Repso

Hepatotoksik veya hematotoksik DMARD'ların eşzamanlı kullanımı (ör. metotreksat) tavsiye edilmez.

Leflunomidin aktif metaboliti A771726, genellikle 1 ila 4 hafta arasında uzun bir yarı ömre sahiptir. Ciddi yan etkiler ortaya çıkabilir (ör. hepatotoksisite, hematotoksisite veya alerjik reaksiyonlar, aşağıya bakınız), leflunomid tedavisi kesilse bile. Bu tür toksisiteler ortaya çıkarsa veya A771726'nın başka bir nedenle vücuttan hızlı bir şekilde çıkarılması gerekiyorsa, yıkama işlemi izlenmelidir. Prosedür klinik olarak gerekli tekrarlanabilir.

karaciğer reaksiyonları

Leflunomid tedavisi sırasında ölümcül vakalar da dahil olmak üzere nadir ciddi karaciğer yaralanmaları bildirilmiştir. Çoğu vaka tedavinin ilk 6 ayında meydana geldi. Diğer hepatotoksik ilaçlarla eşit muamele yaygındı. İzleme önerilerine kesinlikle uyulması esastır.

ALT (SGPT), leflunomid ile tedaviye başlamadan önce ve tedavinin ilk altı ayında tam kan hücresi sayısıyla (iki haftada bir) ve daha sonra her 8 haftada bir kontrol edilmelidir.

ALT artışları (SGPT) için normal değerin üst sınırının 2 ila 3 katı arasında, 20 mg ila 10 mg arasında bir doz azalması düşünülebilir ve izleme haftalık olarak yapılmalıdır. ALT (SGPT) artışları normal değerin üst sınırının 2 katını aşarsa veya ALT artışları normal değerin üst sınırının 3 katından fazla varsa, leflunomid kesilmeli ve yıkama prosedürleri başlatılmalıdır. Leflunomid tedavisinin kesilmesinden sonra karaciğer enzim seviyeleri normalleşene kadar karaciğer enzimi izlemesinin sürdürülmesi önerilir.

Katkı maddesi hepatotoksik etkileri potansiyeli nedeniyle, leflunomid tedavisi sırasında alkol tüketiminden kaçınılması önerilir.

Leflunomidin aktif metaboliti olan A771726, proteine güçlü bir şekilde bağlı olduğundan ve karaciğer metabolizması ve safra sekresyonu yoluyla açıklığa kavuşturulduğundan, hipoproteinemi olan hastalarda A771726'nın plazma seviyesinin artması beklenir. Şiddetli hipoproteinemi veya karaciğer fonksiyon bozukluğu olan hastalarda repso kontrendikedir.

Hematolojik reaksiyonlar

ALT ile birlikte, leflunomid tedavisine başlamadan önce ve tedavinin ilk 6 ayında her 2 haftada bir ve daha sonra her 8 haftada bir diferansiyel beyaz kan hücreleri ve trombositleri içeren tam bir kan hücresi görüntüsü yapılmalıdır.

Hematolojik bozukluk riski, önceden anemi, lökopeni ve / veya trombositopeni hastalarında ve kemik iliği fonksiyon bozukluğu olan hastalarda veya kemik iliği supresyonu riski olan hastalarda artar. Bu tür etkiler ortaya çıkarsa, A771726'nın plazma seviyesini düşürmek için yıkama (aşağıya bakınız) düşünülmelidir.

Pansitopeni, repso ve eşlik eden miyelosüpresif tedavi dahil olmak üzere ciddi hematolojik reaksiyonlarda tedavi durdurulmalı ve bir leflunomid yıkama prosedürü başlatılmalıdır.

Diğer tedavilerle kombinasyonlar

Romatizmal hastalıklarda sıtma ilaçlarıyla leflunomid kullanımı (ör. klorokin ve hidroksiklorokin), kas içi veya oral altın, D-penisilamin, azatiyoprin ve tümör nekroz faktörünün alfa inhibitörleri dahil diğer immünosüpresanlar randomize çalışmalarda yeterince araştırılmamıştır. Kombinasyon tedavisi ile, özellikle uzun süreli tedavi ile ilişkili risk bilinmemektedir. Bu tür bir tedavi, katkı maddesi ve hatta sinerjistik toksisiteye yol açabileceğinden (ör. hepato - veya hematotoksisite), başka bir DMARD ile kombinasyon (ör. metotreksat) tavsiye edilmez.

