Methotrexate-Teva

yetişkin hastalarda aktif formda romatoid artrit;

NIPP tedavisine yeterli yanıt vermeyen, aktif formda şiddetli juvenil kronik artritli hastalarda poliartrit;

fototerapi dahil geleneksel tedaviye cevap vermeyen yetişkin hastalarda şiddetli kalıcı, engelli sedef hastalığı formları PUVA-terapi, retinoid tedavisi;

yetişkin hastalarda ciddi psoriatik artrit formları.

П/к.

Интегрированная в шприц игла предназначена только для п/к введения препарата Methotrexate-Teva^®.

Methotrexate-Teva^® не следует смешивать с другими лекарственными препаратами.

Препарат должен назначаться врачом, имеющим опыт применения и знакомым со свойствами метотрексата и особенностями его действия.

Препарат предназначен только для однократного применения.

Methotrexate-Teva^® применяют 1 раз в неделю. Пациент должен быть ясно проинформирован об однократном еженедельном режиме введения. Рекомендуется назначить для введения конкретный день недели.

У пациентов с дополнительным V_d (наличие асцита, плеврального выпота) скорость выведения метотрексата из организма снижена. У таких пациентов необходимо особенно тщательно проводить контроль токсичности, снизить дозу препарата, а в некоторых случаях — прервать лечение.

Взрослые пациенты с ревматоидным артритом. Рекомендуемая начальная доза — 7,5 мг метотрексата 1 раз в неделю. В зависимости от активности заболевания и переносимости метотрексата больным доза может быть постепенно увеличена (по 2,5 мг/нед). Максимальная доза при лечении ревматоидного артрита, как правило, не должна превышать 25 мг/нед. При этом повышение дозы метотрексата до величин более 20 мг/нед может сопровождаться существенным увеличением токсичности, в первую очередь  — подавлением функции костного мозга. Ответ на лечение обычно наступает через 4–8 нед после начала применения препарата. После достижения желаемого ответа следует начинать постепенное снижение дозы до наиболее низкой эффективной поддерживающей дозы.

Дети до 16 лет с полиартритной формой ювенильного хронического артрита. Рекомендуемая доза составляет 10–15 мг/м ² 1 раз в неделю. В случае недостаточной эффективности лечения доза может быть увеличена вплоть до 20 мг/м² 1 раз в неделю. При увеличении вводимой дозы необходимо увеличить частоту проводимых обследований больного.

Пациенты с ювенильным ревматоидным артритом должны наблюдаться ревматологом-специалистом по лечению детей и подростков.

Пациенты с псориазом и псориатическим артритом. За неделю до начала лечения рекомендуется ввести парентерально тест-дозу 5–10 мг метотрексата для выявления возможных реакций непереносимости.

Рекомендуемая начальная доза — 7,5 мг метотрексата 1 раз в неделю. Дозу следует постепенно увеличить, при этом максимальная доза не должна превышать 25 мг/нед метотрексата. Применение доз свыше 20 мг/нед может сопровождаться значительным увеличением токсичности, в первую очередь подавлением функции костного мозга.

Ответ на лечение обычно наступает через 2–6 нед после начала применения препарата. После достижения желаемого ответа доза должна быть постепенно снижена до наиболее низкой эффективной поддерживающей дозы.

В исключительных случаях, когда это клинически оправдано, могут применяться дозы свыше 25 мг, однако при всех случаях не более 30 мг/нед ввиду резкого увеличения токсичности.

Особые группы пациентов

Дети. Использование препарата Methotrexate-Teva^® у детей до 3 лет не рекомендовано из-за недостаточности данных об эффективности и безопасности использования препарата у этой группы пациентов.

Почечная недостаточность. Methotrexate-Teva^® должен применяться с осторожностью. Дозу, в зависимости от значения Cl креатинина, следует скорректировать в соответствии со следующей таблицей.

Нарушение функции печени. У пациентов с выраженными заболеваниями печени в настоящее время или в анамнезе, особенно связанными с приемом алкоголя, Methotrexate-Teva^®, в случае целесообразности его применения, следует применять с большой осторожностью. При концентрации билирубина >5 мг/дл (85,5 мкмоль/л) метотрексат противопоказан.

