Arofek

- Hormon reseptör pozitif invaziv erkek meme kanseri olan postmenopozal kadınların adjuvan tedavisi.

- 5 yıl boyunca daha önce standart adjuvan tamoksifen tedavisi alan postmenopozal kadınlarda hormona bağlı invaziv meme kanserinin gelişmiş adjuvan tedavisi.

- Hormon bağlı olan meme kanseri olan postmenopozal kadınlarda birinci basamak için.

- Daha önce anti-östrojenlerle tedavi edilen doğal veya yapı olarak indüklenen postmenopozal endokrin durumu olan kadınlarda yüksek veya hastalık ilerlemesinden sonra meme kanseri.

-Kemoterapinin uygun olmadığı ve acilcerrahi müdahalenin endike olmadığı hormon reseptör pozitif, HER - 2 negatif meme kanseri olan postmenopozal kadınların Neo-adjuvan tedavisi.

Hormon reseptör negatif meme kanseri olan hastalarda etkili gösterilmemiştir.

- Hormon reseptör pozitif invaziv erkek meme kanseri olan postmenopozal kadınların adjuvan tedavisi.

- 5 yıl boyunca daha önce standart adjuvan tamoksifen tedavisi alan postmenopozal kadınlarda hormona bağlı invaziv meme kanserinin gelişmiş adjuvan tedavisi.

- Hormonal postmenopozal kadınlarda birinci basamak tedavi-bağlı Ileri meme kanseri.

- Daha önce anti-östrojenlerle tedavi edilen doğal veya yapı olarak indüklenen postmenopozal endokrin durumu olan kadınlarda yüksek veya hastalık ilerlemesinden sonra meme kanseri.

-Kemoterapinin uygun olmadığı ve acilcerrahi müdahalenin endike olmadığı hormon reseptör pozitif, HER - 2 negatif meme kanseri olan postmenopozal kadınların Neo-adjuvan tedavisi.

Hormon reseptör negatif meme kanseri olan hastalarda etkili gösterilmemiştir.

Posoloji

Yetişler ve yaşlı hastalar

Önerilen Arofek dozu günde bir kez 2.5 mg'dır. Doz ayarlaması yaşlı hastalar için gereklidir.

İleri veya metastatik meme kanseri olan hastalarda, Arofek ile tedavi, tümör İleri belli olana kadar devam etmelidir.

Adjuvan ve genişlemiş adjuvan ortamında, Arofek ile tedavi 5 yıl önce veya akşam önce olursa olsun tümör yüksek olana kadar devam eder.

Adjuvan ayarında sıralı bir tedavi programı (Arofek 2 yıl ve arkasından tamoksifen 3 yıl) da düşünülebilir.

Neoadjuvan ortamda, optimal tümör açılması için Arofek ile tedavi 4 ila 8 ay devam edilebilir. Yanık yeterli değerse, Arofek ile tedavi kesilmeli ve cerrahi planlama ve/veya hasta daha fazla tedavi seçimi tartış-malıdır.

Pediatrik nüfus

Arofek'in çocuklarında ve ergenlerinde kullanılması önerilmez. Arofek'in 17 yaşına kadar olan çocuk ve ergenlerde güvenliği ve etkinliği belirlenmemiştir. Sırrı veri konusu ve bir posoloji hakkı'nda herhangi bir öneri yapılamaz.

Böbrek yetmez

Kreatinin klirensi > 10 ml / dak olan böbrek yetmez olan hastalar için Arofek'in doz ayarlaması gerekir. Kreatinin klirensi 10 ml / dak'dan düşük olan böbrek yetmez vakalarında yeterli veri mevcuttur.

Karaciger yetmezliği

Hafif ila orta dereceli karaciğer yetmez olan hastalar için Arofek'in doz ayarlaması gerekir (Child-Pugh a veya b). Yeteneksiz veri şiddetli karaciğer yetmez olan hastalarda kullanılabilir. Şiddetli karaciğer yetmez olan hastalar (Child-Pugh C) yakın gözlem'e ihtiyaç duyar.

Uygulama yöntemi

Arofek ağızdan alınabilir ve yenebilir veya yenebilir.

Hasta hatırlar kaçirilmaz bir doz alinmalidir. Bununla birlikte, bir sonraki doz neredeyse zamanı geldi (2 veya 3 saat içinde), kaçan doz atlantisli ve hasta düzenli doz programına geri döndü. Dozlar iki kata çıkarılmamalıdır, çünkü önerilen 2.5 mg dozun üzerindeki günlük dozlarda sistemikmaruziyette aşık orantılılık gözlenir.

