Prograf XL

Diğer makrolidlere karşı aşırı duyarlılık.

Diğer makrolidlere karşı aşırı duyarlılık

Diğer makrolidlere karşı aşırı duyarlılık.

Prograf XL, takrolimusa karşı aşırı duyarlılığı olduğu bilinen hastalarda kontrendikedir.

Prograf XL, takrolimusa karşı aşırı duyarlılığı olduğu bilinen hastalarda kontrendikedir.

Alakalı değil.

Prograf XL merhem, araç veya makine kullanma yeteneği üzerinde hiçbir etkiye sahip değildir veya ihmal edilebilir bir etkiye sahiptir.

Takrolimus görsel ve nörolojik bozukluklara neden olabilir. Takrolimus alkolle birlikte uygulandığında bu etki arttırılabilir.

Takrolimusun (Prograf XL) makinelerin tahriki ve çalışabilirliği üzerindeki etkileri üzerine herhangi bir çalışma yapılmamıştır.

Takrolimus görsel ve nörolojik bozukluklara neden olabilir. Takrolimus alkolle birlikte uygulandığında bu etki arttırılabilir.

Takrolimusun (Prograf XL) makinelerin tahriki ve çalışabilirliği üzerindeki etkileri üzerine herhangi bir çalışma yapılmamıştır.

Prograf XL, makineleri kullanma ve kullanma yeteneği üzerinde çok az etkiye sahip olabilir. Takrolimus görsel ve nörolojik bozukluklara neden olabilir. Prograf XL alkolle birlikte uygulandığında bu etki arttırılabilir.

Takrolimusun (Prograf XL) makinelerin tahriki ve çalışabilirliği üzerindeki etkileri üzerine herhangi bir çalışma yapılmamıştır.

Doz aşımı ile ilgili deneyim sınırlıdır. Birkaç kazara aşırı doz vakası bildirilmiştir; Semptomlar titreme, baş ağrısı, bulantı ve kusma, enfeksiyonlar, ürtiker, uyuşukluk, kandaki üre azotunun artması ve serum kreatinin konsantrasyonlarının artması ve alanin aminotransferaz düzeylerinde bir artışı içerir.

Prograf XL tedavisine özgü bir panzehir mevcut değildir. Doz aşımı meydana gelirse, genel destekleyici önlemler ve semptomatik tedavi yapılmalıdır.

Yüksek moleküler ağırlığı, zayıf sulu çözünürlüğü ve geniş eritrosit ve plazma proteinlerine bağlanması nedeniyle takrolimusun diyaliz edilebilir olması beklenmez. Hemofiltrasyon veya diafiltrasyon, çok yüksek plazma seviyelerine sahip izole hastalarda toksik konsantrasyonları azaltmada etkili olmuştur. Oral zehirlenme ile, mide lavajı ve / veya adsorbanların (aktif karbon gibi) kullanımı, yutulduktan kısa bir süre sonra kullanılırsa yardımcı olabilir.

Topikal uygulama doz aşımı olası değildir.

genel destek önlemleri alırken uygun olabilir. Bu, hayati fonksiyonların izlenmesini ve klinik durumun izlenmesini içerebilir. Merhem aracının tipi nedeniyle, kusma veya mide lavajının başlatılması önerilmez.

Takrolimus ile birkaç kazara aşırı doz vakası bildirilmiştir; Semptomlar titreme, baş ağrısı, bulantı ve kusma, enfeksiyonlar, ürtiker, uyuşukluk ve hipoglis nodül azotu, serum kreatinin konsantrasyonları ve alanin aminotransferaz düzeylerinde bir artışı içerir.

Takrolimus tedavisine özgü bir antidot mevcut değildir. Doz aşımı meydana gelirse, genel destekleyici önlemler ve semptomatik tedavi yapılmalıdır.

Yüksek moleküler ağırlığı, zayıf sulu çözünürlüğü ve geniş eritrosit ve plazma proteinlerine bağlanması nedeniyle takrolimusun diyaliz edilebilir olması beklenmez. Hemofiltrasyon veya diafiltrasyon, çok yüksek plazma seviyelerine sahip izole hastalarda toksik konsantrasyonları azaltmada etkili olmuştur. Oral zehirlenme ile, mide lavajı ve / veya adsorbanların (aktif karbon gibi) kullanımı, yutulduktan kısa bir süre sonra kullanılırsa yardımcı olabilir.

Doz aşımı ile ilgili deneyim sınırlıdır. Takrolimus ile birkaç kazara aşırı doz vakası bildirilmiştir; Semptomlar titreme, baş ağrısı, bulantı ve kusma, enfeksiyonlar, ürtiker, uyuşukluk ve hipoglis nodül azotu, serum kreatinin ve alanin aminotransferaz düzeylerinde bir artışı içerir.

Takrolimus tedavisine özgü bir antidot mevcut değildir. Doz aşımı meydana gelirse, genel destekleyici önlemler ve semptomatik tedavi yapılmalıdır.

Yüksek moleküler ağırlığı, zayıf sulu çözünürlüğü ve geniş eritrosit ve plazma proteinlerine bağlanması nedeniyle takrolimusun diyaliz edilebilir olması beklenmez. Hemofiltrasyon veya diafiltrasyon, çok yüksek plazma seviyelerine sahip izole hastalarda toksik konsantrasyonları azaltmada etkili olmuştur. Oral zehirlenme ile, mide lavajı ve / veya adsorbanların (aktif karbon gibi) kullanımı, yutulduktan kısa bir süre sonra kullanılırsa yardımcı olabilir.

Doz aşımı ile ilgili deneyim sınırlıdır. Takrolimus ile birkaç kazara aşırı doz vakası bildirilmiştir. Semptomlar titreme, baş ağrısı, bulantı ve kusma, enfeksiyonlar, ürtiker, uyuşukluk ve kan üre azotu, serum kreatinin ve alanin aminotransferaz düzeylerinde bir artışı içeriyordu.

Takrolimus tedavisine özgü bir antidot mevcut değildir. Doz aşımı meydana gelirse, genel destekleyici önlemler ve semptomatik tedavi yapılmalıdır.

Yüksek moleküler ağırlığı, zayıf sulu çözünürlüğü ve geniş eritrosit ve plazma proteinlerine bağlanması nedeniyle takrolimusun diyaliz edilebilir olması beklenmez. Hemofiltrasyon veya diafiltrasyon, çok yüksek plazma seviyelerine sahip izole hastalarda toksik konsantrasyonları azaltmada etkili olmuştur. Oral zehirlenme ile, mide lavajı ve / veya adsorbanların (aktif karbon gibi) kullanımı, yutulduktan kısa bir süre sonra kullanılırsa yardımcı olabilir.

Bununla birlikte, aşırı dozda Prograf XL ile doğrudan bir deneyim olmadığı belirtilmelidir.