Leflunomid, teriflunomidin ana bileşiği olduğu için teriflunomidin leflunomid ile birlikte kullanılması önerilmez.

Diğer tedavilere geçin

Leflunomid vücutta uzun bir kalıcılığa sahip olduğundan, başka bir DMARD'a geçiş (ör. metotreksat) yıkama işlemini gerçekleştirmeden (aşağıya bakınız), değişiklikten sonra (D. H. kinetik etkileşim, organ toksisitesi) uzun süre ilave risk olasılığını da artırabilir.

Benzer şekilde, son zamanlarda hepatotoksik veya hematotoksik tıbbi ürünlerle tedavi (ör. metotreksat) artan yan etkilere yol açabilir; bu nedenle, bu fayda-risk yönleri için leflunomid tedavisinin başlatılması dikkatle düşünülmeli ve geçişten sonra ilk aşamada daha yakından izleme önerilmektedir.

Cilt reaksiyonları

Ülseratif stomatit durumunda, leflunomid uygulaması durdurulmalıdır.

Leflunomid ile tedavi edilen hastalarda çok nadir Stevens-Johnson sendromu veya toksik epidermal nekroliz ve eozinofili ve sistemik semptomlarla (DRESS) ilaç reaksiyonu bildirilmiştir. Bu tür ciddi reaksiyonlardan şüphe uyandıran cilt ve / veya mukozal reaksiyonlar gözlendiğinde, Repso ve bununla ilişkili olabilecek diğer herhangi bir tedavi durdurulmalı ve derhal bir leflunomid yıkama prosedürü başlatılmalıdır. Bu gibi durumlarda tam yıkama gereklidir. Bu gibi durumlarda, leflunomide yeniden maruz kalma kontrendikedir.

Leflunomid kullanıldıktan sonra püstüler sedef hastalığı ve kötüleşen sedef hastalığı bildirilmiştir.

Tedavinin geri çekilmesi hastanın hastalığı ve öyküsü dikkate alınarak düşünülebilir.

Enfeksiyonlar

Leflunomid gibi immünosüpresif özelliklere sahip ilaçların, hastaları fırsatçı enfeksiyonlar da dahil olmak üzere enfeksiyonlara karşı daha duyarlı hale getirebileceği bilinmektedir. Enfeksiyonlar daha ciddi olabilir ve bu nedenle erken ve kuvvetli tedavi gerektirir. Şiddetli, kontrolsüz enfeksiyonların meydana gelmesi durumunda, leflunomid tedavisini kesmek ve aşağıda açıklandığı gibi yıkamak gerekebilir.

Diğer immünosüpresanlar arasında leflunomid alan hastalarda nadir progresif multifokal lökoensefalopati (PML) vakaları bildirilmiştir.

Tedaviye başlamadan önce, tüm hastalar lokal önerilere göre aktif ve inaktif tüberküloz (“gizli”) açısından incelenmelidir. Bu tıbbi öykü, tüberküloz ile olası önceden temas ve / veya pulmoner X-ışını, tüberkülin testi ve / veya interferon gama salım testi gibi uygun bir taramayı içerebilir. Reçeteli doktorlara, özellikle ciddi hasta veya bağışıklığı zayıf olan hastalarda yanlış negatif tüberkülin cilt testi sonuçları riski hatırlatılır. Tüberküloz öyküsü olan hastalar, enfeksiyonu yeniden etkinleştirme olasılığı açısından dikkatle izlenmelidir.

Solunum reaksiyonları

Leflunomid tedavisi sırasında interstisyel akciğer hastalıkları ve nadir pulmoner hipertansiyon vakaları bildirilmiştir. İnterstisyel akciğer hastalığı öyküsü olan hastalarda ortaya çıkma riskiniz artabilir. İnterstisyel akciğer hastalığı, tedavi sırasında akut olarak ortaya çıkabilecek potansiyel olarak ölümcül bir durumdur. Öksürük ve dispne gibi pulmoner semptomlar tedaviyi durdurmak ve gerekirse daha fazla muayene için bir neden olabilir.

