Advagraf

ADVAGRAF ı aşağıdaki durumlarda KULLANMAYINIZ • Eğer takrolimus veya ilacın içerdiği maddelerin herhangi birine karşı alerjiniz (aşırı duyarlılığınız) varsa • Eğer sirolimus ya da makrolid antibiyotikler alt grubuna ait (örn. eritromisin, klaritromisin, josamisin) herhangi bir antibiyotiğe karşı alerjiniz (aşırı duyarlılığınız) varsa ADVAGRAF ı aşağıdaki durumlarda DİKKATLİ KULLANINIZ Takrolimus hızlı salımlı kapsül ve ADVAGRAF aynı etkin maddeyi (takrolimus) içerir. Ancak, ADVAGRAF günde bir kez alınırken, takrolimus hızlı salımlı kapsül günde iki kez alınmaktadır. Bunun sebebi, ADVAGRAF ın takrolimusun uzatılmış salımına (daha uzun sürede daha yavaş salım) izin vermesidir. ADVAGRAF ve takrolimus hızlı salımlı kapsül birbirinin yerine kullanılamaz. • Erişkin hastalarda, bağışıklık sistemini baskılayan diğer ilaçlara dirençli birinden yapılan nakillerin reddinin tedavisinde henüz klinik veri olmadığı için doktorunuzun tavsiyelerine uyunuz. • Henüz klinik veri olmadığı için erişkin kalp nakli alıcılarında naklin reddinin önlenmesinde, doktorunuzun tavsiyelerine uyunuz. • Potasyum içeren yiyeceklerin fazla miktarda alınması veya potasyum tutulmasına neden olan idrar söktürücü ilaçların kullanımı halinde doktorunuzu bilgilendiriniz. • Böbreklerinize veya sinir sisteminize yan etkileri olduğu bilinen ilaçlar kullanıyorsanız, doktorunuza bilgi veriniz. • Takrolimus içeren diğer ilaçlarla geri dönüşümlü kalp büyümesi gözlenmiştir.. Eğer bilinen bir kalp hastalığınız, karaciğer veya böbreklerinizde yetmezlik veya mikrobik bir hastalığınız varsa, doktorunuza bilgi veriniz. • Yüksek tansiyon, vücutta sıvı tutulması (ödem), kortizon hormonu içeren kortikosteroid grubu ilaçları kullanıyorsanız, kalp sorunlarınız artabilir. Doktorunuz kalp elektrosu (EKG) veya eko (ekokardiyografi) ile nakil öncesi ve sonrası kalbinizin durumunu takip etmek isteyebilir. • Takrolimus, uzamış QT sendromu veya Torsades de Pointes adı verilen kalbinizin atım hızı ve ritminde değişikliklere neden olabilir. Bu nedenle, önceden bilinen bir kalp rahatsızlığınız varsa, doktorunuza söyleyiniz. Doktorunuz kalp elektrosu (EKG) ile kalbinizin durumunu takip etmek isteyebilir. • Takrolimus ile tedavi edilen hastalarda enfeksiyoz mononükleoz adı verilen hastalığa neden olan Epstein-Barr virüsü (EBV) kaynaklı lenf sistemi hastalıkları gelişebilir. Ayrıca basiliksimab, daklizumab gibi bazı bağışıklık sistemini baskılayan ilaçlar lenf sistemi hastalıkları riskini artırabilir. Doktorunuz, ADVAGRAF tedavisi öncesi ve ADVAGRAF tedavisi sırasında EBV ile ilgili tarama amaçlı kan testleri yapmak isteyebilir. • ADVAGRAF ile tedavi edilen hastalarda bakteri, mantar, virüs veya parazit kaynaklı bazı fırsatçı mikrobik hastalıklar olabilir.. • Böbrek test sonuçlarınızın bozulması veya sinir sistemine ait bazı rahatsızlıklarınızın olması halinde doktorunuz mikrobik hastalık ihtimalini göz önünde bulunduracaktır. • ADVAGRAF, bazı bakteri, virüs veya mantar hastalıklarının tedavisinde kullanılan ilaçlarla etkileşebilir. Bu nedenle kullandığınız veya kullanmanız gereken ilaçlarla ilgili doktorunuza bilgi veriniz. • ADVAGRAF, siklosporin gibi bazı bağışıklık sistemini baskılayan ilaçlarla etkileşebilir. Bu nedenle kullandığınız veya kullanmanız gereken ilaçlarla ilgili doktorunuza bilgi veriniz. • Baş ağrısı, nöbet geçirme, bazı beyin fonksiyonlarında kötüleşme ve görmeme gibi şikayetleriniz olursa, derhal doktorunuza bilgi veriniz. Doktorunuz manyetik rezonans (MR) gibi radyolojik tetkikler isteyebilir. • Nakledilen organınızın reddini önlemek için bağışıklık sisteminizin baskılanmasına ihtiyaç duyduğunuz sürece ADVAGRAF ı her gün almanız gerekecektir. Doktorunuzla düzenli olarak temasa geçiniz. • ADVAGRAF ı kullandığınız süre boyunca doktorunuz zaman zaman bir dizi test yaptırmanızı (kan, idrar, kalp fonksiyonu, görme ve nörolojik testler, açlık kan şekeri, potasyum seviyesi, karaciğer ve böbrek fonksiyon testleri, kan değerleri, pıhtılaşma değerleri, kandaki protein değerleri dahil) isteyebilir.. Bu oldukça normaldir ve doktorunuzun sizin için en uygun ADVAGRAF dozuna karar vermesine yardımcı olacaktır. • Almanız gereken ADVAGRAF ın dozunu ve etkililiğini etkileyebileceği için, St. John s Wort (Hypericum perforatum–sarı kantaron) gibi bitkisel ilaçları ya da diğer herhangi bir bitkisel ürünü kullanmaktan kaçınınız. Şüphe duyduğunuz takdirde, herhangi bir bitkisel ürün ya da ilacı kullanmadan önce lütfen doktorunuza