Posoloji

Yetişkin ve yaşlı hastalar

Önerilen Arofek dozu günde bir kez 2.5 mg'dır. Doz ayarlaması yaşlı hastalar için gereklidir.

İleri veya metastatik meme kanseri olan hastalarda, Arofek ile tedavi, tümör İleri belli olana kadar devam etmelidir.

Adjuvan ve genişlemiş adjuvan ortamında, Arofek ile tedavi 5 yıl önce veya akşam önce olursa olsun tümör yüksek olana kadar devam eder.

Adjuvan ayarında sıralı bir tedavi programı (letrozol 2 yıl ve arkasından tamoksifen 3 yıl) da düşünülebilir.

Neoadjuvan ortamda, optimal tümör açılması için Arofek ile tedavi 4 ila 8 ay devam edilebilir. Yanık yeterli değerse, Arofek ile tedavi kesilmeli ve cerrahi planlama ve/veya hasta daha fazla tedavi seçimi tartış-malıdır.

Pediatrik nüfus

Arofek'in çocuklarında ve ergenlerinde kullanılması önerilmez. Arofek'in 17 yaşına kadar olan çocuk ve ergenlerde güvenliği ve etkinliği belirlenmemiştir. Sırrı veri konusu ve bir posoloji hakkı'nda herhangi bir öneri yapılamaz.

Börek yetmezliği

Kreatinin klirensi > 10 ml / dak olan böbrek yetmez olan hastalar için Arofek'in doz ayarlaması gerekir. Kreatinin klirensi 10 ml / dak'dan düşük olan böbrek yetmez vakalarında yeterli veri mevcuttur.

Karaciger yetmezliği

Hafif ila orta dereceli karaciğer yetmez olan hastalar için Arofek'in doz ayarlaması gerekir (Child-Pugh a veya b). Yeteneksiz veri şiddetli karaciğer yetmez olan hastalarda kullanılabilir. Şiddetli karaciğer yetmez olan hastalar (Child-Pugh C) yakın gözlem'e ihtiyaç duyar.

Uygulama yöntemi

Arofek ağızdan alınabilir ve yenebilir veya yenebilir.

Hasta hatırlar kaçirilmaz bir doz alinmalidir. Bununla birlikte, bir sonraki doz neredeyse zamanı geldi (2 veya 3 saat içinde), kaçan doz atlantisli ve hasta düzenli doz programına geri döndü. Dozlar iki kata çıkarılmamalıdır, çünkü önerilen 2.5 mg dozun üzerindeki günlük dozlarda sistemikmaruziyette aşık orantılılık gözlenir.

- Premenopozal endokrin durum

- Gebelik

- Emirme

-

- Premenopozal endokrin durum

- Gebelik

- Emirme

Menopoz durumu

Menopoz durumu belirsiz olan hastalarda, Arofek ile tedaviye başlamadan önce luteinize ediciormon (LH), folikül uyarıcı hormon (FSH) ve/veya östradiol seviyeleri ölçülmelidir. Sadece postmenopozal endokrin durumdaki kadınlar Arofek alınır.

Börek yetmezliği

Arofek, kreatinin klirensi 10 ml / dak'dan düş olan yeterli sayıda hasta araştırılmamıştır. Bu tür hastalıklar için potansiyel risk / fayda, Arofek uygulamadan önce dikkatlice düşünülmelidir.

Karaciger yetmezliği

Ciddi karaciğer yetmez olan hastalarda (Child-Pugh C), sistemikmaruziyet ve terminal yarılma ömür sağlıklı gönüllere kıyas ile yakınlık iki kata çıktı. Bu nedenle, bu tür hastalar yakın gözetim altın tutulmalıdır.

Kemer etkinlikleri

Arofek güçlü bir östrojen'dir. Osteoporoz ve / veya kırık öyküsü olan veya osteoporoz riski yüksek olan kadınlar, adjuvan ve genişlemiş adjuvan tedavisinin başlamasından önce resmi olarak kemer mineral yoğunluğu değerlendirmesi ve Arofek ile tedavi aşamasında ve sonrasında izlenir. Osteoporoz için tedavi veya profil uygulaması uygun şekilde başlamalı ve dikkatle izlenmelidir. Adjuvanda, hastanın güvenlik profiline bağlı olarak sırrı bir tedavi programı (Arofek 2 yıl, arkasından tamoksifen 3 yıl) da düşünülebilir.