Takrolimus ile pazarlama sonrası aşırı doz vakaları bildirilmiştir. Doz aşımının yan etkileri:

• Sinir sistemi bozuklukları (treming, baş ağrısı, konfüzyon durumu, denge bozuklukları, ensefalopati, uyuşukluk ve uyku hali)
• gastrointestinal hastalıklar (bulantı, kusma ve ishal)
• anormal böbrek fonksiyonu (kanda üre azotunda artış ve artmış serum kreatinin)
• Ürtiker
• Hipertansiyon
• periferik ödem ve
• Enfeksiyonlar [ölümcül bir pazarlama sonrası bilateral pnömopati ve CMV enfeksiyonu vakası, uzun bir takrolimus salım dozuna bağlanmıştır].

Zayıf sulu çözünürlük ve geniş eritrosit ve plazma proteinlerine bağlanma nedeniyle takrolimusun önemli ölçüde diyaliz edilebilir olması beklenmemektedir; kömür hemoperfüzyonu konusunda deneyim yoktur. Akut aşırı dozların tedavisinde aktif karbonun oral kullanımı bildirilmiştir, ancak kullanımınızın önerisini haklı çıkarmak için deneyim yeterli değildir. Doz aşımı vakalarında genel destekleyici önlemler ve spesifik semptomların tedavisi izlenmelidir.

Takrolimus ile pazarlama sonrası aşırı doz vakaları bildirilmiştir. Doz aşımının yan etkileri:

• Sinir sistemi bozuklukları (treming, baş ağrısı, karışıklık durumu, denge bozuklukları, ensefalopati, uyuşukluk ve uyuşukluk)
• gastrointestinal hastalıklar (bulantı, kusma ve ishal)
• anormal böbrek fonksiyonu (kanda üre azotunda artış ve artmış serum kreatinin)
• Ürtiker
• Hipertansiyon
• periferik ödem ve
• Enfeksiyonlar [ölümcül bir pazarlama sonrası bilateral pnömopati ve CMV enfeksiyonu vakası, aşırı doz takrolimusa (uzatılmış salım kapsülleri) bağlanmıştır].

Zayıf sulu çözünürlük ve geniş eritrosit ve plazma proteinlerine bağlanma nedeniyle takrolimusun önemli ölçüde diyaliz edilebilir olması beklenmemektedir; kömür hemoperfüzyonu konusunda deneyim yoktur. Akut aşırı dozların tedavisinde aktif karbonun oral kullanımı bildirilmiştir, ancak kullanımınızın önerisini haklı çıkarmak için deneyim yeterli değildir. Doz aşımı vakalarında genel destekleyici önlemler ve spesifik semptomların tedavisi izlenmelidir.

Emilim

İnsanlarda takrolimusun tüm gastrointestinal sistemde emilebileceği gösterilmiştir. Prograf XL kapsüllerinin oral uygulamasından sonra, pik konsantrasyonlar (C_Maks) kandaki takrolimus yaklaşık 1-3 saat içinde ulaştı. Bazı hastalarda takrolimusun daha uzun bir süre boyunca sürekli emildiği görülmektedir, bu da nispeten düz bir emilim profiline yol açar. Takrolimusun ortalama oral biyoyararlanımı% 20 -% 25 arasındadır.

Karaciğer nakli hastalarında oral uygulamadan (0.30 mg / kg / gün) sonra, hastaların çoğunda 3 gün içinde kararlı durum Prograf XL konsantrasyonlarına ulaşıldı.

Sağlıklı gönüllülerde, eşdeğer bir doz olarak uygulandığında belirgin biyoeşdeğer olan Prograf XL 0.5 mg, Prograf XL 1 mg ve Prograf XL 5 mg kapsüller.

Takrolimusun emilim oranı ve kapsamı, ayık koşullar altında en yüksektir. Yiyeceklerin varlığı takrolimusun hem hızını hem de emilim derecesini azaltır, etki en çok yüksek yağlı bir yemekten sonra belirgindir. Karbonhidrat açısından zengin bir yemeğin etkisi daha az belirgindir.

Karaciğer nakli hastalarında, orta derecede yağ yemekten sonra (kalorilerin% 34'ü) uygulandığında Prograf XL'nin oral biyoyararlanımı azaldı. AUC (% 27) ve C'de azalma_Maks (% 50) ve t_Maks (% 173) tam kanda açıktı.

Prograf XL'nin standart bir kontinental kahvaltıdan hemen sonra uygulandığı stabil böbrek nakli hastalarıyla yapılan bir çalışmada, oral biyoyararlanım üzerindeki etki daha az belirgindi. AUC (% 2 ila 12) ve C'de azalma_Maks (% 15 ila 38) ve t artışı_Maks Tam kanda (% 38 ila 80) açıktı.

Safra akışı Prograf XL'nin emilimini etkilemez

Kararlı durumda AUC ve tam kan oluğu seviyeleri arasında güçlü bir korelasyon vardır. Bu nedenle, tüm kan oluğu seviyesinin izlenmesi, sistemik maruziyetin iyi bir tahminini sağlar.

Dağıtım ve eleme

İnsanlarda, intravenöz infüzyondan sonra takrolimusun yerleşimi iki fazlı olarak tanımlanabilir.

Sistemik döngüde takrolimus, eritrositlere güçlü bir şekilde bağlanır, bu da tam kan / plazma konsantrasyonlarının yaklaşık 20: 1 dağılım oranına yol açar. Plazmada takrolimus, plazma proteinlerine, özellikle serum albüminine ve Î ± -1 asit glikoproteine güçlü bir şekilde bağlanır (>% 98.8).

Takrolimus büyük ölçüde vücuda dağılır. Plazma konsantrasyonlarına göre sabit dağılım hacmi yaklaşık 1300 l'dir (sağlıklı denekler). Ortalama 47.6 L.'de tam kana dayalı karşılık gelen veriler .

Takrolimus düşük klerensi olan bir maddedir. Sağlıklı kişilerde, tam kan konsantrasyonlarından tahmin edilen ortalama toplam vücut klerensi (tbc) 2.25 l / s idi. Yetişkinlerde karaciğer, böbrek ve kalp nakli hastalarının değerleri 4.1 l / s, 6.7 l / s ve 3'tür. 9 l / s gözlendi. Pediatrik karaciğer nakli alıcıları, yetişkin karaciğer nakli hastalarının yaklaşık iki katı olan bir tbc'ye sahiptir. Bağlanmamış takrolimus fraksiyonunda bir artışa yol açan düşük hematokrit ve protein seviyeleri veya kortikosteroidlerin neden olduğu artan metabolizma gibi faktörler, nakilden sonra gözlenen daha yüksek temizleme oranlarından sorumlu kabul edilir.