danışınız. • Karaciğer problemleriniz varsa ya da karaciğerinizi etkilemiş olabilecek herhangi bir hastalık geçirdiyseniz, alacağınız ADVAGRAF dozunu etkileyebileceği için bunu lütfen doktorunuza söyleyiniz. • Eğer bir günden uzun süre ishal olursanız; titreme, ateş, bulantı veya kusma gibi diğer semptomların eşlik ettiği veya bunlar olmadan yoğun karın ağrısı hissederseniz lütfen doktorunuza haber veriniz, çünkü aldığınız ADVAGRAF ın dozunu ayarlamak gerekebilir. • ADVAGRAF kullandığınız sırada uygun koruyucu kıyafetler giyip, yüksek koruma faktörlü bir güneş kremi kullanarak güneş ışığına ve UV ışığa maruz kalmanızı sınırlandırmalısınız. Bunun nedeni bağışıklık sistemini baskılayan tedavilerde kötü huylu cilt değişikliklerine dair potansiyel risk olmasıdır. • Eğer herhangi bir aşı olmanız gerekiyorsa, lütfen doktorunuza önceden haber veriniz. Doktorunuz sizin için en uygun yöntemi tavsiye edecektir.. • ADVAGRAF ın 18 yaş altındaki çocuklarda yeterli güvenlilik ve etkililik verisi bulunmaması nedeniyle, bu yaş grubu hastalarda kullanımı tavsiye edilmemektedir. Bu uyarılar, geçmişteki herhangi bir dönemde dahi olsa sizin için geçerliyse lütfen doktorunuza danışınız. ADVAGRAF ın yiyecek ve içecek ile kullanılması ADVAGRAF ı genellikle boş mide ile veya yemekten en az 1 saat önce veya 2 ila 3 saat sonra almalısınız. ADVAGRAF alırken greyfurt ve greyfurt suyundan kaçınılmalıdır çünkü greyfurt ADVAGRAF ın kan düzeylerini etkiler. Hamilelik Hamileyseniz, hamile olduğunuzu düşünüyorsanız veya hamile kalmayı planlıyorsanız ilacı kullanmadan önce doktorunuza veya eczacınıza danışınız. ADVAGRAF 0.5 mg uzatılmış salımlı sert kapsül gerekli olmadıkça gebelik döneminde kullanılmamalıdır. İnsan verileri takrolimusun plasentadan geçebildiğini göstermektedir. Hayvanlar üzerinde yapılan araştırmalar üreme toksisitesinin bulunduğunu göstermiştir. Organ nakli alıcılardan elde edilen sınırlı veriler, diğer bağışıklık baskılayıcılara kıyasla takrolimus tedavisinde hamilelik süresince ve sonrasında artan yan etki riski olduğunu göstermemektedir. Fakat bazen kendiliğinden oluşan düşük vakaları bildirilmiştir. Daha güvenli bir alternatif olmadığında ve elde edilecek yarar cenine olan potansiyel riski karşıladığında takrolimus tedavisi gebe kadınlarda düşünülebilir. Tedaviniz sırasında hamile olduğunuzu fark ederseniz hemen doktorunuza veya eczacınıza danışınız.. Emzirme İlacı kullanmadan önce doktorunuza veya eczacınıza danışınız. • ADVAGRAF anne sütüne geçmektedir. Bu nedenle ADVAGRAF kullandığınız sırada emzirmemelisiniz. Araç ve makine kullanımı ADVAGRAF ı kullandıktan sonra, baş dönmesi veya uyku hali hissediyorsanız veya net görme konusunda problem yaşıyorsanız herhangi bir araç, alet ya da makine kullanmayınız. Bu etkiler, ADVAGRAF alkol ile birlikte alındığında daha sık gözlenmektedir. ADVAGRAF ın içeriğinde bulunan bazı yardımcı maddeler hakkında önemli bilgiler ADVAGRAF laktoz (süt şekeri) içermektedir. Eğer daha önceden doktorunuz tarafından bazı şekerlere karşı tahammülsüzlüğünüz olduğu söylenmişse bu ilacı almadan önce doktorunuzla temasa geçiniz. ADVAGRAF kapsülde kullanılan mürekkep, soya lesitini içerir. Eğer soya veya fıstığa alerjiniz varsa bu ilacı kullanıp kullanmayacağınızı doktorunuza danışınız. Diğer ilaçlar ile birlikte kullanımı Doktorunuza veya eczacınıza almakta olduğunuz veya yakın zamanda almış olduğunuz ilaçları ve bitkisel ürünleri bildiriniz. ADVAGRAF, siklosporinler (nakledilen organın reddinin önlenmesinde kullanılan bir diğer ilaç) ile birlikte alınmamalıdır. ADVAGRAF kan düzeyleri aldığınız diğer ilaçlardan etkilenebilir ve diğer ilaçların kan düzeyleri de ADVAGRAF kullanmanızdan etkilenebilir, bu durumda ADVAGRAF dozunu artırmak veya düşürmek gerekebilir. Özellikle, aşağıdaki etkin maddeleri içeren ilaçlar alıyorsanız veya yakın zamanda aldıysanız doktorunuzu bilgilendirmelisiniz: • Enfeksiyonların tedavisinde kullanılan ve özellikle makrolid antibiyotikler adı verilen antibiyotikler ve antifungal ilaçlar, örn. ketokonazol, flukonazol, itrakonazol, vorikonazol, klotrimazol, eritromisin, klaritromisin, josamisin ve rifampisin • HIV enfeksiyonunu tedavi etmekte kullanılan HIV proteaz inhibitörleri, (örn. ritonavir, nelfinavir, sakinavir) • Hepatit C enfeksiyonunu tedavi etmekte kullanılan HCV proteaz inhibitörleri (örn. telaprevir, boseprevir) • Mide ülserlerinin ve asit reflüsünün tedavisinde kullanılan omeprazol, lansoprazol veya simetidin • Bulantı