Periferik nöropati

Repso alan hastalarda periferik nöropati bildirilmiştir. Çoğu hasta Repso'yu durdurduktan sonra düzeldi. Bununla birlikte, sonuçta büyük bir değişkenlik vardı, D.H. bazı hastalarda nöropati çözüldü ve bazı hastalarda kalıcı semptomlar vardı. 60 yaşından büyük, nörotoksik ilaçlara ve diyabete eşlik eden periferik nöropati riskini artırabilir. Repso alan bir hasta periferik nöropati geliştirirse, Repso tedavisini kullanmayı bırakmalı ve ilaç atılım prosedürünü kullanmalısınız.

Kolit

Leflunomid ile tedavi edilen hastalarda mikroskobik kolit dahil kolit bildirilmiştir. Açıklanamayan kronik ishali olan leflunomid tedavisi olan hastalarda uygun tanı prosedürleri uygulanmalıdır.

Kan basıncı

Kan basıncı, leflunomid tedavisine başlamadan önce ve sonra düzenli olarak kontrol edilmelidir.

Üreme (erkekler için öneriler)

Erkek hastalar olası erkek aracılı fetal toksisitenin farkında olmalıdır. Leflunomid ile tedavi sırasında güvenilir kontrasepsiyon da garanti edilmelidir.

Erkek aracılı fetal toksisite riski hakkında spesifik veri yoktur. Bununla birlikte, bu spesifik riski değerlendirmek için hayvan çalışmaları yapılmamıştır. Potansiyel bir riski en aza indirmek için, bir çocuğun tanık olmasını isteyen erkekler leflunomid kullanımını durdurmayı ve 11 gün boyunca günde 3 kez 8 g veya 11 gün boyunca günde 4 kez 50 g aktif karbon almayı düşünmelidir.

Her iki durumda da, plazma konsantrasyonu A771726 ilk kez ölçülür. Plazma konsantrasyonu A771726 daha sonra en az 14 günlük bir aradan sonra tekrar belirlenmelidir. Her iki plazma konsantrasyonu 0.02 mg / L'nin altındaysa ve en az 3 aylık bir bekleme süresinden sonra fetal toksisite riski çok düşüktür.

Yıkama işlemi

Kolestiramin 8 g günde üç kez uygulanır. Alternatif olarak, günde 4 kez 50 g toz aktif karbon uygulanır. Tam bir yıkama süresi genellikle 11 gündür. Süre klinik veya laboratuvar değişkenlerine bağlı olarak değiştirilebilir.

Laktoz

Repso laktoz içerir. Galaktoz intoleransı, Lapp laktaz eksikliği veya glikoz-galaktoz malabsorpsiyonu gibi nadir kalıtsal problemleri olan hastalar bu ilacı almamalıdır.

İyonize kalsiyum seviyesinin belirlenmesinde girişim

Leflunomid ve / veya teriflunomid (leflunomidin aktif metaboliti) ile tedavi edilen iyonize kalsiyum seviyesinin ölçümü, kullanılan iyonize kalsiyum analizörünün tipine bağlı olarak yanlış değerlerde düşebilir (ör. kan gazı analizörü). Bu nedenle, leflunomid veya teriflunomid ile tedavi edilen hastalarda gözlenen azalmış iyonize kalsiyum seviyelerinin güvenilirliği sorgulanmalıdır. Şüpheli ölçümler durumunda, toplam albüminle ayarlanmış serum kalsiyum konsantrasyonunun belirlenmesi önerilir.

Leflunomid, bağırsak duvarında ve karaciğerde ilk geçiş metabolizması (halka açıklığı) ile hızla aktif metabolitlere (A771726) dönüştürülür. Radyoaktif etiketleme ile yapılan bir çalışmada ₁₄Üç sağlıklı gönüllüde C-leflunomidin plazma, idrar veya dışkıda değişmemiş leflunomide sahip olduğu gösterilmemiştir. Bununla birlikte, diğer çalışmalarda, plazmada değişmemiş leflunomid seviyeleri ng / ml plazma seviyelerinde nadiren tespit edilmiştir. Tespit edilen tek plazma-radyo-etiketli metabolit A771726 idi. Bu metabolit esasen bütün içindir in vivo - Repso'nun faaliyeti sorumludur.