Пожилые пациенты. Препарат следует применять с осторожностью, должна быть оценена необходимость коррекции дозы в сторону понижения из-за возрастного снижения функции печени и почек, а также снижения запаса фолатов в организме.

Пациенты с дополнительным V_d (наличие плеврального выпота, асцита). У данной группы возможно увеличение T_1/2 до четырехкратных значений от нормальных показателей, вследствие чего может потребоваться снижение дозы препарата, а в некоторых случаях — отмена лечения метотрексатом (см. «Особые указания» и «Фармакокинетика»).

Примечания

В каждом конкретном случае продолжительность лечения определяет врач; общая длительность использования препарата может превышать 10 лет.

При переходе от применения метотрексата внутрь к парентеральному способу введения может быть целесообразно снижение дозы из-за возможного различия биодоступности препарата при применении внутрь и парентерально.

При проведении терапии метотрексатом следует рассмотреть вопрос сопутствующего назначения препаратов фолиевой кислоты в соответствии с существующими стандартами лечения.

Применение препарата Methotrexate-Teva^® проводится под контролем врача.

По его решению препарат может применяться больными самостоятельно. В этом случае пациент перед применением препарата должен быть обучен врачом технике выполнения п/к инъекций. В любом случае первое самостоятельное применение препарата больным должно проводиться в присутствии врача.

В случае появления первых признаков нежелательных явлений пациент должен без промедления информировать лечащего врача.

Методика введения препарата

Шприц с препаратом

При применении препарата Methotrexate-Teva^® необходимо выполнять стандартные требования по гигиене и асептике. Перед применением препарата необходимо тщательно вымыть руки.

1. Убедиться, что выбрана нужная дозировка. Проверить срок годности препарата, указанный на упаковке. Вскрыть упаковку, содержащую блистер с наполненным препаратом шприцем.

2. Открыть блистер, содержащий шприц с препаратом, удерживая пластиковую часть блистера одной рукой и отделяя бумажное покрытие другой.

Перед применением необходимо осмотреть раствор препарата в шприце на предмет отсутствия в нем посторонних частиц. Препарат, содержащий посторонние частицы, применять нельзя.

Положить шприц с препаратом на чистую поверхность.

На фланец корпуса шприца прикреплена специальная полимерная цветная насадка («крылышки»), повышающая удобство удерживания шприца пальцами и, таким образом, облегчающая проведение инъекции. Не следует снимать эти «крылышки» с шприца.

3. Выбрать место для инъекции:

- на животе, на расстоянии не менее 5 см вокруг пупка и не выше уровня нижнего ребра,

- на бедре, на ширину ладони ниже паховой складки и выше колена.

Не следует вводить препарат в место, где имеется болезненность, уплотнение, покраснение, нарушение кожного покрова или гематома.

4. Обработать место инъекции специальной дезинфицирующей салфеткой или тампоном, смоченным 70% раствором этанола. Подождать 30 с перед проведением инъекции.

5. Снять защитный колпачок с иглы, стягивая и одновременно поворачивая его. Не дотрагиваться до стерильной иглы.

6. Сформировать складку кожи большим и указательным пальцем. Полностью ввести иглу под кожу под углом в 90°. Введение препарата необходимо проводить в положении сидя или лежа, но не стоя.

7. Ввести весь объем препарата из шприца медленно и равномерно, сохраняя складку кожи между пальцами. Когда весь препарат будет введен, извлечь иглу под тем же углом, что и при введении.

8. Приложить к месту инъекции стерильную марлевую повязку или стерильный тампон. Не тереть при этом место инъекции, т.к. это может вызвать раздражение. Если необходимо, наложить лейкопластырь.

9. Поместить использованный шприц и снятый ранее защитный колпачок в контейнер для отходов, сделанный из пластика или стекла, с крышкой.

Утилизировать использованные материалы так, чтобы исключить случайный контакт с ними детей и других лиц.

Во время курса терапии не следует делать инъекции в одно и то же место. Необходимо менять места для каждой последующей инъекции (каждую неделю).

