Adoport

Metabolik etkileşimler Sistemik olarak takrolimus, karaciğerde CYP3A4 izoenzimi tarafından metabolize edilir. Ayrıca barsak duvarında, CYP3A4 tarafından gerçekleştirilen gastrointestinal metabolizmasına dair kanıtlar da bulunmaktadır. CYP3A4 ü inhibe ettiği veya indüklediği bilinen tıbbi ürünler veya bitkisel ilaçlar, takrolimusun metabolizmasını etkileyebilir ve dolayısıyla takrolimus kan seviyelerini artırabilir veya azaltabilirler. Bu nedenle, CYP3A metabolizmasını değiştirme potansiyeli bulunan maddeler ile birlikte alındığında takrolimus kan seviyelerinin, QT uzamasının (EKG ile), renal fonksiyon ve diğer yan etkilerin izlenmesi ve istenen takrolimus maruziyetini sağlamak amacıyla takrolimus dozunun uygun şekilde ayarlanması ya da ara verilmesi önerilmektedir (Bkz. Bölüm 4.2. ve 4.4). Metabolizma inhibitörleri Klinik açıdan, aşağıdaki maddelerin takrolimus kan seviyelerini artırdığı gösterilmiştir: Ketokonazol, flukonazol, itrakonazol ve vorikonazol gibi antifungal ajanlar ile makrolit antibiyotik eritromisin veya HIV proteaz inhibitörleri (örn: ritonavir, nelfinavir, sakinavir) veya HCV proteaz inhibitörleri (örn. telaprevir, boseprevir) ile birlikte verildiğinde güçlü etkileşimler gözlenmektedir. Bu maddelerin birlikte kullanımı, takrolimus dozunun hemen hemen tüm hastalarda azaltılmasını gerektirebilmektedir. Klotrimazol, klaritromisin, josamisin, nifedipin, nikardipin, diltiazem, verapamil, amiodaron, danazol, etinilöstradiol, omeprazol, nefazodon ve Schisandra sphenantheraekstraktı içeren bitkisel ilaçlar (Çin; güney manolya meyvesi ya da güneyin beş kokulu meyvesi olarak da bilinir) ile birlikte verildiğinde zayıf etkileşimler gözlenmektedir. İn vitro olarak aşağıdaki maddelerin takrolimus metabolizmasının potansiyel inhibitörleri olduğu gösterilmiştir: Bromokriptin, kortizon, dapson, ergotamin, gestoden, lidokain, mefenitoin, mikonazol, midazolam, nilvadipin, noretisteron, kinidin, tamoksifen, troleandomisin. Greyfurt suyunun, takrolimus kan seviyelerini artırdığı bildirilmiştir ve bu nedenle greyfurt suyunun içilmesinden kaçınılmalıdır. Lansoprazol ve siklosporinin takrolimusun CYP3A4 aracılı metabolizmasını baskılama potansiyeli vardır ve bu nedenle tam kandaki takrolimusun konsantrasyonunu artırabilir. Takrolimus kan düzeyi artışına yol açan diğer etkileşimler Takrolimus yaygın biçimde plazma proteinlerine bağlanır. Plazma proteinlerine bağlanma affinitesi yüksek olan ilaçlar (örn. NSAİİ, oral antikoagülanlar ya da oral antidiyabetikler) ile etkileşim olasıdır. Sistemik takrolimus maruziyetini artıran diğer potansiyel etkileşimler prokinetik ilaç metoklopramid, simetidin ve magnezyum-alüminyum-hidroksidi içerir. Metabolizma indükleyicileri Klinik açıdan, aşağıdaki maddelerin takrolimus kan seviyelerini azalttığı gösterilmiştir: Rifampisin, fenitoin veya St. John s Wort (Hipericum perforatum) ile birlikte, hemen hemen tüm hastalarda takrolimus dozunu artırmayı gerektiren güçlü etkileşimler gösterilmiştir. Klinik olarak anlamlı etkileşimler ayrıca fenobarbital ile de gösterilmiştir. Kortikosteroidlerin idame dozlarının takrolimus kan seviyelerini düşürdüğü gösterilmiştir. Akut rejeksiyon tedavisi için uygulanan yüksek doz prednizolon veya metilprednizolonun, takrolimusun kan seviyelerini artırma veya azaltma potansiyeli bulunmaktadır. Karbamazepin, metamizol ve izoniazidin takrolimus konsantrasyonlarını azaltma potansiyeli bulunmaktadır. Takrolimusun diğer tıbbi ürünlerin metabolizması üzerindeki etkisi Takrolimus bilinen bir CYP3A4 inhibitörüdür; bu nedenle CYP3A4 tarafından metabolize olduğu bilinen tıbbi ürünler ile birlikte takrolimusun kullanımı, bu gibi ürünlerin metabolizmasını etkileyebilmektedir. Siklosporinin yarılanma ömrü, beraberinde takrolimus verildiğinde uzamaktadır. İlave olarak, sinerjistik/aditif nefrotoksik etkiler de oluşabilir. Bu nedenle, siklosporin ve takrolimusun kombine