ve kusmanın tedavisinde kullanılan metoklopiramid • Mide yanmalarının tedavisinde kullanılan sisaprid veya magnezyum-aluminyum-hidroksit • Doğum kontrol hapları veya etinilöstradiol ile diğer hormon tedavileri, danazol ile hormon tedavileri • Nifedipin, nikardipin, diltiazem ve verapamil veya yüksek tansiyon veya kalp problemlerinde kullanılan diğer ilaçlar • Kalbin düzensiz atımını kontrol için kullanılan antiaritmik ilaçlar (amiodaron) • Yüksek kolesterol ve trigliseridlerin tedavisinde kullanılan ve "statinler" olarak bilinen ilaçlar • Sara (epilepsi) hastalığının tedavisinde kullanılan fenitoin veya fenobarbital • İltihap tedavisinde veya bağışıklık sisteminin baskılanmasında (örneğin organ reddinde) kullanılan kortikosteroidler sınıfına dahil olan prednizolon ve metilprednizolon • Depresyon tedavisinde kullanılan nefazodon • John Wort (Hypericum perforatum – sarı kantaron) ve Schisandra sphenanthera (Şizandra üzümü) ekstraktı içeren bitkisel preparatlar Ateş, ağrı ve iltihap tedavisinde kullanılan ibuprofen, bakteriyel enfeksiyon tedavisinde kullanılan amfoterisin B veya viral enfeksiyonların tedavisinde kullanılan antiviraller (örn. asiklovir) alıyorsanız veya almanız gerekiyorsa doktorunuza söyleyiniz. Bunlar ADVAGRAF ile birlikte alındığında böbrek veya sinir sistemi sorunlarınızı kötüleştirebilir. Ayrıca ADVAGRAF ı aldığınız sırada potasyum takviyeleri veya potasyum tutucu diüretikler (idrar sökücüler) (örn. amilorid, triamteren veya spironolakton), bazı ağrı kesici, ateş düşürücü ve iltihap gidericiler (NSAİİ adı verilenler, örn. ibuprofen) kan pıhtılaşmasını önleyici ilaçlar (antikoagülanlar) veya diyabet tedavisi için oral tedavi alıyorsanız, doktorunuzun bilmesi gerekir. Eğer aşı olmanız gerekiyorsa, öncesinde lütfen doktorunuzu bilgilendiriniz. Eğer reçeteli ya da reçetesiz herhangi bir ilacı şu anda kullanıyorsanız veya son zamanlarda kullandıysanız lütfen doktorunuza veya eczacınıza bunlar hakkında bilgi veriniz..

Sistemik olarak kullanılan takrolimus karaciğerde CYP3A4 izoenzimi tarafından metabolize olmaktadır. Ayrıca bağırsak duvarında bulunan CYP3A4 tarafından gerçekleştirilen gastrointestinal metabolizmasına dair kanıtlar da bulunmaktadır. CYP3A4 enzimini inhibe eden veya indükleyen maddeler birlikte kullanıldığında takrolimusun metabolizmasını etkileyebilir ve takrolimus kan seviyelerini değiştirebilirler. CYP3A4 metabolizmasını değiştirme ya da takrolimus kan seviyelerini etkileme potansiyeli bulunan maddeler ile birlikte alındığında QT uzaması (EKG ile) renal fonksiyon ve diğer yan etkilerle birlikte takrolimus kan seviyelerinin de yakından izlenmesi ve benzer takrolimus maruziyeti sağlamak için takrolimus dozunun uygun bir şekilde ayarlanması ya da kesilmesi önemle tavsiye edilmektedir (Bkz. Bölüm 4.2 ve 4.4). Yükselmiş takrolimus kan seviyelerine yol açma potansiyeli olan CYP3A4 inhibitörleri: Klinik açıdan, aşağıdaki maddelerin takrolimus kan seviyelerini artırdığı gösterilmiştir: Ketokonazol, flukonazol, itrakonazol ve vorikonazol gibi antifungal ajanlarla, makrolit antibiyotik eritromisin veya HIV proteaz inhibitörleri (örn: ritonavir, nelfinavir, sakinavir) ya da HCV proteaz inhibitörleri (örn: telaprevir, boseprevir) ile güçlü etkileşimler gözlenmektedir. Bu maddelerin takrolimus ile birlikte kullanımında takrolimus dozunun hemen hemen tüm hastalarda düşürülmesi gerekir. Farmakokinetik çalışmalar takrolimusun kan düzeyindeki artışın gastrointestinal metabolizmanın inhibisyonuna bağlı olarak oral biyoyararlanımdaki artma sonucu olduğunu göstermiştir. Hepatik klerens üzerine olan etkisi daha az belirgindir. Klotrimazol, klaritromisin, josamisin, nifedipin, nikardipin, diltiazem, verapamil, amiodaron, danazol, etinilöstradiol, omeprazol ve nefazodon ve Schisandra sphenanthera ekstraktı içeren bitkisel ilaçlar (Çin) ile birlikte zayıf etkileşimler gözlenmektedir. Bromokriptin, kortizon, dapson, ergotamin, gestoden, lidokain, mefenitoin, mikonazol, midazolam, nilvadipin, noretindron, kinidin, tamoksifen, (triasetil) oleandomisin gibi maddelerin in vitro olarak takrolimus metabolizmasının potansiyel inhibitörleri olduğu bildirilmektedir. Greyfurt suyunun, takrolimus kan seviyelerini artırdığı bildirilmiştir; bu nedenle greyfurt suyundan kaçınılmalıdır. Lansoprazol ve siklosporin, takrolimusun CYP3A4 ile olan metabolizmasını potansiyel olarak inhibe edebilir ve takrolimusun tam kan konsantrasyonunu yükseltebilir. Yükselmiş takrolimus