Меры предосторожности при применении

Пациенты должны быть четко проинформированы о том, что препарат должен применяться не ежедневно, а 1 раз в неделю.

За проходящими терапию препаратом Methotrexate-Teva^® пациентами должно осуществляться надлежащее наблюдение с тем, чтобы признаки возможного токсического воздействия и побочных реакций выявлялись и оценивались без промедления.

Methotrexate-Teva^® должен назначаться только врачом-специалистом, имеющим достаточные знания и опыт проведения антиметаболической терапии.

Ввиду возможного развития тяжелых или даже фатальных побочных реакций пациенты должны быть полностью проинформированы врачом о возможных рисках и мерах безопасности.

Применение препарата у детей до 3 лет не рекомендовано ввиду недостаточности данных об эффективности и безопасности лечения этой группы пациентов.

Рекомендуемые обследования и меры безопасности

Перед началом или возобновлением лечения метотрексатом должен быть выполнен развернутый клинический анализ крови с подсчетом форменных элементов крови, включая определение числа тромбоцитов; биохимический анализ крови с определением активности ферментов печени, концентрации билирубина, сывороточного альбумина; рентгенологическое обследование грудной клетки, исследование функции почек. При необходимости — диагностические мероприятия для оценки активности туберкулезной инфекции и вирусного гепатита.

Во время лечения (не реже 1 раза в месяц в первые 6 мес лечения, далее — не реже 1 раза в 3 мес) необходимо проводить описываемые ниже исследования. В случае повышения дозы метотрексата частота обследований должна быть увеличена.

1. Обследование слизистой полости рта и глотки для оценки состояния слизистой (стоматит, фарингит).

2. Развернутый клинический анализ крови с подсчетом форменных элементов крови, включая определение числа тромбоцитов. Подавление гемопоэза, вызванное метотрексатом, может происходить внезапно, в т.ч. при применении препарата в малых дозах. В любом случае значительного снижения числа лейкоцитов или тромбоцитов необходимо немедленно прервать лечение метотрексатом и провести адекватную поддерживающую терапию. Пациентам должно быть рекомендовано сообщать о любых признаках и симптомах возможных инфекций. Пациенты, одновременно применяющие препараты, угнетающие кроветворение (в т.ч. лефлуномид), должны тщательно наблюдаться с контролем показателей (форменных элементов) крови, включая число тромбоцитов.

3. Исследование функции печени. Особое внимание должно быть уделено выявлению возможного токсического влияния на печень. Лечение не должно начинаться или должно быть прервано при обнаружении в ходе проведения соответствующих обследований или биопсии печени, нарушений функции печени, присутствовавших до начала лечения или развившихся в процессе лечения. Обычно нарушения, развившиеся в процессе лечения, приходят в норму в течение 2 нед после прерывания терапии метотрексатом, после чего, по усмотрению лечащего врача, лечение может быть возобновлено.

При применении метотрексата по ревматологическим показаниям не существует очевидной необходимости проведения биопсии печени для контроля печеночной токсичности.

Целесообразность проведения биопсии печени у больных псориазом связана с решением вопроса об эффективности рутинных химических анализов показателей печени или исследования пропептида коллагена III типа для выявления и оценки гепатотоксичности. Соответствующая оценка должна проводиться индивидуально для каждого случая с дифференциацией пациентов в зависимости от наличия или отсутствия у них факторов риска, таких как избыточное употребление алкоголя в анамнезе, устойчивое повышение активности ферментов печени, заболевания печени в анамнезе, наследственная предрасположенность к заболеваниям печени, сахарный диабет, ожирение, применение в анамнезе гепатотоксичных препаратов или препаратов, воздействующих на гемопоэз, длительное предшествующее применение метотрексата либо применение метотрексата в кумулятивной дозе 1,5 г и более.

Контроль печеночных ферментов в сыворотке крови: у 13–20% пациентов сообщалось о транзиторном 2–3-кратном превышении нормальных значений трансаминаз. В случае устойчивого повышения активности печеночных ферментов должен быть рассмотрен вопрос снижения дозы или прекращения лечения.