kullanımı önerilmez ve daha önceden siklosporin kullanmış hastalara takrolimus verilirken dikkatli olunması tavsiye edilir (Bkz. Bölüm 4.2. ve 4.4). Takrolimusun fenitoinin kan seviyelerini artırdığı gösterilmiştir. Takrolimus, steroid bazlı kontraseptiflerin klerensini azaltabileceğinden hormon maruziyetinin artmasına neden olur. Kontraseptif önlemler üzerinde karar verirken özel dikkat gösterilmelidir. Statinler ile takrolimus arasındaki etkileşimlere dair sınırlı bilgi bulunmaktadır. Mevcut veriler, takrolimus ile birlikte kullanıldığında statin farmakokinetiklerinin büyük oranda değişmediğini öne sürmektedir. Hayvan verileri, takrolimusun potansiyel olarak pentobarbital ve fenazonun klerensini azaltabildiğini ve yarılanma süresini artırabildiğini göstermektedir. Klinik olarak zararlı etkilere neden olan diğer etkileşimler Nefrotoksik veya nörotoksik etkileri olduğu bilinen tıbbi ürünler (örn: aminoglikozidler, giraz inhibitörleri, vankomisin, sülfametoksazol+trimetoprim, non-steroid anti-enflamatuvar ilaçlar (NSAİİ), gansiklovir veya asiklovir gibi) ile takrolimusun birlikte kullanımı bu etkilerde artışa yol açabilir. Amfoterisin B ve ibuprofen, takrolimus ile kombine kullanıldığında nefrotoksisitenin arttığı gözlenmiştir. Takrolimus tedavisi hiperkalemi ile ilişkilendirilebileceğinden veya daha önceden var olan hiperkalemiyi şiddetlendirebileceğinden; fazla miktarda potasyum alımından veya potasyum tutucu diüretiklerin (amilorid, triamteren veya spironolakton gibi) kullanımından kaçınılmalıdır (Bkz. Bölüm 4.4). İmmünosüpresanlar aşılanma cevabını etkileyebilir ve takrolimus tedavisi sırasında yapılan aşılama daha az etkili olabilir. Canlı attenüe aşıların kullanımından kaçınılmalıdır. Proteinlere bağlanma Takrolimus plazma proteinlerine fazla miktarda bağlanır. Plazma proteinlerine afinitelerinin yüksek olduğu bilinen diğer tıbbi ürünler (örn. NSAİİ, oral antikoagülanlar veya oral antidiyabetikler) ile birlikte olası etkileşimlerin olabileceği göz önünde bulundurulmalıdır.

Farmakoterapötik grup: Kalsinörin inhibitörleri ATC kodu: L04AD02 Etki mekanizması Moleküler düzeyde, oral verilen takrolimusun etkilerinin sitosolik bir proteine (FKBP-12) bağlanması aracılığı ile olduğu düşünülmektedir. Bu birleşme ilacın intraselüler birikiminden sorumludur. Takrolimus-FKBP-12 kompleksinin spesifik ve kompetitif olarak kalsinörine bağlanması ve kalsinörini inhibe etmesi, T-hücre sinyal transdüksiyon yollarında kalsiyuma bağımlı inhibisyona neden olur ve böylece lenfokin genlerinin transkripsiyonu engellenir. Takrolimus in vitro ve in vivo deneylerde etkinliği kanıtlanmış çok kuvvetli bir immünosüpresif ajandır. Özellikle takrolimus, graft reddinden sorumlu olan sitotoksik lenfositlerin oluşumunu inhibe eder. Takrolimus T-hücre aktivasyonunu ve T-helper hücrelerine bağımlı B hücrelerinin proliferasyonunu baskılar. Aynı zamanda, interlökin-2, 3 ve g-interferon gibi lenfokinlerin oluşumunu ve interlökin-2 reseptörünün ekspresyonunu da baskılar. Diğer primer organ transplantasyonunda yayınlanmış veri sonuçları Takrolimus, pankreas, akciğer ve intestinal transplantasyon ardından primer immünosüpresif ilaç olarak kabul edilmiş bir tedavi haline gelmiştir. Yayınlanmış prospektif çalışmalarda takrolimus primer immünosüpresan olarak yaklaşık 175 hastada akciğer, 475 hastada pankreas ve 630 hastada intestinal transplantasyon sonrası kullanımda araştırılmıştır. Bu yayınlanmış çalışmalarda takrolimusun toplam güvenlilik profili takrolimusun karaciğer, böbrek ve kalp transplantasyonu ardından primer tedavi olarak kullanıldığı geniş çalışmalarda bildirilen güvenlilik profili ile benzer bulunmuştur. Her bir endikasyondaki en geniş çalışmanın etkililik sonuçları aşağıda özetlenmiştir. Akciğer transplantasyonu Yakında yayınlanmış bir çalışmanın ara analizi takrolimus ya da siklosporin tedavisine 1:1 oranında randomize edilen 110 hastanın sonuçlarını