavi grupları arasında denklik göstermiştir (hidrokortizon% 98.3, takrolimus merhem% 95.4; 7-11 yıl: her iki kolda% 100). Kontrol grubundaki sonuçlar benzerdi.

Aşılamaya birincil yanıt etkilenmedi.

Farmakoterapötik grup: İmmünosüpresanlar, kalsinörin inhibitörleri, ATC kodu: L04AD02

Etki mekanizması ve farmakodinamik etkiler

Moleküler düzeyde, takrolimusun etkilerine, bileşiğin hücre içi birikiminden sorumlu olan bir sitosolik proteine (FKBP12) bağlanarak aracılık ettiği görülmektedir. FKBP12-takrolimus kompleksi, kalsinörine spesifik ve rekabetçi bir şekilde bağlanır ve inhibe eder, bu da T hücresi sinyal iletim yollarının kalsiyuma bağlı bir inhibisyonuna yol açar, böylece ayrı bir lenfokin gen setinin transkripsiyonunu önler.

Takrolimus oldukça güçlü bir immünosüpresif ajandır ve her ikisinde de kanıtlanmış aktiviteye sahiptir in vitro ve in vivo deneyler.

Özellikle takrolimus, esas olarak greft reddinden sorumlu olan sitotoksik lenfositlerin oluşumunu inhibe eder. Takrolimus, T hücresi aktivasyonunu ve T-yardımcı hücresine bağlı B hücresi proliferasyonunu ve ayrıca lenfokinlerin (interlökinler-2, -3 ve γ-interferon gibi) oluşumunu ve interlökin-2 reseptörünün ekspresyonunu baskılar.

Diğer primer organ naklinde günde iki kez uygulanan takrolimusun klinik etkinliği ve güvenliği

Prospektif yayınlanmış çalışmalarda oral takrolimus (Prograf kapsülleri olarak verilir) akciğeri takip eden yaklaşık 175 hastada, pankreas sonrası 475 hastada ve bağırsak nakli sonrası 630 hastada primer immünosüpresan olarak araştırıldı. Genel olarak, bu yayınlanmış çalışmalarda oral takrolimusun güvenlik profili, takrolimusun karaciğer, böbrek ve kalp naklinde birincil tedavi olarak kullanıldığı büyük çalışmalarda bildirilene benzer görünüyordu. Her endikasyondaki en büyük çalışmaların etkinlik sonuçları aşağıda özetlenmiştir.

Akciğer nakli

Yakın tarihli bir çok merkezli çalışmanın ara analizi, takrolimus veya siklosporine 1: 1 randomizasyon uygulanan 110 hastayı tartıştı. Takrolimus, 0.01 ila 0.03 mg / kg / gün dozunda sürekli intravenöz infüzyon olarak başlatıldı ve oral takrolimus 0.05 ila 0.3 mg / kg / gün dozunda uygulandı. Takrolimus ile siklosporin ile tedavi edilen hastalar için akut ret atakları insidansı daha düşük (% 22.6'ya karşı% 11.5) ve daha düşük kronik ret insidansı olan bronşiolit obliterans sendromu (% 2.86'ya karşı% 8.57) bildirilmiştir. nakil. 1 yıllık hasta sağkalım oranı takrolimusta% 80.8 ve siklosporin grubunda% 83 idi.

Bir başka randomize çalışma takrolimuslu 66 hastaya karşılık siklosporinli 67 hastaya sahipti. Takrolimus, 0.025 mg / kg / gün dozunda sürekli intravenöz infüzyon olarak başlatıldı ve oral takrolimus, 0.15 mg / kg / gün dozunda uygulandı ve daha sonra 10 ila 20 nanogram / ml'lik hedef oluk seviyelerine doz ayarlamaları yapıldı. 1 yıllık hasta sağkalımı takrolimusta% 83 ve siklosporin grubunda% 71 idi, 2 yıllık sağkalım oranları sırasıyla% 76 ve% 66 idi. 100 hasta günü başına akut ret atakları takrolimusta (0.85 atak) siklosporin grubuna (1.09 atak) göre sayısal olarak daha azdı. Takrolimus grubundaki hastaların% 21.7'sinde obliteratif bronşiyolit gelişirken, siklosporin grubundaki hastaların% 38.0'ı (p = 0.025) gelişti. Önemli ölçüde daha siklosporin ile tedavi edilen hastalar (n = 13) takrolimusa, takrolimus ile tedavi edilen hastalardan siklosporine (n = 2) geçmelidir (p = 0.02).

Ek 2 merkezli bir çalışmada 26 hasta takrolimusa, 24 hasta siklosporin grubuna randomize edildi. Takrolimus, 0.05 mg / kg / gün dozunda sürekli intravenöz infüzyon olarak başlatıldı ve oral takrolimus, 0.1 ila 0.3 mg / kg / gün dozunda uygulandı ve daha sonra 12 ila 15 nanogram / ml'lik hedef oluk seviyelerine yönelik doz ayarlamaları yapıldı. 1 yıllık sağkalım oranları takrolimusta% 73.1 iken siklosporin grubunda% 79.2 idi. Akut ret özgürlüğü takrolimus grubunda 6 ayda (% 57.7'ye karşılık% 45.8) ve akciğer naklinden 1 yıl sonra (% 50'ye karşı% 33.3) daha yüksekti.

3 çalışma benzer sağkalım oranları göstermiştir. Akut ret insidansı, 3 çalışmanın hepsinde takrolimus ile sayısal olarak daha düşüktü ve çalışmalardan biri takrolimuslu bronşiolit obliterans sendromu insidansının önemli ölçüde daha düşük olduğunu bildirdi.

Pankreas nakli

Çok merkezli bir çalışmada takrolimusa (n = 103) veya siklosporine (n = 102) randomize edilen eşzamanlı pankreas-böbrek nakli yapılan 205 hasta yer aldı. Takrolimusun protokol başına başlangıç oral dozu 0.2 mg / kg / gün idi ve daha sonra 5. Gün ile 8 ila 15 nanogram / ml ve 6. Aydan sonra 5 ila 10 nanogram / ml'lik hedef oluk seviyelerine yönelik doz ayarlamaları yapıldı. 1 yılda pankreas sağkalımı takrolimus ile anlamlı derecede üstündü:% 91.3'e karşılık siklosporin ile% 74.5 (p <0.0005), renal greft sağkalımı her iki grupta da benzerdi. Toplam 34 hastada tedaviyi siklosporinden takrolimusa geçirirken, sadece 6 takrolimus hastası alternatif tedaviye ihtiyaç duymuştur.

Bağırsak nakli

Bağırsak transplantasyonunu takiben birincil tedavi için oral takrolimus kullanımı üzerine tek bir merkezden yayınlanan klinik deneyim, 155 hastanın aktüeryal sağkalım oranının olduğunu göstermiştir (65 bağırsak yalnız, 75 karaciğer ve bağırsak, ve 25 çok ırklı) takrolimus ve prednizon almak 1 yılda% 75 idi, 5 yılda% 54, ve 10 yılda% 42. İlk yıllarda takrolimusun başlangıç oral dozu 0.3 mg / kg / gün idi. Sonuçlar 11 yıl boyunca artan deneyim ile sürekli olarak iyileşti. Çeşitli yenilikler, Epstein-Barr'ın erken tespiti için teknikler gibi (EBV) ve CMV enfeksiyonları, kemik iliği büyütme, interlökin-2 antagonisti daclizumab'ın ek kullanımı, hedef oluk seviyeleri 10 ila 15 nanogram / ml olan başlangıç takrolimus dozlarını düşürün, ve son zamanlarda allogreft ışınlamasının zaman içinde bu endikasyonda iyileştirilmiş sonuçlara katkıda bulunduğu düşünülmüştür.

Farmakoterapötik grup: İmmünosüpresanlar, kalsinörin inhibitörleri, ATC kodu: L04AD02

Etki mekanizması

Moleküler düzeyde, takrolimusun etkilerine, bileşiğin hücre içi birikiminden sorumlu olan bir sitosolik proteine (FKBP12) bağlanarak aracılık ettiği görülmektedir. FKBP12-takrolimus kompleksi, kalsinörine spesifik ve rekabetçi bir şekilde bağlanır ve inhibe eder, bu da T hücresi sinyal iletim yollarının kalsiyuma bağlı bir inhibisyonuna yol açar, böylece ayrı bir sitokin gen setinin transkripsiyonunu önler.

Takrolimus oldukça güçlü bir immünosüpresif ajandır ve her ikisinde de kanıtlanmış aktiviteye sahiptir in vitro ve in vivo deneyler.

