Korlym

Dozaj Formları ve Güçlü Yönleri

Tabletler: 300 mg

Oval şekilli, açık sarı ila sarı tabletler bir tarafta “Corcept” ve diğer tarafta “300” ile ayrıştırılmıştır. Tabletler puanlanmaz.

Depolama ve Taşıma

KORLYM bir tarafta “Corcept” ve diğer tarafta “300” ile açık sarı ila sarı, film kaplı, oval şekilli bir tablet olarak tedarik edilir. Her tablet 300 mg mifepriston içerir. KORLYM tabletleri 28 tabletlik şişelerde mevcuttur (NDC 76346-073-01) ve 280 tabletlik şişeler (NDC 76346-073-02).

Kontrollü oda sıcaklığında, 25 ° C (77 ° F) saklayın; 15 ila 30 ° C'ye (59 - 86 ° F) izin verilen geziler.

Üretici: Corcept Therapeutics Incorporated Menlo Park, CA 94025. Gözden geçirilmiş: Ekim 2016

KORLYM (mifepriston), tip 2 diyabetes mellitus veya glikoz intoleransı olan veya ameliyat için aday olmayan endojen Cushing sendromlu yetişkin hastalarda hiperkortizolizme sekonder hiperglisemiyi kontrol ettiği belirtilen bir kortizol reseptör blokeridir.

Kullanım Sınırlamaları

• KORLYM, Cushing sendromuna ikincil olmadıkça tip 2 diyabetli hastaların tedavisinde kullanılmamalıdır.

Yetişkin Dozajı

Önerilen başlangıç dozu günde bir kez oral olarak 300 mg'dır. KORLYM günlük tek bir doz olarak verilmelidir. KORLYM her zaman bir yemekle alınmalıdır. Hastalar tableti bütün olarak yutmalıdır. Tabletleri bölmeyin, ezmeyin veya çiğnemeyin.

Dozlama ve Titrasyon

Günlük KORLYM dozu 300 mg'lık artışlarla arttırılabilir. KORLYM dozu günde bir kez maksimum 1200 mg'a yükseltilebilir, ancak günde 20 mg / kg'ı geçmemelidir. Doz artışı 2-4 haftada bir kereden daha sık görülmemelidir. Doz artışlarına ilişkin kararlar, Cushing sendromu belirtilerindeki tolere edilebilirlik ve iyileşme derecesinin klinik değerlendirmesine dayanmalıdır. Glikoz kontrolü, anti-diyabetik ilaç gereksinimleri, insülin seviyeleri ve psikiyatrik semptomlardaki değişiklikler, yanıtın erken bir değerlendirmesini sağlayabilir (6 hafta içinde) ve erken doz titrasyonuna rehberlik edebilir. Cushingoid görünümü, akne, hirsutizm, stria ve vücut ağırlığındaki gelişmeler daha uzun bir süre boyunca ortaya çıkar ve glikoz kontrolü ölçümleriyle birlikte tedavinin ilk 2 ayının ötesindeki doz değişikliklerini belirlemek için kullanılabilir. Tanınan advers reaksiyonların izlenmesi ile birlikte KORLYM'in dikkatli ve kademeli titrasyonu (Bkz UYARILAR VE ÖNLEMLER) ciddi advers reaksiyon riskini azaltabilir. Bazı klinik durumlarda dozun azaltılması ve hatta dozun kesilmesi gerekebilir. KORLYM tedavisi kesilirse, en düşük dozda (300 mg) yeniden başlatılmalıdır. Advers reaksiyonlar nedeniyle tedavi kesilirse, titrasyon, tedavinin kesilmesine neden olandan daha düşük bir doz hedeflemelidir.

Böbrek Bozukluğunda Dozlama

Böbrek yetmezliğinde başlangıç KORLYM dozunda değişiklik yapılması gerekmez. Maksimum doz 600 mg ile sınırlandırılmalıdır.

Karaciğer Bozukluğunda Dozlama

Hafif ila orta şiddette karaciğer yetmezliğinde başlangıç KORLYM dozunda değişiklik yapılması gerekmez. Maksimum doz 600 mg ile sınırlandırılmalıdır. KORLYM şiddetli karaciğer yetmezliğinde kullanılmamalıdır.

Gebelik

KORLYM hamile olan kadınlarda kontrendikedir. KORLYM ile tedaviye başlamadan önce veya üreme potansiyeli olan kadınlarda tedavi 14 günden fazla kesilirse gebelik hariç tutulmalıdır. Üreme potansiyeli olan tüm kadınlarda tedaviyi durdururken ve bir ay sonra hormonal olmayan kontraseptifler kullanılmalıdır.

CYP3A tarafından Metabolize Edilmiş İlaçlar

KORLYM, artan advers olay riski nedeniyle siklosporin, dihidroergotamin, ergotamin, fentanil, pimozid, kinidin, sirolimus ve takrolimus gibi dar terapötik aralıklara sahip simvastatin, lovastatin ve CYP3A substratları alan hastalarda kontrendikedir.

Hayat Kurtarıcı Amaçlar İçin Gerekli Kortikosteroid Tedavisi

KORLYM, ciddi tıbbi durumlar veya hastalıklar için sistemik kortikosteroidlerle birlikte tedavi gerektiren hastalarda kontrendikedir (örn., organ nakli sonrası immünosupresyon) çünkü KORLYM glukokortikoidlerin etkisini antagonize eder.