tartışmıştır. Takrolimus 0,01-0,03 mg/kg/gün dozda sürekli infüzyon şeklinde başlanmış ve oral takrolimus 0,05-0,3 mg/kg/gün dozda uygulanmıştır. Takrolimus ile siklosporine göre transplantasyonun ilk yılında akut ret atağı insidansı (%11,5 e karşılık %22,6), kronik rejeksiyon insidansı ve bronşiolitis obliterans sendromu insidansı (%2,86 ya karşılık %8,57) daha düşük bulunmuştur. Bir yıllık sağkalım oranı takrolimus ile %80,8 ve siklosporin ile %83 bulunmuştur (Treede ve ark. 3. ICI San Diego, ABD, 2004; Özet 22). Diğer bir randomize çalışma 66 takrolimus ve 67 siklosporin hastası içermiştir. Takrolimus 0,025 mg/kg/gün dozda sürekli intravenöz infüzyon olarak başlanmış ve daha sonra hedef kan vadi düzeyi 10-20 ng/mL olacak şekilde 0,15 mg/kg/gün oral dozda uygulanmıştır. Bir yıllık hasta sağkalımı takrolimus ile %83 ve siklosporin ile %71 olmuştur; 2 yıllık sağkalım oranları sırasıyla %76 ve %66 olmuştur. 100 hasta gününe göre akut ret atağı takrolimus grubunda (0,85 atak) siklosporin grubunda göre (1,09 atak) sayısal olarak daha düşük bulunmuştur. Obliteratif bronşiolitis takrolimus grubunda hastaların %21,7 sinde ve siklosporin grubunda %38 inde ortaya çıkmıştır (p=0,025). Tedavisi siklosporinden takrolimusa çevrilen hasta sayısı (n=13) takrolimustan siklosporine çevrilen hasta sayısından (n=2) anlamlı derecede fazla olmuştur (p=0,02) (Keenan ve ark. Ann Thoracic Surg 1995;60:580). Ek bir iki merkezli çalışmada 26 hasta takrolimus ve 24 hasta siklosporin tedavisine randomize edilmiştir. Takrolimus 0,05 mg/kg/gün dozda sürekli intravenöz infüzyon olarak başlanmış ve daha sonra hedef kan vadi düzeyi 12-15 ng/mL olacak şekilde 0,1-0,3 mg/kg/gün oral dozda uygulanmıştır. Bir yıllık sağkalım oranları takrolimus ile %73,1 ve siklosporin ile %79,2 olmuştur. Akciğer transplantasyonu sonrası akut ret görülmeme oranı 6 ayda (%57,7 ye karşılık %45,8) ve 1 yılda (%50 ye karşılık %33,3) takrolimus grubunda daha yüksek olmuştur (Treede ve ark. J Heart Lung Transplant 2001; 20:511). Üç çalışmada da benzer sağkalım oranları gözlenmiştir. Akut rejeksiyon insidansı üç çalışmada da sayısal olarak takrolimus gruplarında daha düşük olurken bir çalışmada bronşiolitis obliterans sendrom insidansı takrolimus ile anlamlı derecede daha düşük bulunmuştur. Pankreas transplantasyonu Çok merkezli bir çalışma eşzamanlı olarak pankreas ve böbrek transplantasyonu yapılmış olup takrolimus (n=103) ya da siklosporin (n=102) tedavisine randomize edilmiş 205 hastayı içermiştir. Protokole göre başlangıç oral takrolimus dozu 0,2 mg/kg/gün olup doz hedef vadi düzeyi 8-15 ng/mL ve 6 ay sonra 5-10 ng/mL olacak şekilde 5. günden itibaren artırılmıştır. Pankreas sağkalımı 1 yılda takrolimus ile anlamlı derecede yüksek olmuştur: %91,3 ve siklosporin %74,5 (p<0,0005), renal graft sağkalımı iki grupta benzerdir. Toplam 34 hastada tedavi siklosporinden takrolimusa değiştirilmiştir, yalnızca 6 takrolimus hastasında alternatif tedavi gerekli olmuştur (Bechstein ve ark. Transplantation 2004;77:1221). İntestinal transplantasyon İntestinal transplantasyon sonrası primer tedavi olarak takrolimusun kullanıldığı tek merkezli klinik deneyimi içeren yayında takrolimus ve prednizon kullanan 155 hastanın (65 intestinal, 75 karaciğer ve intestinal, 25 multivisseral) toplam sağkalımı 1 yılda %75, 5 yılda %54 ve 10 yılda %42 olmuştur. İlk yıllarda başlangıç oral takrolimus dozu 0,3 mg/kg/gündür. Sonuçlar 11 yılda artan deneyim ile sürekli olarak düzelmiştir. Epstein-Barr (EBV) ve CMV enfeksiyonlarının erken saptanması, kemik iliği desteği, interlökin-2 antagonisti daklizumab kullanımı, takrolimusun hedef vadi düzeyi 10-15 ng/mL olacak şekilde daha düşük başlangıç dozu ile kullanımı ve en son allografta radyasyon uygulanması gibi yeniliklerin bu endikasyondaki sonuçlarda zaman içindeki kaydedilen düzelmeye katkıda bulunduğu düşünülmektedir (Abu-Elmagd ve ark. Ann Surg 2001;234:404).