Ввиду возможного токсического воздействия препарата на печень пациентам во время лечения метотрексатом, за исключением случаев очевидной необходимости, следует воздерживаться от одновременного применения других гепатотоксичных препаратов; также следует избегать или по крайней мере существенно сократить употребление алкоголя.

У пациентов, применяющих другие гепатотоксичные препараты или препараты, угнетающие кровотворение (в т.ч. лефлуномид), следует тщательно контролировать активность печеночных ферментов.

4. Необходимо осуществлять контроль функции почек путем проведения функциональных тестов и анализа мочи.

Так как метотрексат выводится в основном почками, в случае недостаточности функции почек следует ожидать повышения концентрации метотрексата в плазме, что может привести к проявлению тяжелых нежелательных побочных эффектов. В случаях возможного снижения функции почек (например у пожилых пациентов) контрольные обследования следует проводить чаще. Также это относится к случаям одновременного назначения препаратов, влияющих на выведение метотрексата, препаратов, способных привести к поражению почек (в т.ч. НПВП), или препаратов, способных влиять на гемопоэз. Дегидратация также может усиливать токсичность метотрексата.

5. Обследование дыхательной системы. Особое внимание необходимо обращать на симптомы ухудшения функции легких, в случае надобности должны быть проведены соответствующие тесты. Симптомы поражения органов дыхания (особенно сухой непродуктивный кашель), неспецифический пневмонит, возникающие во время терапии метотрексатом, могут свидетельствовать о потенциально опасном заболевании и требуют прерывания лечения и немедленного тщательного обследования для постановки диагноза. Возможно развитие острого или хронического интерстициального пневмонита, часто сопровождаемого эозинофилией; сообщалось о связанных с ним летальных случаях. Клинические симптомы вызванного применением метотрексата поражения легких разнообразны, однако типичными признаками являются лихорадка, кашель, затрудненное дыхание, гипоксемия. Необходимо проведение рентгеновского обследования грудной клетки для исключения наличия инфильтратов или инфекции.

В случае заболевания легких необходимы быстрая постановка диагноза и отмена лечения.

Развитие заболеваний органов дыхания, вызванных применением метотрексата, возможно при любых применяемых дозах препарата.

В случае увеличения дозы метотрексата частота обследований должна быть увеличена.

Метотрексат влияет на иммунную систему и вследствие этого может ухудшать ответ на вакцинацию и воздействовать на результаты иммунологических тестов. Особенная осторожность требуется в случаях применения препарата у пациентов с хроническими инфекционными заболеваниями вне периодов обострения (Herpes zoster, туберкулез, гепатит В или С) из-за возможности обострения заболевания. Необходим отказ от иммунизации.

У пациентов, применяющих низкие дозы метотрексата, могут возникать злокачественные лимфомы; в этих случаях лечение должно быть прекращено. При отсутствии признаков спонтанной регрессии лимфомы необходимо проведение цитотоксической терапии.

Сообщалось о редких случаях развития острой мегалобластной панцитопении при совместном применении с метотрексатом антагонистов фолиевой кислоты (таких как триметоприм/сульфаметоксазол).

На фоне применения метотрексата повышается вероятность развития дерматита и ожогов кожных покровов под действием солнечного облучения и УФ-облучения.

У больных псориазом возможно обострение заболевания в результате УФ-облучения во время лечения метотрексатом (реакция фотосенсибилизации).

У пациентов с дополнительным V_d (наличие плеврального выпота, асцита) выведение метотрексата замедлено. У таких пациентов требуется проведение особо тщательного контроля токсичности, снижение дозы, а в некоторых случаях — отмена лечения метотрексатом. Перед началом терапии препаратом Methotrexate-Teva^® следует дренировать выпот из плевральной или брюшной полости.

При проявлении диареи и язвенного стоматита терапию метотрексатом необходимо прервать, т.к. в таких случаях возможны развитие геморрагического энтерита и смерть в результате интерстициальной перфорации.

Витаминные препараты и другие продукты, содержащие фолиевую кислоту, фолиниевую кислоту или их производные, могут снизить эффективность метотрексата.

У пациентов с псориазом метотрексат должен применяться только в случаях тяжелых, упорных, инвалидизирующих форм заболевания, плохо поддающихся лечению с применением других схем терапии, и только после подтверждения диагноза биопсией и/или после консультации дерматолога.

