Dovato

DOVATO, antiretroviral tedavi öyküsü olmayan ve DOVATO'nun tek tek bileşenlerine dirençle ilişkili bilinen bir ikamesi olmayan yetişkinlerde insan immün yetmezlik virüsü tip 1 (HIV-1) enfeksiyonunun tedavisi için tam bir rejim olarak endikedir

Dovato ile Tedaviyi Başlatmadan Önce veya Başlarken Test Yapılması

DOVATO başlamadan önce veya başlatılırken hastaları HBV enfeksiyonu açısından test edin .

Çocuk doğurma potansiyeli olan bireylerde DOVATO başlamadan önce hamilelik testi yapın .

Önerilen Dozaj

DOVATO, 50 mg dolutegravir ve 300 mg lamivudin içeren sabit dozlu bir kombinasyon ürünüdür. Yetişkinlerde DOVATO'nun önerilen dozaj rejimi, günde bir kez yiyecek olsun veya olmasın ağızdan alınan bir tablettir .

Birlikte Uygulanan Bazı İlaçlarla Önerilen Dozaj

DOVATO içindeki dolutegravir dozu (50 mg), Tablo l'de listelenen ve dolutegravir konsantrasyonlarını azaltabilecek ilaçlarla birlikte uygulandığında yetersizdir; aşağıdaki dolutegravir dozaj rejimi önerilir.

Tablo 1. Birlikte Uygulanan İlaçlarla DOVATO için Doz Önerileri

Böbrek yetmezliği olan hastalarda önerilmez

DOVATO sabit dozlu bir tablet olduğundan ve doz ayarlanamadığından, kreatinin klerensi dakikada 50 mL'den az olan hastalarda DOVATO önerilmez .

Şiddetli Karaciğer yetmezliği olan hastalarda önerilmez

Şiddetli karaciğer yetmezliği olan hastalarda (Child-Pugh Skoru C) DOVATO önerilmez .

DOVATO hastalarda kontrendikedir:

• dolutegravir veya lamivudine karşı önceden aşırı duyarlılık reaksiyonu ile.
• artan dofetilid plazma konsantrasyonları potansiyeli ve ciddi ve / veya hayatı tehdit eden olaylar riski nedeniyle dofetilid almak .

UYARILAR

Bir parçası olarak dahil "KORUMALAR" Bölüm

ÖNLEMLER

HIV-1 ve HBV ile Birlikte Enfekte Olan Hastalar

Lamivudine Dirençli HBV'nin Ortaya Çıkışı ve HBV'nin Tedavi Sonrası Alevlenmesi Riski

HIV-1'li tüm hastalar DOVATO başlamadan önce veya başlatılırken HBV varlığı açısından test edilmelidir

Lamivudine Dirençli HBV'nin ortaya çıkışı

HIV-1 ve HBV ile enfekte olmuş kişilerde kronik HBV tedavisi için lamivudinin güvenliği ve etkinliği belirlenmemiştir. Lamivudine direnç ile ilişkili HBV varyantlarının ortaya çıkması, lamivudin içeren antiretroviral rejimler ile eşzamanlı enfeksiyon varlığında HIV-1 ile enfekte kişilerde bildirilmiştir HBV. HIV-1 ve HBV ile enfekte hastalara DOVATO uygulanmasına karar verilirse, kronik HBV'nin uygun tedavisi için ek tedavi düşünülmelidir; aksi takdirde, alternatif bir rejim düşünün.

HIV-1 ve HBV ile enfekte hastalarda HBV'nin Şiddetli Akut Alevlenmesi

HIV-1 ve HBV ile enfekte olan ve lamivudin içeren ürünleri bırakan hastalarda şiddetli akut HBV alevlenmeleri bildirilmiştir, ve DOVATO kesilerek ortaya çıkabilir. DOVATO'yu bırakan HIV-1 ve HBV ile enfekte olan hastalar, DOVATO ile tedaviyi bıraktıktan sonra en az birkaç ay boyunca hem klinik hem de laboratuvar takibi ile yakından izlenmelidir. Uygunsa, anti-HBV tedavisinin başlatılması gerekebilir, özellikle ileri karaciğer hastalığı veya sirozu olan hastalarda, tedavi sonrası hepatitin alevlenmesi hepatik dekompansasyona ve karaciğer yetmezliğine yol açabilir.

Aşırı duyarlılık Reaksiyonları

DOVATO'nun bir bileşeni olan dolutegravir kullanımı ile aşırı duyarlılık reaksiyonları bildirilmiştir ve döküntü, anayasal bulgular ve bazen karaciğer hasarı da dahil olmak üzere organ disfonksiyonu ile karakterize edilmiştir. Bu olaylar Faz 3 klinik çalışmalarında dolutegravir alan deneklerin <% 1'inde bildirilmiştir.

Aşırı duyarlılık reaksiyonlarının belirtileri veya semptomları gelişirse (ancak bunlarla sınırlı olmamak üzere, ateş, genel halsizlik, yorgunluk, kas veya eklem ağrıları, kabarcıklar veya cildin soyulması, oral kabarcıklar veya lezyonlar, konjonktivit dahil) derhal DOVATO'yu bırakın , yüz ödemi, hepatit, eozinofili, anjiyoödem, nefes almada zorluk). Karaciğer aminotransferazları dahil klinik durum izlenmeli ve uygun tedavi başlatılmalıdır. Aşırı duyarlılığın başlamasından sonra DOVATO veya diğer şüpheli ajanlarla tedavinin durdurulmasındaki gecikme, hayatı tehdit eden bir reaksiyona neden olabilir .

Hepatotoksisite

Dolutegravir içeren bir rejim alan hastalarda hepatik advers olaylar bildirilmiştir . Altta yatan hepatit B veya C olan hastalar, DOVATO kullanımı ile transaminaz yükselmelerinin kötüleşmesi veya gelişmesi için yüksek risk altında olabilir . Bazı durumlarda, transaminazlardaki yükselmeler, özellikle anti-hepatit tedavisinin geri çekildiği ortamda bağışıklık sulandırma sendromu veya HBV reaktivasyonu ile tutarlıydı. Önceden var olan hepatik hastalığı veya diğer tanımlanabilir risk faktörleri olmayan dolutegravir içeren bir rejim alan hastalarda yüksek serum karaciğer biyokimyaları, hepatit ve akut karaciğer yetmezliği dahil hepatik toksisite vakaları da bildirilmiştir. TRIUMEQ (abakavir, dolutegravir ve lamivudin) ile karaciğer nakline yol açan ilaca bağlı karaciğer hasarı bildirilmiştir. Hepatotoksisite için izleme önerilir.