Takrolimusun yarılanma ömrü uzun ve değişkendir. Sağlıklı kişilerde, tam kandaki ortalama yarılanma ömrü yaklaşık 43 saattir. Yetişkinlerde ve pediatrik karaciğer nakli hastalarında ortalama 11.7 saat veya. Yetişkin böbrek nakli alıcılarında 15.6 saate kıyasla 12.4 saat. Artan temizleme oranları, nakil alıcılarında daha kısa yarılanma ömrüne katkıda bulunur.

Metabolizma ve biyotransformasyon

Takrolimus, esas olarak sitokrom P450-3A4 tarafından karaciğerde büyük ölçüde metabolize edilir. Takrolimus ayrıca bağırsak duvarında önemli ölçüde metabolize olur. Birkaç metabolit tanımlanmıştır. Sadece gösterildi in vitro takrolimusa benzer bir immünosüpresif aktiviteye sahiptir. Diğer metabolitlerin immünosüpresif aktivitesi azdır veya hiç yoktur. Sistemik döngüde düşük konsantrasyonlarda aktif olmayan metabolitlerden sadece biri bulunur. Bu nedenle metabolitler takrolimusun farmakolojik aktivitesine katkıda bulunmaz.

Eliminasyon

İntravenöz ve oral uygulamadan sonra ₁₄C etiketli takrolimus, dışkıdaki radyoaktivitenin çoğu ortadan kaldırıldı. Radyoaktivitenin yaklaşık% 2'si idrarla atılmıştır. Değişmemiş takrolimusun% 1'inden daha azı idrar ve dışkıda tespit edildi, bu da takrolimusun eliminasyondan önce neredeyse tamamen metabolize olduğunu gösterir: safra ana atılım yoludur.

Klinik veriler, topikal uygulamadan sonra sistemik dolaşımdaki takrolimus konsantrasyonlarının düşük ve ölçülebilirse geçici olduğunu göstermiştir.

Emilim

Sağlıklı gönüllülerden elde edilen veriler, takrolimus merheminin tek veya tekrarlanan topikal kullanımından sonra takrolimusa çok az sistemik maruziyet olduğunu veya hiç olmadığını göstermektedir.

Tek veya tekrarlanan takrolimus merhem kullanımı (% 0.03-0.1) ile tedavi edilen atopik dermatitli (yetişkinler ve çocuklar) ve takrolimus merhem (% 0.03) ile tedavi edilen 5 ay ve daha büyük bebeklerde kan konsantrasyonları <1.0 ng / ml idi. Gözlenirse, 1.0 ng / ml'den fazla kan konsantrasyonları geçiciydi. Artan tedavi alanlarıyla sistemik maruziyet artar. Bununla birlikte, cilt iyileştiğinde takrolimusun topikal emiliminin kapsamı ve hızı azalır. Hem yetişkinlerde hem de ortalama vücut yüzey alanı% 50 olan çocuklarda sistemik maruziyet (ör. Prograf XL'den takrolimus AUC), böbrek ve karaciğer nakli hastalarında oral immünosüpresif dozlardan yaklaşık 30 kat daha düşüktür. Sistemik etkilerin gözlemlenebileceği en düşük takrolimus kan konsantrasyonu bilinmemektedir.

Takrolimus merhemi ile daha uzun süre (bir yıla kadar) tedavi edilen hastalarda (yetişkinler ve çocuklar) sistemik takrolimus birikimi kanıtı yoktu.

Dağıtım

Takrolimus merhemine sistemik maruziyet düşük olduğundan, takrolimusun (>% 98.8) plazma proteinlerine yüksek bağlanması klinik olarak anlamlı kabul edilmez.

Takrolimus merheminin topikal uygulanmasından sonra takrolimus, minimal difüzyonla seçici olarak cilt üzerindeki sistemik dolaşıma salınır.

Metabolizma

Takrolimusun insan derisi tarafından metabolizması tespit edilemezdi. Sistemik olarak temin edilebilen takrolimus, CYP3A4 yoluyla karaciğerde büyük ölçüde metabolize edilir.

Eliminasyon

İntravenöz uygulama takrolimusun düşük bir klerensi olduğunu göstermiştir. Ortalama toplam vücut klerensi yaklaşık 2.25 l / H'dir. Sistemik olarak mevcut takrolimusun hepatik klerensi, ciddi karaciğer fonksiyon bozukluğu olan hastalarda veya güçlü CYP3A4 inhibitörleri olan tıbbi ürünlerle aynı anda tedavi edilen hastalarda azaltılabilir.

Merhem tekrar tekrar topikal kullanımından sonra, takrolimusun ortalama yarılanma ömrünün yetişkinler için 75 saat ve çocuklar için 65 saat olduğu tahmin edilmektedir.

Pediatrik popülasyon

Topikal kullanımdan sonra takrolimusun farmakokinetiği, minimal sistemik maruziyete sahip ve birikim belirtileri olmayan yetişkinlere benzer (yukarıya bakınız).

Emilim

İnsanlarda takrolimusun tüm gastrointestinal sistemde emilebileceği gösterilmiştir. Mevcut takrolimus genellikle hızla emilir.

Prograf XL granülleri, günde iki kez dozlama için takrolimusun derhal salındığı bir formülasyondur. Prograf XL granüllerinin oral uygulamasından sonra, pik konsantrasyonlar (C_Maks) kandaki takrolimus ortalama 2 ila 2.5 saat arasında ulaşmıştır.

Takrolimusun emilimi değişkendir. Yetişkin sağlıklı gönüllülerde yapılan tek doz biyoeşdeğerlik çalışmasının sonuçları, Prograf XL granüllerinin Prograf kapsüllerinden yaklaşık% 20 daha fazla biyoyararlanabileceğini göstermiştir. Takrolimusun ortalama oral biyoyararlanımı (Prograf kapsülleri formülasyonu ile incelenmiştir)% 20-25 aralığındadır (yetişkin hastalarda% 6-43, pediatrik böbrek nakli hastalarında% 3-77). Bir yemekten sonra uygulandığında takrolimusun oral biyoyararlanımı azaldı.

Safra akışı takrolimusun emilimini etkilemez ve bu nedenle Prograf XL granülleri ile tedavi oral yoldan başlayabilir.

Bazı hastalarda takrolimusun daha uzun bir süre boyunca sürekli emildiği görülmektedir, bu da nispeten düz bir emilim profiline yol açar.

Takrolimusun emilim oranı ve kapsamı, ayık koşullar altında en yüksektir. Yiyeceklerin varlığı takrolimusun hem hızını hem de emilim derecesini azaltır, etki en çok yüksek yağlı bir yemekten sonra belirgindir. Karbonhidrat açısından zengin bir yemeğin etkisi daha az belirgindir.