Emilim

Eliminasyon verileri₁₄ C çalışması, dozun en az% 82 ila 95'inin emildiğini gösterdi. A771726'nın pik plazma konsantrasyonlarına kadar geçen süre çok değişkendir; pik plazma seviyeleri tek uygulamadan 1 saat ile 24 saat arasında ortaya çıkabilir. Leflunomid gıda ile uygulanabilir, çünkü beslenme ve oruç durumunda emilim derecesi karşılaştırılabilir. A771726'nın çok uzun yarı ömrü nedeniyle (yaklaşık 2 hafta), sabit a771726 seviyelerine hızlı ulaşılmasını kolaylaştırmak için klinik çalışmalarda 3 gün boyunca 100 mg'lık bir yükleme dozu kullanılmıştır. Bir yükleme dozu olmadan, sabit plazma konsantrasyonlarına ulaşmanın neredeyse iki aylık dozlama gerektireceği tahmin edilmektedir. Romatoid artritli hastalarda yapılan çok dozlu çalışmalarda, A771726'nın farmakokinetik parametreleri 5 ila 25 mg doz aralığında doğrusalydı. Bu çalışmalarda klinik etki, A771726'nın plazma konsantrasyonu ve günlük leflunomid dozu ile yakından ilişkiliydi. 20 mg / gün'lük bir dozda, A771726'nın ortalama kararlı durum plazma konsantrasyonu yaklaşık 35 ug / ml'dir. Kararlı durumda, plazma seviyeleri tek dozlara kıyasla yaklaşık 33 ila 35 kat birikir.

Dağıtım

İnsan plazmasında, A771726 büyük ölçüde proteine (albümin) bağlıdır. A771726'nın bağlanmamış kısmı yaklaşık% 0.62'dir. A771726'nın bağlanması terapötik konsantrasyon aralığında doğrusaldır. A771726'nın bağlanması, romatoid artrit veya kronik böbrek yetmezliği olan hastaların plazmasında bir miktar azalmış ve daha değişken görünüyordu. A771726'nın geniş protein bağlanması, diğer yüksek oranda bağlanmış ilaçların yer değiştirmesine yol açabilir. İn vitro plazma proteinlerine bağlanma etkileşimi klinik olarak anlamlı konsantrasyonlarda varfarin ile çalışır, ancak etkileşim bulunmadı. Benzer çalışmalar ibuprofen ve diklofenakın A771726'nın yerini almadığını gösterirken, A771726'nın bağlanmamış fraksiyonu tolbutamid varlığında 2 ila 3 kat artmıştır. A771726 ibuprofen, diklofenak ve tolbutamid içerir, ancak bu ilaçların bağlanmamış oranı sadece% 10 ila% 50 oranında arttırılır. Bu etkilerin klinik açıdan anlamlı olduğuna dair bir belirti yoktur. Kapsamlı protein entegrasyonu doğrultusunda, A771726 düşük bir dağılım hacmine sahiptir (yaklaşık.). Eritrositlerde tercih edilen alım yoktur.

Biyotransformasyon

Leflunomid bir primer (A771726) ve TFMA (4-tetrahidometilanilin) dahil olmak üzere birçok küçük metabolite metabolize edilir. Leflunomidin A771726'ya metabolik biyotransformasyonu ve daha sonra A771726'nın metabolizması tek bir enzim tarafından kontrol edilmez ve mikrozomal ve sitosolik hücre fraksiyonlarında göründüğünüz gösterilmiştir. Simetidin (spesifik olmayan sitokrom P450 inhibitörü) ve rifampisin (spesifik olmayan sitokrom P450 indükleyicisi) ile etkileşim çalışmaları bunu göstermektedir in vivo CYP enzimleri leflunomidin metabolizmasında sadece biraz rol oynar.

Eliminasyon

A771726'nın eliminasyonu yavaştır ve yaklaşık 31 ml / s'lik bir görünür klerens ile karakterizedir. Hastalarda eliminasyon yarılanma ömrü yaklaşık olarak. Radyoaktif işaretli bir leflunomid dozunun uygulanmasından sonra, radyoaktivite dışkıda, muhtemelen biliyer atılım ve idrarda eşit olarak atılmıştır. A771726, tek uygulamadan 36 gün sonra idrar ve dışkıda hala tespit edilebilirdi. İdrardaki ana metabolitler leflunomidden (esas olarak 0 ila 24 saatlik örneklerde) glukuronid ürünleri ve A771726'nın bir oksanilik asit türevi idi. MÜŞTERİ Fäkal bileşeni A771726 idi.