Embriyo-Fetal Toksisite

Gözlemsel bir çalışmanın ön verileri, DOVATO'nun bir bileşeni olan dolutegravirin, gebe kalma sırasında ve erken gebelikte uygulandığında nöral tüp defekti riskinin artmasıyla ilişkili olduğunu göstermiştir. Dolutegravir kullanımı ile ilişkili bildirilen nöral tüp defekt tiplerinin sınırlı bir şekilde anlaşılması ve gebe kalma tarihi kesin olarak belirlenemeyebileceğinden, gebeliğin ilk üç ayında gebe kalma sırasında DOVATO kullanımından kaçının .

Hamile kalma planları varsa veya DOVATO'dayken ilk üç aylık dönemde hamilelik doğrulanırsa, mümkünse alternatif bir rejime geçin.

Gebeliğin ilk üç ayında DOVATO kullanımını dışlamak için çocuk doğurma potansiyeli olan bireylerde DOVATO'nun başlatılmasından önce hamilelik testi yapın .

Çocuk doğurma potansiyeli olan bireylere sürekli olarak etkili doğum kontrolü kullanmalarını tavsiye edin .

Steatozlu Laktik Asidoz ve Şiddetli Hepatomegali

Lamivudin (DOVATO'nun bir bileşeni) dahil olmak üzere nükleosid analoglarının kullanımı ile laktik asidoz ve ölümcül vakalar da dahil olmak üzere steatozlu şiddetli hepatomegali bildirilmiştir. Bu vakaların çoğu kadınlarda olmuştur. Kadın cinsiyeti ve obezite, antiretroviral nükleosid analogları ile tedavi edilen hastalarda laktik asidoz ve steatozlu şiddetli hepatomegali gelişimi için risk faktörleri olabilir. Karaciğer hastalığı için bilinen risk faktörleri olan herhangi bir hastaya DOVATO uygulanırken yakından izleyin. DOVATO ile tedavi, laktik asidozu veya belirgin hepatotoksisiteyi düşündüren klinik veya laboratuvar bulguları geliştiren, belirgin transaminaz yükselmeleri olmasa bile hepatomegali ve steatozu içerebilen herhangi bir hastada askıya alınmalıdır.

Olumsuz Reaksiyon Riski veya İlaç Etkileşimlerine Bağlı Virolojik Yanıt Kaybı

DOVATO ve diğer ilaçların birlikte uygulanması, bazıları aşağıdakilere yol açabilecek bilinen veya potansiyel olarak önemli ilaç etkileşimlerine neden olabilir

• DOVATO'nun terapötik etkisinin kaybı ve olası direnç gelişimi.
• Birlikte uygulanan ilaçların daha fazla maruz kalmasından kaynaklanan klinik olarak anlamlı advers reaksiyonlar.

Bağışıklık Sulandırma Sendromu

DOVATO dahil kombinasyon antiretroviral tedavi ile tedavi edilen hastalarda bağışıklık rekonstrüksiyon sendromu bildirilmiştir. Kombine antiretroviral tedavinin ilk aşamasında, bağışıklık sistemleri yanıt veren hastalar, sade veya rezidüel fırsatçı enfeksiyonlara (örneğin Mycobacterium avium enfeksiyon, sitomegalovirüs, Pneumocystis jirovecii pnömoni (PCP) veya tüberküloz), bu da daha fazla değerlendirme ve tedavi gerektirebilir.

Bağışıklık sulandırması ortamında otoimmün bozuklukların (Graves hastalığı, polimiyozit ve Guillain-Barré sendromu gibi) de meydana geldiği bildirilmiştir; bununla birlikte, başlama zamanı daha değişkendir ve tedaviye başladıktan aylar sonra ortaya çıkabilir.

Hasta Danışmanlığı Bilgileri

Hastaya FDA onaylı hasta etiketlemesini (HASTA BİLGİLERİ) okumasını tavsiye edin.

Hepatit B Eş Enfeksiyonunda Lamivudine Dirençli HBV'nin ortaya çıkışı

HIV-1 hastalarına DOVATO'dan önce veya başlatılırken HBV varlığı açısından test edilmesini tavsiye edin. HIV-1 ve HBV ile enfekte olan hastalara, lamivudine dirençle ilişkili HBV varyantlarının ortaya çıkmasının, lamivudin içeren antiretroviral rejimler alan HIV-1 ile enfekte kişilerde bildirildiğini söyleyin. DOVATO ile tedavi edilen HIV-1 ve HBV ile enfekte olan hastalara, kronik HBV'nin uygun tedavisi için ek tedavi düşünülüp düşünülmeyeceği konusunda sağlık uzmanlarıyla görüşmelerini tavsiye edin .

HBV Ko-Enfeksiyonu Olan Hastalarda Hepatitin Şiddetli Akut Alevlenmesi

DOVATO'dan önce veya başlatılırken HIV-1 hastalarına HBV varlığı açısından test edilmesini tavsiye edin. HIV-1 ve HBV ile enfekte olan hastalara, lamivudin tedavisi kesildiğinde bazı durumlarda karaciğer hastalığının kötüleştiğini bildirin. Hastalara rejimdeki değişiklikleri sağlık hizmeti sağlayıcıları ile tartışmaları konusunda tavsiyelerde bulunun .

Aşırı duyarlılık Reaksiyonları

Döküntü gelişirse hastalara derhal sağlık uzmanlarıyla iletişime geçmelerini tavsiye edin. Hastalara DOVATO almayı derhal bırakmalarını ve aşağıdaki semptomlardan herhangi biriyle ilişkili bir döküntü geliştirmeleri durumunda tıbbi yardım almalarını söyleyin, çünkü şiddetli aşırı duyarlılık gibi daha ciddi bir reaksiyonun işareti olabilir: ateş; genellikle kötü bir his; aşırı yorgunluk; kas veya eklem ağrıları; kabarcıklar veya cildin soyulması; oral kabarcıklar veya lezyonlar; göz iltihabı; yüz şişmesi; gözlerin şişmesi, dudaklar, dil, veya ağız; nefes alma zorluğu; ve / veya karaciğer problemlerinin belirti ve semptomları (Örneğin., cildin veya gözlerin beyazlarının sararması; koyu veya çay renkli idrar; soluk renkli dışkı veya bağırsak hareketleri; mide bulantısı; kusma; iştah kaybı; veya kaburgaların sağ tarafında ağrı, ağrı veya hassasiyet). Hastalara aşırı duyarlılık meydana gelirse yakından izleneceklerini, laboratuvar testlerinin sipariş edileceğini ve uygun tedavinin başlatılacağını söyleyin .

Hepatotoksisite

Hastalara DOVATO'nun bir bileşeni olan dolutegravir ile hepatotoksisite bildirildiğini bildirin . Hastalara DOVATO tedavisi sırasında hepatotoksisite izlemenin önerildiğini bildirin.

Embriyo-Fetal Toksisite

Gebeliğin ilk üç ayında gebe kalma sırasında DOVATO kullanımından kaçınmak için çocuk doğurma potansiyeli olan bireylere tavsiyede bulunun. Çocuk doğurma potansiyeli olan bireylere, hamile kalmayı planlıyorlarsa veya DOVATO ile tedavi sırasında hamilelikten şüpheleniliyorsa sağlık uzmanlarıyla iletişim kurmalarını tavsiye edin .