kan seviyelerine yol açma potansiyeli olan diğer etkileşimler Takrolimus geniş ölçüde plazma proteinlerine bağlanır. Plazma proteinlerine yüksek afinitesi olan diğer aktif maddelerle olası etkileşmeler göz önüne alınmalıdır (örneğin non-steroid antienflamatuar ilaçlar, oral antikoagülanlar veya oral antidiyabetikler). Potansiyel olarak takrolimus maruziyetini artırabilecek etkileşmeler arasında prokinetik ajanlar (metoklopramid, sisaprid), simetidin ve magnezyum-aluminyum-hidroksit yer almaktadır. Azalmış takrolimus kan düzeylerine yol açma potansiyeli olan CYP3A4 indükleyicileri Klinik açıdan, aşağıdaki maddelerin takrolimus kan seviyelerini düşürdüğü gösterilmiştir: Rifampisin, fenitoin veya St. John s Wort (Hypericum perforatum) ile birlikte, hemen hemen tüm hastalarda takrolimus dozunu artırmayı gerektiren güçlü etkileşimler gözlenmektedir. Klinik olarak anlamlı etkileşimler ayrıca fenobarbital ile de gözlenmektedir. Kortikosteroidlerin idame dozlarının takrolimus kan seviyelerini düşürdüğü gözlenmektedir. Akut rejeksiyon tedavisi için uygulanan yüksek doz prednizolon veya metilprednizolonun, takrolimusun kan seviyelerini artırma ve azaltma potansiyeli bulunmaktadır. Karbamazepin, metamizol ve izoniazidin takrolimus konsantrasyonlarını azaltma potansiyeli bulunmaktadır. Takrolimusun diğer tıbbi ürünlerin metabolizması üzerindeki etkisi Takrolimus bilinen bir CYP3A4 inhibitörüdür; bu nedenle CYP3A4 tarafından metabolize olduğu bilinen tıbbi ürünler ile takrolimusun birlikte kullanımı bu gibi ürünlerin metabolizmasını etkileyebilmektedir. Siklosporinin yarılanma ömrü, beraberinde takrolimus verildiğinde uzamaktadır. İlave olarak, sinerjistik/ek nefrotoksik etkiler oluşabilir. Bu nedenle siklosporin ve takrolimusun kombine uygulanması önerilmez ve daha önceden siklosporin kullanmış hastalara takrolimus verilirken dikkatli olunmalıdır (Bkz. Bölüm 4.2 ve 4.4). Takrolimusun fenitoinin kan seviyelerini artırdığı gösterilmiştir. Takrolimus, artan hormon maruziyetine bağlı olarak steroid yapıdaki kontraseptiflerin klerensini azaltabileceğinden, kontraseptif önlemler üzerinde karar verirken özel dikkat gösterilmelidir. Statinler ile takrolimus arasındaki etkileşimlere dair sınırlı deneyim bulunmaktadır. Klinik veriler, takrolimus ile birlikte kullanıldığında statinlerin farmakokinetiklerinin etkilenmediğini göstermektedir. Hayvan verileri, takrolimusun potansiyel olarak pentobarbital ve antipirinin klerensini azalttığı ve yarılanma süresini artırdığını göstermektedir. Klinik olarak zararlı etkilere neden olan diğer etkileşimler Takrolimus ile nefrotoksik veya nörotoksik etkileri olan (aminoglikozidler, giraz inhibitörleri, vankomisin, kotrimoksazol, non-steroid anti-inflamatuvar ilaçlar, gansiklovir veya asiklovir gibi) ilaçların birlikte kullanımı toksik etkilerde artışa yol açabilir. Amfoterisin B ve ibuprofen takrolimus ile kombine kullanıldığında nefrotoksisitenin arttığı gözlenmiştir. Takrolimus tedavisi sırasında hiperkalemi gözlenebileceğinden veya mevcut olan hiperkalemi şiddetlenebileceğinden; fazla miktarda potasyum alımından veya potasyum tutucu diüretiklerin (amilorid, triamteren veya spironolakton gibi) kullanımından kaçınılmalıdır (Bkz. Bölüm 4.4). İmmünosupresanlar aşılanma cevabını etkileyebilir ve takrolimus tedavisi sırasında yapılan aşılama daha az etkili olabilir. Canlı zayıflatılmış aşıların kullanımından sakınılmalıdır. Proteinlere bağlanma Takrolimus plazma proteinlerine yaygın olarak bağlanır. Plazma proteinleri için yüksek afinitesi olduğu bilinen diğer tıbbi ürünler (örn. NSAİİ, oral antikoagülanlar veya oral antidiyabetikler) ile birlikte kullanıldığında olası etkileşimler göz önünde bulundurulmalıdır. Yükselmiş takrolimus kan seviyelerine yol açma potansiyeli olan diğer etkileşimler Takrolimus geniş ölçüde plazma proteinlerine bağlanır. Plazma proteinlerine yüksek afinitesi olan diğer aktif maddelerle olası etkileşmeler göz önüne alınmalıdır (örneğin non-steroid antienflamatuar ilaçlar, oral antikoagülanlar veya oral antidiyabetikler). Potansiyel olarak takrolimus maruziyetini artırabilecek etkileşmeler arasında prokinetik ajanlar (metoklopramid, sisaprid), simetidin ve magnezyum-aluminyum-hidroksit yer almaktadır. Azalmış takrolimus kan düzeylerine yol açma potansiyeli olan CYP3A4 indükleyicileri Klinik açıdan, aşağıdaki maddelerin takrolimus kan seviyelerini düşürdüğü gösterilmiştir: Rifampisin, fenitoin veya St. John s Wort (Hypericum