Diğer uyarılar

Arofek'in tamoksifen, diğer anti-östrojenler veya östrojenler ile birlikte uygulamada kaçın-malıdır, çünkü bu maddeler Arofek'in farmakolojik etkisini azaltabilir.

Tabletler laktoz içerdiğinden, nadir görülen kalınsal galaktoz intoleransı, ciddi laktaz ekşiliği veya glukoz-galaktoz malabsorpsiyonu olan hastalar için Arofek önerilmez.

Menopoz durumu

Menopoz durumu belirsiz olan hastalarda, Arofek ile tedaviye başlamadan önce luteinize ediciormon (LH), folikül uyarıcı hormon (FSH) ve/veya östradiol seviyeleri ölçülmelidir. Sadece postmenopozal endokrin durumdaki kadınlar Arofek alınır.

Börek yetmezliği

Arofek, 10 ml/dak'dan daha düşük bir kreatinin klirensi olan yeterli sayıda hasta araştırılmamıştır. Bu tür hastalıklar için potansiyel risk / fayda, Arofek uygulamadan önce dikkatlice düşünülmelidir.

Karaciger yetmezliği

Ciddi karaciğer yetmez olan hastalarda (Child-Pugh C), sistemikmaruziyet ve terminal yarılma ömür sağlıklı gönüllere kıyas ile yakınlık iki kata çıktı. Bu nedenle, bu tür hastalar yakın gözetim altın tutulmalıdır.

Kemer etkinlikleri

Arofek güçlü bir östrojen'dir. Osteoporoz ve / veya kırık öyküsü olan veya osteoporoz riski yüksek olan kadınlar, adjuvan ve genişletilmiş adjuvan tedavisinin başlamasından önce kemer mineral yoğunluğu resmi olarak değerlendirilmesi ve letrozol ile tedavi sırasında ve sonrasında izlenir. Osteoporoz için tedavi veya profil uygulaması uygun şekilde başlamalı ve dikkatle izlenmelidir. Adjuvan ayarında, hastanın güvenlik profiline bağlı olarak sırrı bir tedavi programı (letrozol 2 yıl ve arkasından tamoksifen 3 yıl) da düşünülebilir.

Diğer uyarılar

Arofek'in tamoksifen, diğer anti-östrojenler veya östrojenlerle birlikte uygulamada kaçın-malıdır, çünkü bu maddeler letrozolun farmakolojik etkisini azaltabilir.

Tabletler laktoz içerdiğinden, nadir görülen kalınsal galaktoz intoleransı, ciddi laktaz ekşiliği veya glukoz-galaktoz malabsorpsiyonu olan hastalar için Arofek önerilmez.

Güvenlik profilinin özü

Arofek içinönerilerin reaksiyonu esas olarak klinik çalışmalardan toplanan verilere dayanmaktadır.

Metastatik ortamda Arofek ile tedavi edilen hastaların yakınlığı üçte birine kadar ve adjuvan ortamda ve genişlemiş adjuvan ortamda hastaların yakınlığı � ' I ADVERS reaksiyonları yaşadı. Advers reaksiyonlarının Doğu tedavinin ilk birkaç haftasında meydan geldi.

Klinik çalışmalarda en sık bildirilen tavsiye raporları sıcak basması, hiperkolesterolemi, artralji, yorgunluk, terleme ve mide bulantısı ıdı.

Kemik ve / veya kemer kırıkları gibi iskelet olayları ve kardiyovaskülerler (serebrovaskülerler ve tromboembolik olaylar dahil). Bu reklamların sıklık kategorisi Tablo 1'de açılmıştır.

Advers reklamlarının tablo listesi

Arofek içinönerilerin reaksiyonu esas olarak klinik çalışmalardan toplanan verilere dayanmaktadır.

Tablo 1'de listelenen aşağıdaki advers ilaç reaksiyonları, klinik çalışmalardan ve Arofek ile pazarlama sonrası denemelerden tuhaflaştırılmıştır:

Tablo 1

(Mevcut verilerden tahmin edilemez) 1/1 (1/10>, 000 ıla<, 000) 1/10 (>) Önerilen reklamlar görüntülenir, sık görülen ilk sıklık başlıkları altın sıralanır en aşağıdaki kural kullanımları: çok yayın,yayın 1/10 (1/100 >ıla<), nadir 1/100 (1/1>, 000 ıla<), nadir, 1/10 (<, 000), çok nadir, bilinmemektedir.