Препарат содержит менее 1 ммоля натрия в одной дозе, т.е. практически свободен от натрия, что важно для пациентов, находящихся на натриевой диете.

Перед назначением препарата женщинам необходимо убедиться в отсутствии беременности, т.к. метотрексат эмбриотоксичен и может вызывать аборты и дефекты плода. Метотрексат влияет на сперматогенез и овогенез, что может приводить к снижению детородной функции во время лечения. Данные эффекты обратимы после отмены терапии.

Пациенты детородного возраста обоих полов должны применять надежные меры контрацепции во время лечения метотрексатом и как минимум в течение 6 мес после его окончания.

Пациенты детородного возраста и их партнеры должны быть надлежащим образом проинформированы о возможных рисках в отношении детородной функции и беременности, связанных с применением метотрексата.

metotreksata veya ilacın diğer bileşenlerine aşırı duyarlılık;

karaciğer yetmezliği (bkz. “Uygulama yöntemi ve dozlar”);

alkolizm;

belirgin böbrek yetmezliği (Cl kreatinin <20 ml / dak, bakınız. “Uygulama yöntemi ve dozlar”);

kemik iliği hipoplazisi, lökopeni, trombositopeni gibi anamnezde kan üreme bozuklukları, ifade edilen anemi;

tüberküloz, HIV enfeksiyonu gibi ciddi akut veya kronik bulaşıcı hastalıklar;

belirgin immün yetmezlik;

oral ülserler;

aktif fazda peptik ülser;

canlı aşılarla eşzamanlı aşılama;

gebelik;

emzirme dönemi.

Methotrexate-Teva ilacı kullanılırken en yaygın yan etkiler^® kan şekillendirme sistemi ve LCD'den gelen reaksiyonlardır

Aşağıdaki derecelendirmeler ayrıca etkilerin sıklığını belirtmek için kullanılır: çok sık (≥1 / 10); sıklıkla (≥1 / 100, <1/10); seyrek olarak (≥1 / 1000, <1/100); nadiren (≥1 / 1000, <1/1000); çok nadiren (<1/10000000) mevcut değildir.

LCD'nin yanından: çok sık - stomatit, dispepsi, bulantı, iştahsızlık, karın ağrısı; sık sık - ağız boşluğunda ülserler, ishal; seyrek olarak - farenjit, enterit, kusma, pankreatit; nadiren - diş eti iltihabı, gastrointestinal sistemin erosik-lafenöz lezyonları; çok nadiren - hematemez, jüt kanaması.

Cilt ve cilt uzantılarının yanından: sık - ekzantem, eritem, cilt kaşıntısı; seyrek olarak - ışığa duyarlılık, kellik, romatizmal düğümlerde artış, vaskülit Herpes zosterherpeform deri döküntüsü, ürtiker; nadiren - artmış pigmentasyon, akne, ekimoz, alerjik vaskülit; çok nadiren - Stevens-Johnson sendromu, toksik epidermal nekroliz (Layella sendromu), tırnak pigmentasyonundaki değişiklikler, akut paronmi, furunculosis, teleangiekt..

Uygulama yerinde genel reaksiyonlar ve reaksiyonlar: nadiren - anafilaktik şoka kadar alerjik reaksiyonlar, ateş, enfeksiyonların gelişimi, sepsis, yara iyileşmesinin bozulması, hipogamaglobulinemi; çok nadiren - uygulama yerinde lokal reaksiyonlar: cilde ve çevresindeki dokulara zarar (steril apsesi, lipodistrofi).

Metabolik bozukluklar: seyrek olarak - diyabetin ilerlemesi.

Sinir sisteminin yanından: sık - baş ağrısı, yorgun hissetme, uyuşukluk; seyrek - baş dönmesi, ruh hali değişikliği, depresyon; çok nadiren - ağrı, kas güçsüzlüğü veya uzuvların parestezi, bozulmuş tat hissi (metal tat), görme bozukluğu, kramplar, menenjizm, felç; frekans bilinmiyor - lökoensefalopati..