DOVATO alan çocuk doğurma potansiyeli olan bireylere sürekli olarak etkili doğum kontrolü kullanmalarını tavsiye edin .

Steatozlu Laktik Asidoz / Hepatomegali

Hastalara DOVATO dahil bazı HIV ilaçlarının karaciğer büyümesi (hepatomegali) ile laktik asidoz adı verilen nadir fakat ciddi bir duruma neden olabileceğini bildirin .

İlaç Etkileşimleri

DOVATO birçok ilaçla etkileşime girebilir; bu nedenle hastalara sağlık uzmanlarına başka herhangi bir reçeteli veya reçetesiz ilaç veya St dahil bitkisel ürünlerin kullanımını bildirmelerini tavsiye edin. John’un şarabı .

Bağışıklık Sulandırma Sendromu

DOVATO dahil kombinasyon antiretroviral tedavi başladıktan hemen sonra hastalara, önceki enfeksiyondan iltihaplanma meydana gelebileceğinden, enfeksiyon belirtileri ve semptomları hakkında derhal sağlık uzmanlarını bilgilendirmelerini tavsiye edin .

Gebelik Sicili

Hamilelik sırasında DOVATO'ya maruz kalanlarda fetal sonuçları izlemek için antiretroviral gebelik kaydı olduğunu hastalara bildirin .

Emzirme

HIV-1 enfeksiyonu olan annelere emzirmemelerini söyleyin, çünkü HIV-1 anne sütündeki bebeğe geçebilir .

Kaçırılan Doz

Hastalara bir doz DOVATO kaçırırlarsa, hatırladıkları anda almasını söyleyin. Hastalara bir sonraki dozlarını iki katına çıkarmamalarını veya reçete edilen dozdan daha fazlasını almamalarını tavsiye edin .

DOVATO, EPIVIR, TIVICAY ve TRIUMEQ, ViiV Healthcare şirketler grubuna ait veya lisanslı ticari markalardır.

Listelenen diğer marka, ilgili sahibine ait veya lisanslanmış bir ticari markadır ve ViiV Sağlık Grubu şirketlerine ait değildir veya bu şirketlere lisanslanmamıştır. Bu markanın üreticisi ViiV Sağlık Grubu şirketlerine veya ürünlerine bağlı değildir ve bunları desteklemez.

Klinik Olmayan Toksikoloji

Kanserojenez, Mutajenez, Doğurganlığın Bozukluğu

Kanserojenite

Dolutegravir

Farelerde ve sıçanlarda iki yıllık karsinojenisite çalışmaları dolutegravir ile gerçekleştirildi. Farelere 500 mg / kg'a kadar dozlar uygulandı ve sıçanlara 50 mg / kg'a kadar dozlar verildi. Farelerde, test edilen en yüksek dozlarda ilaca bağlı neoplazm insidansında önemli bir artış gözlenmedi, bu da dolutegravir EAA maruziyetinin önerilen dozda insanlardan yaklaşık 26 kat daha yüksek olmasına neden oldu. Sıçanlarda, test edilen en yüksek dozda ilaca bağlı neoplazm insidansında herhangi bir artış gözlenmedi, bu da dolutegravir AUC maruziyetlerinin önerilen dozda insanlardan 17 kat daha yüksek olmasına neden oldu.

Lamivudin

Farelerde ve sıçanlarda lamivudin ile yapılan uzun süreli karsinojenisite çalışmaları, önerilen dozda insan maruziyetinin 12 katına (farelere) ve 57 katına (sıçanlara) kadar maruz kaldığında kanserojen potansiyel kanıtı göstermemiştir.

Mutajenite

Dolutegravir

Dolutegravir, bakteriyel ters mutasyon testinde, bir fare lenfoma testinde veya içinde genotoksik değildi in vivo kemirgen mikronükleus testi.

Lamivudin

Lamivudin, L5178Y fare lenfoma tahlilinde mutajenik ve kültürlenmiş insan lenfositleri kullanılarak sitogenetik bir tahlilde klastojenikti. Lamivudin, bir mikrobiyal mutajenite testinde mutajenik değildi in vitro sıçan mikronükleus testinde, bir sıçan kemik iliği sitogenetik testinde ve sıçan karaciğerinde planlanmamış DNA sentezi için bir testte hücre dönüşüm deneyi.

Doğurganlığın Bozukluğu

Dolutegravir veya lamivudin, sıçanlarda erkek veya dişi doğurganlığını, önerilen dozda insanlarda maruziyetlerden sırasıyla yaklaşık 44 veya 112 kez daha yüksek maruziyetlerle ilişkili dozlarda etkilemedi.

Belirli Popülasyonlarda Kullanın

Gebelik

Gebelik Maruz Kalma Sicili

Hamilelik sırasında DOVATO'ya maruz kalan bireylerde hamilelik sonuçlarını izleyen bir hamilelik maruziyet kaydı vardır. Sağlık hizmeti sunucuları, 1-800-258-4263 numaralı telefondan Antiretroviral Gebelik Sicili'ni (APR) arayarak hastaları kaydetmeye teşvik edilir.

Risk Özeti

Bir gözlemsel çalışmadan elde edilen ön veriler, DOVATO'nun bir bileşeni olan dolutegravir, gebe kalma sırasında dolutegravir içeren antiretroviral rejimlere kıyasla uygulandığında nöral tüp defekti riskinin olası bir artışını tespit etmiştir. Nöral tüpün kapanmasıyla ilgili kusurlar gebelikten gebeliğin ilk 6 haftasına kadar ortaya çıktığından, gebelik zamanından gebeliğin ilk 6 haftasına kadar dolutegravire maruz kalan embriyolar potansiyel risk altındadır. Ek olarak, dolutegravir kullanımı ile gözlenen 4 doğum kusurundan (ensefalosel ve inisiyensefali) 2'si, sıklıkla nöral tüp defektleri olarak adlandırılsa da, süresi 6 haftadan daha geç olabilen nöral tüp kapanması meydana gelebilir. gebelik, ancak ilk üç aylık dönemde. Dolutegravir kullanımı ile ilişkili bildirilen nöral tüp defektlerinin türlerinin sınırlı anlaşılması ve gebe kalma tarihi kesin olarak belirlenemeyebileceğinden, gebeliğin ilk üç ayında gebe kalma sırasında DOVATO kullanımından kaçının. Gebeliğin ilk üç aylık döneminden sonra dolutegravir başlayan annelerden doğan bebeklerde nöral tüp defekti bildirilmemiştir .

Hamile kalma planları varsa veya ilk üç aylık dönemde DOVATO'da hamilelik doğrulanırsa, mümkünse alternatif bir rejime geçin. Gebe bireylere gebe kalma anından gebeliğin ilk üç aylık dönemine kadar DOVATO'ya maruz kalan embriyo için potansiyel risk konusunda tavsiyelerde bulunun.