perforatum) ile birlikte, hemen hemen tüm hastalarda takrolimus dozunu artırmayı gerektiren güçlü etkileşimler gözlenmektedir. Klinik olarak anlamlı etkileşimler ayrıca fenobarbital ile de gözlenmektedir. Kortikosteroidlerin idame dozlarının takrolimus kan seviyelerini düşürdüğü gözlenmektedir. Akut rejeksiyon tedavisi için uygulanan yüksek doz prednizolon veya metilprednizolonun, takrolimusun kan seviyelerini artırma ve azaltma potansiyeli bulunmaktadır. Karbamazepin, metamizol ve izoniazidin takrolimus konsantrasyonlarını azaltma potansiyeli bulunmaktadır. Takrolimusun diğer tıbbi ürünlerin metabolizması üzerindeki etkisi Takrolimus bilinen bir CYP3A4 inhibitörüdür; bu nedenle CYP3A4 tarafından metabolize olduğu bilinen tıbbi ürünler ile takrolimusun birlikte kullanımı bu gibi ürünlerin metabolizmasını etkileyebilmektedir. Siklosporinin yarılanma ömrü, beraberinde takrolimus verildiğinde uzamaktadır. İlave olarak, sinerjistik/ek nefrotoksik etkiler oluşabilir. Bu nedenle siklosporin ve takrolimusun kombine uygulanması önerilmez ve daha önceden siklosporin kullanmış hastalara takrolimus verilirken dikkatli olunmalıdır (Bkz. 4.2 Pozoloji ve uygulama şeklive 4.4 Özel kullanım uyarıları ve önlemleri). Takrolimusun fenitoinin kan seviyelerini artırdığı gösterilmiştir. Takrolimus steroid yapıdaki kontraseptiflerin klerensini artan hormon maruziyetine bağlı olarak azaltabileceğinden, kontraseptif önlemler üzerinde karar verirken özel dikkat gösterilmelidir. Statinler ile takrolimus arasındaki etkileşimlere dair sınırlı deneyim bulunmaktadır. Klinik veriler, takrolimus ile birlikte kullanıldığında statinlerin farmakokinetiklerinin etkilenmediğini göstermektedir. Hayvan verileri, takrolimusun potansiyel olarak pentobarbital ve antipirinin klerensini azalttığı ve yarılanma süresini artırdığını göstermektedir. Klinik olarak zararlı etkilere neden olan diğer etkileşimler Takrolimus ile nefrotoksik veya nörotoksik etkileri olan (aminoglikozidler, giraz inhibitörleri, vankomisin, kotrimoksazol, non-steroid anti-enflamatuvar ilaçlar, gansiklovir veya asiklovir gibi) ilaçların birlikte kullanımı toksik etkilerde artışa yol açabilir. Amfoterisin B ve ibuprofen takrolimus ile kombine kullanıldığında nefrotoksisitenin arttığı gözlenmiştir. Takrolimus tedavisi sırasında hiperkalemi gözlenebileceğinden veya mevcut olan hiperkalemi şiddetlenebileceğinden; fazla miktarda potasyum alımından veya potasyum tutucu diüretiklerin (amilorid, triamteren veya spironolakton gibi) kullanımından kaçınılmalıdır (Bkz. 4.4 Özel kullanım uyarıları ve önlemleri). İmmünosupresanlar aşılanma cevabını etkileyebilir ve takrolimus tedavisi sırasında yapılan aşılama daha az etkili olabilir. Canlı attenüe aşıların kullanımından sakınılmalıdır. Proteinlere bağlanma Takrolimus plazma proteinlerine yaygın olarak bağlanır. Plazma proteinleri için yüksek afinitesi olduğu bilinen diğer tıbbi ürünler (örn. NSAİİ, oral antikoagülanlar veya oral antidiyabetikler) ile birlikte kullanıldığında olası etkileşimler göz önünde bulundurulmalıdır

Tüm ilaçlar gibi, ADVAGRAF ın içeriğinde bulunan maddelere duyarlı olan kişilerde yan etkiler olabilir. ADVAGRAF, nakledilen organı reddetmenizi durdurmak için vücudunuzun kendi savunma mekanizmasını azaltır.Bunun sonucunda, vücudunuz enfeksiyonlarla mücadelede her zamanki kadar güçlü olmayacaktır.Bu nedenle, ADVAGRAF kullandığınız sırada enfeksiyonlara normalden daha sık yakalanabilirsiniz.. Alerjik ve anafilaktik reaksiyonlar gibi ciddi etkiler oluşabilir. Bağışıklık sisteminin baskılanmasının bir sonucu olarak ADVAGRAF tedavisinin ardından iyi ve kötü huylu tümörler bildirilmiştir.. Aşağıda verilen yan etkilerin sıklıkları şu şekildedir: • Çok yaygın: 10 hastanın en az 1 inde görülebilir. • Yaygın: 10 hastanın 1 inden az, fakat 100 hastanın 1 inden fazla görülebilir. • Yaygın olmayan: 100 hastanın 1 inden az, fakat 1.000 hastanın 1 inden fazla görülebilir. • Seyrek: 1.000 hastanın 1 inden az görülebilir. • Çok seyrek: 10.000 hastanın 1 inden az görülebilir. • Bilinmeyen: Eldeki verilerden hareketle sıklık derecesi tahmin edilememektedir. Çok yaygın yan etkiler • Kan şekeri yükselmesi, şeker hastalığı, kanda potasyum yükselmesi • Uykusuzluk • Titreme, baş ağrısı • Yüksek tansiyon • Karaciğer fonksiyon testlerinde bozulma • İshal, bulantı • Böbrek bozukluğu Yaygın yan etkiler • Kan hücre sayılarında azalma (plateletler, alyuvarlar, akyuvarlar), akyuvar sayısında artma, alyuvar sayısında