Görüş gövdesinin yanından: nadiren - konjonktivit; görme bozukluğu; çok nadiren - retinopati.

Hepatobiliyer sistemden: çok sık - transaminaz seviyesinde bir artış (ALT, AST, SCF, bilirubin); seyrek olarak - karaciğerin sirozu, fibrozu ve yağ dejenerasyonu, serum albümin konsantrasyonunda bir azalma; nadiren - akut hepatit; çok nadiren - karaciğer yetmezliği.

MSS'nin yanından: nadiren - perikardit, perikardiyal efüzyon, perikard tamponadı, kan basıncında azalma, tromboembolik komplikasyonlar.

Solunum tarafından: sıklıkla - pnömoni, interstyatik alveolit / pnömonit, sıklıkla eozinofili (potansiyel olarak ciddi interstisyel pnömonit belirtileri - kuru verimsiz öksürük, nefes darlığı ve ateş); nadiren - pulmoner fibroz, pnömoni neden olur Pneumocystis cariniisolunum yetmezliği ve bronşiyal astım, plevral efüzyon.

Kan oluşturma sisteminin ve lenfatik sistemin yanından: sıklıkla - lökopeni, anemi, trombositopeni; seyrek olarak - panzitofeni; çok nadiren - agranülositoz, kemik iliği fonksiyonunun şiddetli baskısı; sıklığı bilinmiyor - eozinofili.

Üspolin ve idrar sistemlerinden: seyrek olarak - mesane ve / veya vajinanın iltihabı ve çıkarılması, böbrek fonksiyon bozukluğu, idrara çıkma bozukluğu; nadiren - böbrek yetmezliği, oligüri, anüri, elektrolit bozukluğu; çok nadiren - vajinal akıntı, cinsel istek kaybı, jinekomasti, iktidarsızlık, oligospermi, adet döngüsünün ihlali;.

Kas-iskelet sistemi tarafından: seyrek olarak - artralji, kas ağrısı, osteoporoz; frekans bilinmiyor - stresli kırık.

Yeni Eğitim : çok nadiren, bazıları metotreksat tedavisinin kesilmesinden sonra gerileyen bireysel lenf gelişimi vakaları bildirilmiştir. Yakın tarihli bir çalışma, metotreksat tedavisinin lenf gelişimi riskini artırdığını bulmuştur. Metotreksat tedavisinin yan etkilerinin sıklığı ve şiddeti, ilacın dozuna ve kullanım sıklığına bağlıdır. Bununla birlikte, düşük doz metotreksat kullanıldığında ciddi yan etkiler ortaya çıkabilir, bu nedenle metotreksat kullanan hastaların kısa aralıklarla düzenli olarak tıbbi muayeneden geçmesi gerekir.

P / c uygulanırken, metotreksat iyi lokal tolerans gösterir: bu uygulama yöntemiyle, tedavi süreci sırasında şiddeti azalan sadece orta derecede cilt reaksiyonları gözlenmiştir.

Belirtiler : Metotreksatın toksik etkisi esas olarak kan oluşturma sistemi ile kendini gösterir.

Tedavi: Metotreksatın toksik etkilerini nötralize eden spesifik bir antidot folik asittir. Yanlışlıkla aşırı doz durumunda, metotreksatın uygulanmasından sonraki ilk saat içinde (mümkünse hemen), folik asit preparatlarının (folinat kalsiyum) / içinde veya içinde / içinde veya içinde bir doz spesifik antidot verilmelidir. metotreksat dozu. Ayrıca, gerektiğinde, kan serumundaki metotreksat konsantrasyonu 10'un altına düşene kadar folik asit preparatlarının uygulanmasına devam edilmelidir^-7 mol / l.

Önemli bir aşırı doz durumunda, vücut hidratlanır ve metotreksat ve / veya metabolitlerinin renal tübüllerde edatlanmasını önlemek için idrar sızar. Hemodiyaliz ve periton diyalizi metotreksatın çıkarılmasını hızlandırmaz. Yüksek hızlı diyaliz aparatı kullanılarak aralıklı (periyodik) hemodiyalizin etkinliği bildirilmiştir.