İnsanlarda, yutulması için aktif karbon veya kolestiramin süspansiyonunun uygulanmasının a771726 eliminasyon hızında hızlı ve önemli bir artışa ve plazma konsantrasyonlarında bir azalmaya yol açtığı gösterilmiştir. Bunun gastrointestinal diyalizekanizm ve / veya enterohepatik geri dönüşümü kesintiye uğratarak elde edildiğine inanılmaktadır.

Böbrek yetmezliği

Leflunomid, 3 hemodiyaliz hastasına ve sürekli periton diyalizi (CAPD) olan 3 hastaya tek bir 100 mg doz olarak oral yoldan uygulandı. CAPD deneklerinde A771726'nın farmakokinetiğinin sağlıklı gönüllülere benzer olduğu görülmüştür. Diyalizattaki ilaçların çıkarılmasından kaynaklanmayan hemodiyaliz hastalarında A771726'nın daha hızlı bir şekilde ortadan kaldırıldığı gözlenmiştir.

karaciğer fonksiyon bozukluğu

Karaciğer yetmezliği olan hastaların tedavisi hakkında veri yoktur. Aktif metabolit A771726 büyük ölçüde proteine bağlıdır ve karaciğer metabolizması ve safra sekresyonu yoluyla arıtılır. Bu süreçler karaciğer fonksiyon bozukluğundan etkilenebilir.

Pediatrik popülasyon

Leflunomidin oral uygulamasından sonra A771726'nın farmakokinetiği, 3 ila 17 yaşlarında poliartiküler seyrek juvenil romatoid artrit (JRA) olan 73 pediatrik hastada incelenmiştir. Bu çalışmaların popülasyon farmakokinetik analizinin sonuçları, vücut AĞIRLIKLARI olan pediyatrik hastaların (40 kg) sistemik maruziyetin azaldığını göstermiştir (C ile ölçülmüştür)_ss) A771726'nın romatoid artritli yetişkin hastalara oranı.

Daha yaşlı

Daha yaşlı (> 65 yaş) farmakokinetik veriler sınırlıdır, ancak sesler genç yetişkinlerde farmakokinetik ile tutarlıdır.

Oral ve intraperitoneal olarak uygulanan leflunomid, farelerde ve sıçanlarda akut toksisite çalışmalarında incelenmiştir. 3 aya kadar farelere leflunomidin oral uygulaması tekrarlanır, 6 aya kadar sıçanlarda ve köpeklerde ve 1 aya kadar maymunlarda toksisite için ana hedef organların kemik iliği olduğunu gösterdi, kan, gastrointestinal sistem, Cilt, dalak, timus ve lenf düğümleri. Ana etkiler anemi, lökopeni, trombosit sayısında azalma ve panmiyelopati idi ve bileşiğin temel etki modunu yansıtıyordu (DNA sentezinin inhibisyonu). Sıçanlarda ve köpeklerde Heinz gövdeleri ve / veya Howell-Jolly gövdeleri bulundu. Kalp, karaciğer, kornea ve solunum yolu üzerindeki diğer etkiler immünosupresyona bağlı enfeksiyonlar olarak açıklanabilir. Hayvan toksisitesi, insanların terapötik dozlarına karşılık gelen dozlarda bulunmuştur.

Leflunomid mutajenik değildi. Bununla birlikte, küçük metabolit TFMA (4-florometillanilin) klastojenisiteye ve nokta mutasyonlarına neden oldu in vitropotansiyeli hakkında yetersiz bilgi mevcut olsa da, bu etki in vivoegzersiz yapmak.

Sıçanlarda yapılan bir karsinojenisite çalışmasında, leflunomid kanserojen potansiyel göstermedi. Farelerde yapılan bir karsinojenisite çalışmasında, en yüksek doz grubundaki erkeklerde, leflunomidin immünosüpresif aktivitesine bağlı olduğu düşünülen malign lenfoma insidansı artmıştır. Dişi farelerde doza bağlı artmış bronşiyolo-alveolar adenom ve akciğer karsinomu insidansı bulunmuştur. Farelerde bulguların leflunomidin klinik kullanımı ile ilgisi belirsizdir.

Leflunomid hayvan modellerinde antijen değildi.

Leflunomid, insan terapötik alanındaki dozlarda sıçanlarda ve tavşanlarda embriyotoksik ve teratojenikti ve tekrarlanan doz toksisite çalışmalarında erkek üreme organları üzerinde olumsuz etkileri vardı. Doğurganlık azaltılmadı.