Özellikle takrolimus, esas olarak greft reddinden sorumlu olan sitotoksik lenfositlerin oluşumunu inhibe eder. Takrolimus, T hücresi aktivasyonunu ve T-yardımcı hücresine bağlı B hücresi proliferasyonunu ve ayrıca lenfokinlerin (interlökinler-2, -3 ve γ-interferon gibi) oluşumunu ve interlökin-2 reseptörünün ekspresyonunu baskılar.

Günde bir kez takrolimus Takrolimus Genera ile yapılan klinik çalışmaların sonuçları

Karaciğer nakli

Takrolimus Genera ve Prograf'ın her ikisi de kortikosteroidlerle kombinasyon halinde etkinliği ve güvenliği 471'de karşılaştırıldı de novo karaciğer nakli alıcıları. Biyopsi olay oranı, nakilden sonraki ilk 24 hafta içinde akut reddi doğruladı Takrolimus Genera grubunda (N = 237)% 32.6 ve Prograf grubunda (N = 234)% 29.3 idi. Tedavi farkı (Takrolimus Genera - Prograf) % 3.3 idi (% 95 güven aralığı [-5.7%, % 12.3]12 aylık hasta sağkalım oranları Takrolimus Genera için% 89.2 ve Prograf için% 90.8 idi; Takrolimus Genera kolunda 25 hasta öldü (14 kadın, 11 erkek) ve Prograf kolunda 24 hasta öldü (5 kadın, 19 erkek). 12 aylık greft sağkalımı Takrolimus Genera için% 85.3 ve Prograf için% 85.6 idi.

Böbrek nakli

Takrolimus Genera ve Prograf'ın hem mikofenolat mofetil (MMF) hem de kortikosteroidlerle kombinasyon halinde etkinliği ve güvenliği 667'de karşılaştırıldı de novo böbrek nakli alıcıları. Transplantasyondan sonraki ilk 24 hafta içinde biyopsi ile doğrulanmış akut ret için olay oranı Takrolimus Genera grubunda (N = 331)% 18.6 ve Prograf grubunda (N = 336)% 14.9 idi. Tedavi farkı (Takrolimus Genera-Prograf)% 3.8 (% 95 güven aralığı [% -2.1,% 9.6]) idi. 12 aylık hasta sağkalım oranları Takrolimus Genera için% 96.9 ve Prograf için% 97.5 idi; Takrolimus Genera kolunda 10 hasta öldü (3 kadın, 7 erkek) ve Prograf kolunda 8 hasta öldü (3 kadın, 5 erkek). 12 aylık greft sağkalımı Takrolimus Genera için% 91.5 ve Prograf için% 92.8 idi.

Prograf, siklosporin ve Takrolimus Genera'nın etkinliği ve güvenliği, hepsi basiliksimab antikor indüksiyonu, MMF ve kortikosteroidlerle kombinasyon halinde 638'de karşılaştırıldı de novo böbrek nakli alıcıları. 12. ayda etkinlik başarısızlığı insidansı (ölüm, greft kaybı, biyopsi ile doğrulanmış akut ret veya takipte kayıp olarak tanımlanır) Takrolimus Genera grubunda (N = 214)% 14.0, Prograf grubunda% 15.1 (N = 212) ve siklosporin grubunda% 17.0 (N = 212). Takrolimus Genera vs. için tedavi farkı% -3.0 (Takrolimus Genera-siklosporin) (% 95.2 güven aralığı [% -9.9,% 4.0]) idi. siklosporin ve Prograf için% -1.9 (Prograf-siklosporin) (% 95.2 güven aralığı [-8.9,% 5.2]). siklosporin. Takrolimus Genera için 12 aylık hasta sağkalım oranları% 98.6 idi, Prograf için% 95.7 ve siklosporin için% 97.6; Takrolimus Genera kolunda 3 hasta öldü (hepsi erkek) Prograf kolunda 10 hasta öldü (3 kadın, 7 erkek) ve siklosporin kolunda 6 hasta öldü (3 kadın, 3 erkek). 12 aylık greft sağkalımı Takrolimus Genera için% 96.7, Prograf için% 92.9 ve siklosporin için% 95.7 idi.

Prograf kapsüllerinin klinik etkinliği ve güvenliği birincil organ naklinde teklif verir

Prospektif çalışmalarda oral Prograf, akciğeri takip eden yaklaşık 175 hastada, pankreas sonrası 475 hastada ve bağırsak transplantasyonunu takiben 630 hastada primer immünosüpresan olarak araştırıldı. Genel olarak, bu yayınlanmış çalışmalarda oral Prograf'ın güvenlik profili, Prograf'ın karaciğer, böbrek ve kalp naklinde birincil tedavi olarak kullanıldığı büyük çalışmalarda bildirilene benzer görünüyordu. Her endikasyondaki en büyük çalışmaların etkinlik sonuçları aşağıda özetlenmiştir.

Akciğer nakli

Oral Prograf kullanılarak yapılan çok merkezli bir çalışmanın ara analizi, takrolimus veya siklosporine 1: 1 randomizasyon uygulanan 110 hastayı tartıştı. Takrolimus, 0.01 ila 0.03 mg / kg / gün dozunda sürekli intravenöz infüzyon olarak başlatıldı ve oral takrolimus 0.05 ila 0.3 mg / kg / gün dozunda uygulandı. Takrolimus ile siklosporin ile tedavi edilen hastalar için akut ret atakları insidansı daha düşük (% 22.6'ya karşı% 11.5) ve daha düşük kronik ret insidansı olan bronşiolit obliterans sendromu (% 2.86'ya karşı% 8.57) bildirilmiştir. nakil. 1 yıllık hasta sağkalım oranı takrolimusta% 80.8 ve siklosporin grubunda% 83 idi.

Bir başka randomize çalışma takrolimuslu 66 hastaya karşılık siklosporinli 67 hastaya sahipti. Takrolimus, 0.025 mg / kg / gün dozunda sürekli intravenöz infüzyon olarak başlatıldı ve oral takrolimus, 0.15 mg / kg / gün dozunda uygulandı ve daha sonra 10 ila 20 ng / ml'lik hedef oluk seviyelerine doz ayarlamaları yapıldı. 1 yıllık hasta sağkalımı takrolimusta% 83 ve siklosporin grubunda% 71 idi, 2 yıllık sağkalım oranları sırasıyla% 76 ve% 66 idi. 100 hasta günü başına akut ret atakları takrolimusta (0.85 atak) siklosporin grubuna (1.09 atak) göre sayısal olarak daha azdı. Takrolimus grubundaki hastaların% 21.7'sinde obliteratif bronşiyolit gelişirken, siklosporin grubundaki hastaların% 38.0'ı (p = 0.025) gelişti. Önemli ölçüde daha siklosporin ile tedavi edilen hastalar (n = 13) takrolimusa, takrolimus ile tedavi edilen hastalardan siklosporine (n = 2) (p = 0.02) geçmelidir (Keenan ve ark., Ann Thoracic Surg 1995; 60: 580).

İki merkezli ek bir çalışmada 26 hasta takrolimusa, 24 hasta siklosporin grubuna randomize edildi. Takrolimus, 0.05 mg / kg / gün dozunda sürekli intravenöz infüzyon olarak başlatıldı ve oral takrolimus, 0.1 ila 0.3 mg / kg / gün dozunda uygulandı ve daha sonra 12 ila 15 ng / ml'lik hedef oluk seviyelerine yönelik doz ayarlamaları yapıldı. 1 yıllık sağkalım oranları takrolimusta% 73.1 iken siklosporin grubunda% 79.2 idi. Akut ret özgürlüğü takrolimus grubunda 6 ayda (% 57.7'ye karşılık% 45.8) ve akciğer naklinden 1 yıl sonra (% 50'ye karşı% 33.3) daha yüksekti.

Üç çalışma benzer sağkalım oranları göstermiştir. Her üç çalışmada da akut ret insidansı takrolimus ile sayısal olarak daha düşüktü ve çalışmalardan biri takrolimus ile bronşiolit obliterans sendromu insidansının önemli ölçüde daha düşük olduğunu bildirdi.

Pankreas nakli

Oral Prograf kullanan çok merkezli bir çalışmada, takrolimusa (n = 103) veya siklosporine (n = 102) randomize edilen eşzamanlı pankreas-böbrek nakli yapılan 205 hasta yer aldı. Takrolimusun protokol başına başlangıç oral dozu 0.2 mg / kg / gün idi ve daha sonra 5. Gün'e kadar 8 ila 15 ng / ml ve 6. Ay'dan sonra 5 ila 10 ng / ml'lik oluk seviyelerini hedeflemek için doz ayarlamaları yapıldı. 1 yılda pankreas sağkalımı takrolimus ile anlamlı derecede üstündü:% 91.3'e karşılık siklosporin ile% 74.5 (p <0.0005), renal greft sağkalımı her iki grupta da benzerdi. Toplam 34 hastada tedaviyi siklosporinden takrolimusa geçirirken, sadece 6 takrolimus hastası alternatif tedaviye ihtiyaç duymuştur.