Folik asit antagonisti, sitotoksik ilaç - anti-metabolit. Dihidrofolik asidin tetrahidrofolik aside (pürin nükleotitlerinin ve türevlerinin sentezi için gerekli karbon fragmanlarının translatörü) restorasyonunda yer alan dihidrofolatreduktaz enzimini rekabetçi bir şekilde inhibe eder ve böylece DNA sentezini inhibe eder.

Antitümör ile birlikte immünosüpresif bir etkiye sahiptir.

Sedef hastalığı, psoriatik artrit ve romatoid artrit tedavisinde metotreksatın etkinliğini neyin belirlediği belirsizliğini korumaktadır (dah. juvenil kronik artrit): antienflamatuar veya immünosüpresif etkisi. Ayrıca, iltihaplanma yerlerinde metotreksatın neden olduğu hücre dışı adenosin konsantrasyonundaki artışla tedavinin etkinliğinin ne ölçüde açıklandığı tespit edilmemiştir.

Girişte p / c, c / m ve c / 'de biyoyararlanım yakın değerlere sahiptir ve neredeyse% 100'dür.

Metotreksatın yaklaşık% 50'si plazma proteinlerine bağlanır.

Dokularda dağılımdan sonra, poliglotamatlar formunda yüksek metotreksat konsantrasyonları karaciğerde, böbreklerde ve özellikle metotreksatın birkaç hafta hatta aylarca tutulabileceği dalakta bulunur.

Küçük dozlarda kullanıldığında, beyin omurilik sıvısına minimum miktarda nüfuz eder.

T_1/2 ortalama 6-7 saattir ve yüksek değişkenlik (3-17 saat) ile karakterizedir. T_1/2 ek V'li hastalarda_d (pleural efüzyon, asit varlığı) ortalama değerlerden 4 kat daha yüksek değerlere yükselebilir.

Girilen dozun yaklaşık% 10'u karaciğerde metabolize edilir, ana metabolit ayrıca farmakolojik aktiviteye sahip olan 7-hidroksimetorexattır. Esas olarak RA ve kanal sekresyonu ile böbrekler tarafından değişmemiş bir formda elde edilir.

Metotreksatın yaklaşık% 5-20'si ve 7-hidroksiximetotreksatın% 1-5'i safradır (daha sonra bağırsaklarda önemli ölçüde yeniden emilim ile).

Böbrek fonksiyon bozukluğu olan hastalarda ilacın geri çekilmesi önemli ölçüde yavaşlar. Yetersiz karaciğer fonksiyonu ile metotreksat gideriminin yavaşlaması hakkında veri yoktur.

• Anti-metabolitler

Alkol, hepatotoksik ve hematotoksik ilaçlar. Düzenli alkol kullanımı ve hepatotoksik ilaçların metotreksat ile aynı anda kullanılması ilacın hepatotoksisite riskini artırır. Diğer hepatotoksik ilaçları kullanan hastalar için (dahil. leflunomide), dikkatli izleme gereklidir. Bu aynı zamanda hematotoksik ilaçların eşzamanlı kullanımı vakaları için de geçerlidir (dah. leflunomid, azatioprin, retinoidler, sülfasalazin), bu da metotreksatın hematotoksisitesini geliştirme riskini artırır.

Leflunomid ve metotreksatın eşzamanlı olarak atanmasıyla, kabukla çalışan ve hepatotoksisite riski artar.

Metotreksat retinoidlerle eşzamanlı kullanım (dahil. akitretin, etretinat) hepatotoksisite riskini artırır.

Penisilinler, glikopeptitler, sülfonamidler, siprofloksasin, sefalotin gibi antibiyotikler, bazı durumlarda metotreksatın böbrekler tarafından çıkarılmasını azaltabilir, bu da plazmada konsantrasyonunda bir artışa ve dolayısıyla hematolojik ve gastrointestinal toksisite riskine yol açar.

Dahilde kullanılan antibiyotikler. Dahili olarak kullanıldığında, tetrasiklin, kloramfenikol, çok çeşitli eylemlerin doymamış antibiyotikleri gibi antibiyotikler, bağırsak florasının inhibisyonu veya bakteriyel metabolizmanın baskılanması nedeniyle metotreksatın enterohepatik dolaşımını etkileyebilir.