Vajinal Kanama veya Endometrial Değişiklik Riski Olan Kadınlar

KORLYM aşağıda kontrendikedir:

• Açıklanamayan vajinal kanama öyküsü olan kadınlar
• Atipi veya endometriyal karsinomlu endometriyal hiperplazisi olan kadınlar

Mifepristona Bilinen Aşırı Duyarlılık

KORLYM, mifepristona veya ürün bileşenlerinden herhangi birine karşı aşırı duyarlılık reaksiyonları olan hastalarda kontrendikedir.

UYARILAR

Bir parçası olarak dahil "KORUMALAR" Bölüm

ÖNLEMLER

Adrenal Yetersizlik

Mifepriston alan hastalar adrenal yetmezlik yaşayabilir. Çünkü serum kortizol seviyeleri yükselir ve KORLYM tedavisi sırasında bile artabilir, serum kortizol seviyeleri, KORLYM alan hastalarda hipoadrenalizmin doğru bir değerlendirmesini sağlamaz. Hastalar adrenal yetmezlik belirtileri ve semptomları açısından yakından izlenmelidir, zayıflık dahil, mide bulantısı, artan yorgunluk, hipotansiyon, ve hipoglisemi. Adrenal yetmezlikten şüpheleniliyorsa, KORLYM ile tedaviyi derhal bırakın ve glukokortikoidleri gecikmeden uygulayın. Mifepriston tarafından üretilen glukokortikoid reseptör blokajının üstesinden gelmek için yüksek dozlarda ek glukokortikoidler gerekebilir. Glukokortikoid tedavisinin süresine karar verirken dikkate alınan faktörler, mifepristonun uzun yarı ömrünü (85 saat) içermelidir.

KORLYM ile daha düşük bir dozda tedaviye, adrenal yetmezliğin giderilmesinden sonra devam edilebilir. Hastalar ayrıca hipoadrenalizmin (enfeksiyon, travma vb.) Çökeltici nedenleri açısından değerlendirilmelidir.).

Hipokalemi

Cushing sendromlu hastalar üzerinde yapılan bir çalışmada, KORLYM tedavisi sırasında deneklerin% 44'ünde hipokalemi gözlendi. Hipokalemi KORLYM başlamadan önce düzeltilmelidir. KORLYM uygulaması sırasında, serum potasyum, KORLYM dozunu başlattıktan veya arttırdıktan 1 ila 2 hafta sonra ve daha sonra periyodik olarak ölçülmelidir. Hipokalemi, KORLYM tedavisi sırasında herhangi bir zamanda ortaya çıkabilir. Mifepriston kaynaklı hipokalemi, olay şiddetine bağlı olarak intravenöz veya oral potasyum takviyesi ile tedavi edilmelidir. Potasyum takviyesine rağmen hipokalemi devam ederse, mineralokortikoid antagonistleri eklemeyi düşünün.

Vajinal Kanama ve Endometrial Değişiklikler

Progesteron reseptörünün bir antagonisti olan mifepriston, endometriyum kalınlaşmasına, endometriyal bezlerin kistik dilatasyonuna ve vajinal kanamaya neden olabilecek, karşılanmamış endometriyal proliferasyonu teşvik eder. KORLYM, hemorajik bozuklukları olan veya eşzamanlı antikoagülan tedavi alan kadınlarda dikkatle kullanılmalıdır. KORLYM tedavisi sırasında vajinal kanama yaşayan kadınlar, daha fazla değerlendirme için bir jinekoloğa sevk edilmelidir.

QT Aralığı Uzatma

Mifepriston ve metabolitleri IKr'yi bloke eder. KORLYM, QTc aralığını doza bağlı bir şekilde uzatır. Yüksek maruziyet, diğer QT uzatıcı ilaçlarla birlikte dozlama veya uzun bir QT aralığına neden olan potasyum kanalı varyantları ile ilgili çok az deneyim vardır veya hiç yoktur. Riski en aza indirmek için her zaman en düşük etkili doz kullanılmalıdır.

Kortikosteroidlerle Tedavi Edilen Koşulların Alevlenmesi / Bozulması

Diğer durumlar için kortikosteroid alan hastalarda KORLYM kullanımı (ör.otoimmün bozukluklar), KORLYM bu klinik ortamlarda glukokortikoidin istenen etkilerini antagonize ettiği için bu tür durumların alevlenmesine veya bozulmasına yol açabilir. Kronik kortikosteroid tedavisinin hayat kurtarıcı olduğu tıbbi durumlar için (ör., organ naklinde immünosupresyon), KORLYM kontrendikedir.

Güçlü CYP3A İnhibitörlerinin Kullanımı

KORLYM, ketokonazol ve itrakonazol, nefazodon, ritonavir, nelfinavir, indinavir, atazanavir, amprenavir, fosamprenavir, bocepravir, klaritromisin, konivaptan, lopinavir, posakonevazol, saakonir. Bu ajanların birlikte kullanılmasının yararı, potansiyel risklere karşı dikkatle tartılmalıdır. Mifepriston, sadece gerektiğinde güçlü CYP3A inhibitörleri ile kombinasyon halinde kullanılmalıdır ve bu gibi durumlarda doz günde 300 mg ile sınırlandırılmalıdır.