Bağırsak nakli

Bağırsak transplantasyonunu takiben birincil tedavi için oral Prograf kullanımı üzerine tek bir merkezden yayınlanan klinik deneyim, 155 hastanın aktüeryal sağkalım oranının olduğunu göstermiştir (65 bağırsak yalnız, 75 karaciğer ve bağırsak, ve 25 çok ırklı) takrolimus ve prednizon almak 1 yılda% 75 idi, 5 yılda% 54, ve 10 yılda% 42. İlk yıllarda takrolimusun başlangıç oral dozu 0.3 mg / kg / gün idi. Sonuçlar 11 yıl boyunca artan deneyim ile sürekli olarak iyileşti. Çeşitli yenilikler, Epstein-Barr'ın erken tespiti için teknikler gibi (EBV) ve CMV enfeksiyonları, kemik iliği büyütme, interlökin-2 antagonisti daclizumab'ın ek kullanımı, hedef oluk seviyeleri 10 ila 15 ng / ml olan daha düşük başlangıç takrolimus dozları, ve son zamanlarda allogreft ışınlamasının zaman içinde bu endikasyonda iyileştirilmiş sonuçlara katkıda bulunduğu düşünülmüştür.

Farmakoterapötik grup: İmmünosüpresanlar, kalsinörin inhibitörleri, ATC kodu: L04AD02

Etki mekanizması

Moleküler düzeyde, takrolimusun etkilerine, bileşiğin hücre içi birikiminden sorumlu olan bir sitosolik proteine (FKBP12) bağlanarak aracılık ettiği görülmektedir. FKBP12-takrolimus kompleksi, kalsinörine spesifik ve rekabetçi bir şekilde bağlanır ve inhibe eder, bu da T hücresi sinyal iletim yollarının kalsiyuma bağlı bir inhibisyonuna yol açar, böylece ayrı bir sitokin gen setinin transkripsiyonunu önler.

Farmakodinamik etki

Takrolimus oldukça güçlü bir immünosüpresif ajandır ve her ikisinde de kanıtlanmış aktiviteye sahiptir in vitro ve in vivo deneyler.

Özellikle takrolimus, esas olarak greft reddinden sorumlu olan sitotoksik lenfositlerin oluşumunu inhibe eder. Takrolimus, T hücresi aktivasyonunu ve T-yardımcı hücresine bağlı B hücresi proliferasyonunu ve ayrıca lenfokinlerin (interlökinler-2, -3 ve γ-interferon gibi) oluşumunu ve interlökin-2 reseptörünün ekspresyonunu baskılar.

Klinik etkinlik ve güvenlik

Günde bir kez takrolimus, Takrolimus Genera ile yapılan klinik çalışmaların sonuçları

Böbrek nakli

Takrolimus Genera ve Prograf'ın hem Mycophenolate Mofetil (MMF) kortikosteroidleri hem de IL-2 reseptör antagonisti ile birlikte bakım standardına göre etkinliği ve güvenliği, randomize, çift kör, çift kukla bir çalışmada karşılaştırıldı. de novo böbrek nakli alıcıları.

360 günlük çalışma sırasında bir veya daha fazla klinik olarak şüphelenilen ve tedavi edilen ret atakları olan hastaların yüzdesi Takrolimus Genera grubu (N = 268) için% 13.8 ve Prograf grubu (N = 275) için% 15.6 idi. 360 günlük çalışma sırasında merkezi olarak okunan, biyopsi ile doğrulanmış akut ret (BPAR) için olay oranı Takrolimus Genera grubunda (N = 268)% 13.1 ve Prograf grubunda (N = 275)% 13.5 idi. Kompozit ölüm sonlanım noktası, greft kaybı, merkezi olarak BPAR ve takip kaybı ile ölçülen etkinlik başarısızlık oranı Takrolimus Genera grubunda% 18.3 ve Prograf grubunda% 19.6 idi. Tedavi farkı (Takrolimus Genera-Prograf)% -1.35 (% 95 güven aralığı [% -7.94,% 5.27]) idi. Takrolimus Genera hastalarının% 1.8'inde ve Prograf hastalarının% 2.5'inde tedaviye bağlı ölümcül advers olaylar meydana geldi.

Takrolimus Genera ve Prograf'ın hem mikofenolat mofetil (MMF) hem de mikofenolat sodyum (MPS) ve kortikosteroidlerle kombinasyon halinde etkinliği ve güvenliği 324 stabil böbrek nakli alıcısında karşılaştırıldı. 360 günlük çalışma sırasında lokal olarak okunan biyopsi ile doğrulanmış akut ret (BPAR) için olay oranı, Prograf'tan 1: 0.7 (mg: mg) doz oranında dönüşümden sonra Takrolimus Genera grubunda (N = 162)% 1.2 idi. Prograf'ta tutulan grupta% 1.2 (N = 162). Hem Takrolimus Genera hem de Prograf gruplarında, ölümün kompozit son noktası, greft kaybı, lokal olarak BPAR ve takip kaybı ile ölçülen etkinlik başarısızlık oranı% 2.5 idi. Tedavi farkı (Takrolimus Genera - Prograf)% 0 (% 95 güven aralığı [% -4.21,% 4.21]) idi. Merkezi olarak okunan BPAR ile aynı kompozit son noktayı kullanan tedavi başarısızlık oranı Takrolimus Genera grubunda% 1.9 ve Prograf grubunda% 3.7 idi (% 95 güven aralığı [% -6.51,% 2.31]). Takrolimus Genera hastalarının% 1.2'sinde ve Prograf hastalarının% 0.6'sında tedaviye bağlı ölümcül advers olaylar meydana geldi.

Karaciğer nakli

Takrolimus Genera ve takrolimus ani salınan kapsüllerin hem kortikosteroidlerle kombinasyon halinde farmakokinetiği, etkinliği ve güvenliği, 88'i Takrolimus Genera ile tedavi gören 117 karaciğer nakli alıcısında karşılaştırıldı. İçinde de novo karaciğer nakli çalışması, 29 denek Takrolimus Genera ile tedavi edildi. 360 günlük çalışma döneminde biyopsi ile doğrulanmış akut ret olay oranı Takrolimus Genera grubu ile takrolimus derhal salınan grubu arasında anlamlı bir fark yoktu. Kombine de novo ve stabil karaciğer nakli popülasyonu için ölümcül tedavinin ortaya çıkan advers olayların genel insidansı, Takrolimus Genera grubu ile takrolimus hemen salınan grup arasında önemli ölçüde farklı değildi

Emilim

İnsanda takrolimusun gastrointestinal sistem boyunca emilebildiği gösterilmiştir. Takrolimus Genera kapsüllerinin pik konsantrasyonlarının oral yoldan verilmesinden sonra (C_mak) kandaki takrolimus yaklaşık 1-3 saat içinde elde edilir. Bazı hastalarda takrolimusun, nispeten düz bir emilim profili veren uzun bir süre boyunca sürekli emildiği görülmektedir. Takrolimusun ortalama oral biyoyararlanımı% 20 -% 25 arasındadır.

Karaciğer nakli hastalarına oral uygulamadan (0.30 mg / kg / gün) sonra, hastaların çoğunda 3 gün içinde kararlı durumdaki Takrolimus Genera konsantrasyonlarına ulaşıldı.

Sağlıklı kişilerde, Takrolimus Genera 0.5 mg, Takrolimus Genera 1 mg ve Takrolimus Genera 5 mg Kapsüllerin, eşdeğer doz olarak uygulandığında, biyoeşdeğer olduğu gösterilmiştir.

Takrolimusun emilim hızı ve kapsamı, açlık koşullarında en yüksektir. Yiyeceklerin varlığı takrolimusun emilim oranını ve kapsamını azaltır, bu etki en çok yüksek yağlı bir yemekten sonra belirgindir. Yüksek karbonhidratlı bir yemeğin etkisi daha az belirgindir.

Karaciğer nakli hastalarında, orta derecede yağ (kalorilerin% 34'ü) içeriğinden oluşan bir yemekten sonra uygulandığında Takrolimus Genera'nın oral biyoyararlanımı azalmıştır. AUC (% 27) ve C'de azalır_mak (% 50) ve t_mak (% 173) tam kanda belirgindi.

Standart bir kontinental kahvaltıdan hemen sonra Takrolimus Genera uygulanan stabil böbrek nakli hastalarının bir çalışmasında oral biyoyararlanım üzerindeki etki daha az belirgindi. AUC (% 2 ila 12) ve C'de azalır_mak (% 15 ila 38) ve t_mak (% 38 ila 80) tam kanda belirgindi.