Doğum kusurları ve düşük için ilaçla ilişkili bir riski kesin olarak değerlendirmek için hamilelik sırasında DOVATO kullanımı hakkında yeterli insan verisi yoktur. Belirtilen popülasyon için büyük doğum kusurları için arka plan riski bilinmemektedir. ABD genel popülasyonunda, klinik olarak tanınan gebeliklerde büyük doğum kusurları ve düşük için tahmini arka plan oranı sırasıyla% 2 ila% 4 ve% 15 ila% 20'dir.

Hayvan üreme çalışmalarında, sistemik maruziyetlerde (EAA) (tavşanlardan) daha az ve önerilen insan dozunda (RHD) insanlarda maruziyetin 50 katı (sıçan) dolutegravir ile olumsuz gelişimsel sonuçlara dair bir kanıt gözlenmemiştir . Organogenez sırasında lamivudinin hamile tavşanlara oral yoldan uygulanması, RHD'ye benzer sistemik maruziyette (EAA) embriyoletalite ile sonuçlandı; bununla birlikte, plazma konsantrasyonlarında (Cmax) organogenez sırasında RHD'nin 35 katı olan lamivudinin gebe sıçanlara oral yoldan uygulanması ile herhangi bir olumsuz gelişimsel etki gözlenmemiştir .

Veri

İnsan Verileri

Dolutegravir

Mayıs 2018 itibariyle, Botsvana'da devam eden bir doğum sonucu sürveyans çalışmasında, gebe kalma sırasında dolutegravir içeren rejimlere maruz kalan annelere 426 doğumdan (% 0.94) bildirilen 4 nöral tüp defekti vakası olmuştur. Buna karşılık, nöral tüp defekti prevalans oranları dolutegravir olmayan kolda% 0.12 (14 / 11.300) ve HIV ile enfekte olmamış kolda% 0.09 (61 / 66.057) idi. Dolutegravir ile bildirilen dört vaka, ensefalosel, anensefali, miyelomeningocele ve inisiyansfali içeren bir olguyu içeriyordu. Hamilelik sırasında dolutegravir başlayan bir kadından doğan hiçbir bebekte nöral tüp defekti yoktu (n = 2.812).

APR, klinik araştırmalar ve pazarlama sonrası veriler de dahil olmak üzere diğer kaynaklardan bugüne kadar analiz edilen veriler, dolutegravir ile nöral tüp defekt riskini ele almak için yetersizdir.

Lamivudin

APR'ye hamilelik sırasında 12.000'den fazla lamivudin maruziyetinin canlı doğumlarla sonuçlanacağı muhtemel raporlara dayanarak (ilk üç aylık dönemde maruz kalan 5.000'den fazla kişi dahil) MACDP'nin ABD referans popülasyonunda% 2.7'lik arka plan doğum kusur oranına kıyasla lamivudin için genel doğum kusurları riski arasında bir fark yoktu. Canlı doğumlarda kusurların prevalansı% 3.0 idi (% 95 CI:% 2.6 ila% 3.5) lamivudin içeren rejimlere ilk trimester maruziyetini takiben% 2.9 (% 95 CI:% 2.5, % 3.3) lamivudin içeren rejimlere ikinci / üçüncü trimester maruziyetinin ardından.

Lamivudin farmakokinetiği, Güney Afrika'da yapılan 2 klinik çalışma sırasında hamile kadınlarda incelenmiştir. Çalışmalar, zidovudin ile günde iki kez 150 mg lamivudin kullanarak 16 haftalık gebelikte farmakokinetiği değerlendirdi, Zidovudin ile günde iki kez 150 mg lamivudin kullanarak 38 haftalık gebelikte 10 kadın, ve diğer antiretroviraller olmadan günde iki kez 300 mg lamivudin kullanarak 38 haftalık gebelikte 10 kadın. Bu denemeler etkinlik bilgisi sağlayacak şekilde tasarlanmamış veya güçlendirilmemiştir. Lamivudin konsantrasyonları genellikle maternal, yenidoğan ve göbek kordonu serum örneklerinde benzerdi. Deneklerin bir alt grubunda, doğal membran rüptürünün ardından amniyotik sıvı örnekleri toplandı ve lamivudinin insanlarda plasentayı geçtiği doğrulandı. Doğumdaki sınırlı verilere dayanarak, medyan (aralık) amniyotik sıvı lamivudin konsantrasyonları, eşleştirilmiş maternal serum konsantrasyonuna (n = 8) kıyasla 3.9 kat (1.2-12.8 kat) daha fazlaydı.

Hayvan Verileri

Dolutegravir

Dolutegravir, sırasıyla Gestation Günleri 6 ila 17 ve 6 ila 18'de hamile sıçanlara ve tavşanlara (1.000 mg / kg / güne kadar) ve ayrıca Gestation Günü 6 ila Laktasyon / Postpartum Günü 20'deki sıçanlara oral yoldan uygulandı. Test edilen en yüksek doza kadar embriyo-fetal (sıçanlar ve tavşanlar) veya doğum öncesi / sonrası (sıçanlar) gelişim üzerinde hiçbir olumsuz etki gözlenmemiştir. Organogenez sırasında, sistemik maruziyetler (AUC) tavşanlarda dolutegravir, RHD'de insanlarda maruziyetten daha azdı ve sıçanlarda, RHD'de insanlarda maruziyetin yaklaşık 50 katıydı. Sıçan doğum öncesi / sonrası gelişim çalışmasında, maternal toksik bir dozda emzirme sırasında gelişen yavruların vücut ağırlığında azalma gözlenmiştir (RHD'de insan maruziyetinin yaklaşık 50 katı).

Lamivudin

Lamivudin, hamile sıçanlara (90, 600 ve 4.000 mg / kg / gün) ve tavşanlara (90, 300 ve 1.000 mg / kg / gün ve 15, 40 ve 90 mg / kg / gün) oral yoldan uygulandı. organogenez sırasında (7 ila 16 Gestasyon Günlerinde) (. Plazma konsantrasyonları üreten dozlarda sıçanlarda ve tavşanlarda lamivudine bağlı fetal malformasyonlara dair bir kanıt gözlenmemiştir (Cmax) RHD'de insan maruziyetinden yaklaşık 35 kat daha yüksek. Tavşanda sistemik maruziyetlerde erken embriyoletalite kanıtı görülmüştür (AUC) insanlarda gözlemlenenlere benzer, ancak sıçanlarda plazma konsantrasyonlarında bu etkinin bir göstergesi yoktu (Cmax) RHD'de insan maruziyetinden 35 kat daha yüksek. Gebe sıçanlarda yapılan çalışmalar lamivudinin plasenta yoluyla fetüse aktarıldığını göstermiştir. Sıçanlarda doğurganlık / doğum öncesi ve sonrası gelişim çalışmasında lamivudin, 180, 900 ve 4.000 mg / kg / gün dozlarında (eşleşmeden 20. Gün'e kadar) oral yoldan uygulandı. Çalışmada, doğurganlık ve üreme performansı da dahil olmak üzere yavruların gelişimi, lamivudinin maternal uygulamasından etkilenmemiştir.