Pnömokist Jiroveci Enfeksiyonu

Endojen Cushing sendromlu hastalar, KORLYM tedavisi sırasında Pneumocystis jiroveci pnömonisi gibi fırsatçı enfeksiyonlar için risk altındadır. Hastalar KORLYM'nin başlamasından kısa bir süre sonra solunum sıkıntısı çekebilirler. Uygun tanı testleri yapılmalı ve Pneumocystis jiroveci tedavisi düşünülmelidir.

Hiperkortizoleminin Potansiyel Etkileri

KORLYM serum kortizol seviyelerini azaltmaz. Yüksek kortizol seviyeleri, kardiyak dokularda da eksprese edilen mineralokortikoid reseptörlerini aktive edebilir. Kalp yetmezliği ve koroner vasküler hastalık gibi altta yatan kalp rahatsızlıkları olan hastalarda dikkatli olunmalıdır.

Hasta Danışmanlığı Bilgileri

Hasta danışmanlığının bir parçası olarak, doktorlar her hasta ile KORLYM İlaç Kılavuzunu gözden geçirmelidir.

Gebeliği Önlemenin Önemi

• Hastalara KORLYM'in gebeliğin sona ermesine neden olacağını söyleyin. KORLYM hamile hastalarda kontrendikedir.
• KORLYM kullanımından önce ve tedavinin bitiminden bir ay sonrasına kadar hormonal olmayan bir kontraseptif ile gebeliğin önlenmesi ve planlanması ile ilgili üreme potansiyeli olan kadınlara danışmanlık yapın.
• Hastalara, şüphelendikleri veya onayladıkları takdirde derhal doktorlarıyla iletişim kurmalarını söyleyin hamile.

Klinik Olmayan Toksikoloji

Kanserojenez, Mutajenez, Doğurganlığın Bozukluğu

Mifepriston, sıçanlarda ve farelerde kanserojenlik potansiyeli açısından değerlendirildi. Sıçanlar 5, 25 ve 125 mg / kg mifepriston dozlarında iki yıla kadar dozlandı. Yüksek doz tolere edilen maksimum dozdu, ancak tüm dozlarda maruziyet, EAA karşılaştırmasına dayanarak maksimum klinik dozda maruziyetin altındaydı. Dişi sıçanlarda foliküler hücre adenomları / karsinomları ve karaciğer adenomlarında istatistiksel olarak anlamlı bir artış vardı. Bu tümörlerin klinik olarak anlamlı kabul edilmeyen bir mekanizma olan ilaca bağlı enzim metabolizmasından kaynaklanması mantıklıdır, ancak bu mekanizmayı doğrulayan çalışmalar mifepriston ile yapılmamıştır. Fareler ayrıca, AUC'ye dayalı maksimum klinik dozun altında maruziyet sağlayan maksimum tolere edilen 125 mg / kg'a kadar mifepriston dozlarında 2 yıla kadar test edildi. Farelerde ilaca bağlı tümörler görülmemiştir.

Mifepriston, bakteriyel, maya ve memeli pilinde genotoksik değildi in vitro tahliller ve bir in vivo farelerde mikronükleus çalışması.

Mifepristonun farmakolojik aktivitesi, yetişkin sıçanların östrus döngüsünü 0.3 mg / kg'lık bir dozda bozar (vücut yüzey alanına bağlı olarak maksimum klinik dozda insan maruziyetinden daha az). Bununla birlikte, tedavinin kesilmesi ve daha sonra östrus döngüsünün yeniden başlamasının ardından, çiftleştiğinde üreme fonksiyonu üzerinde herhangi bir etki olmamıştır.

Doğumdan sonraki ilk gün sıçanlara tek bir subkütan mifepriston dozu (100 mg / kg'a kadar), erkeklerde veya kadınlarda gelecekteki üreme fonksiyonunu olumsuz etkilememiştir, ancak ergenlik başlangıcı dozlanmış kadınlarda biraz erken olmuştur. Yenidoğan sıçanlara tekrarlanan mifepriston dozları (her gün 1 mg), kadınlarda yumurtlama ve yumurtalık malformasyonları, gecikmiş erkek ergenliği, eksik erkek cinsel davranışı, azalmış testis boyutu ve azalmış boşalma sıklığı gibi potansiyel olarak olumsuz doğurganlık etkilerine neden olmuştur.

Belirli Popülasyonlarda Kullanın

Gebelik

Kategori X

KORLYM gebelikte kontrendikedir. KORLYM hamile bir kadına uygulandığında fetal zarara neden olabilir, çünkü KORLYM kullanımı hamilelik kaybına neden olur. Progesteron reseptöründe mifepriston tarafından hem endojen hem de eksojen progesteronun inhibisyonu gebelik kaybına neden olur. KORLYM hamilelik sırasında kullanılırsa veya hasta bu ilacı alırken hamile kalırsa, hasta fetusun potansiyel tehlikesinden haberdar edilmelidir.

İnsan Verileri

Tek doz mifepriston maruziyetinden sonra on üç canlı doğum raporunda fetal anormallik kaydedilmemiştir.