Karaciğer nakli hastalarında, orta derecede yağ yemekten sonra (kalorilerin% 34'ü) uygulandığında takrolimusun oral biyoyararlanımı azalmıştır. AUC (% 27) ve C'de azalma_Maks (% 50) ve t_Maks (% 173) tam kanda açıktı.

Standart bir kontinental kahvaltıdan hemen sonra takrolimus verilen stabil böbrek nakli hastalarıyla yapılan bir çalışmada, oral biyoyararlanım üzerindeki etki daha az belirgindi. AUC (% 2 ila 12) ve C'de azalma_Maks (% 15 ila 38) ve t artışı_Maks Tam kanda (% 38 ila 80) açıktı.

Prograf XL için kararlı durumda AUC ve tam kan oluğu seviyeleri arasında güçlü bir korelasyon. Bu nedenle tam kan oluğu seviyelerinin izlenmesi, sistemik maruziyetin iyi bir tahminini sunar.

Dağıtım

İnsanlarda, intravenöz infüzyondan sonra takrolimusun yerleşimi iki fazlı olarak tanımlanabilir.

Sistemik döngüde takrolimus, eritrositlere güçlü bir şekilde bağlanır, bu da tam kan / plazma konsantrasyonlarının yaklaşık 20: 1 dağılım oranına yol açar. Plazmada takrolimus, plazma proteinlerine, özellikle serum albüminine ve Î ± -1 asit glikoproteine güçlü bir şekilde bağlanır (>% 98.8).

Takrolimus büyük ölçüde vücuda dağılır. Plazma konsantrasyonlarına göre sabit dağılım hacmi yaklaşık 1300 l'dir (sağlıklı denekler). Ortalama 47.6 L.'de tam kana dayalı karşılık gelen veriler .

Metabolizma

Takrolimus, esas olarak sitokrom P450-3A4 tarafından karaciğerde büyük ölçüde metabolize edilir. Takrolimus ayrıca bağırsak duvarında önemli ölçüde metabolize olur. Birkaç metabolit tanımlanmıştır. Sadece gösterildi in vitro takrolimusa benzer bir immünosüpresif aktiviteye sahiptir. Diğer metabolitlerin immünosüpresif aktivitesi azdır veya hiç yoktur. Sistemik döngüde düşük konsantrasyonlarda aktif olmayan metabolitlerden sadece biri bulunur. Bu nedenle metabolitler takrolimusun farmakolojik aktivitesine katkıda bulunmaz.

Eliminasyon

Takrolimus düşük klerensi olan bir maddedir. Sağlıklı kişilerde, yetişkin karaciğer, böbrek ve kalp nakli hastalarında tam kan konsantrasyonlarından tahmini ortalama toplam vücut klerensi 2.25 l / H idi, 4.1 l / s, 6.7 l / s veya. Bağlanmamış takrolimus fraksiyonunda bir artışa yol açan düşük hematokrit ve protein seviyeleri veya kortikosteroidlerin neden olduğu artan metabolizma gibi faktörler, nakilden sonra gözlenen daha yüksek temizleme oranlarından sorumlu kabul edilir.

Takrolimusun yarılanma ömrü uzun ve değişkendir. Sağlıklı kişilerde, tam kandaki ortalama yarılanma ömrü yaklaşık 43 saattir. Yetişkinlerde ve pediatrik karaciğer nakli hastalarında ortalama 11.7 saat veya. Yetişkin böbrek nakli alıcılarında 15.6 saate kıyasla 12.4 saat. Artan temizleme oranları, nakil alıcılarında daha kısa yarılanma ömrüne katkıda bulunur.

İntravenöz ve oral uygulamadan sonra ₁₄C etiketli takrolimus, dışkıdaki radyoaktivitenin çoğu ortadan kaldırıldı. Radyoaktivitenin yaklaşık% 2'si idrarla atılmıştır. Değişmemiş takrolimusun% 1'inden daha azı idrar ve dışkıda tespit edildi, bu da takrolimusun eliminasyondan önce neredeyse tamamen metabolize olduğunu gösterir: safra ana atılım yoludur.

Pediatrik veriler

Pediatrik karaciğer nakli hastalarında takrolimusun ortalama oral biyoyararlanımı (Prograf XL granülleri ile incelenmiştir)% 26 ±% 23'tür (pediatrik karaciğer nakli hastalarında bireysel aralık% 4 - 80). Prograf XL'nin diğer endikasyonlardaki oral biyoyararlanımına ilişkin veriler mevcut değildir.

Pediatrik karaciğer nakli hastalarında oral uygulamadan (0.30 mg / kg / gün) sonra, hastaların çoğunda 3 gün içinde kararlı durum takrolimus konsantrasyonlarına ulaşıldı.

Pediatrik karaciğer ve böbrek nakli hastalarında, toplam vücut klerensi için değerler 2.3 ± 1.2 ml / dak / kg veya. 2.1 ± 0.6 ml / dakika / kg gözlendi. Sınırlı pediatrik klinik muayenelerde, özellikle erken çocukluk döneminde, oldukça değişken yaşa bağlı toplam vücut klerensi ve yarılanma ömrü gözlenmiştir.

Pediatrik nakil hastalarında yarılanma ömrü ortalama 12 saattir.

Emilim

İnsanlarda takrolimusun tüm gastrointestinal sistemde emilebileceği gösterilmiştir. Mevcut takrolimus genellikle hızla emilir. Prograf XL, uzun bir takrolimus salımına sahip bir formülasyondur, bu da maksimum kan konsantrasyonuna (C_Maks) yaklaşık 2 saat (t_Maks) potansiyel müşteriler.

Emilim değişkendir ve takrolimusun ortalama oral biyoyararlanımı (Prograf formülasyonu ile incelenmiştir)% 20 -% 25 arasındadır (yetişkin hastalarda bireysel aralık% 6 -% 43). Prograf XL'nin oral biyoyararlanımı yemekten sonra uygulandığında azaldı. Prograf XL'nin emilim oranı ve kapsamı, gıda ile uygulandığında azaltılmıştır.

Safra akışı takrolimusun emilimini etkilemez ve bu nedenle Prograf XL ile tedavi oral yoldan başlayabilir.

Prograf XL için kararlı durumda AUC ve tam kan oluğu seviyeleri arasında güçlü bir korelasyon. Bu nedenle tam kan oluğu seviyelerinin izlenmesi, sistemik maruziyetin iyi bir tahminini sunar.

Dağıtım

İnsanlarda, intravenöz infüzyondan sonra takrolimusun yerleşimi iki fazlı olarak tanımlanabilir.

Sistemik döngüde takrolimus, eritrositlere güçlü bir şekilde bağlanır, bu da tam kan / plazma konsantrasyonlarının yaklaşık 20: 1 dağılım oranına yol açar. Plazmada takrolimus, plazma proteinlerine, özellikle serum albüminine ve Î ± -1 asit glikoproteine güçlü bir şekilde bağlanır (>% 98.8).