değişiklikler (kan testlerinde görülür) • Kan magnezyumunda, fosfatında, potasyumunda, kalsiyumunda ve sodyumunda düşüklük, fazla sıvı yüklenmesi, kanda ürik asit artması, kan yağlarının yükselmesi, iştahsızlık, kan asiditesinin artması, kan tuzlarındaki diğer değişiklikler (kan testlerinde görülür) • Endişe belirtileri, kafa karışıklığı ve yönelim bozuklukları, ruh hali değişiklikleri bunalım, kabuslar, halüsinasyonlar, akli bozukluklar • Ataklar, bilinç bozukluğu, ellerde ve ayaklarda (bazen ağrılı olabilen) karıncalanma ve uyuşma, sersemlik hissi, yazma bozukluğu, sinir sistemi bozuklukları. • Bulanık görme, ışığa hassasiyette artış, göz bozuklukları • Kulak çınlaması • Kalp damarlarında kan akımının azalması, kalp atımında hızlanma. • Kanama, kan damarlarının kısmen veya tamamen tıkanması, tansiyon düşüklüğü • Nefes darlığı, akciğer dokusunda bozukluk, akciğer çevresinde sıvı birikimi, farinkste enflamasyon, öksürük, grip benzeri belirtiler • Karın ağrısı ve ishale neden olan iltihaplanmalar veya ülserler, mide kanamaları, ağızda iltihaplanma veya ülserler, karında sıvı birikimi, kusma, karın ağrısı, hazımsızlık, kabızlık, gaz çıkarma, şişkinlik, sulu dışkılama. • Safra kanalı bozuklukları, karaciğer problemlerine bağlı olarak cildin sarı renk alması, karaciğer doku harabiyeti ve karaciğer iltihabı. • Kaşıntı, döküntü, kellik, akne, fazla terleme • Eklemlerde uzuvlarda veya sırtta ağrı, kas spazmları. • Böbrek yetmezliği, idrar çıkışında azalma, bozuk veya ağrılı idrar çıkarma. • Vücut dayanıklılığında azalma, ateş, vücutta sıvı toplanması, ağrı ve huzursuzluk, kanda alkalin fosfataz artışı, kilo artışı, sıcaklık algısında bozulma • Nakledilen organın yetersiz çalışması Yaygın olmayan yan etkiler • Pıhtılaşma bozukluğu, tüm kan hücrelerinde azalma (kan teslerinde görülür) • Dehidratasyon (vücudun susuz kalması), idrar yapamama • Normal olmayan kan testi sonuçları: Kan proteini veya şekerinde azalma, kan fosfat düzeyinde artış, laktat dehidrojenaz enziminde artma. • Koma, beyin kanaması, inme, felç, beyin bozuklukları, konuşma ve dil bozuklukları, bellek sorunları • Göz lensinde şeffaflığın kaybolması, duymada azalma • Düzensiz kalp atışı, kalbin durması, kalp işlevinin azalması, kalp kasına ilişkin bozukluklar, kalp kasında büyüme, çarpıntı, EKG anormallikleri, kalp hızı ve nabız anormalliği • Bacak veya kol toplardamarında pıhtı oluşumu, şok • Solunum yetmezliği, solunum yolu bozuklukları, astım • Barsak tıkanıklığı, kanda amilaz enzim seviyesinde artış, mide muhteviyatının ağza gelmesi, mide boşalmasında gecikme • Deride iltihap, güneş ışığında yanma hissi • Eklem bozuklukları • Ağrılı adet görme ve anormal adet kanaması • Çoklu organ yetmezliği, grip benzeri hastalık, sıcağa ve soğuğa artmış duyarlılık, göğüste baskı hissi, gergin veya anormal hissetme, kilo kaybı Seyrek yan etkiler • Pıhtılaşma hücrelerinin azalmasına bağlı deride küçük noktalar halinde kanama • Kas gerginliğinde artma • Körlük, sağırlık • Kalp çevresinde sıvı toplanması • Ani başlayan solunum yetmezliği • Pankreasta kist oluşumu • Karaciğerde kan akışı ile ilgili problemler • Ciltte, ağızda, gözlerde ve cinsel organlarda kabarma ile birlikte seyreden ağır hastalık, artmış kıllanma • Susuzluk, düşme, göğüste sıkışma hissi, hareketlilikte azalma, ülser Çok seyrek yan etkiler • Kaslarda güçsüzlük • Anormal kalp tetkiki • Karaciğer yetmezliği • İdrarda kan ile birlikte ağrılı idrar çıkarma • Yağ dokusunda artış • Elektrokardiyogram QT uzaması (kalbin elektriksel etkinliğine ait kayıtta belirli bir zaman aralığında uzama) • Torsades de Pointes (yaşamı tehdit eden düzensiz kalp ritmi) Bilinmeyen sıklıklardaki yan etkiler • Saf kırmızı hücre aplazisi (kırmızı kan hücresi sayısında çok ciddi bir düşüş) • Agranülositoz (ciddi bir şekilde azalmış beyaz kan hücresi sayısı) Hemolitik anemi (anormal bir bozukluğa bağlı olarak kırmızı hücre sayısının düşmesi) Yan etkilerin bildirimi Eğer bu kullanma talimatında bahsi geçmeyen herhangi bir yan etki ile karşılaşırsanız doktorunuzu veya eczacınızı bilgilendiriniz. Ayrıca yan etkileri www.titck.gov.tr sitesinde yer alan "İlaç Yan Etki Bildirimi" ikonuna tıklayarak doğrudan Türkiye Farmakovijilans Merkezi (TÜFAM) ne bildirebileceğiniz gibi, 0 800 314 00 08 numaralı yan etki bildirim hattını da kullanabilirsiniz. Meydana gelen yan etkileri bildirerek kullanmakta olduğunuz ilacın güvenliliği hakkında daha fazla bilgi edinilmesine katkı sağlamış olacaksınız.