Hayvan Verileri

Farelerde, sıçanlarda ve tavşanlarda 0.25 ila 4.0 mg / kg (vücut yüzey alanına göre maksimum klinik dozda insan maruziyetinden daha az) dozlarında teratoloji çalışmaları yapılmıştır. Mifepristonun anti-progestasyonel aktivitesi nedeniyle, fetal kayıplar kontrol hayvanlarından çok daha yüksekti. Tavşan çalışmalarında insan maruziyetinden daha az bir zamanda kafatası deformiteleri tespit edilmiştir, ancak sıçanlarda veya farelerde bugüne kadar mifepristonun teratojenik etkileri gözlenmemiştir. Bu deformiteler büyük olasılıkla progesteron reseptörünün antagonizminden kaynaklanan uterus kasılmalarının mekanik etkilerinden kaynaklanmıştır.

Hemşirelik Anneler

Mifepriston ilacı alan kadınların anne sütünde bulunur. KORLYM'den emziren bebeklerde ciddi advers reaksiyon potansiyeli nedeniyle, ilacın anneye önemi dikkate alınarak hemşireliğin kesilmesine veya ilacın kesilmesine karar verilmelidir.

Pediatrik Kullanım

Pediatrik hastalarda KORLYM'in güvenliği ve etkinliği belirlenmemiştir.

Geriatrik Kullanım

KORLYM ile yapılan klinik çalışmalar, gençlerden farklı tepki verip vermediklerini belirlemek için 65 yaş ve üstü yeterli sayıda hasta içermiyordu.

Böbrek Bozukluğu

Böbrek yetmezliği olan hastalarda maksimum doz günde 600 mg'ı geçmemelidir.

Karaciğer yetmezliği

Hafif ila orta şiddette karaciğer yetmezliği olan hastalarda, maksimum doz günde 600 mg'ı geçmemelidir. Şiddetli karaciğer yetmezliği olan hastalarda mifepristonun farmakokinetiği araştırılmamıştır ve bu hastalarda KORLYM kullanılmamalıdır.

Üreme Potansiyeli Dişiler

Progestasyonel aktivitesi nedeniyle KORLYM hamilelik kaybına neden olur. KORLYM ile tedaviye başlamadan önce veya üreme potansiyeli olan kadınlarda tedavi 14 günden fazla kesilirse hamileliği hariç tutun. Tedavi süresi boyunca ve hormonal olmayan tıbbi olarak kabul edilebilir bir doğum kontrol yöntemi kullanarak tedaviyi bıraktıktan sonra bir ay boyunca doğum kontrol yöntemi önerin. Hastanın cerrahi sterilizasyonu varsa, ek kontrasepsiyon gerekmez.

YAN ETKİLER

Klinik Araştırmalar Deneyimi

Klinik araştırmalar çok çeşitli koşullar altında yapıldığından, gözlenen advers reaksiyon oranları diğer klinik çalışmalardaki oranlarla doğrudan karşılaştırılamaz ve klinik uygulamada gözlenen oranları yansıtmayabilir.

KORLYM kullanımına ilişkin güvenlik verileri, kontrolsüz, açık etiketli, çok merkezli bir çalışmaya kayıtlı Cushing sendromlu 50 hastadan elde edilebilir (Çalışma 400). Kırk üç hastada Cushing hastalığı vardı ve biri hariç hepsi daha önce hipofiz ameliyatı geçirmişti. Dört hastada ektopik ACTH sekresyonu ve üçünde adrenal karsinom vardı. Hastalar 24 haftaya kadar tedavi edildi. İlk 14 gün boyunca günde 300 mg'lık bir doz uygulandı; daha sonra, tolere edilebilirlik ve klinik yanıt değerlendirmelerine dayanarak doz günde 300 mg'lık artışlarla arttırılabilir. Dozlar, <60 kg olan hastalar için günde 900 mg'a veya> 60 kg olan hastalar için günde 1200 mg'a kadar artırıldı.

En sık bildirilen advers reaksiyonlar (KORLYM ile ilişkiye bakılmaksızın hastaların%% 20'sinde bildirilmiştir) bulantı, yorgunluk, baş ağrısı, kan potasyumunda azalma, artralji, kusma, periferik ödem, hipertansiyon, baş dönmesi, iştah azalması ve endometriyal hipertrofidir. İlaca bağlı advers olaylar, hastaların% 40'ında dozun kesilmesine veya çalışma ilacının azalmasına neden olmuştur.

KORLYM ile ilişkisi ne olursa olsun, KORLYM alan Cushing sendromlu hastaların%% 10'unda meydana gelen advers reaksiyonlar Tablo 1'de gösterilmektedir.

Tablo 1. KORLYM Alan Cushing Sendromlu Hastaların ≥% 10'unda Ortaya Çıkan Tedavide Ortaya Çıkan Yan Etkiler

Laboratuvar Testleri

KORLYM ile tedaviden sonra yüksek yoğunluklu lipoprotein-kolesterol (HDL-C) seviyelerinde azalma gözlenmiştir. HDL-C'de düşüş yaşayan çalışma deneklerinde, ilacın kesilmesinden sonra seviyeler taban çizgisine döndü. Cushing sendromlu hastalarda tedaviye bağlı azalmanın HDL-C düzeylerindeki klinik önemi bilinmemektedir.