Emzirme

Risk Özeti

Hastalık Kontrol ve Önleme Merkezleri, Amerika Birleşik Devletleri'ndeki HIV-1 ile enfekte olmuş annelerin, doğum sonrası HIV-1 enfeksiyonunun bulaşma riskini önlemek için bebeklerini emzirmemelerini önermektedir.

DOVATO'nun bir bileşeni olan lamivudin, anne sütünde bulunur. DOVATO'nun bir bileşeni olan dolutegravirin anne sütünde bulunup bulunmadığı bilinmemektedir. Emziren sıçanlara uygulandığında, sütte dolutegravir vardı . DOVATO veya DOVATO bileşenlerinin emzirilen bebek üzerindeki etkileri veya ilaçların süt üretimi üzerindeki etkileri hakkında bilgi yoktur.

(1) HIV-1 bulaşma (HIV negatif bebeklerde), (2) viral direnç geliştirme (HIV pozitif bebeklerde) ve (3) emzirilen bir bebekte yetişkinlerde görülenlere benzer advers reaksiyonlar potansiyeli nedeniyle , annelere DOVATO alıyorlarsa emzirmemelerini söyleyin .

Veri

Hayvan Verileri

Dolutegravir, Laktasyon Günü 10'da 50 mg / kg'lık tek bir oral dozun ardından emziren sıçanların sütüne atılan birincil ilaca bağlı bileşendi ve dozdan 8 saat sonra gözlemlenen maternal plazma konsantrasyonlarının yaklaşık 1.3 katına kadar süt konsantrasyonları vardı.

Üreme Potansiyeli Kadınları ve Erkekleri

Gebelik Testi

DOVATO başlamadan önce çocuk doğurma potansiyeli olan bireylerde hamilelik testi yapın

Doğum kontrolü

Çocuk doğurma potansiyeli olan bireyler, nöral tüp defekti riski nedeniyle gebeliğin ilk üç ayında gebe kalma sırasında DOVATO kullanımından kaçınmalıdır .

DOVATO alan çocuk doğurma potansiyeli olan bireylere sürekli olarak etkili doğum kontrol yöntemi kullanmalarını tavsiye edin.

Pediatrik Kullanım

Pediyatrik hastalarda DOVATO'nun güvenliği ve etkinliği belirlenmemiştir.

Geriatrik Kullanım

DOVATO'nun klinik çalışmaları, genç deneklerden farklı tepki verip vermediklerini belirlemek için 65 yaş ve üstü yeterli sayıda denek içermiyordu. Genel olarak, hepatik, böbrek veya kalp fonksiyonlarında azalma sıklığını ve eşlik eden hastalık veya diğer ilaç tedavisini yansıtan yaşlı hastalarda DOVATO uygulamasında dikkatli olunmalıdır .

Böbrek Bozukluğu

DOVATO, kreatinin klerensi <50 mL / dak olan hastalar için önerilmez, çünkü DOVATO sabit dozlu bir kombinasyondur ve tek tek bileşenlerin dozu ayarlanamaz. Kreatinin klerensi <50 mL / dak olan hastalar için bir DOVATO bileşeni olan lamivudinin dozunun azaltılması gerekiyorsa, ayrı bileşenler kullanılmalıdır.

Karaciğer yetmezliği

Hafif veya orta şiddette karaciğer yetmezliği olan hastalarda (Child-Pugh Skor A veya B) DOVATO'nun doz ayarlamasına gerek yoktur. Dolutegravir, şiddetli karaciğer yetmezliği olan hastalarda (Child-Pugh Skoru C) çalışılmamıştır; bu nedenle, şiddetli karaciğer yetmezliği olan hastalar için DOVATO önerilmez.

Diğer Antiretroviral İlaçlarla Birlikte Uygulama

DOVATO, HIV-1 enfeksiyonunun tedavisi için tam bir rejimdir; bu nedenle, HIV-1 enfeksiyonunun tedavisi için diğer antiretroviral ilaçlarla birlikte uygulanması önerilmez . Diğer antiretroviral ilaçlarla potansiyel ilaç-ilaç etkileşimleri hakkında bilgi verilmemektedir .

Dovato'nun Diğer İlaçları Etkileme Potansiyeli

DOVATO'nun bir bileşeni olan dolutegravir, renal organik katyon taşıyıcılarını (OCT) 2 ve çoklu ilaç ve toksin ekstrüzyon taşıyıcısını (MATE) 1 inhibe eder; bu nedenle, dofetilid ve metformin gibi OCT2 veya MATE1 yoluyla elimine edilen ilaçların plazma konsantrasyonlarını artırabilir .

Diğer İlaçların Dovato Bileşenlerini Etkileme Potansiyeli

Dolutegravir, sitokrom P450 (CYP) 3A'nın bir katkısıyla üridin difosfat (UDP) -glukuronosil transferaz (UGT) 1A1 tarafından metabolize edilir. Dolutegravir ayrıca UGT1A3, UGT1A9, meme kanseri direnç proteini (BCRP) ve P-glikoproteinin ( in vitro.

Bu enzimleri ve taşıyıcıları indükleyen ilaçlar dolutegravir plazma konsantrasyonlarını azaltabilir ve DOVATO'nun terapötik etkisini azaltabilir . DOVATO ve bu enzimleri inhibe eden diğer ilaçların birlikte uygulanması dolutegravir plazma konsantrasyonlarını artırabilir.

Dolutegravirin çok değerlikli katyon içeren ürünlerle birlikte uygulanması dolutegravirin emiliminin azalmasına neden olabilir .

Kurulan ve Potansiyel Olarak Önemli İlaç Etkileşimleri

DOVATO ile ilaç etkileşimi çalışması yapılmamıştır. Açıklanan ilaç etkileşimleri, tek başına uygulandığında dolutegravir veya lamivudin ile yapılan çalışmalara dayanmaktadır . DOVATO ile potansiyel ilaç etkileşimleri hakkında bilgi Tablo 5'te verilmiştir. Bu öneriler, beklenen etkileşim büyüklüğü ve ciddi advers olaylar veya etkinlik kaybı potansiyeli nedeniyle ilaç etkileşim denemelerine veya öngörülen etkileşimlere dayanmaktadır .

Tablo 5. DOVATO için Kurulan ve Potansiyel Olarak Önemli Diğer İlaç Etkileşimleri: Dozdaki Değişiklikler, İlaç Etkileşimi Denemelerine veya Öngörülen Etkileşimlere Dayalı Olarak Önerilebilir

Aşağıdaki advers reaksiyonlar etiketlemenin diğer bölümlerinde tartışılmaktadır:

• HIV-1 ve HBV ile enfekte hastalar .
• Aşırı duyarlılık reaksiyonları .
• Hepatotoksisite .
• Laktik asidoz ve steatozlu şiddetli hepatomegali .
• Bağışıklık sulandırma sendromu .