Safra akışı Takrolimus Genera'nın emilimini etkilemez.

Kararlı durumda AUC ve tam kan oluğu seviyeleri arasında güçlü bir korelasyon vardır. Bu nedenle tam kan oluğu seviyelerinin izlenmesi, sistemik maruziyetin iyi bir tahminini sağlar.

Dağıtım ve eleme

İnsanda, intravenöz infüzyondan sonra takrolimusun yerleşimi bifazik olarak tanımlanabilir.

Sistemik dolaşımda takrolimus, eritrositlere güçlü bir şekilde bağlanır ve bu da tam kan / plazma konsantrasyonlarının yaklaşık 20: 1 dağılım oranına neden olur. Plazmada takrolimus, plazma proteinlerine, özellikle serum albüminine ve Î ± -1-asit glikoproteine yüksek oranda bağlanır (>% 98.8).

Takrolimus vücutta yoğun bir şekilde dağılmıştır. Plazma konsantrasyonlarına göre kararlı durum dağılım hacmi yaklaşık 1300 l'dir (sağlıklı denekler). Tam kana dayalı karşılık gelen veriler ortalama 47.6 l'dir.

Takrolimus düşük berraklıkta bir maddedir. Sağlıklı kişilerde, tam kan konsantrasyonlarından tahmin edilen ortalama toplam vücut klerensi (TBC) 2.25 l / s idi. Yetişkin karaciğer, böbrek ve kalp nakli hastalarında sırasıyla 4.1 l / s, 6.7 l / s ve 3.9 l / s değerleri gözlenmiştir. Pediatrik karaciğer nakli alıcıları, yetişkin karaciğer nakli hastalarının yaklaşık iki katı bir TBC'ye sahiptir. Takrolimusun bağlanmamış fraksiyonunda bir artışa neden olan düşük hematokrit ve protein seviyeleri gibi faktörlerin veya kortikosteroid kaynaklı artan metabolizmanın, transplantasyondan sonra gözlenen daha yüksek klerens oranlarından sorumlu olduğu düşünülmektedir.

Takrolimusun yarılanma ömrü uzun ve değişkendir. Sağlıklı kişilerde, tam kandaki ortalama yarılanma ömrü yaklaşık 43 saattir. Yetişkin ve pediatrik karaciğer nakli hastalarında, yetişkin böbrek nakli alıcılarında 15.6 saat ile karşılaştırıldığında, sırasıyla ortalama 11.7 saat ve 12.4 saat olmuştur. Artan temizleme oranları, nakil alıcılarında gözlenen daha kısa yarılanma ömrüne katkıda bulunur.

Metabolizma ve biyotransformasyon

Takrolimus karaciğerde, özellikle sitokrom P450-3A4 tarafından yaygın olarak metabolize edilir. Takrolimus ayrıca bağırsak duvarında önemli ölçüde metabolize olur. Birkaç metabolit tanımlanmıştır. Bunlardan sadece biri gösterilmiştir in vitro takrolimusa benzer immünosüpresif aktiviteye sahip olmak. Diğer metabolitlerin immünosüpresif aktivitesi sadece zayıftır veya yoktur. Sistemik dolaşımda düşük konsantrasyonlarda aktif olmayan metabolitlerden sadece biri bulunur. Bu nedenle metabolitler takrolimusun farmakolojik aktivitesine katkıda bulunmaz.

Boşaltım

İntravenöz ve oral uygulamadan sonra ¹⁴C etiketli takrolimus, radyoaktivitenin çoğu dışkıda elimine edildi. Radyoaktivitenin yaklaşık% 2'si idrarda elimine edilmiştir. Değişmemiş takrolimusun% 1'inden daha azı idrar ve dışkıda tespit edildi, bu da takrolimusun eliminasyondan önce neredeyse tamamen metabolize olduğunu gösterir: safra ana eliminasyon yoludur.

Klinik veriler, topikal uygulamadan sonra sistemik dolaşımdaki takrolimus konsantrasyonlarının düşük ve ölçülebilir olduğunda geçici olduğunu göstermiştir.

Emilim

Sağlıklı insan deneklerden elde edilen veriler, takrolimus merheminin tek veya tekrarlanan topikal uygulamasını takiben takrolimusa çok az sistemik maruziyet olduğunu veya hiç olmadığını gösterir.

Tek veya tekrarlanan takrolimus merhem uygulaması (% 0.03-0.1) ile tedavi edilen çoğu atopik dermatit hastası (yetişkinler ve çocuklar) ve takrolimus merhem (% 0.03) ile tedavi edilen 5 aylık bebeklerde kan konsantrasyonları <1.0 ng / ml idi. Gözlendiğinde, 1.0 ng / ml'yi aşan kan konsantrasyonları geçiciydi. Artan tedavi alanlarıyla sistemik maruziyet artar. Bununla birlikte, cilt iyileştikçe takrolimusun topikal emiliminin kapsamı ve oranı azalır. Hem yetişkinlerde hem de ortalama% 50 vücut yüzey alanına sahip çocuklarda, sistemik maruziyet (ör. Takrolimus Genera'dan takrolimus AUC), böbrek ve karaciğer nakli hastalarında oral immünosüpresif dozlarda görülenden yaklaşık 30 kat daha azdır. Sistemik etkilerin gözlemlenebileceği en düşük takrolimus kan konsantrasyonu bilinmemektedir.

Takrolimus merhemi ile uzun süre (bir yıla kadar) tedavi edilen hastalarda (yetişkinler ve çocuklar) sistemik takrolimus birikimi kanıtı yoktu.

Dağıtım

Takrolimus merhemiyle sistemik maruziyet düşük olduğundan, takrolimusun (>% 98.8) plazma proteinlerine yüksek bağlanmasının klinik olarak anlamlı olmadığı düşünülmektedir.

Takrolimus merheminin topikal uygulamasını takiben takrolimus, sistemik dolaşıma minimal difüzyonla seçici olarak cilde verilir.

Metabolizma

Takrolimusun insan derisi tarafından metabolizması tespit edilemedi. Sistemik olarak temin edilebilen takrolimus, CYP3A4 yoluyla karaciğerde yoğun bir şekilde metabolize edilir.

Eliminasyon

İntravenöz olarak uygulandığında takrolimusun düşük bir temizleme oranına sahip olduğu gösterilmiştir. Ortalama toplam vücut klerensi yaklaşık 2.25 l / s'dir. Sistemik olarak mevcut takrolimusun hepatik klerensi, şiddetli karaciğer yetmezliği olan kişilerde veya güçlü CYP3A4 inhibitörleri olan ilaçlarla birlikte tedavi edilen kişilerde azaltılabilir.

Merhem tekrarlanan topikal uygulamasını takiben takrolimusun ortalama yarılanma ömrünün yetişkinler için 75 saat ve çocuklar için 65 saat olduğu tahmin edilmektedir.

Pediyatrik popülasyon

Topikal uygulamadan sonra takrolimusun farmakokinetiği, minimal sistemik maruziyet ve birikim kanıtı olmayan yetişkinlerde bildirilenlere benzer (yukarıya bakınız).

Emilim

İnsanda takrolimusun gastrointestinal sistem boyunca emilebildiği gösterilmiştir. Mevcut takrolimus genellikle hızla emilir.

Takrolimus Genera granülleri günde iki kez dozlama için takrolimusun derhal salınan bir formülasyonudur. Takrolimus Genera granüllerinin pik konsantrasyonlarının oral yoldan verilmesinden sonra (C_mak) kandaki takrolimus ortalama olarak yaklaşık 2 ila 2.5 saatte elde edilir.

Takrolimusun emilmesi değişkendir. Yetişkin sağlıklı gönüllülerle yapılan tek doz biyoeşdeğerlik çalışmasının sonuçları Takrolimus Genera granüllerinin Prograf kapsüllerinden yaklaşık% 20 daha fazla biyoyararlanabildiğini göstermiştir. Takrolimusun ortalama oral biyoyararlanımı (Prograf kapsül formülasyonu ile araştırılmıştır)% 20-25 arasındadır (yetişkin hastalarda% 6-43, pediyatrik böbrek nakli hastalarında% 3-77). Takrolimusun oral biyoyararlanımı, yemekten sonra uygulandığında azaldı.

Safra akışı takrolimusun emilimini etkilemez ve bu nedenle Takrolimus Genera granülleri ile tedavi oral yoldan başlayabilir.

Bazı hastalarda takrolimusun, nispeten düz bir emilim profili veren uzun bir süre boyunca sürekli emildiği görülmektedir.