¹ Advers ilaç reaksiyonları sadece metastatik ortamda bildirilmiştir

Adjuvan tedavi ortamında belırgın şekılde farklı frekanslarda bazı uzmanlar bıldırılır. Aşağıdaki tablolar, Arofek'e karşı tamoksifen monoterapisinde ve Arofek-tamoksifen sırrı tedavi terapisinde önemli farklılıklar hakkında bilgi vermektedir:

Tablo 2 adjuvan Arofek monoterapisine karşı tamoksifen monoterapisi-önemli farklılıklar gösteren olaylar

Tablo 3 Arofek monoterapisine karşı sıralı tedavi-önemli farklılıklar gösteren olaylar

Seçilen reklamların tanıtımı

Kardiyak Ileri REKSİYONLAR

(1.0%) (30, 60 aylık medyan tedavi süresi artı gün) Noninvaziv, Tablo 2'de sunulan verilere ek olarak, aşağıdaki yan etkiler Arofek ve tamoksifen, sırasıyla için %5.7 vs: (%1.1 vs %) 0,6 ameliyat gerektiren anjina kalp yetmezliği vs. %1.0 (5.6, (2.1% 0.6%inme/geçici iskemik atak vs)%) hipertansiyon rapor edilmiştir.

Ameliyat gerektiren anjina yeni veya kötüleşen anjina miyokard enfarktüsü, sinsi bir olay* (0.8 vs %0.6 %0.6 %0.3 (%) inme/geçici iskemik atak* bildirildi vs (%1.4 vs%) Tedavi 5 yıl (ortalama süre) Arofek ayarı genişletilmiş ve radyasyon tedavisi 3 yıl (ortalama süre) sırasıyla:% vs (%1.5 vs %) 0,8 plasebo (%0.7 1.0) 1

* İşaretli olaylar iki tedavi kolunda istatistiksel olarak anlamlı olarak farklıydı.

Iskelet advers reklamları

Adjuvan ayarından iskelet güvenlik verileri için lütfen Tablo 2'ye bakın.

Genelleştirilmiş adjuvan ortamda, Arofek ile tedavi edilen hastalarda, plasebo kolundaki hastalarda görülür (sırasıyla %5.8 ve %6.4) kemer kırıkları veya osteoporoz (kemer kırıkları,.4 ve osteoporoz, .2) görülmüştür. Ortanca tedavi süreci için 5 yıl, plasebo için 3 yıl.

Şüpheli advances'in raporları

Tıbbi ürünün piyasaya sürülmesinden sonra, tavsiye edilen ürünlerin bildirilmesi önemlidir. Tıbbi ürünün faydası / risk dengesinin sürekli izlenmesini sağlar. Sağlık profesyonellerinden, sarı kart Şemalarından, web sitesi aracılığıyla ünlü tavsiye raporları: www.mhra.gov.uk/yellowcard

Güvenlik profilinin özü

Arofek içinönerilerin reaksiyonu esas olarak klinik çalışmalardan toplanan verilere dayanmaktadır.

Metastatik ortamda Arofek ile tedavi edilen hastaların yakınlığı üçte birine kadar ve adjuvan ortamda ve genişlemiş adjuvan ortamda hastaların yakınlığı � ' I ADVERS reaksiyonları yaşadı. Advers reaksiyonlarının Doğu tedavinin ilk birkaç haftasında meydan geldi.

Klinik çalışmalarda en sık bildirilen tavsiye raporları sıcak basması, hiperkolesterolemi, artralji, yorgunluk, terleme ve mide bulantısı ıdı.

Kemik ve / veya kemer kırıkları gibi iskelet olayları ve kardiyovaskülerler (serebrovaskülerler ve tromboembolik olaylar dahil). Bu reklamların sıklık kategorisi Tablo 1'de açılmıştır.

Advers reklamlarının tablo listesi

Arofek içinönerilerin reaksiyonu esas olarak klinik çalışmalardan toplanan verilere dayanmaktadır.