Klinik Araştırmalar Deneyimi

Klinik araştırmalar çok çeşitli koşullar altında yapıldığından, bir ilacın klinik çalışmalarında gözlenen advers reaksiyon oranları, başka bir ilacın klinik çalışmalarındaki oranlarla doğrudan karşılaştırılamaz ve klinik uygulamada gözlemlenen oranları yansıtmayabilir.

Antiretroviral tedavi öyküsü olmayan ve tarama ziyaretinde plazma viral yükü ≤500,000 HIV-1 RNA kopyaları / mL olan HIV-1 ile enfekte yetişkinlerde DOVATO'nun güvenlik değerlendirmesi, 2 özdeş, çok merkezli, çift kör, kontrollü çalışmalar, GEMINI-1 ve GEMINI-2. Antiretroviral tedavi öyküsü olmayan toplam 1.433 HIV-1 ile enfekte yetişkin, günde bir kez tam bir rejim olarak dolutegravir (TIVICAY) 50 mg artı lamivudin (EPIVIR) 300 mg veya TIVICAY 50 mg artı sabit doz kombinasyonu tenofovir disoproksil fumarat (DF) (DF.

Havuzlanmış analizde kesilmeye yol açan advers olayların oranları, her iki tedavi kolundaki deneklerin% 2'si idi. Kesilmeye yol açan en yaygın advers olaylar psikiyatrik bozukluklardı: her iki tedavi kolundaki deneklerin <% 1'i.

GEMINI-1 ve GEMINI-2 denemelerinden 48. haftada bir yapılan analizlerin her iki tedavi kolunda deneklerin en az% 2'sinde gözlenen advers reaksiyonlar (tüm dereceler) Tablo 2'de verilmiştir.

GEMINI-1 ve GEMINI-2'den toplanan verilerin 48. Hafta analizinde TIVICAY artı EPIVIR için gözlenen advers reaksiyonlar, genellikle diğer antiretroviral ajanlarla birlikte uygulandığında tek tek bileşenler için advers reaksiyon profilleri ve şiddetleri ile tutarlıdır.

Tablo 2. Olumsuz Reaksiyonlar (Tüm Sınıflar) GEMINI-1 ve GEMINI-2'de Antiretroviral Tedavi Geçmişi Olmayan Yetişkinlerde Herhangi Bir Tedavi Grubundaki Deneklerin ≥% 2'sinde bildirilmiştir (Hafta 48 Toplanmış Analiz)

Daha Az Yaygın Olumsuz Reaksiyonlar

Aşağıdaki advers reaksiyonlar, dolutegravir artı lamivudin alan deneklerin <% 2'sinde meydana gelmiştir veya tek tek bileşenlerin, TIVICAY (dolutegravir) ve EPIVIR (lamivudin) reçete bilgilerinde açıklanan çalışmalardan kaynaklanmaktadır. Bazı olaylar ciddiyetleri ve potansiyel nedensel ilişkilerin değerlendirilmesi nedeniyle dahil edilmiştir.

Kan ve Lenf Sistemi Bozuklukları : Anemi, nötropeni, trombositopeni.

Gastrointestinal Hastalıklar : Karın rahatsızlığı, karın ağrısı, şişkinlik, üst karın ağrısı, kusma.

Genel: Ateş.

Hepatobiliyer Bozukluklar : Hepatit.

Bağışıklık Sistemi Bozuklukları : Aşırı duyarlılık, bağışıklık sulandırma sendromu.

Kas-iskelet sistemi hastalıkları: Miyozit.

Sinir Sistemi Bozuklukları : Somnolans.

Psikiyatrik Bozukluklar: Anksiyete, anormal rüyalar, depresyon. İntihar düşüncesi, girişimi, davranışı veya tamamlanması; bu olaylar öncelikle önceden depresyon veya diğer psikiyatrik hastalık öyküsü olan hastalarda gözlenmiştir.

Böbrek ve Üriner Bozukluklar : Böbrek yetmezliği.

Deri ve Deri Altı Doku Bozuklukları: Kaşıntı, döküntü.

Laboratuvar Anormallikleri

Başlangıçtan itibaren kötüleşen dereceye sahip olan ve deneklerin% ≥2'sinde en kötü dereceli toksisiteyi temsil eden seçilmiş laboratuvar anormallikleri Tablo 3'te sunulmaktadır. Seçilen lipit değerleri için gözlenen taban çizgisinden ortalama değişim Tablo 4'te sunulmaktadır.

Tablo 3. GEMINI-1 ve GEMINI-2 Denemelerinde Seçilmiş Laboratuvar Anormallikleri (2-4. Sınıflar; 48. Hafta Toplanmış Analizler)

Tablo 4. Boşa Çıkan Lipid Değerlerinde Taban Çizgisinden Ortalama Değişim (Hafta 48 Toplanmış Analizler)^a) GEMINI-1 ve GEMINI-2 Denemelerinde

Serum Kreatininindeki değişiklikler

Dolutegravirin, renal glomerüler fonksiyonu etkilemeden kreatinin tübüler sekresyonunun inhibisyonu nedeniyle serum kreatininini arttırdığı gösterilmiştir . Serum kreatinininde artış, her iki kolda tedavinin ilk 4 haftasında meydana geldi ve 48 hafta boyunca sabit kaldı. TIVICAY artı EPIVIR ve TIVICAY artı TRUVADA ile 48 haftalık tedaviden sonra sırasıyla 0.116 mg / dL ve 0.154 mg / dL'lik ortalama bir değişiklik gözlendi. Bu değişikliklerin klinik olarak anlamlı olduğu düşünülmemektedir.

Pazarlama Sonrası Deneyim

Dolutegravir veya lamivudin içeren bir rejim alan hastalarda pazarlama sonrası deneyim sırasında aşağıdaki advers reaksiyonlar tespit edilmiştir. Pazarlama sonrası reaksiyonlar, belirsiz büyüklükteki bir popülasyondan gönüllü olarak bildirildiğinden, sıklıklarını güvenilir bir şekilde tahmin etmek veya ilaca maruz kalmayla nedensel bir ilişki kurmak her zaman mümkün değildir.

Bir bütün olarak beden

Vücut yağının yeniden dağılımı / birikimi.

Endokrin ve Metabolik

Hiperglisemi.

Genel

Zayıflık.

Hemik ve Lenfatik

Anemi (saf kırmızı hücre aplazisi ve tedavide ilerleyen şiddetli anemiler dahil).

Karaciğer ve Pankreas

Laktik asidoz ve hepatik steatoz, pankreatit, HBV'nin tedavi sonrası alevlenmeleri .