Takrolimusun emilim hızı ve kapsamı, açlık koşullarında en yüksektir. Yiyeceklerin varlığı takrolimusun emilim oranını ve kapsamını azaltır, bu etki en çok yüksek yağlı bir yemekten sonra belirgindir. Yüksek karbonhidratlı bir yemeğin etkisi daha az belirgindir.

Karaciğer nakli hastalarında, orta derecede yağ (kalorilerin% 34'ü) içeriğinden oluşan bir yemekten sonra uygulandığında takrolimusun oral biyoyararlanımı azalmıştır. AUC (% 27) ve C'de azalır_mak (% 50) ve t_mak (% 173) tam kanda belirgindi.

Standart bir kontinental kahvaltıdan hemen sonra takrolimus uygulanan stabil böbrek nakli hastalarının bir çalışmasında oral biyoyararlanım üzerindeki etki daha az belirgindi. AUC (% 2 ila 12) ve C'de azalır_mak (% 15 ila 38) ve t_mak (% 38 ila 80) tam kanda belirgindi.

Takrolimus Genera için kararlı durumda AUC ve tam kan oluğu seviyeleri arasında güçlü bir korelasyon vardır. Bu nedenle tam kan oluğu seviyelerinin izlenmesi, sistemik maruziyetin iyi bir tahminini sağlar.

Dağıtım

İnsanda, intravenöz infüzyondan sonra takrolimusun yerleşimi bifazik olarak tanımlanabilir.

Sistemik dolaşımda takrolimus, eritrositlere güçlü bir şekilde bağlanır ve bu da tam kan / plazma konsantrasyonlarının yaklaşık 20: 1 dağılım oranına neden olur. Plazmada takrolimus, plazma proteinlerine, özellikle serum albüminine ve Î ± -1-asit glikoproteine yüksek oranda bağlanır (>% 98.8).

Takrolimus vücutta yoğun bir şekilde dağılmıştır. Plazma konsantrasyonlarına göre kararlı durum dağılım hacmi yaklaşık 1300 l'dir (sağlıklı denekler). Tam kana dayalı karşılık gelen veriler ortalama 47.6 l'dir.

Metabolizma

Takrolimus karaciğerde, özellikle sitokrom P450-3A4 tarafından yaygın olarak metabolize edilir. Takrolimus ayrıca bağırsak duvarında önemli ölçüde metabolize olur. Birkaç metabolit tanımlanmıştır. Bunlardan sadece biri gösterilmiştir in vitro takrolimusa benzer immünosüpresif aktiviteye sahip olmak. Diğer metabolitlerin immünosüpresif aktivitesi sadece zayıftır veya yoktur. Sistemik dolaşımda düşük konsantrasyonlarda aktif olmayan metabolitlerden sadece biri bulunur. Bu nedenle metabolitler takrolimusun farmakolojik aktivitesine katkıda bulunmaz.

Boşaltım

Takrolimus düşük berraklıkta bir maddedir. Sağlıklı kişilerde, tam kan konsantrasyonlarından tahmin edilen ortalama toplam vücut klerensi 2.25 l / s idi. Yetişkin karaciğer, böbrek ve kalp nakli hastalarında sırasıyla 4.1 l / s, 6.7 l / s ve 3.9 l / s değerleri gözlenmiştir. Takrolimusun bağlanmamış fraksiyonunda veya kortikosteroid kaynaklı artmış metabolizmada artışa neden olan düşük hematokrit ve protein seviyeleri gibi faktörlerin, transplantasyondan sonra gözlenen daha yüksek klerens oranlarından sorumlu olduğu düşünülmektedir.

Takrolimusun yarılanma ömrü uzun ve değişkendir. Sağlıklı kişilerde, tam kandaki ortalama yarılanma ömrü yaklaşık 43 saattir. Yetişkin ve pediatrik karaciğer nakli hastalarında, yetişkin böbrek nakli alıcılarında 15.6 saat ile karşılaştırıldığında, sırasıyla ortalama 11.7 saat ve 12.4 saat olmuştur. Artan temizleme oranları, nakil alıcılarında gözlenen daha kısa yarılanma ömrüne katkıda bulunur.

İntravenöz ve oral uygulamadan sonra ¹⁴C etiketli takrolimus, radyoaktivitenin çoğu dışkıda elimine edildi. Radyoaktivitenin yaklaşık% 2'si idrarda elimine edilmiştir. Değişmemiş takrolimusun% 1'inden daha azı idrar ve dışkıda tespit edildi, bu da takrolimusun eliminasyondan önce neredeyse tamamen metabolize olduğunu gösterir: safra ana eliminasyon yoludur.

Pediatrik veriler

Pediyatrik karaciğer nakli hastalarında takrolimusun ortalama oral biyoyararlanımı (Takrolimus Genera granülleri ile araştırılır)% 26 Â ±% 23'tür (pediatrik karaciğer nakli hastalarında bireysel aralık% 4 - 80). Takrolimus Genera'nın diğer endikasyonlarda oral biyoyararlanımına ilişkin veriler mevcut değildir.

Pediyatrik karaciğer nakli hastalarına oral uygulamadan (0.30 mg / kg / gün) sonra, hastaların çoğunda 3 gün içinde kararlı durum takrolimus konsantrasyonlarına ulaşıldı.

Pediyatrik karaciğer ve böbrek nakli hastalarında, toplam vücut klerensi için sırasıyla 2.3 Â ± 1.2 ml / dak / kg ve 2.1 Â ± 0.6 ml / dak / kg değerleri gözlenmiştir. Sınırlı pediatrik klinik araştırmalarda, özellikle erken çocukluk döneminde, yüksek değişken yaşa bağlı toplam vücut klerensi ve yarı ömür gözlenmiştir.

Pediyatrik nakil hastalarında yarılanma ömrü ortalama 12 saattir.

Emilim

İnsanda takrolimusun gastrointestinal sistem boyunca emilebildiği gösterilmiştir. Mevcut takrolimus genellikle hızla emilir. Takrolimus Genera, takrolimusun uzun süreli salınan bir formülasyonudur ve ortalama kan konsantrasyonuna (C_mak) yaklaşık 2 saat (t_mak).

Emilim değişkendir ve takrolimusun ortalama oral biyoyararlanımı (Prograf formülasyonu ile araştırılmıştır)% 20 -% 25 arasındadır (yetişkin hastalarda bireysel aralık% 6 -% 43). Takrolimus Genera'nın oral biyoyararlanımı, yemekten sonra uygulandığında azaldı. Gıda ile uygulandığında Takrolimus Genera'nın emilim oranı ve kapsamı azaltıldı.

Safra akışı takrolimusun emilimini etkilemez ve bu nedenle Takrolimus Genera ile tedavi oral yoldan başlayabilir.

Takrolimus Genera için kararlı durumda AUC ve tam kan oluğu seviyeleri arasında güçlü bir korelasyon vardır. Bu nedenle tam kan oluğu seviyelerinin izlenmesi, sistemik maruziyetin iyi bir tahminini sağlar.

Dağıtım

İnsanda, intravenöz infüzyondan sonra takrolimusun yerleşimi bifazik olarak tanımlanabilir.

Sistemik dolaşımda takrolimus, eritrositlere güçlü bir şekilde bağlanır ve bu da tam kan / plazma konsantrasyonlarının yaklaşık 20: 1 dağılım oranına neden olur. Plazmada takrolimus, plazma proteinlerine, özellikle serum albüminine ve Î ± -1-asit glikoproteine yüksek oranda bağlanır (>% 98.8).

Takrolimus vücutta yoğun bir şekilde dağılmıştır. Plazma konsantrasyonlarına göre kararlı durum dağılım hacmi yaklaşık 1300 l'dir (sağlıklı denekler). Tam kana dayalı karşılık gelen veriler ortalama 47.6 l'dir.

Metabolizma

Takrolimus karaciğerde, özellikle sitokrom P450-3A4 tarafından yaygın olarak metabolize edilir. Takrolimus ayrıca bağırsak duvarında önemli ölçüde metabolize olur. Birkaç metabolit tanımlanmıştır. Bunlardan sadece biri gösterilmiştir in vitro takrolimusa benzer immünosüpresif aktiviteye sahip olmak. Diğer metabolitlerin immünosüpresif aktivitesi sadece zayıftır veya yoktur. Sistemik dolaşımda düşük konsantrasyonlarda aktif olmayan metabolitlerden sadece biri bulunur. Bu nedenle metabolitler takrolimusun farmakolojik aktivitesine katkıda bulunmaz.