Cushing sendromlu hastaların bir çalışmasında, KORLYM tedavisi sırasında deneklerin% 44'ünde hipokalemi gözlendi. Bu durumlarda hipokalemi, potasyum takviyesi ve / veya mineralokortikoid antagonist tedavisi ile tedaviye yanıt verdi (örn., spironolakton veya eplerenon). Hipokalemi KORLYM başlamadan önce düzeltilmelidir

KORLYM ile tedavi edilen hastalarda tiroid uyarıcı hormon (TSH) yükselmeleri görülmüştür. Başlangıçta saptanabilir TSH'si olan 42 denekten sekizi (% 19) TSH'de normal aralığın üzerinde artış gösterirken asemptomatik kalmıştır. Çalışma sonunda KORLYM kesildiğinde müdahale olmaksızın çoğu hastada TSH seviyeleri normale döndü.

Vajinal Kanama ve Endometrial Değişiklikler

Çalışma 400'de endometriyumun kalınlığı, başlangıçtaki ortalama 6.14 mm'den (n = 23), premenopozal kadınlarda deneme sonunda (n = 18) 15.7 mm'ye yükseldi; postmenopozal kadınlarda artış 2.75 mm'den (n = 6) 7.35 mm'ye (n = 8) yükselmiştir. Başlangıç ve deneme sonu transvajinal ultrasonu (% 38) olan 10/26 kadınlarda normalin üst sınırının üzerinde endometriyal kalınlık bildirilmiştir. Endometriyal kalınlık, çalışmanın sonunda tedavinin kesilmesinden 6 hafta sonra 10 hastanın 3'ünde normal aralığa döndü. Vajinal kanama 35 kadından 5'inde (% 14) meydana geldi. Vajinal kanaması olan beş denekten ikisinde normal endometriyal kalınlık vardı. Altı hastada endometriyal biyopsiler yapıldı; bu hastaların beşinde endometriyal kalınlaşma vardı. Örneklenen vakalarda endometriyal karsinom tespit edilmedi.

Ek Veri Fom Klinik Çalışmaları

Aşağıdakiler, Çalışma 400'de ≥% 5 ila% 10 frekanslarında bildirilen ve KORLYM'nin etki mekanizması ile ilişkili olabilecek advers olaylardır:

Gastrointestinal hastalıklar: gastroözofageal reflü, karın ağrısı

Genel bozukluklar ve uygulama bölgesine ilişkin hastalıklar: asteni, halsizlik, ödem, çukurlaşma ödemi, susuzluk

Soruşturmalar: kan trigliseritleri arttı

Metabolizma ve beslenme bozuklukları: hipoglisemi

Kas-iskelet sistemi ve bağ dokusu bozuklukları: kas güçsüzlüğü, yan ağrısı, kas-iskelet sistemi göğüs ağrısı

Psikiyatrik bozukluklar: uykusuzluk

Üreme sistemi ve meme hastalıkları: vajinal kanama, metrorrhagia

Adrenal Yetersizlik

Çalışma 400'de iki konuda (% 4) adrenal yetmezlik bildirilmiştir. Adrenal yetmezliğin en tipik belirtileri bulantı ve iştah azalmasıydı. Olaylar sırasında hipotansiyon veya hipoglisemi bildirilmemiştir. Her iki durumda da KORLYM kesintisi ve / veya deksametazon uygulaması ile adrenal yetmezlik düzeldi.

Döküntü

Çalışma 400'de 2 kişide (% 4) genelleştirilmiş makülo-papüler döküntü bildirilmiştir. İki ek denek kaşıntı geliştirdi (% 4). Hiçbiri KORLYM'nin kesilmesine neden olmadı ve tüm olaylar çalışmanın sonunda çözüldü.

Pazarlama Sonrası Deneyim

KORLYM'nin onay sonrası kullanımı sırasında aşağıdaki advers reaksiyon tanımlanmıştır. Bu reaksiyonlar belirsiz büyüklükteki bir popülasyondan gönüllü olarak bildirildiğinden, sıklıklarını güvenilir bir şekilde tahmin etmek veya ilaca maruz kalma ile nedensel bir ilişki kurmak her zaman mümkün değildir.

- Anjiyoödem

İLAÇ ETKİLEŞİMLERİ

Kararlı duruma ulaştıktan sonra mifepristonun uzun terminal yarı ömrüne dayanarak, etkileşen herhangi bir eşlik eden ilacın dozunu başlatmadan veya arttırmadan önce KORLYM'nin kesilmesinden sonra en az 2 hafta geçmelidir.

CYP3A tarafından Metabolize Edilmiş İlaçlar

KORLYM bir CYP3A inhibitörü olduğundan, metabolizması büyük ölçüde veya sadece CYP3A'nın aracılık ettiği bir ilaçla KORLYM'nin eşzamanlı kullanımı, ilacın plazma konsantrasyonlarının artmasına neden olabilir. KORLYM birlikte uygulaması ile bu tür ilaçların kesilmesi veya dozunun azaltılması gerekebilir.

KORLYM sağlıklı kişilerde simvastatin ve simvastatin aside maruziyeti önemli ölçüde artırdı. Simvastatin veya lovastatinin birlikte kullanımı, miyopati ve rabdomiyoliz riskinin artması nedeniyle kontrendikedir.

CYP3A'nın diğer substratlarının siklosporin, dihidroergotamin, ergotamin, fentanil, pimozid, kinidin, sirolimus ve takrolimus gibi dar terapötik aralıklarla maruz kalması, KORLYM ile birlikte uygulanarak arttırılabilir. Bu nedenle, bu tür CYP3A substratlarının KORLYM ile birlikte kullanımı kontrendikedir.