Takrolimus büyük ölçüde vücuda dağılır. Plazma konsantrasyonlarına göre sabit dağılım hacmi yaklaşık 1300 l'dir (sağlıklı denekler). Ortalama 47.6 L.'de tam kana dayalı karşılık gelen veriler .

Metabolizma

Takrolimus, esas olarak sitokrom P450-3A4 tarafından karaciğerde büyük ölçüde metabolize edilir. Takrolimus ayrıca bağırsak duvarında önemli ölçüde metabolize olur. Birkaç metabolit tanımlanmıştır. Sadece gösterildi in vitro takrolimusa benzer bir immünosüpresif aktiviteye sahiptir. Diğer metabolitlerin immünosüpresif aktivitesi azdır veya hiç yoktur. Sistemik döngüde düşük konsantrasyonlarda aktif olmayan metabolitlerden sadece biri bulunur. Bu nedenle metabolitler takrolimusun farmakolojik aktivitesine katkıda bulunmaz.

Eliminasyon

Takrolimus düşük klerensi olan bir maddedir. Sağlıklı kişilerde, yetişkin karaciğer, böbrek ve kalp nakli hastalarında tam kan konsantrasyonlarından tahmini ortalama toplam vücut klerensi 2.25 l / H idi, 4.1 l / s, 6.7 l / s veya. Bağlanmamış takrolimus fraksiyonunda bir artışa yol açan düşük hematokrit ve protein seviyeleri veya kortikosteroidlerin neden olduğu artan metabolizma gibi faktörler, nakilden sonra gözlenen daha yüksek temizleme oranlarından sorumlu kabul edilir.

Takrolimusun yarılanma ömrü uzun ve değişkendir. Sağlıklı kişilerde, tam kandaki ortalama yarılanma ömrü yaklaşık 43 saattir.

İntravenöz ve oral uygulamadan sonra ₁₄C etiketli takrolimus, dışkıdaki radyoaktivitenin çoğu ortadan kaldırıldı. Radyoaktivitenin yaklaşık% 2'si idrarla atılmıştır. Değişmemiş takrolimusun% 1'inden daha azı idrar ve dışkıda tespit edildi, bu da takrolimusun eliminasyondan önce neredeyse tamamen metabolize olduğunu gösterir: safra ana atılım yoludur.

Emilim

Prograf XL oral biyoyararlanımı, ürün yemekten sonra uygulandığında azaltıldı; yüksek yağlı bir yemekten hemen sonra alınırsa emilim seviyesi% 55 azaltıldı ve maksimum plazma konsantrasyonu% 22 azaltıldı. Bu nedenle, Prograf XL maksimum emilim elde etmek için genellikle aç karnına alınmalıdır.

İnsanlarda takrolimusun tüm gastrointestinal sistemde emilebileceği gösterilmiştir. Mevcut takrolimus genellikle hızla emilir. Prograf XL, takrolimusun geciktirici bir formülasyonudur, bu da ortalama kan konsantrasyonuna (C_Maks) yaklaşık 6 saat (t_Maks) sabit durumda yol açar.

Emilim değişkendir ve takrolimusun ortalama oral biyoyararlanımı% 20-25 arasındadır (yetişkin hastalarda bireysel aralık% 6 -% 43). Prograf XL'de oral biyoyararlanım, böbrek nakli hastalarında aynı takrolimus ani salınan formülasyon (Prograf) dozuna kıyasla yaklaşık% 40 daha yüksektir.

Yüksek C_Avg (~% 50), azaltılmış tepe-oluk dalgalanması (C_Maks/C_min) ve daha uzun bir T_Maks Prograf XL için hem takrolimus ani salınan formülasyon (Prograf) hem de günde bir kez bir takrolimus (Advagraf) ile karşılaştırıldı. C için ortalama değerler_MaksPrograf XL tabletleri uygulandığında yüzde dalgalanma ve yüzde dalgalanma önemli ölçüde düşüktü.

Prograf XL için kararlı durumda AUC ve tam kan oluğu seviyeleri arasında güçlü bir korelasyon. Bu nedenle tam kan oluğu seviyelerinin izlenmesi, sistemik maruziyetin iyi bir tahminini sunar.

in vitro test sonuçları, herhangi bir risk olmadığını gösterir in vivo alkol tüketimine bağlı doz boşaltma.

Dağıtım

İnsanlarda, intravenöz infüzyondan sonra takrolimusun yerleşimi iki fazlı olarak tanımlanabilir.

Sistemik döngüde takrolimus, eritrositlere güçlü bir şekilde bağlanır, bu da tam kan / plazma konsantrasyonlarının yaklaşık 20: 1 dağılım oranına yol açar. Plazmada takrolimus, plazma proteinlerine, özellikle serum albüminine ve Î ± -1 asit glikoproteine güçlü bir şekilde bağlanır (>% 98.8).

Takrolimus büyük ölçüde vücuda dağılır. Plazma konsantrasyonlarına dayalı sabit dağılım hacmi yaklaşık 1.300 L'dir (sağlıklı denekler). Ortalama 47.6 L.'de tam kana dayalı karşılık gelen veriler .

Biyotransformasyon

Takrolimus, esas olarak sitokrom P450-3A4 tarafından karaciğerde büyük ölçüde metabolize edilir. Takrolimus ayrıca bağırsak duvarında önemli ölçüde metabolize olur. Birkaç metabolit tanımlanmıştır. Sadece gösterildi in vitro takrolimusa benzer bir immünosüpresif aktiviteye sahiptir. Diğer metabolitlerin immünosüpresif aktivitesi azdır veya hiç yoktur. Sistemik döngüde düşük konsantrasyonlarda aktif olmayan metabolitlerden sadece biri bulunur. Bu nedenle metabolitler takrolimusun farmakolojik aktivitesine katkıda bulunmaz.

Eliminasyon

Takrolimus düşük klerensi olan bir maddedir. Sağlıklı kişilerde, yetişkin karaciğer, böbrek ve kalp nakli hastalarında tam kan konsantrasyonlarından tahmini ortalama toplam vücut klerensi 2.25 L / H idi, 4.1 L / s, 6.7 L / s veya. Bağlanmamış takrolimus fraksiyonunda bir artışa yol açan düşük hematokrit ve protein seviyeleri veya kortikosteroidlerin neden olduğu artan metabolizma gibi faktörler, nakilden sonra gözlenen daha yüksek temizleme oranlarından sorumlu kabul edilir.

Takrolimusun yarılanma ömrü uzun ve değişkendir. Sağlıklı kişilerde, tam kandaki ortalama yarılanma ömrü yaklaşık 30 saattir.