Boşaltım

Takrolimus düşük berraklıkta bir maddedir. Sağlıklı kişilerde, tam kan konsantrasyonlarından tahmin edilen ortalama toplam vücut klerensi 2.25 l / s idi. Yetişkin karaciğer, böbrek ve kalp nakli hastalarında sırasıyla 4.1 l / s, 6.7 l / s ve 3.9 l / s değerleri gözlenmiştir. Takrolimusun bağlanmamış fraksiyonunda veya kortikosteroid kaynaklı artmış metabolizmada artışa neden olan düşük hematokrit ve protein seviyeleri gibi faktörlerin, transplantasyondan sonra gözlenen daha yüksek klerens oranlarından sorumlu olduğu düşünülmektedir.

Takrolimusun yarılanma ömrü uzun ve değişkendir. Sağlıklı kişilerde, tam kandaki ortalama yarılanma ömrü yaklaşık 43 saattir.

İntravenöz ve oral uygulamadan sonra ¹⁴C etiketli takrolimus, radyoaktivitenin çoğu dışkıda elimine edildi. Radyoaktivitenin yaklaşık% 2'si idrarda elimine edilmiştir. Değişmemiş takrolimusun% 1'inden daha azı idrar ve dışkıda tespit edildi, bu da takrolimusun eliminasyondan önce neredeyse tamamen metabolize olduğunu gösterir: safra ana eliminasyon yoludur.

Emilim

Takrolimus Genera'nın oral biyoyararlanımı, ürün yemekten sonra uygulandığında azaldı; yüksek yağlı bir yemekten hemen sonra alındığında emilim derecesi% 55 azaldı ve maksimum plazma konsantrasyonu% 22 azaldı. Bu nedenle, maksimum emilim elde etmek için Takrolimus Genera genellikle aç karnına alınmalıdır.

İnsanda takrolimusun gastrointestinal sistem boyunca emilebildiği gösterilmiştir. Mevcut takrolimus genellikle hızla emilir. Takrolimus Genera, takrolimusun uzun süreli salınan bir formülasyonudur ve ortalama kan konsantrasyonuna (C_mak) yaklaşık 6 saat (t_mak) sabit durumda.

Emilim değişkendir ve takrolimusun ortalama oral biyoyararlanımı% 20-25 arasındadır (yetişkin hastalarda bireysel aralık% 6-% 43). Böbrek nakli hastalarında aynı takrolimus ani salimli formülasyon (Prograf) dozuna kıyasla Takrolimus Genera için oral biyoyararlanım yaklaşık% 40 daha yüksektir.

Yüksek C_Avg (~% 50), azaltılmış tepe oluğu dalgalanması (C_mak/C_min) ve daha uzun bir T_mak Takrolimus Genera için hem takrolimus ani salınan formülasyon (Prograf) hem de günde bir kez bir takrolimus (Advagraf) ile karşılaştırıldığında görülmüştür. C için ortalama değerler_makTakrolimus Genera tabletlerinin uygulanmasıyla dalgalanma yüzdesi ve salınım derecesi yüzdesi önemli ölçüde düşüktü.

Takrolimus Genera için kararlı durumda AUC ve tam kan oluğu seviyeleri arasında güçlü bir korelasyon vardır. Bu nedenle tam kan oluğu seviyelerinin izlenmesi, sistemik maruziyetin iyi bir tahminini sağlar.

İn vitro test sonuçları, herhangi bir risk olmadığını gösterir in vivo alkol alımı ile ilgili doz boşaltma.

Dağıtım

İnsanda, intravenöz infüzyondan sonra takrolimusun yerleşimi bifazik olarak tanımlanabilir.

Sistemik dolaşımda takrolimus, eritrositlere güçlü bir şekilde bağlanır ve bu da tam kan / plazma konsantrasyonlarının yaklaşık 20: 1 dağılım oranına neden olur. Plazmada takrolimus, plazma proteinlerine, özellikle serum albüminine ve Î ± -1-asit glikoproteine yüksek oranda bağlanır (>% 98.8).

Takrolimus vücutta yoğun bir şekilde dağılmıştır. Plazma konsantrasyonlarına göre kararlı durum dağılım hacmi yaklaşık 1.300 L'dir (sağlıklı denekler). Tam kana dayalı karşılık gelen veriler ortalama 47.6 L

Biyotransformasyon

Takrolimus karaciğerde, özellikle sitokrom P450-3A4 tarafından yaygın olarak metabolize edilir. Takrolimus ayrıca bağırsak duvarında önemli ölçüde metabolize olur. Birkaç metabolit tanımlanmıştır. Bunlardan sadece biri gösterilmiştir in vitro takrolimusa benzer immünosüpresif aktiviteye sahip olmak. Diğer metabolitlerin immünosüpresif aktivitesi sadece zayıftır veya yoktur. Sistemik dolaşımda düşük konsantrasyonlarda aktif olmayan metabolitlerden sadece biri bulunur. Bu nedenle metabolitler takrolimusun farmakolojik aktivitesine katkıda bulunmaz.

Eliminasyon

Takrolimus düşük berraklıkta bir maddedir. Sağlıklı kişilerde, tam kan konsantrasyonlarından tahmin edilen ortalama toplam vücut klerensi 2.25 L / s idi. Yetişkin karaciğer, böbrek ve kalp nakli hastalarında sırasıyla 4.1 L / s, 6.7 L / s ve 3.9 L / s değerleri gözlenmiştir. Takrolimusun bağlanmamış fraksiyonunda veya kortikosteroid kaynaklı artmış metabolizmada artışa neden olan düşük hematokrit ve protein seviyeleri gibi faktörlerin, transplantasyondan sonra gözlenen daha yüksek klerens oranlarından sorumlu olduğu düşünülmektedir.

Takrolimusun yarılanma ömrü uzun ve değişkendir. Sağlıklı kişilerde, tam kandaki ortalama yarılanma ömrü yaklaşık 30 saattir.

İntravenöz ve oral uygulamadan sonra ¹⁴C etiketli takrolimus, radyoaktivitenin çoğu dışkıda elimine edildi. Radyoaktivitenin yaklaşık% 2'si idrarda elimine edilmiştir. Değişmemiş takrolimusun% 1'inden daha azı idrar ve dışkıda tespit edildi, bu da takrolimusun eliminasyondan önce neredeyse tamamen metabolize olduğunu gösterir: safra ana eliminasyon yoludur.

Tablo 7, Takrolimus Genera'nın sağlıklı kişilerde ve böbrek nakli hastalarında oral uygulamasını takiben takrolimusun farmakokinetik (PK) parametrelerini özetlemektedir. Bu farmakokinetik çalışmalarda tam kan takrolimus konsantrasyonları valide edilmiş HPLC / MS / MS deneyleri kullanılarak ölçülmüştür.

Tablo 7: Sağlıklı Konularda ve Böbrek Nakli Hastalarında (Boşaltılmış Koşullar Altında) Takrolimus Genera'nın (Günlük Bir Kez Verilir) Farmakokinetik Parametreleri

De novo yetişkin böbrek nakli hastalarında, nakil sonrası 1. günde bir kez Takrolimus Genera için AUC24 tarafından değerlendirildiği gibi takrolimus sistemik maruziyeti% 18 (Ratio [SD]: 0.822 [1.647]) daha düşüktü. PROGRAF® (günde iki kez takrolimus derhal serbest bırakma) 0 ile karşılaştırıldığında. Nakil sonrası 3. Gün'e kadar, AUC24 iki formülasyon arasında benzerdi. 14. günde (kararlı durum), Takrolimus Genera için AUC24, karşılaştırılabilir oluk konsantrasyonlarında (C24) PROGRAF'tan (takrolimus hemen serbest bırakma)% 21 (Ratio [SD]: 1.207 [1.326]) daha yüksekti.

Takrolimus farmakokinetiğinde denekler arası değişkenlik nedeniyle, optimal tedavi için doz rejiminin bireyselleştirilmesi gereklidir.

Farmakokinetik veriler, plazma konsantrasyonları yerine tam kan konsantrasyonlarının takrolimus farmakokinetiğini tanımlamak için daha uygun örnekleme bölmesi olarak hizmet ettiğini göstermektedir.

Emilim

Sağlıklı kişilerde, 1.5 mg ila 10 mg arasında değişen artan Takrolimus Genera dozlarının uygulanması, takrolimus AUC ve C24h'de dozla orantılı artışlara ve eliminasyon yarılanma ömründe bir değişikliğe neden olmamıştır.