Plazma proteinleri ile iyi ilişkili ilaçlar. Metotreksat plazma proteinlerine bağlanır ve ilişkili metotreksat, proteinlerle iyi ilişkili diğer ilaçlarla değiştirilebilir (dah. salisilatlar, hipoglisemik ilaçlar, diüretikler, sülfonamidler, difenilhidantoin (fenitoin, difenin), tetrasiklin, kloramfenikol, aminobenzoik asit, antienflamatuar ilaçlar), aynı anda kullanılırsa metotreksat toksisitesinin artmasına neden olabilir.

Probenezid, zayıf organik asitler, pirazolonöz ilaçlar ve diğer NVPN'ler. Probenezid, zayıf organik asitler (dahil. benzin diüretikleri) ve pirazolon preparatları (fenilbutazon) metotreksatın çıkarılmasını azaltabilir ve buna bağlı olarak plazmadaki konsantrasyonunu artırabilir, bu da hematolojik toksisitede bir artışa neden olabilir. Artan toksisite riski, düşük dozlarda metotreksat ve NPVP veya salisilatların bir kombinasyonu birleştirildiğinde ortaya çıkar.

kemik iliğini etkileyen ilaçlar. Etkileyebilecek ilaçların kullanımı durumunda (dahil. yan etki olarak) kemik iliği üzerinde (dahil. sülfonamidler, trimetoprim, sülfametoksazol, kloramfenikol, pirimetamin), kan yetiştiriciliğinin belirgin baskı olasılığını dikkate almak gerekir.

Folat sıkıntısına neden olabilecek ilaçlar. Bu tür ilaçların eşzamanlı reçetesi (dahil. sülfonamidler, trimetoprim, sülfametoksazol) metotreksat toksisitesinde bir artışa yol açabilir. Bu nedenle, folik asit eksikliği olduğunda özellikle dikkatli olunması önerilir.

Folat içeren ilaçlar. Vitamin preparatları ve folik, folik asit veya bunların türevlerini içeren diğer ilaçlar metotreksatın etkinliğini azaltabilir.

Anti-romatizmal ilaçlar. Kural olarak, metotreksatın diğer anti-romatizmal ilaçlarla (dah. altın preparatları, penisillamin, hidroksikloroquin, sülfasalazin, azatioprin, siklo-soreen) metotreksatın toksik etkisinde artış gözlenmez.

Sulfasalazin. Metotreksatın sülfasalazin ile kombinasyonu, metotreksatın verimliliğini artırabilir ve sonuç olarak sülfasalazin folik asit sentezinin baskılanmasıyla ilişkili yan etkileri artırabilir. Bununla birlikte, bu tür yan etkiler birkaç çalışma sırasında sadece bazı nadir durumlarda gözlenmiştir.

Mercaptopurin. Metorexate plazmada merkaptopurin konsantrasyonunu arttırır, bu nedenle metotreksat ve merkaptopurinin eşzamanlı kullanımı ile doz düzeltmesi gerekebilir.

Proton pompası inhibitörleri. Proton pompası inhibitörlerinin eşzamanlı olarak atanmasıyla (dahil. omprazol, pantoprazol) metotreksatın çıkışını değiştirebilir. Metotreksat ve omeprazolün eşzamanlı kullanımı, metotreksatın çıkarılma zamanında bir artışa yol açtı. Metotreksat ve pantoprazol kullanılırken miyalji ve titreme ile birlikte metotreksat metabolitinin -7-hidroksiximetotreksat - çıkarılmasında bir azalma olduğu bildirilmiştir.

Theophyllin. Metotreksat tofilin klerensini azaltabilir. Metotreksat ve teofilin eşzamanlı olarak atanmasıyla, plazmada teofilin seviyesini kontrol etmek gerekir.

Kafein ve teofilin içeren içecekler. Metotreksat ile tedavi sırasında, kafein ve teofilin içeren büyük miktarlarda içeceklerin kullanılmasından kaçınılmalıdır (dah. kahve, kafein alkolsüz içecekler içeren çay).