İntravenöz ve oral uygulamadan sonra ₁₄C etiketli takrolimus, dışkıdaki radyoaktivitenin çoğu ortadan kaldırıldı. Radyoaktivitenin yaklaşık% 2'si idrarla atılmıştır. Değişmemiş takrolimusun% 1'inden daha azı idrar ve dışkıda tespit edildi, bu da takrolimusun eliminasyondan önce neredeyse tamamen metabolize olduğunu gösterir: safra ana atılım yoludur.

Tablo 7, sağlıklı gönüllülerde ve böbrek nakli hastalarında Prograf XL'nin oral uygulamasından sonra takrolimusun farmakokinetik (PK) parametrelerini özetlemektedir. Bu farmakokinetik çalışmalardaki toplam takrolimus kan konsantrasyonları, onaylanmış HPLC / MS / MS deneyleri ile ölçülmüştür.

Tablo 7: Sağlıklı gönüllülerde ve böbrek nakli hastalarında (ayık koşullar altında) Prograf XL farmakokinetik parametreleri (günde bir kez uygulanır)

De novo yetişkinlerinde, nakilden sonra 1. günde bir kez 0.2 mg / kg Prograf XL için AUC24 tarafından değerlendirildiği gibi takrolimus sistemik maruziyetini değerlendiren böbrek nakli hastaları, nakilden sonra% 18 (oran [SD]: 0.822 [1.647]) daha düşük PROGRAF® (takrolimelet). Nakilden sonraki 3. günde, AUC24 iki formülasyon arasında benzerdi. 14. günde (kararlı durum) Prograf XL için AUC24, karşılaştırılabilir oluk konsantrasyonlarında (C24) (oran [SD]: 1.207 [1.326]) PROGRAF'tan (takrolimus anında serbest bırakma)% 21 daha yüksekti.

Takrolimusun farmakokinetiğindeki özneler arası değişkenlik nedeniyle, optimal tedavi için dozlama çizelgesinin kişiselleştirilmesi gereklidir.

Farmakokinetik veriler, plazma konsantrasyonları yerine tam kan konsantrasyonlarının takrolimusun farmakokinetiğini tanımlamak için daha uygun bir örnekleme cihazı olduğunu göstermektedir.

Emilim

Sağlıklı gönüllülerde, 1.5 mg ila 10 mg aralığında artan Prograf XL dozlarının uygulanması, takrolimus AUC ve C24h'de dozla orantılı artışlara ve eliminasyon yarılanma ömründe bir değişikliğe yol açmadı.

Gıda etkileri

Bir yemeğin varlığı takrolimusun emilimini etkiler; emilim oranı ve kapsamı oruç koşullarında en yüksektir. 24 sağlıklı gönüllüde, yüksek yağlı bir yemekten (150 protein kalorisi, 250 karbonhidrat kalorisi ve 500 ila 600 yağ kalorisi) hemen sonra Prograf XL uygulaması, takrolimusun Cmax, AUCt ve AUCinf değerlerini yaklaşık% 25 oranında azalttı . Gıda, medyan Tmax'ı ayık durumda 2 saatten beslenen durumda 4 saate erteledi; bununla birlikte, terminal yarılanma ömrü 36 saat boyunca dozlama koşullarından bağımsız kalmıştır. Bir öğünün tüketildiği zaman takrolimusun biyoyararlanımını da etkiler. 24 sağlıklı gönüllüde, yüksek yağlı bir kahvaltı yedikten 1.5 saat sonra Prograf XL uygulandı, takrolimus maruziyeti yaklaşık% 35 azaldı. Prograf XL, yüksek yağlı bir kahvaltıdan 1 saat önce takrolimus maruziyetini% 10 azalttı. Prograf XL kapsülleri tercihen bir yemekten en az 1 saat önce veya bir yemekten en az 2 saat sonra aç karnına alınmalıdır.

Kronofarmakokinetik etki

23 sağlıklı gönüllüde takrolimusun emilimi üzerinde günlük bir etki gözlenmiştir. Prograf XL'nin akşam dozu, sabah dozajına kıyasla AUCinf'i% 35 azalttı. Prograf XL kapsülleri her sabah aynı saatte tutarlı bir şekilde alınmalıdır.

Dağıtım

Takrolimusun plazma proteinlerine bağlanması yaklaşık% 99'dur ve 5-50 ng / mL aralığında konsantrasyondan bağımsızdır. Takrolimus esas olarak albümin ve alfa-1-asit glikoproteine bağlıdır ve eritrositlerle yüksek bir ilişkiye sahiptir. Takrolimusun tam kan ve plazma arasındaki dağılımı, hematokrit, plazma ayrılması sırasındaki sıcaklık, aktif madde konsantrasyonu ve plazma protein konsantrasyonu gibi çeşitli faktörlere bağlıdır. Takrolimusun takrolimus ani salınımı olarak uygulandığı bir U.R. çalışmasında, tam kan konsantrasyonunun plazma konsantrasyonuna oranı ortalama 35 idi (aralık 12 ila 67).

Metabolizma

Takrolimusun istenen farmakolojik aktivitesi esas olarak ilaçlı anneden kaynaklanmaktadır. Takrolimus büyük ölçüde karışık fonksiyon oksidaz sistemi, özellikle sitokrom P-450 sistemi (CYP3A) tarafından metabolize edilir. 8 olası metabolitin oluşumuna yol açan metabolik bir yol önerilmiştir. Demetilasyon ve hidroksilasyon, biyotransformasyonun birincil mekanizmalarıydı in vitrotanımlandı. İnsan karaciğer mikrozomları ile inkübasyonlarda tanımlanan ana metabolit 13-demetil-takrolimustur. İçinde in vitroÇalışmalar, 31-demetil metabolitin takrolimus ile aynı aktiviteye sahip olduğunu bildirmiştir.

Eliminasyon

6 sağlıklı gönüllüde oral yoldan uygulanan radyoaktif etiketli takrolimus ile yapılan bir kütle dengesi çalışmasında, radyoaktif olarak etiketlenmiş takrolimusun ortalama geri kazanımı% 94.9 ± 30.7 idi. Dışkı eliminasyonu% 92.6 ± 30.7 ve idrar eliminasyonu uygulanan toplam radyoaktif etiketin% 2.3 ± 1.1'ini oluşturmuştur. Radyoaktivite sahtekarlığına dayalı eliminasyon yarılanma ömrü 31.9 & plusmn; Takrolimus konsantrasyonlarına göre 48.4 ± 12.3 saat hile yaparken 10.5 saat. Radyolabelin ortalama klerensi 0.226 ± 0.116 L / h / kg ve takrolimusun ortalama klerensi 0.172 ± 0.088 L / h / kg idi.