Gıda Etkileri

Bir öğünün varlığı takrolimusun emilimini etkiler; emilim oranı ve kapsamı açlık koşullarında en yüksektir. 24 sağlıklı kişide, yüksek yağlı bir öğünden (150 protein kalorisi, 250 karbonhidrat kalorisi ve 500 ila 600 yağ kalorisi) hemen sonra Takrolimus Genera uygulaması, takrolimusun Cmax, AUCt ve AUCinf'ini oruç değerlerine kıyasla yaklaşık% 25 oranında azalttı. . Gıda, medyan Tmax'ı açlık durumunda 2 saatten beslenen durumda 4 saate erteledi; bununla birlikte, terminal yarılanma ömrü dozlama koşullarına bakılmaksızın 36 saat kalmıştır. Bir yemeğin tüketildiği zaman takrolimus biyoyararlanımını da etkiledi. 24 sağlıklı kişide, yüksek yağlı bir kahvaltı tüketiminden 1.5 saat sonra Takrolimus Genera uygulandığında takrolimus maruziyeti yaklaşık% 35 azalmıştır. Takrolimus Genera'nın yüksek yağlı bir kahvaltıdan 1 saat önce uygulanması takrolimus maruziyetini% 10 azalttı. Takrolimus Genera kapsülleri tercihen bir yemekten en az 1 saat önce veya bir yemekten en az 2 saat sonra aç karnına alınmalıdır.

Kronofarmakokinetik Etki

23 sağlıklı kişide takrolimusun emilimi üzerinde günlük bir etki gözlenmiştir. Takrolimus Genera'nın akşam dozlaması, sabah dozuna göre AUCinf'i% 35 azalttı. Takrolimus Genera kapsülleri her sabah aynı saatte sürekli olarak alınmalıdır.

Dağıtım

Takrolimusun plazma proteinlerine bağlanması yaklaşık% 99'dur ve 5-50 ng / mL aralığında konsantrasyondan bağımsızdır. Takrolimus esas olarak albümin ve alfa-1-asit glikoproteine bağlıdır ve eritrositlerle yüksek düzeyde ilişkilidir. Takrolimusun tam kan ve plazma arasındaki dağılımı, hematokrit, plazma ayrılması sırasındaki sıcaklık, ilaç konsantrasyonu ve plazma protein konsantrasyonu gibi çeşitli faktörlere bağlıdır. Takrolimusun takrolimus anında salım olarak uygulandığı bir ABD çalışmasında, tam kan konsantrasyonunun plazma konsantrasyonuna oranı ortalama 35 (aralık 12 ila 67) idi.

Metabolizma

Takrolimusun istenen farmakolojik aktivitesi öncelikle ana ilaca bağlıdır. Takrolimus, başta sitokrom P-450 sistemi (CYP3A) olmak üzere karışık fonksiyonlu oksidaz sistemi tarafından yoğun bir şekilde metabolize edilir. 8 olası metabolitin oluşumuna yol açan metabolik bir yol önerilmiştir. Demetilasyon ve hidroksilasyon, biyotransformasyonun birincil mekanizmaları olarak tanımlandı in vitro İnsan karaciğer mikrozomları ile inkübasyonlarda tanımlanan ana metabolit 13-demetil takrolimustur. İçinde. in vitro 31-demetil metabolitin takrolimus ile aynı aktiviteye sahip olduğu bildirilmiştir.

Boşaltım

6 sağlıklı kişiye oral yoldan uygulanan radyoaktif işaretli takrolimusun kütle dengesi çalışmasında, radyoaktif etiketin ortalama geri kazanımı% 94.9 ± 30.7 idi. Dışkı eliminasyonu% 92.6 ± 30.7 ve idrar eliminasyonu uygulanan toplam radyoaktif etiketin% 2.3 ± 1.1'ini oluşturmuştur. Radyoaktiviteye dayalı eliminasyon yarılanma ömrü 31.9 ± 10.5 saat iken takrolimus konsantrasyonlarına göre 48.4 ± 12.3 saattir. Radyolabelin ortalama klerensi 0.226 ± 0.116 L / saat / kg ve takrolimusun ortalama klerensi 0.172 ± 0.088 L / saat / kg idi.

10 gün boyunca günde 4 mg Takrolimus Genera'nın oral uygulamasından sonra takrolimusun eliminasyon yarılanma ömrü 24 sağlıklı kişide 38 ± 3 saattir.

Tablo 5, sağlıklı deneklerde ve böbrek nakli hastalarında açlık koşulları altında günde bir kez Takrolimus Genera'nın oral uygulamasını takiben takrolimusun farmakokinetik (PK) parametrelerini özetlemektedir. Farmakokinetik çalışmalarda tam kan takrolimus konsantrasyonları valide edilmiş HPLC / MS / MS deneyleri kullanılarak ölçülmüştür.

Tablo 5: Sağlıklı Hastalarda Çalışma Günü ve Boşa Kalan Koşullar Altında Böbrek Nakli Hastalarına Göre Takrolimus Genera'nın Farmakokinetik Parametreleri

Nakilden 6 ay sonra yetişkin böbrek nakli hastalarında günlük takrolimus ani salimli kapsül dozunun% 67 ila% 80'inde ENVARSUS® XR'ye geçti, kararlı durum takrolimus maruziyetleri (AUC24) ve takrolimus oluk konsantrasyonları (C24) karşılaştırılabilirdi anahtardan önce ölçülen AUC24 ve C24 ile. Bununla birlikte, Takrolimus Genera'nın takrolimus ani salınan kapsüllerinkine kıyasla ortalama Cmax tahmini% 30 daha düşüktü ve medyan Tmax, Takrolimus Genera'nın uygulanmasını takiben daha uzundu (2 saate karşı 6 saat).

Emilim

Oral uygulamadan sonra takrolimusun gastrointestinal sistemden emilmesi eksik ve değişkendir. Sağlıklı kişilerde, Takrolimus Genera'nın oral biyoyararlanımı, sabit durumda takrolimus ani salınım ve uzun süreli salınım formülasyonlarına kıyasla yaklaşık% 50 daha yüksekti. 5 mg ila 10 mg arasında değişen tek Takrolimus Genera dozları alan sağlıklı kişilerde, takrolimusun ortalama AUC ve C24'ü doğrusal olarak arttı ve eliminasyon yarılanma ömrü artan dozlarla değişmedi.

Gıda Etkileri

Bir öğünün varlığı takrolimusun emilimini etkiler; emilim oranı ve kapsamı açlık koşullarında en yüksektir. 26 sağlıklı kişide, yüksek yağlı bir kahvaltıdan sonra Takrolimus Genera uygulaması sistemik maruziyeti azalttı (AUC) takrolimusa yaklaşık% 55 ve takrolimusun pik plazma konsantrasyonuna (Cmax) % 22 oranında, maksimum plazma konsantrasyonuna ulaşma süresi üzerinde hiçbir etkisi yoktur (Tmax) Takrolimus Genera'nın açlık koşulları altında uygulandığı zamana kıyasla.

Kronofarmakokinetik Etki

26 sağlıklı kişide, Takrolimus Genera tabletlerinin akşam uygulanması, sabah dozuna kıyasla% 15 daha düşük AUC0-inf ve% 20 daha düşük C24 ile sonuçlandı.

Dağıtım

Takrolimusun plazma proteinlerine bağlanması yaklaşık% 99'dur ve 5-50 ng / mL aralığında konsantrasyondan bağımsızdır. Takrolimus esas olarak albümin ve alfa-1-asit glikoproteine bağlıdır ve eritrositlerle yüksek düzeyde ilişkilidir. Takrolimusun tam kan ve plazma arasındaki dağılımı, hematokrit, plazma ayrılması sırasındaki sıcaklık, ilaç konsantrasyonu ve plazma protein konsantrasyonu gibi çeşitli faktörlere bağlıdır. Takrolimusun hemen salınan formülasyon olarak uygulandığı bir ABD çalışmasında, tam kan konsantrasyonunun plazma konsantrasyonuna oranı ortalama 35 (aralık 12 ila 67) idi.

Metabolizma

Takrolimusun istenen farmakolojik aktivitesi öncelikle ana ilaca bağlıdır. Takrolimus, başta sitokrom P-450 sistemi 3A (CYP3A) olmak üzere karışık fonksiyonlu oksidaz sistemi tarafından yoğun bir şekilde metabolize edilir. 8 olası metabolitin oluşumuna yol açan metabolik bir yol önerilmiştir. Demetilasyon ve hidroksilasyon, biyotransformasyonun birincil mekanizmaları olarak tanımlandı in vitro İnsan karaciğer mikrozomları ile inkübasyonlarda tanımlanan ana metabolit 13-demetil takrolimustur. İçinde. in vitro 31-demetil metabolitin takrolimus ile aynı aktiviteye sahip olduğu bildirilmiştir.