Hepatobiliyer Bozukluklar

Akut karaciğer yetmezliği, hepatotoksisite.

Aşırı duyarlılık

Anafilaksi, ürtiker.

Soruşturmalar

Ağırlık arttı.

Kas-iskelet sistemi

Artralji, CPK yükselmesi, kas güçsüzlüğü, kas ağrısı, rabdomiyoliz.

Sinir Sistemi

Parestezi, periferik nöropati.

Cilt

Alopesi.

DOVATO ile aşırı doz için bilinen spesifik bir tedavi yoktur. Doz aşımı meydana gelirse, hasta izlenmeli ve gerektiğinde standart destekleyici tedavi uygulanmalıdır.

Dolutegravir

Dolutegravir plazma proteinlerine yüksek oranda bağlandığından, diyaliz ile önemli ölçüde çıkarılması olası değildir.

Lamivudin

(4 saatlik) hemodiyaliz, sürekli ayaktan periton diyalizi ve otomatik periton diyalizi yoluyla ihmal edilebilir miktarda lamivudin çıkarıldığı için, sürekli hemodiyalizin lamivudin doz aşımı olayında klinik fayda sağlayıp sağlamayacağı bilinmemektedir.

Mechanism Of Action

DOVATO is a fixed-dose combination of the HIV-1 antiretroviral agents, dolutegravir and lamivudine .

Pharmacodynamics

Cardiac Electrophysiology

The effect of combination therapy as DOVATO or lamivudine given alone on the QT interval has not been studied. At a 250-mg suspension dose (exposures approximately 3–fold that of the 50-mg once-daily dose at steady state), dolutegravir given alone did not prolong the QTc interval to any clinically relevant extent.

Effects Of Dolutegravir On Renal Function

No clinically significant dolutegravir exposure-response relationship on the glomerular filtration rate or effective renal plasma flow was observed. The effect of dolutegravir on renal function was evaluated in an open-label, randomized, 3-arm, parallel, placebo-controlled trial in healthy subjects (n = 37) who received dolutegravir 50 mg once daily (n = 12), dolutegravir 50 mg twice daily (n = 13), or placebo once daily (n = 12) for 14 days.

Pharmacokinetics

The Cmax, Ctrough, and AUCtau parameters of the components of DOVATO are provided in Table 6.

Table 6. Multiple-Dose Pharmacokinetic Parameters of the Components of DOVATO

The absorption, distribution, and elimination pharmacokinetic parameters of the components of DOVATO are provided in Table 7.

Table 7. Pharmacokinetic Properties of the Components of DOVATO

Specific Populations

No clinically significant differences in the pharmacokinetics of the components of DOVATO were observed based on age, sex, or race. Pharmacokinetic data for dolutegravir and lamivudine in subjects aged 65 years and older are limited. The effect of renal or hepatic impairment on the pharmacokinetics of DOVATO is unknown.

Drug Interaction Studies

Clinical Studies

No drug interaction studies were conducted with DOVATO. The drug interaction studies described below were conducted with dolutegravir or lamivudine when used alone. Table 8 summarizes the effects of dolutegravir on the pharmacokinetics of coadministered drugs. Table 9 summarizes the effect of other drugs on the pharmacokinetics of dolutegravir when used alone and Table 10 summarizes the effect of sorbitol on the pharmacokinetics of lamivudine when used alone.

Table 8. Effect of Dolutegravir on the Pharmacokinetics of Coadministered Drugs

No clinically significant differences in the pharmacokinetics of tenofovir (organic anion transporter (OAT)1 and OAT3 substrates) or para-amino hippurate (OAT1 and OAT3 substrates) were observed when coadministered with dolutegravir.

No clinically significant differences in the pharmacokinetics of trimethoprim/sulfamethoxazole were observed when coadministered with lamivudine.

Table 9. Effect of Coadministered Drugs on the Pharmacokinetics of Dolutegravir

Table 10. Effect of Sorbitol on the Pharmacokinetics of Lamivudine

No clinically significant differences in the pharmacokinetics of lamivudine were observed when coadministered with trimethoprim (MATE1, MATE2-K, and OCT2 inhibitor)/sulfamethoxazole, interferon alfa, or ribavirin.

In Vitro Studies Where Drug Interaction Potential Was Not Further Evaluated Clinically

Dolutegravir

Dolutegravir does not inhibit CYP1A2, CYP2A6, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, or CYP3A. Dolutegravir does not induce CYP1A2, CYP2B6, or CYP3A4.

Dolutegravir is a substrate of UGT1A3 and UGT1A9. Dolutegravir does not inhibit UGT1A1 or UGT2B7.

Dolutegravir is a substrate of BCRP and P-gp. Dolutegravir does not inhibit P-gp, BCRP, bile salt export pump (BSEP), organic anion transporter polypeptide (OATP)1B1, OATP1B3, OCT1, multidrug resistance protein (MRP)2, or MRP4. Dolutegravir is not a substrate of OATP1B1 or OATP1B3.

Lamivudine

Lamivudine is a substrate of P-gp and BCRP. Lamivudine does not inhibit OATP1B1/3, BCRP, P-gp, MATE1, MATE2-K, OCT1, OCT2, or OCT3.

Microbiology

Mechanism Of Action

Dolutegravir

Dolutegravir inhibits HIV integrase by binding to the integrase active site and blocking the strand transfer step of retroviral DNA integration which is essential for the HIV replication cycle. Strand transfer biochemical assays using purified recombinant HIV-1 integrase and pre-processed substrate DNA resulted in IC₅₀ values of 2.7 nM and 12.6 nM.

Lamivudine

Lamivudine is a synthetic nucleoside analogue. Intracellularly lamivudine is phosphorylated to its active 5’-triphosphate metabolite, lamivudine triphosphate (3TC-TP). The principal mode of action of 3TC-TP is inhibition of reverse transcriptase (RT) via DNA chain termination after incorporation of the nucleotide analogue.

Antiviral Activity In Cell Culture

Dolutegravir

Dolutegravir exhibited antiviral activity against laboratory strains of wild-type HIV-1 with mean concentrations of drug necessary to effect viral replication by 50 percent (EC₅₀) values of 0.5 nM (0.21 ng/mL) to 2.1 nM (0.85 ng/mL) in peripheral blood mononuclear cells (PBMCs) and MT-4 cells.

Dolutegravir exhibited antiviral activity against 13 clinically diverse clade B isolates with a mean EC₅₀ value of 0.52 nM in a viral integrase susceptibility assay using the integrase coding region from clinical isolates. Dolutegravir demonstrated antiviral activity in cell culture against a panel of HIV-1 clinical isolates (3 in each group of M (clades A-G), and 3 in group O) with EC₅₀ values ranging from 0.02 nM to 2.14 nM for HIV-1. Dolutegravir EC₅₀ values against three HIV-2 clinical isolates in PBMC assays ranged from 0.09 nM to 0.61 nM.