KORLYM ile birlikte uygulanırsa, CYP3A'nın birincil metabolizma yolu olduğu benzer yüksek ilk geçiş metabolizmasına sahip diğer ilaçlar çok dikkatli kullanılmalıdır. Mümkün olduğunda terapötik ilaç izleme ile mümkün olan en düşük doz ve / veya azalmış dozlama sıklığı kullanılmalıdır. Eşzamanlı KORLYM ile mümkün olduğunda bu metabolik özellikleri olmayan alternatif ilaçların kullanılması tavsiye edilir

CYP3A tarafından düşük ilk geçiş metabolizmasına maruz kalan ilaçlar veya CYP3A'nın ana metabolik yol olmadığı ilaçlar KORLYM ile birlikte uygulanırsa, uygun izleme ve takip ile gerekli en düşük dozda eşlik eden ilaç kullanın.

CYP3A İnhibitörleri

CYP3A'yı inhibe eden ilaçlar plazma mifepriston konsantrasyonlarını artırabilir ve KORLYM dozunun azaltılması gerekebilir.

Ketokonazol ve itrakonazol, nefazodon, ritonavir, nelfinavir, indinavir, atazanavir, amprenavir ve fosamprenavir, boceprevir, klaritromisin, conivaptan, lopinavir, mibefradil, posakonazol, sakinavir, telaprevir, telitrom. Bu etkileşimin klinik etkisi araştırılmamıştır. Bu nedenle, bu ilaçlar KORLYM ile kombinasyon halinde reçete edildiğinde çok dikkatli olunmalıdır. Bu ajanların birlikte kullanılmasının yararı, potansiyel risklere karşı dikkatle tartılmalıdır. KORLYM dozu 300 mg ile sınırlandırılmalı ve sadece gerektiğinde kullanılmalıdır.

Amprenavir, aprepitant, atazanavir, siprofloksasin, darunavir / ritonavir, diltiazem, eritromisin, flukonazol, fosamprenavir, greyfurt suyu, imatinib veya verapamil gibi orta derecede CYP3A inhibitörleri, KORLYM ile kombinasyon halinde uygulandığında dikkatli kullanılmalıdır

CYP3A İndükleyicileri

KORLYM ile birlikte uygulandığında CYP3A'yı indükleyen hiçbir ilaç araştırılmamıştır. Rifampin, rifabutin, rifapentin, fenobarbital, fenitoin, karbamazepin ve St. gibi KORLYM ve CYP3A indükleyicilerinin birlikte uygulanmasından kaçının. John’un şarabı.

Metabolize İlaçlar CYP2C8 / 2C9 tarafından

KORLYM, CYP2C8 / 2C9'un bir inhibitörü olduğundan, metabolizması büyük ölçüde veya sadece CYP2C8 / 2C9 tarafından aracılık edilen bir ilaçla KORLYM'nin eşzamanlı kullanımı, ilacın plazma konsantrasyonlarının artmasına neden olabilir.

KORLYM, sağlıklı kişilerde tipik bir CYP2C8 / 2C9 substratı olan fluvastatin maruziyetini önemli ölçüde artırdı. KORLYM ile birlikte verildiğinde, CYP2C8 / 2C9 substratları olan ilaçlar (steroidal olmayan antienflamatuar ilaçlar, warfarin ve repaglinid dahil) önerilen en küçük dozlarda kullanılmalıdır ve hastalar olumsuz etkiler açısından yakından izlenmelidir.

Metabolize İlaçlar CYP2B6 tarafından

Mifepriston, CYP2B6'nın bir inhibitörüdür ve bupropion ve efavirenz gibi CYP2B6 tarafından metabolize edilen ilaçların maruziyetinde önemli artışlara neden olabilir. Mifepristonun CYP2B6 substratları üzerindeki etkisini değerlendirmek için hiçbir çalışma yapılmadığından, bupropion ve efavirenz'in birlikte kullanımı dikkatle yapılmalıdır.

Hormonal Kontraseptiflerin Kullanımı

Mifepriston bir progesteron-reseptör antagonistidir ve hormonal kontraseptiflerin etkinliğine müdahale edecektir. Bu nedenle hormonal olmayan kontraseptif yöntemler kullanılmalıdır.

Kategori X

KORLYM gebelikte kontrendikedir. KORLYM hamile bir kadına uygulandığında fetal zarara neden olabilir, çünkü KORLYM kullanımı hamilelik kaybına neden olur. Progesteron reseptöründe mifepriston tarafından hem endojen hem de eksojen progesteronun inhibisyonu gebelik kaybına neden olur. KORLYM hamilelik sırasında kullanılırsa veya hasta bu ilacı alırken hamile kalırsa, hasta fetusun potansiyel tehlikesinden haberdar edilmelidir.

İnsan Verileri

Tek doz mifepriston maruziyetinden sonra on üç canlı doğum raporunda fetal anormallik kaydedilmemiştir.