Farmakoterapötik grubu: İmmünosupresanlar, kalsinörin inhibitörleri ATC kodu: L04AD02 Etki mekanizması Moleküler düzeyde, takrolimusun etkilerinin, intraselüler birikiminden sorumlu bir bileşik olan, sitozolik proteine (FKBP-12) bağlandığı düşünülmektedir. Takrolimus-FKBP-12 kompleksinin, spesifik ve kompetitif olarak kalsinörine bağlanması ve inhibe etmesi, T-lenfosit sinyal transdüksiyon yollarında kalsiyuma bağlı bir inhibisyon oluşturur. Böylece sitokin gen setinin genlerinin transkripsiyonu engellenir Takrolimus, in vitro ve in vivo deneylerde etkinliliği kanıtlanmış çok kuvvetli bir immünosüpresif maddedir. Takrolimus özellikle organ reddinden sorumlu olan sitotoksik lenfositlerin oluşumunu inhibe eder. T lenfosit aktivasyonunu ve T-helper hücrelerine bağımlı B hücrelerinin proliferasyonunu inhibe eder. Bunların yanı sıra, interlökin-2, 3 ve g-interferon gibi lenfokinlerin oluşumunu ve interlökin-2 reseptörünün ekspresyonunu da baskılar. Günde bir kez kullanılan takrolimus olan ADVAGRAF ile yapılan klinik çalışmaların sonuçları Karaciğer nakli ADVAGRAF ve takrolimus hızlı salımlı kapsülün, kortikosteroidler ile kombinasyonunun etkililik ve güvenliliği 471 de novo karaciğer nakli yapılmış hastada karşılaştırılmıştır. Biyopsi ile kanıtlanmış akut rejeksiyon oranı, ADVAGRAF grubunda (N=237) nakli takip eden ilk 24 hafta içinde akut organ reddi %32.6, takrolimus hızlı salımlı kapsül grubunda (N=234) ise %29.3 olarak doğrulanmıştır. Tedavi farkı (ADVAGRAF – takrolimus hızlı salımlı kapsül) %3.3‘tür (%95 güven aralığı [-%5.7, %12.3]). 12 ay süresince hasta sağ kalım oranları ADVAGRAF için %89.2 ve takrolimus hızlı salımlı kapsül için %90.8 olup; ADVAGRAF grubunda 25 hasta (14 kadın, 11 erkek) ve takrolimus hızlı salımlı kapsül grubunda 24 hasta (5 kadın, 19 erkek) ölmüştür. 12 ay süresince organ sağ kalımı ADVAGRAF için %85.3 ve takrolimus hızlı salımlı kapsül için %5.6 dır. Böbrek nakli ADVAGRAF ve takrolimus hızlı salımlı kapsülün, mikofenolat mofetil (MMF) ve kortikosteroidler ile kombinasyonunun etkililik ve güvenliliği 667 de novo böbrek nakli yapılmış hastada karşılaştırılmıştır. Biyopsiyle kanıtlanmış akut rejeksiyon oranı, ADVAGRAF grubunda (N=331) nakli takip eden ilk 24 hafta içinde akut organ reddi %18.6, takrolimus hızlı salımlı kapsül grubunda (N=336) ise %14.9 olarak doğrulanmıştır. Tedavi farkı (ADVAGRAF – takrolimus hızlı salımlı kapsül) %3.8‘dir (%95 güven aralığı [-%2.1, %9.6]). 12 ay süresince hasta hayatta kalma oranları ADVAGRAF için %96.9 ve takrolimus hızlı salımlı kapsül için %97.5 olup; ADVAGRAF grubunda 10 hasta (3 kadın, 7 erkek) ve takrolimus hızlı salımlı kapsül grubunda 8 hasta (3 kadın, 5 erkek) ölmüştür. 12 ay süresince organ sağkalım ADVAGRAF için %91.5 ve takrolimus hızlı salımlı kapsül için %92.8 dir. Takrolimus hızlı salımlı kapsül, siklosporin ve ADVAGRAF ın, basiliksimab antikor indüksiyonu, MMF ve kortikosteroidler ile kombinasyonlarının etkililik ve güvenliliği 638 de novo böbrek nakli yapılmış hastada karşılaştırılmıştır. 12 ayda etkililik başarısızlığı oranı (ölüm, organ kaybı, biyopsiyle kanıtlanmış akut rejeksiyon oranı veya izlemede kaybedilen) ADVAGRAF grubunda (N=214) %14.0, takrolimus hızlı salımlı kapsül grubunda (N=212) %15.1 ve siklosporin grubunda (N=212) %17.0‘dir. Tedavi farkı siklosporine karşı ADVAGRAF için (ADVAGRAF – siklosporin) -%3.0 (%95.2 güven aralığı [-%9.9, %4.0]), siklosporine karşı takrolimus hızlı salımlı kapsül için (takrolimus hızlı salımlı kapsül– siklosporin) -%1.9 (%95.2 güven aralığı [- %8.9, %5.2]). 12 ay süresince hasta sağkalım oranları ADVAGRAF için %98.6, takrolimus hızlı salımlı kapsül için %95.7 ve siklosporin için %97.6 olup; ADVAGRAF grubunda 3 hasta (hepsi erkek), takrolimus hızlı salımlı kapsül grubunda 10 hasta ( 3 kadın, 7 erkek) ve siklosporin grubunda 6 hasta (3 kadın, 3 erkek) ölmüştür. 12 ay süresince organ sağkalımı ADVAGRAF için %96.7, takrolimus hızlı salımlı kapsül için %92.9 ve siklosporin için %95.7 dir. Primer organ nakillerinde günde iki kez kullanılan başka bir takrolimus olan takrolimus hızlı salımlı kapsül tedavisinin yayımlanan veri sonuçları Takrolimus hızlı salımlı kapsül, pankreas, akciğer ve bağırsak naklini takiben kullanılan primer immünosupresif bir tıbbi ürün olarak kabul görmüş bir tedavi olmak üzere geliştirilmiştir. Yayımlanmış prospektif çalışmalarda oral takrolimus hızlı salımlı kapsül primer immünosupresan olarak akciğer naklini takiben yaklaşık 175 hastada, pankreas naklini takiben 475 hastada ve bağırsak naklini takiben 630 hastada araştırılmıştır. Toplamda oral takrolimus hızlı salımlı kapsülün bu yayımlanmış çalışmalardaki güvenlilik profili, takrolimus hızlı salımlı kapsülün karaciğer, böbrek