Lamivudine

The antiviral activity of lamivudine against HIV-1 was assessed in a number of cell lines including monocytes and PBMCs using standard susceptibility assays. EC₅₀ values were in the range of 3 to 15,000 nM (1 nM = 230 ng/mL). The EC₅₀ values of lamivudine against different HIV-1 clades (A-G) and group O viruses ranged from 1 to 120 nM, and against HIV-2 isolates from 3 to 120 nM in PBMCs.

Antiviral Activity In Combination With Other Antiviral Agents

Neither dolutegravir nor lamivudine were antagonistic to all tested anti-HIV agents.

Resistance

Cell Culture

Dolutegravir

Dolutegravir-resistant viruses were selected in cell culture starting from different wild-type HIV-1 strains and clades. Amino acid substitutions emerged in different passages; the substitution G118R emergence conferred decreased susceptibility to dolutegravir of 10-fold, while substitutions E92Q, S153F or Y, G193E, or R263K conferred decreased susceptibility to dolutegravir of up to 4-fold.

Lamivudine

HIV-1 resistance to lamivudine involves the development of a M184V or M184I amino acid change close to the active site of the viral RT. This variant arises both in cell culture and in HIV-1–infected patients treated with lamivudine-containing antiretroviral therapy. Substitutions M184V or I confer high-level resistance to lamivudine.

Clinical Subjects

At Week 48, none of the 6 subjects in the dolutegravir plus lamivudine group or the 4 subjects in the dolutegravir plus TDF/FTC group who met the protocol-defined confirmed virologic withdrawal criteria across the pooled GEMINI-1 and GEMINI-2 trials had emergent INSTI- or NRTI-resistance substitutions.

Cross-Resistance

Dolutegravir

The susceptibility of dolutegravir was tested against 60 INSTI-resistant site-directed mutant HIV-1 viruses (28 with single substitutions and 32 with 2 or more substitutions). The single INSTI-resistance substitutions T66K, I151L, and S153Y conferred a >2-fold decrease in dolutegravir susceptibility (range: 2.3-fold to 3.6-fold from reference). Combinations of multiple substitutions T66K/L74M; E92Q/N155H; G140C/Q148R; G140S/Q148H, R or K; Q148R/N155H; T97A/G140S/Q148, and substitutions at E138/G140/Q148 showed a >2-fold decrease in dolutegravir susceptibility (range: 2.5-fold to 21-fold from reference).

Lamivudine

Cross-resistance conferred by the M184V or I RT has been observed within the NRTI class of antiretroviral agents. The M184V or I substitution confers resistance to emtricitabine and to abacavir, which selects M184V or I plus additional RT substitutions K65R, L74V, and Y115F. Zidovudine maintains its antiretroviral activities against lamivudine-resistant HIV-1. Abacavir and tenofovir maintain antiretroviral activity against lamivudine-resistant HIV-1 harboring only the M184V or I substitution.

Clinical Studies

Clinical Trials In Adult Subjects

The efficacy of DOVATO is supported by data from 2 randomized, double-blind, controlled trials (GEMINI-1 (NCT02831673) and GEMINI-2 (NCT02831764)) in HIV–1-infected adults with no antiretroviral treatment history.

GEMINI-1 and GEMINI-2 are identical 148-week, Phase 3, randomized, multicenter, parallel-group, non-inferiority trials. A total of 1,433 HIV-1–infected adults with no antiretroviral treatment history received treatment in the trials. Subjects were enrolled with a screening plasma HIV-1 RNA of 1,000 to ≤500,000 copies/mL and without evidence of major resistance-associated mutations or evidence of HBV infection. Subjects were randomized to receive a 2-drug regimen of TIVICAY 50 mg plus EPIVIR 300 mg administered once daily or TIVICAY 50 mg plus fixed-dose TRUVADA administered once daily. The primary efficacy endpoint for each GEMINI trial was the proportion of subjects with plasma HIV-1 RNA <50 copies/mL at Week 48 (Snapshot algorithm) who were randomized and treated.

At baseline, in the pooled analysis, the median age of subjects was 33 years, 15% female, 68% white, 9% were CDC Stage 3 (AIDS), the median plasma HIV-1 RNA was 4.4 log10 copies/mL, 20% had HIV-1 RNA >100,000 copies/mL, the median CD4+ cell count was 432 cells/mm³, and 8% had CD4+ cell count ≤200 cells/mm³; these characteristics were similar between trials and treatment arms within each trial.

The primary endpoint and other outcomes (including outcomes by key baseline covariates) for the pooled GEMINI-1 and GEMINI-2 trials are shown in Table 11. The results of the pooled analysis are consistent with the results from the individual trials, for which the primary endpoint (difference in proportion <50 copies/mL plasma HIV-1 RNA at Week 48 based on the Snapshot algorithm for TIVICAY plus EPIVIR versus TIVICAY plus TRUVADA) was met. The adjusted difference was -2.6 (95% CI: -6.7; 1.5) for GEMINI-1 and -0.7 (95% CI: -4.3; 2.9) for GEMINI-2 with a prespecified non-inferiority margin of 10%. At Week 48, no subjects had any detectable treatment-emergent substitutions associated with resistance to dolutegravir or NRTIs.

Table 11. Pooled Virologic Outcomes of Randomized Treatment of HIV-1–Infected Adults with No Antiretroviral Treatment History in GEMINI-1 and GEMINI-2 Trials at Week 48 (Snapshot Algorithm)

Virologic outcomes by baseline CD4+ (cells/mm³) in GEMINI-1 and GEMINI-2 are shown in Table 12. In both trials, lower response rates (HIV-1 RNA <50 copies/mL) were observed in subjects with baseline CD4+ ≤200 cells/mm³. These findings were seen irrespective of baseline plasma HIV-1 RNA.

Table 12. Virologic Outcomes by Baseline CD4+ in GEMINI-1 and GEMINI-2 Trials at Week 48 (Snapshot Algorithm)

³ TIVICAY artı EPIVIR ve 217 hücre / mm alan grup için³ TIVICAY artı TRUVADA alan grup için .

Dozaj Formları ve Güçlü Yönleri

DOVATO tabletleri oval, bikonveks, beyaz, film kaplı tabletlerdir ve bir yüzünde “SV 137” ile ayrıştırılır. Her tablet 50 mg dolutegravir ve 300 mg lamivudin içerir.

Depolama ve Taşıma

Her DOVATO tableti, dolutegravir sodyum ve 300 mg lamivudin olarak 50 mg dolutegravir içerir ve bir yüzünde “SV 137” ile ayrıştırılmış oval, bikonveks, beyaz, film kaplı bir tablettir.

Çocuklara dayanıklı kapaklı 30 tablet şişe NDC 49702-246-13.

30 ° C'nin (86 ° F) altında saklayın.

Üretici: gsk, GlaxoSmithKline, Araştırma Üçgen Parkı, NC 27709. Revize: Nisan 2019