Boşaltım

6 sağlıklı kişiye oral yoldan verilen radyoaktif işaretli takrolimusun kütle dengesi çalışmasında, radyoaktif etiketin ortalama geri kazanımı% 94.9 ± 30.7 idi. Dışkı eliminasyonu% 92.6 ± 30.7 ve idrar eliminasyonu uygulanan toplam radyoaktif etiketin% 2.3 ± 1.1'ini oluşturmuştur. Radyoaktiviteye dayalı eliminasyon yarılanma ömrü 31.9 ± 10.5 saat iken takrolimus konsantrasyonlarına göre 48.4 ± 12.3 saattir. Radyolabelin ortalama klerensi 0.226 ± 0.116 L / saat / kg ve takrolimusun ortalama klerensi 0.172 ± 0.088 L / saat / kg idi.

10 gün boyunca günde bir kez 2 mg Takrolimus Genera'nın oral uygulamasından sonra takrolimusun eliminasyon yarılanma ömrü, 25 sağlıklı kişide 31.0 ± 8.1 saattir (ortalama ± SD).

Sıçanlarda ve babunlarda yapılan toksisite çalışmalarında böbrekler ve pankreas birincil organlardı. Sıçanlarda takrolimus sinir sistemi ve gözlerde toksik etkilere neden oldu. Takrolimusun intravenöz uygulanmasını takiben tavşanlarda geri dönüşümlü kardiyotoksik etkiler gözlenmiştir. Takrolimus, 0.1 ila 1.0 mg / kg'lık bir dozda intravenöz olarak hızlı infüzyon / bolus enjeksiyonu olarak uygulandığında, bazı hayvan türlerinde QTc uzaması gözlenmiştir. Bu dozlarla elde edilen pik kan konsantrasyonları, klinik transplantasyonda Takrolimus Genera ile gözlenen ortalama pik konsantrasyonlardan 6 kat daha yüksek olan 150 ng / mL'nin üzerindeydi.

Sıçanlarda ve tavşanlarda embriyofoetal toksisite gözlendi ve anne hayvanlarında önemli toksisiteye neden olan dozlarla sınırlıydı. Sıçanlarda, doğum dahil dişi üreme fonksiyonu toksik dozajlarda bozuldu ve yavrular doğum ağırlıklarının, canlılığın ve büyümenin azaldığını gösterdi.

Takrolimusun sıçanlarda azalmış sperm sayısı ve motilite şeklinde erkek doğurganlığı üzerinde olumsuz bir etkisi gözlenmiştir.

Tekrarlanan doz toksisitesi ve lokal tolerans

Takrolimus merheminin veya merhem aracının sıçanlara, tavşanlara ve mikro domuzlara tekrarlanan topikal uygulaması, eritem, ödem ve papüller gibi hafif dermal değişikliklerle ilişkilendirildi.

Takrolimuslu sıçanların uzun süreli topikal tedavisi, böbrek, pankreas, gözler ve sinir sistemi değişiklikleri de dahil olmak üzere sistemik toksisiteye yol açtı. Değişikliklere, takrolimusun yüksek transdermal emiliminden kaynaklanan kemirgenlerin yüksek sistemik maruziyeti neden olmuştur. Kadınlarda vücut ağırlığının biraz daha düşük olması, yüksek merhem konsantrasyonlarında (% 3) mikro domuzlarda gözlenen tek sistemik değişiklikti.

Tavşanların takrolimusun intravenöz uygulanmasına özellikle duyarlı olduğu, geri dönüşümlü kardiyotoksik etkilerin gözlendiği gösterilmiştir.

Mutajenite

İn vitro ve in vivo testler takrolimusun genotoksik potansiyelini göstermedi.

Kanserojenite

Farelerde (18 ay) ve sıçanlarda (24 ay) yapılan sistemik karsinojenisite çalışmaları takrolimusun kanserojen potansiyelini ortaya koymadı.

% 0.1 merhem olan farelerde yapılan 24 aylık dermal karsinojenisite çalışmasında cilt tümörü gözlenmemiştir. Aynı çalışmada, yüksek sistemik maruziyet ile ilişkili olarak lenfoma insidansında artış tespit edilmiştir.

Fotokarsinojenisite çalışmasında, albino tüysüz fareler takrolimus merhem ve UV radyasyonu ile kronik olarak tedavi edildi. Takrolimus merhem ile tedavi edilen hayvanlar, cilt tümörü (skuamöz hücreli karsinom) gelişimine göre istatistiksel olarak anlamlı bir azalma ve tümör sayısında artış gösterdi. Takrolimusun etkisinin sistemik immünosupresyon veya lokal bir etkiye bağlı olup olmadığı belirsizdir. Takrolimus merheminin uzun süreli kullanımı ile lokal immünosupresyon potansiyeli bilinmediğinden, insanlar için risk tamamen göz ardı edilemez.

Üreme toksisitesi

Sıçanlarda ve tavşanlarda embriyo / fetal toksisite gözlendi, ancak sadece anne hayvanlarında önemli toksisiteye neden olan dozlarda gözlendi. Yüksek subkütan takrolimus dozlarında erkek sıçanlarda azalmış sperm fonksiyonu kaydedildi.

Sıçanlarda ve babunlarda yapılan toksisite çalışmalarında böbrekler ve pankreas birincil organlardı. Sıçanlarda takrolimus sinir sistemi ve gözlerde toksik etkilere neden oldu. Takrolimusun intravenöz uygulanmasını takiben tavşanlarda geri dönüşümlü kardiyotoksik etkiler gözlenmiştir.

Takrolimus, 0.1 ila 1.0 mg / kg'lık bir dozda intravenöz olarak hızlı infüzyon / bolus enjeksiyonu olarak uygulandığında, bazı hayvan türlerinde QTc uzaması gözlenmiştir. Bu dozlarla elde edilen pik kan konsantrasyonları, klinik transplantasyonda Takrolimus Genera ile gözlenen ortalama pik konsantrasyonlardan 6 kat daha yüksek olan 150 nanogram / mL'nin üzerindeydi.

Sıçanlarda ve tavşanlarda embriyofoetal toksisite gözlendi ve anne hayvanlarında önemli toksisiteye neden olan dozlarla sınırlıydı. Sıçanlarda, doğum dahil dişi üreme fonksiyonu toksik dozlarda bozuldu ve yavrular doğum ağırlıklarının, canlılığının ve büyümesinin azaldığını gösterdi.

Takrolimusun sıçanlarda azalmış sperm sayısı ve motilite şeklinde erkek doğurganlığı üzerinde olumsuz bir etkisi gözlenmiştir.

Sıçanlarda ve babunlarda yapılan toksisite çalışmalarında böbrekler ve pankreas birincil organlardı. Sıçanlarda takrolimus sinir sistemi ve gözlerde toksik etkilere neden oldu. Takrolimusun intravenöz uygulanmasını takiben tavşanlarda geri dönüşümlü kardiyotoksik etkiler gözlenmiştir.

Takrolimus, 0.1 ila 1.0 mg / kg'lık bir dozda intravenöz olarak hızlı infüzyon / bolus enjeksiyonu olarak uygulandığında, bazı hayvan türlerinde QTc uzaması gözlenmiştir. Bu dozlarla elde edilen pik kan konsantrasyonları, klinik transplantasyonda Takrolimus Genera ile gözlenen ortalama pik konsantrasyonlardan 6 kat daha yüksek olan 150 ng / mL'nin üzerindeydi.

Sıçanlarda ve tavşanlarda embriyofoetal toksisite gözlendi ve anne hayvanlarında önemli toksisiteye neden olan dozlarla sınırlıydı. Sıçanlarda, doğum dahil dişi üreme fonksiyonu toksik dozlarda bozuldu ve yavrular doğum ağırlıklarının, canlılığının ve büyümesinin azaldığını gösterdi.

Takrolimusun sıçanlarda azalmış sperm sayısı ve motilite şeklinde erkek doğurganlığı üzerinde olumsuz bir etkisi gözlenmiştir.

Sıçanlarda ve babunlarda yapılan toksisite çalışmalarında böbrekler ve pankreas birincil organlardı. Sıçanlarda takrolimus sinir sistemi ve gözlerde toksik etkilere neden oldu. Takrolimusun intravenöz uygulanmasını takiben tavşanlarda geri dönüşümlü kardiyotoksik etkiler gözlenmiştir.

Sıçanlarda ve tavşanlarda embriyofoetal toksisite gözlendi ve anne hayvanlarında önemli toksisiteye neden olan dozlarla sınırlıydı. Sıçanlarda, doğum dahil dişi üreme fonksiyonu toksik dozlarda bozuldu ve yavrular doğum ağırlıklarının, canlılığının ve büyümesinin azaldığını gösterdi.

Takrolimusun sıçanlarda azalmış sperm sayısı ve motilite şeklinde erkek doğurganlığı üzerinde olumsuz bir etkisi gözlenmiştir.