Tablo 1'de listelenen aşağıdaki advers ilaç reaksiyonları, klinik çalışmalardan ve Arofek ile pazarlama sonrası denemelerden tuhaflaştırılmıştır:

Tablo 1

Ters tepkiler sıkılığı, sık ilk başları altın sıralanır, 1/10 (1/1>, 000<, 000) nadir, en 1/1 1/10 ( < , 000), çok seyrek (eldeki verilerle tahmin edilemez 1/10 ( > ) çok avlu. olan aşağıdaki konuşmayı mümkün kılar: 1/100 ortak (1/10 <için>) bilinmiyor, nadir (>1/100 000<için) kullanılıyor.

¹ Advers ilaç reaksiyonları sadece metastatik ortamda bildirilmiştir

Adjuvan tedavi ortamında belırgın şekılde farklı frekanslarda bazı uzmanlar bıldırılır. Aşağıdaki tablolar, Arofek'e karşı tamoksifen monoterapisinde ve Arofek-tamoksifen sırrı tedavi terapisinde önemli farklılıklar hakkında bilgi vermektedir:

Tablo 2 adjuvan Arofek monoterapisine karşı tamoksifen monoterapisi-önemli farklılıklar gösteren olaylar

Tablo 3 Arofek monoterapisine karşı sıralı tedavi-önemli farklılıklar gösteren olaylar

Seçilen reklamların tanıtımı

Kardiyak Ileri REKSİYONLAR

(1.0%) (30, 60 aylık medyan tedavi süresi artı gün) Noninvaziv, Tablo 2'de sunulan verilere ek olarak, aşağıdaki yan etkiler Arofek ve tamoksifen, sırasıyla için %5.7 vs: (%1.1 vs %) 0,6 ameliyat gerektiren anjina kalp yetmezliği vs. %1.0 (5.6, (2.1% 0.6%inme/geçici iskemik atak vs)%) hipertansiyon rapor edilmiştir.

Ameliyat gerektiren anjina yeni veya kötüleşen anjina miyokard enfarktüsü, sinsi bir olay* (0.8 vs %0.6 %0.6 %0.3 (%) inme/geçici iskemik atak* bildirildi vs (%1.4 vs%) Tedavi 5 yıl (ortalama süre) Arofek ayarı genişletilmiş ve radyasyon tedavisi 3 yıl (ortalama süre) sırasıyla:% vs (%1.5 vs %) 0,8 plasebo (%0.7 1.0) 1

* İşaretli olaylar iki tedavi kolunda istatistiksel olarak anlamlı olarak farklıydı.

Iskelet advers reklamları

Adjuvan ayarından iskelet güvenlik verileri için lütfen Tablo 2'ye bakın.

Genelleştirilmiş adjuvan ortamda, Arofek ile tedavi edilen hastalarda, plasebo kolundaki hastalarda görülür (sırasıyla %5.8 ve %6.4) kemer kırıkları veya osteoporoz (kemer kırıkları,.4 ve osteoporoz, .2) görülmüştür. Ortanca tedavi süreci için 5 yıl, plasebo için 3 yıl.

Şüpheli advances'in raporları

Tıbbi ürünün piyasaya sürülmesinden sonra, tavsiye edilen ürünlerin bildirilmesi önemlidir. Tıbbi ürünün faydası / risk dengesinin sürekli izlenmesini sağlar. Sağlık profesyonellerinden, sarı kart Şiması aracılığıyla ünlü tavsiye raporları: www.mhra.gov.uk/yellowcard veya Google Play'de veya Apple App Store'da MHRA Sarı kartını arayın.

Arofek ile izole doz aşımı vakaları bildirilmiştir.

Doz aşımı için özel bir tedavi bilinmemektedir, tedavi semptomatik ve destekleyici olmalıdır.

Arofek ile izole doz aşımı vakaları bildirilmiştir.

Doz aşımı için özel bir tedavi bilinmemektedir, tedavi semptomatik ve destekleyici olmalıdır.

Farmakoterapötikgrup: endokrin tedavisi. Hormon antagonisti ve ilgili kurumlar: aromataz inhibitörü, ATC kodu: L02BG04.

Farmakodinamik etkiler

Östrojenaracılı büyük stimülasyonun orta kalması, tümör dokusunun büyük östrojenlerinin varlığına bağlı olması ve endokrin tedavisinin kullanım durumlarında tümör yanıtı'nın bir ön şartıdır. Postmenopozal kadınlarda östrojenler esas olarak adrenal androjenleri-özellikle androstenedion ve testosteron-östron ve östradiole dönüştüren aromataz enziminin etkisinden oluşur. Bu nedenle çevresel dokularda ve kanser dokusunda kendisinde östrojenin biyosentezinin baskılanması, aromataz enziminin spesifik olarak inhibe edilmesi sağlanabilir.