Hayvan Verileri

Farelerde, sıçanlarda ve tavşanlarda 0.25 ila 4.0 mg / kg (vücut yüzey alanına göre maksimum klinik dozda insan maruziyetinden daha az) dozlarında teratoloji çalışmaları yapılmıştır. Mifepristonun anti-progestasyonel aktivitesi nedeniyle, fetal kayıplar kontrol hayvanlarından çok daha yüksekti. Tavşan çalışmalarında insan maruziyetinden daha az bir zamanda kafatası deformiteleri tespit edilmiştir, ancak sıçanlarda veya farelerde bugüne kadar mifepristonun teratojenik etkileri gözlenmemiştir. Bu deformiteler büyük olasılıkla progesteron reseptörünün antagonizminden kaynaklanan uterus kasılmalarının mekanik etkilerinden kaynaklanmıştır.

Klinik Araştırmalar Deneyimi

Klinik araştırmalar çok çeşitli koşullar altında yapıldığından, gözlenen advers reaksiyon oranları diğer klinik çalışmalardaki oranlarla doğrudan karşılaştırılamaz ve klinik uygulamada gözlenen oranları yansıtmayabilir.

KORLYM kullanımına ilişkin güvenlik verileri, kontrolsüz, açık etiketli, çok merkezli bir çalışmaya kayıtlı Cushing sendromlu 50 hastadan elde edilebilir (Çalışma 400). Kırk üç hastada Cushing hastalığı vardı ve biri hariç hepsi daha önce hipofiz ameliyatı geçirmişti. Dört hastada ektopik ACTH sekresyonu ve üçünde adrenal karsinom vardı. Hastalar 24 haftaya kadar tedavi edildi. İlk 14 gün boyunca günde 300 mg'lık bir doz uygulandı; daha sonra, tolere edilebilirlik ve klinik yanıt değerlendirmelerine dayanarak doz günde 300 mg'lık artışlarla arttırılabilir. Dozlar, <60 kg olan hastalar için günde 900 mg'a veya> 60 kg olan hastalar için günde 1200 mg'a kadar artırıldı.

En sık bildirilen advers reaksiyonlar (KORLYM ile ilişkiye bakılmaksızın hastaların%% 20'sinde bildirilmiştir) bulantı, yorgunluk, baş ağrısı, kan potasyumunda azalma, artralji, kusma, periferik ödem, hipertansiyon, baş dönmesi, iştah azalması ve endometriyal hipertrofidir. İlaca bağlı advers olaylar, hastaların% 40'ında dozun kesilmesine veya çalışma ilacının azalmasına neden olmuştur.

KORLYM ile ilişkisi ne olursa olsun, KORLYM alan Cushing sendromlu hastaların%% 10'unda meydana gelen advers reaksiyonlar Tablo 1'de gösterilmektedir.

Tablo 1. KORLYM Alan Cushing Sendromlu Hastaların ≥% 10'unda Ortaya Çıkan Tedavide Ortaya Çıkan Yan Etkiler

Laboratuvar Testleri

KORLYM ile tedaviden sonra yüksek yoğunluklu lipoprotein-kolesterol (HDL-C) seviyelerinde azalma gözlenmiştir. HDL-C'de düşüş yaşayan çalışma deneklerinde, ilacın kesilmesinden sonra seviyeler taban çizgisine döndü. Cushing sendromlu hastalarda tedaviye bağlı azalmanın HDL-C düzeylerindeki klinik önemi bilinmemektedir.

Cushing sendromlu hastaların bir çalışmasında, KORLYM tedavisi sırasında deneklerin% 44'ünde hipokalemi gözlendi. Bu durumlarda hipokalemi, potasyum takviyesi ve / veya mineralokortikoid antagonist tedavisi ile tedaviye yanıt verdi (örn., spironolakton veya eplerenon). Hipokalemi KORLYM başlamadan önce düzeltilmelidir

KORLYM ile tedavi edilen hastalarda tiroid uyarıcı hormon (TSH) yükselmeleri görülmüştür. Başlangıçta saptanabilir TSH'si olan 42 denekten sekizi (% 19) TSH'de normal aralığın üzerinde artış gösterirken asemptomatik kalmıştır. Çalışma sonunda KORLYM kesildiğinde müdahale olmaksızın çoğu hastada TSH seviyeleri normale döndü.

Vajinal Kanama ve Endometrial Değişiklikler

Çalışma 400'de endometriyumun kalınlığı, başlangıçtaki ortalama 6.14 mm'den (n = 23), premenopozal kadınlarda deneme sonunda (n = 18) 15.7 mm'ye yükseldi; postmenopozal kadınlarda artış 2.75 mm'den (n = 6) 7.35 mm'ye (n = 8) yükselmiştir. Başlangıç ve deneme sonu transvajinal ultrasonu (% 38) olan 10/26 kadınlarda normalin üst sınırının üzerinde endometriyal kalınlık bildirilmiştir. Endometriyal kalınlık, çalışmanın sonunda tedavinin kesilmesinden 6 hafta sonra 10 hastanın 3'ünde normal aralığa döndü. Vajinal kanama 35 kadından 5'inde (% 14) meydana geldi. Vajinal kanaması olan beş denekten ikisinde normal endometriyal kalınlık vardı. Altı hastada endometriyal biyopsiler yapıldı; bu hastaların beşinde endometriyal kalınlaşma vardı. Örneklenen vakalarda endometriyal karsinom tespit edilmedi.