10 gün dolandırıcılık için günde 4 mg Prograf XL oral uygulamadan sonra takrolimusun eliminasyon yarılanma ömrü 38 & plusmn; 24 sağlıklı kişide 3 saat.

Tablo 5, sağlıklı gönüllülerde ve ayık koşullar altında böbrek nakli hastalarında günde bir kez Prograf XL'nin oral uygulamasından sonra takrolimusun farmakokinetik (PK) parametrelerini özetlemektedir. Farmakokinetik çalışmalardaki toplam takrolimus kan konsantrasyonları valide edilmiş HPLC / MS / MS deneyleri ile ölçülmüştür.

Tablo 5: ayık koşullar altında sağlıklı gönüllülerde ve böbrek nakli hastalarında çalışma gününden sonra Prograf XL'nin farmakokinetik parametreleri

Yetişkinlerde böbrek nakli hastaları & ge; ENVARSUS'a nakilden 6 ay sonra, ® XR, derhal salimli günlük takrolimus kapsül dozunun% 67 ila% 80'ine dönüştürüldü, kararlı durum takrolimus maruziyetleri (AUC24) ve takrolimus oluğu konsantrasyonları 4 ile karşılaştırılabilirdi C24). Bununla birlikte, ortalama CMAX tahmini% 30 daha düşüktü ve ortalama Tmax, Prograf XL uygulamasından sonra derhal salınan takrolimus kapsüllerine kıyasla daha uzundu (2 saate karşı 6 saat).

Emilim

Takrolimusun oral uygulamadan sonra gastrointestinal sistemden emilimi eksik ve değişkendir. Sağlıklı gönüllülerde, Prograf XL'nin oral biyoyararlanımı, derhal salınımı ve kararlı durumda uzun süreli salınımı olan takrolimus formülasyonlarından yaklaşık% 50 daha yüksekti. 5 mg ila 10 mg aralığında bireysel Prograf XL dozları alan sağlıklı gönüllülerde, takrolimusun doğrusal ortalama AUC ve C24'ü arttı ve eliminasyon yarılanma ömrü artan dozla değişmedi.

Gıda etkileri

Bir yemeğin varlığı takrolimusun emilimini etkiler; emilim oranı ve kapsamı oruç koşullarında en yüksektir. 26 sağlıklı gönüllüde, Prograf XL uygulaması, yüksek yağlı bir kahvaltıdan sonra sistemik maruziyeti azalttı (AUC) takrolimus ile yaklaşık% 55 ve takrolimusun pik plazma konsantrasyonu karşılaştırıldı (Cmax) % 22 oranında, maksimum plazma konsantrasyonuna ulaşma süresini etkilemeden (Tmax) vardı, ayık koşullar altında Prograf XL uygulamasına kıyasla.

Kronofarmakokinetik etki

26 sağlıklı gönüllüde, Prograf XL tabletleri akşam dozajına kıyasla% 15 daha düşük AUC0-inf ve% 20 daha düşük C24'e uygulandı.

Dağıtım

Takrolimusun plazma proteinlerine bağlanması yaklaşık% 99'dur ve 5-50 ng / mL aralığında konsantrasyondan bağımsızdır. Takrolimus esas olarak albümin ve alfa-1-asit glikoproteine bağlıdır ve eritrositlerle yüksek bir ilişkiye sahiptir. Takrolimusun tam kan ve plazma arasındaki dağılımı, hematokrit, plazma ayrılması sırasındaki sıcaklık, aktif madde konsantrasyonu ve plazma protein konsantrasyonu gibi çeşitli faktörlere bağlıdır. Takrolimusun hemen salınan bir formülasyon olarak uygulandığı bir U.R. çalışmasında, tam kan konsantrasyonunun plazma konsantrasyonuna oranı ortalama 35 idi (aralık 12 ila 67).

Metabolizma

Takrolimusun istenen farmakolojik aktivitesi esas olarak ilaçlı anneden kaynaklanmaktadır. Takrolimus büyük ölçüde karışık fonksiyon oksidaz sistemi, özellikle sitokrom P-450 sistemi 3A (CYP3A) tarafından metabolize edilir. 8 olası metabolitin oluşumuna yol açan metabolik bir yol önerilmiştir. Demetilasyon ve hidroksilasyon, biyotransformasyonun birincil mekanizmaları olarak tanımlandı in vitro İnsan karaciğer mikrozomları ile inkübasyonlarda tanımlanan ana metabolit 13-demetil-takrolimustur. İçinde. in vitroÇalışmalar, 31-demetil metabolitin takrolimus ile aynı aktiviteye sahip olduğunu bildirmiştir.

Eliminasyon

6 sağlıklı gönüllüde oral yoldan uygulanan radyoaktif etiketli takrolimus ile yapılan bir kütle dengesi çalışmasında, radyoaktif olarak etiketlenmiş takrolimusun ortalama geri kazanımı% 94.9 ± 30.7 idi. Dışkı eliminasyonu% 92.6 ± 30.7 ve idrar eliminasyonu uygulanan toplam radyoaktif etiketin% 2.3 ± 1.1'ini oluşturmuştur. Radyoaktivite sahtekarlığına dayalı eliminasyon yarılanma ömrü 31.9 & plusmn; Takrolimus konsantrasyonlarına göre 48.4 ± 12.3 saat hile yaparken 10.5 saat. Radyolabelin ortalama klerensi 0.226 ± 0.116 L / h / kg ve takrolimusun ortalama klerensi 0.172 ± 0.088 L / h / kg idi.

10 gün boyunca günde bir kez 2 mg Prograf XL oral uygulamadan sonra takrolimusun eliminasyon yarılanma ömrü Dolandırıcılık 31.0 ve plusmn; 25 sağlıklı kişide 8.1 saat (ortalama ± SD).

Sıçanlarda ve babunlarda toksisite çalışmalarından etkilenen birincil organlar böbrekler ve pankreastı. Sıçanlarda takrolimus sinir sistemi ve gözler üzerinde toksik etkilere neden oldu. Takrolimusun intravenöz uygulanmasından sonra tavşanlarda geri dönüşümlü kardiyotoksik etkiler gözlenmiştir. Takrolimus, 0.1 ila 1.0 mg / kg'lık bir dozda hızlı bir infüzyon / bolus enjeksiyonu olarak intravenöz olarak uygulandığında, bazı hayvan türlerinde QTc uzaması gözlenmiştir. Bu dozlarla ulaşılan pik kan konsantrasyonları, Prograf XL ile klinik transplantasyonda gözlenen ortalama pik konsantrasyonlardan 6 kat daha fazla olan 150 ng / mL'nin üzerindeydi

Sıçanlarda ve tavşanlarda embriyofoetal toksisite gözlendi ve anne hayvanlarında önemli toksisiteye neden olan dozlarla sınırlıydı. Sıçanlarda, doğum dahil olmak üzere dişi üreme fonksiyonu toksik dozlarda bozuldu ve yavrular doğum ağırlığı, canlılık ve büyümede azalma gösterdi.