ve kalp naklinde primer tedavi olarak kullanılmış olduğu büyük çalışmalarda bildirilen güvenlilik profili ile benzer bulunmuştur. Her bir endikasyonda en büyük çalışmaların etkililik sonuçları aşağıda özetlenmiştir: Akciğer nakli Oral takrolimus hızlı salımlı kapsül kullanılarak yakın zamanda gerçekleştirilen çok merkezli bir çalışmanın ara analizinde takrolimus veya siklosporin için 1:1 oranında randomize edilen 110 hastanın verileri ele alındı. Takrolimus 0.01 ila 0.03 mg/kg/gün dozunda devam eden intravenöz infüzyon olarak başlanmıştır ve oral takrolimus 0.05 ila 0.3 mg/kg/gün dozda uygulanmıştır. Organ naklini takip eden ilk yıl içinde siklosporin ile tedavi edilen hastalara karşı akut red epizodlarında daha düşük bir sıklık (%22.6 ya karşı %11.5) ve daha düşük kronik red sıklığı, bronşiyolitis obliterans sendromu (%8.57 ye karşı %2.86) bildirilmiştir. Bir yıllık hasta sağkalım oranı takrolimus grubu için %80.8 ve siklosporin grubu için ise %83 tür. Diğer bir randomize çalışma, siklosporin verilen 67 hastaya karşı takrolimus verilen 66 hasta ile yapılmıştır.10 ila 20 ng/ml hedef kan düzeylerini sağlamak amacıyla takrolimus 0.025 mg/kg/gün dozda sürekli intravenöz infüzyon şeklinde başlanmıştır ve bunu izleyen doz ayarlamaları ile 0.15 mg/kg/gün dozda oral takrolimus uygulanmıştır. 1-yıl hasta sağkalımı takrolimus grubunda %83 ve siklosporin grubunda %71 olup; 2-yıl sağkalım, sırasıyla %76 ve %66 olarak saptanmıştır. Her 100 hasta başına akut organ reddi epizotları takrolimus için numerik olarak siklosporin grubundan (1.09 epizod) daha az (0.85 epizod) olarak saptanmıştır. Siklosporin grubundaki hastaların %38 i ile karşılaştırıldığında, takrolimus grubundaki hastaların %21.7 sinde bronşiyolitis obliterans gelişmiştir (p=0.025). Takrolimus ile tedavi edilen hastaların siklosporin tedavisine (n=2) geçmesine oranla, siklosporin ile tedavi edilen hastaların daha önemli bir kısmının (n=13) takrolimus tedavisine geçmesi gerekmiştir (p=0.02) (Keenan ve arkadaşları, Ann Thoracic Surg 1995;60-580). İlave yapılan bir iki-merkez çalışmasında, 24 hastanın yer aldığı siklosporin grubuna karşı 26 hastanın yer aldığı takrolimus grubu randomize edilmiştir. 12 ila 15 ng/ml hedef kan düzeylerini sağlamak amacıyla takrolimus 0.05 mg/kg/gün dozda sürekli intravenöz infüzyon şeklinde başlanmıştır ve bunu izleyen doz ayarlamaları ile 0.1 ila 0.3 mg/kg/gün dozda oral takrolimus uygulanmıştır. 1-yıl hasta sağkalım oranları takrolimus grubunda %73.1 ve siklosporin grubunda %79.2 olarak saptanmıştır. Akut organ rejeksiyonu ile karşılaşılmama oranı 6 ayda (%45.8 e karşı %57.7) ve akciğer naklini takip eden 1 yıl içinde takrolimus grubunda daha yüksek (%33.3 e karşı %50) olmuştur. Üç çalışma benzer sağkalım oranlarını göstermiştir. Akut organ reddi sıklığı her üç çalışmada da takrolimus grubunda sayısal olarak daha az ve bir çalışmada takrolimus grubunda bronşiyolit obliterans sendromu önemli oranda daha düşük sıklıkta bildirilmiştir. Pankreas nakli Takrolimus hızlı salımlı kapsülün kullanıldığı, eş zamanlı olarak pankreas ve böbrek nakli yapılan randomize olarak takrolimus (n=103) veya siklosporin (n=102) verilen 205 hastanın yer aldığı çok merkezli bir çalışma yapılmıştır. 5. günden itibaren 8 ila 15 ng/ml ve 6. aydan sonra, 5 ila 10 ng/ml hedef kan düzeylerini sağlamak amacıyla, protokol başına 0.2 mg/kg/gün başlangıç oral doz, bunu izleyen doz ayarlamaları ile birlikte uygulanmıştır. Bir yılda her iki grupta da renal organ sağkalımı benzer oranlarda olduğu halde, pankreas sağkalımı takrolimusta %91.3 oranı ile, %74.5 olan siklosporine karşı anlamlı bir şekilde yüksektir (p < 0.0005). Toplam 34 hasta siklosporinden takrolimusa geçmiş olup; yalnızca 6 takrolimus hastasının alternatif tedaviye ihtiyacı olmuştur. Bağırsak nakli Bağırsak naklini takiben primer tedavi için oral takrolimus hızlı salımlı kapsülün kullanıldığı, yayımlanmış tek merkezli bir klinik çalışma, takrolimus ve prednizolon alan 155 hastanın (65 bağırsak nakli, 75 karaciğer ve bağırsak nakli ve 25 multiviseral) aktüaryel sağkalım oranı 1 yılda %75,5 yılda %54 ve 10 yılda %42 olarak göstermiştir. Daha önceki yıllarda takrolimusun başlangıç dozu 0.3 mg/kg/gün olarak belirtilmiştir. 11 yıllık süre boyunca artan deneyimler doğrultusunda sonuçlar sürekli olarak gelişmiştir. Epstein-Barr (EBV) ve sitomegalovirüs (CMV) enfeksiyonlarının erken tayini, kemik iliği takviyesi, interlökin-2 antagonisti daklizumab ın ilave kullanımı, takrolimusun 10 ila 15 ng/ml hedef konsantrasyonları ile düşük başlangıç dozlarında kullanılması ve son olarak allograft irradyasyonu gibi farklı yeniliklerin bu endikasyonda ileri sonuçların alınmasına katkıda bulunduğu düşünülmektedir.