Ek Veri Fom Klinik Çalışmaları

Aşağıdakiler, Çalışma 400'de ≥% 5 ila% 10 frekanslarında bildirilen ve KORLYM'nin etki mekanizması ile ilişkili olabilecek advers olaylardır:

Gastrointestinal hastalıklar: gastroözofageal reflü, karın ağrısı

Genel bozukluklar ve uygulama bölgesine ilişkin hastalıklar: asteni, halsizlik, ödem, çukurlaşma ödemi, susuzluk

Soruşturmalar: kan trigliseritleri arttı

Metabolizma ve beslenme bozuklukları: hipoglisemi

Kas-iskelet sistemi ve bağ dokusu bozuklukları: kas güçsüzlüğü, yan ağrısı, kas-iskelet sistemi göğüs ağrısı

Psikiyatrik bozukluklar: uykusuzluk

Üreme sistemi ve meme hastalıkları: vajinal kanama, metrorrhagia

Adrenal Yetersizlik

Çalışma 400'de iki konuda (% 4) adrenal yetmezlik bildirilmiştir. Adrenal yetmezliğin en tipik belirtileri bulantı ve iştah azalmasıydı. Olaylar sırasında hipotansiyon veya hipoglisemi bildirilmemiştir. Her iki durumda da KORLYM kesintisi ve / veya deksametazon uygulaması ile adrenal yetmezlik düzeldi.

Döküntü

Çalışma 400'de 2 kişide (% 4) genelleştirilmiş makülo-papüler döküntü bildirilmiştir. İki ek denek kaşıntı geliştirdi (% 4). Hiçbiri KORLYM'nin kesilmesine neden olmadı ve tüm olaylar çalışmanın sonunda çözüldü.

Pazarlama Sonrası Deneyim

KORLYM'nin onay sonrası kullanımı sırasında aşağıdaki advers reaksiyon tanımlanmıştır. Bu reaksiyonlar belirsiz büyüklükteki bir popülasyondan gönüllü olarak bildirildiğinden, sıklıklarını güvenilir bir şekilde tahmin etmek veya ilaca maruz kalma ile nedensel bir ilişki kurmak her zaman mümkün değildir.

- Anjiyoödem

KORLYM doz aşımı konusunda deneyim yoktur

Mifepriston, kortizolün etkilerini bloke etmek için reseptör seviyesinde hareket ettiğinden, antagonistik eylemleri hipotalamik-hipofiz-adrenal (HPA) eksenini, aynı zamanda etkilerini engelleyecek şekilde etkiler.

Mifepriston ve üç aktif metabolit, glukokortikoid reseptörü (sırasıyla% 100,% 61,% 48 ve% 45) deksametazondan (% 23) veya kortizolden (% 9) daha fazla afiniteye sahiptir.

Emilim

Oral uygulamayı takiben, mifepristonun pik plazma konsantrasyonlarına kadar geçen süre, tek dozdan 1 ila 2 saat sonra ve sağlıklı gönüllülerde 600 mg KORLYM'nin çoklu dozlarını takiben 1 ila 4 saat arasında meydana geldi. Mifepriston pikinin üç aktif metabolitinin ortalama plazma konsantrasyonları, çoklu dozlardan 2 ila 8 saat sonra 600 mg / gün ve metabolitlerin birleşik konsantrasyonları ana mifepristonun konsantrasyonunu aşıyor. Mifepristona maruz kalma, dozla orantılı olarak önemli ölçüde daha azdır. Kararlı duruma geçme süresi 2 hafta içindedir ve ebeveyn mifepristonun ortalama (SD) yarı ömrü, 600 mg / gün KORLYM'nin çoklu dozlarını takiben 85 (61) saattir

Yiyeceklerin KORLYM'nin farmakokinetiği üzerindeki etkilerini değerlendiren çalışmalar, gıda ile dozlandığında mifepristonun plazma seviyelerinde önemli bir artış olduğunu göstermektedir. Tutarlı plazma ilaç konsantrasyonları elde etmek için hastalara ilaçlarını her zaman yemeklerle almaları talimatı verilmelidir.

Dağıtım

Mifepriston alfa-1-asit glikoproteine (AAG) yüksek oranda bağlanır ve 100 mg (2.5 μM) veya daha yüksek dozlarda doygunluğa yaklaşır. Mifepriston ve metabolitleri de albümine bağlanır ve merkezi sinir sistemi (CNS) dahil olmak üzere diğer dokulara dağıtılır. Belirlendiği gibi in vitro denge diyalizi ile mifepristonun ve üç aktif metabolitinin insan plazma proteinlerine bağlanması konsantrasyona bağlıydı. Bağlanma mifepriston için yaklaşık% 99.2 idi ve klinik olarak anlamlı konsantrasyonlarda üç aktif metabolit için% 96.1 ila 98.9 arasında değişiyordu.

Metabolizma

Sitokrom P450 3A4'ün (CYP3A4) insan karaciğer mikrozomlarında mifepriston metabolizmasında rol oynadığı gösterilmiştir. Bilinen aktif metabolitlerden ikisi demetilasyonun (bir monodemetillenmiş ve bir di-demetillenmiş) ürünüdür, üçüncü bir aktif metabolit hidroksilasyondan (monohidroksillenmiş) kaynaklanır.

Eliminasyon ve Boşaltım

Boşaltım öncelikle fekal yoldan (yaklaşık% 90) yapılır.