Takrolimusun sıçanlarda azalmış sperm sayısı ve motilite şeklinde erkek doğurganlığı üzerinde olumsuz bir etkisi gözlenmiştir.

Tekrarlanan doz toksisitesi ve lokal tolerans

Sıçanlara, tavşanlara ve mikro pigmentlere uygulanan takrolimus merhem veya merhemlerin tekrarlanan topikal uygulaması, eritem, ödem ve papüller gibi hafif cilt değişiklikleri ile ilişkilendirildi.

Takrolimuslu sıçanların uzun süreli topikal tedavisi, böbrekler, pankreas, gözler ve sinir sistemindeki değişiklikler de dahil olmak üzere sistemik toksisiteye yol açtı. Değişikliklere, takrolimusun yüksek transdermal emilimi nedeniyle kemirgenlerin yüksek sistemik maruziyeti neden olmuştur. Kadınlarda vücut ağırlığında biraz daha düşük bir artış, yüksek merhem konsantrasyonlarında (% 3) mikropiggende gözlenen tek sistemik değişiklikti.

Tavşanların takrolimusun intravenöz uygulanmasına özellikle duyarlı olduğu ve geri dönüşümlü kardiyotoksik etkilerin gözlendiği gösterilmiştir.

Mutajenite

in vitro vein vivo testler takrolimusun genotoksik potansiyeli göstermedi.

Kanserojenite

Farelerde (18 ay) ve sıçanlarda (24 ay) yapılan sistemik karsinojenisite çalışmaları takrolimusun kanserojen potansiyeli göstermemiştir.

% 0.1 merhem olan farelerde 24 aylık dermal karsinojenisite çalışmasında cilt tümörü gözlenmedi. Aynı çalışmada, yüksek sistemik maruziyet ile ilişkili lenfoma insidansında artış bulunmuştur.

Fotokarsinojenisite çalışmasında, albino-haarless fareler takrolimus merhem ve UV radyasyonu ile kronik olarak tedavi edildi. Takrolimus merhem ile tedavi edilen hayvanlar, cilt tümörlerinin (skuamöz hücreli karsinom) gelişiminde istatistiksel olarak anlamlı bir azalma ve tümör sayısında artış gösterdi. Takrolimusun etkilerinin sistemik immünosupresyon veya lokal bir etkiye bağlı olup olmadığı belirsizdir. Takrolimus merhem uzun süre kullanıldığında lokal immünosupresyon potansiyeli bilinmediğinden, insanlar için risk tamamen göz ardı edilemez.

üreme toksisitesi

Sıçanlarda ve tavşanlarda embriyo / fetal toksisite gözlendi, ancak sadece anne hayvanlarında önemli toksisiteye neden olan dozlarda gözlendi. Erkek sıçanlarda, yüksek subkütan takrolimus dozlarında azalmış spermik fonksiyon bulunmuştur.

Sıçanlarda ve babunlarda toksisite çalışmalarından etkilenen birincil organlar böbrekler ve pankreastı. Sıçanlarda takrolimus sinir sistemi ve gözler üzerinde toksik etkilere neden oldu. Takrolimusun intravenöz uygulanmasından sonra tavşanlarda geri dönüşümlü kardiyotoksik etkiler gözlenmiştir.

Takrolimus, 0.1 ila 1.0 mg / kg'lık bir dozda hızlı bir infüzyon / bolus enjeksiyonu olarak intravenöz olarak uygulandığında, bazı hayvan türlerinde QTc uzaması gözlenmiştir. Bu dozlarla ulaşılan pik kan konsantrasyonları, Prograf XL ile klinik transplantasyonda gözlemlenen ortalama pik konsantrasyonlardan 6 kat daha fazla olan 150 nanogram / mL'nin üzerindeydi

Sıçanlarda ve tavşanlarda embriyofoetal toksisite gözlendi ve anne hayvanlarında önemli toksisiteye neden olan dozlarla sınırlıydı. Sıçanlarda, doğum dahil olmak üzere dişi üreme fonksiyonu toksik dozlarda bozuldu ve yavrular doğum ağırlığı, canlılık ve büyümede azalma gösterdi.

Takrolimusun sıçanlarda azalmış sperm sayısı ve motilite şeklinde erkek doğurganlığı üzerinde olumsuz bir etkisi gözlenmiştir.

Sıçanlarda ve babunlarda toksisite çalışmalarından etkilenen birincil organlar böbrekler ve pankreastı. Sıçanlarda takrolimus sinir sistemi ve gözler üzerinde toksik etkilere neden oldu. Takrolimusun intravenöz uygulanmasından sonra tavşanlarda geri dönüşümlü kardiyotoksik etkiler gözlenmiştir.

Takrolimus, 0.1 ila 1.0 mg / kg'lık bir dozda hızlı bir infüzyon / bolus enjeksiyonu olarak intravenöz olarak uygulandığında, bazı hayvan türlerinde QTc uzaması gözlenmiştir. Bu dozlarla ulaşılan pik kan konsantrasyonları, Prograf XL ile klinik transplantasyonda gözlenen ortalama pik konsantrasyonlardan 6 kat daha fazla olan 150 ng / mL'nin üzerindeydi

Sıçanlarda ve tavşanlarda embriyofoetal toksisite gözlendi ve anne hayvanlarında önemli toksisiteye neden olan dozlarla sınırlıydı. Sıçanlarda, doğum dahil olmak üzere dişi üreme fonksiyonu toksik dozlarda bozuldu ve yavrular doğum ağırlığı, canlılık ve büyümede azalma gösterdi.

Takrolimusun sıçanlarda azalmış sperm sayısı ve motilite şeklinde erkek doğurganlığı üzerinde olumsuz bir etkisi gözlenmiştir.

Sıçanlarda ve babunlarda toksisite çalışmalarından etkilenen birincil organlar böbrekler ve pankreastı. Sıçanlarda takrolimus sinir sistemi ve gözler üzerinde toksik etkilere neden oldu. Takrolimusun intravenöz uygulanmasından sonra tavşanlarda geri dönüşümlü kardiyotoksik etkiler gözlenmiştir.

Sıçanlarda ve tavşanlarda embriyofoetal toksisite gözlendi ve anne hayvanlarında önemli toksisiteye neden olan dozlarla sınırlıydı. Sıçanlarda, doğum dahil olmak üzere dişi üreme fonksiyonu toksik dozlarda bozuldu ve yavrular doğum ağırlığı, canlılık ve büyümede azalma gösterdi.

Takrolimusun sıçanlarda azalmış sperm sayısı ve motilite şeklinde erkek doğurganlığı üzerinde olumsuz bir etkisi gözlenmiştir.