Arofek, steroidal olmayan bir aromataz inhibitörüdür. Aromataz enzimini, aromataz sitokrom p450'nin hemine rekabetçi bir şekilde bağlanarak inhibe eder ve mevcut tüm dokularda östrojenbiyosentezinin azalmasına neden olur.

Sağlıklı postmenopozal kadınlarda, tek doz 0.1 mg, 0.5 mg ve 2.5 mg Arofek, serum östron ve östradiolu sırasıyla taban çizgisinden u-x ve X oranındadır. Maksimum basma 48-78 saat içinde elde edilebilir.

Meme kanseri olan postmenopozal hastalarda, günde 0.1 mg ila 5 mg dozları, tedavi edilen tüm hastalarda başlangıçtan u-95 oranında östradiol, östron ve östron sülfat plazma konsantrasyonunu bastır. 0.5 mg ve daha yüksek dozlarda, birçoköstron ve östron sülfat değeri, testlerde testinin altındayı ve bu dozlarla daha yüksek östrojenin baskılanmasının elinde gösterildi. Tüm bu hastalarda tedavi boyunca östrojenin baskılanması sağlandı.

Arofek, aromataz aktivitesini inhibe eder. Adrenal steroidogenezde bozulma görülmedi. Günlük Arofek 0 doz ile tedavi edilen postmenopozal hastalarda kortizol, aldosteron, 11-deoksikortizol, 17-hidroksiprogesteron ve ACTH plazma konsantrasyonlarında veya plazma renin aktivitesinde klinik olarak anlamlı bir değişiklik bulunamamıştır.1 mg ila 5 mg. ACTH stimülasyon testi, gün 0 doz ile 6 ve 12 haftalık tedaviden sonra gerçekleştirildi.1 mg, 0.25 mg, 0.5 mg, 1 mg, 2,5 mg ve 5 mg, aldosteron veya kortizol üretiminin zayıfladığını gösterdi. Bu nedenle, glukokortikoid ve mineralokortikoid takviyesi gereklidir.

Hiçbir değişiklik sağlıklı postmenopozal kadınlarda (androstenedion ve testosteron) androjen plazma konsantrasyonu 0.1 mg Arofek 5 mg 0,1 mg günlük doz ile tedavi edilen postmenopozal hastalar arasında androstenedion plazma konsantrasyonu ya, 0.5 mg ve 2.5 mg tek doz östrojen biyosentezi abluka Dr. hastalıklardan karşılaşılan bir durum olmadığını belirten sonra kaydedildi. Kan plazmasındaki LH ve FSH sevıyeleri hastalarında Arofek'ten etkilenmez ve TSH, T4 ve T3 alım testi ile değerlendıgı gıbı tiroid fonksıyonu da etkilenmez.

Adjuvan tedavi

Çalışma büyük 1-98

BİG 1-98, hormon reseptör pozitif erkek meme kanseri olan 8.000'den fazla postmenopozal kadının aşağıdaki tedavilerinden birine randomize edildi çok merkezi, çift kör bir çalışmaydı:

A. 5 yıl boyunca Tamoksifen, B. 5 yıl boyunca Arofek, C. 2 yıl boyunca tamoksifen, ardından 3 yıl boyunca Arofek, D. 2 yıl boyunca Arofek, ardından 3 yıl boyunca tamoksifen.

Primer son nokta hasta sağkalım (DFS), sekonder etkili son noktalar uzak metastaz zamanı (TDM), uzak hasta sağkalım (DDFS), genel sağlık (OS), sistemikhastalıksız sağlık (SDFS), invaziv kontralateral meme kanseri ve meme kanseri zamanı.

Ortanca 26 ve 60 aylık takipte etkinlik sonuçları

Tablo 4 verileri (A ve B) hastalarda kollar 24 aylik medya analizi (C ve D) iki anahtarlama silah ve 60 26 Ay 32 aylik medya analizi ve medya takip aylarca takip medya ve verilere dayalı (PCA) Primer çekme Analizi sonuçlarını yansıtmaktadır.

5 yıllık DFS oranları Arofek için ve tamoksifen için.4 ıdı.

Tablo 4 primer çekme analizi: hasta ve genel sağlık, ortanca 26 aylık takipte ve ortanca 60 aylık takipte (ITT popülasyonu)

Ik = tehlike oranı, CI = güven aralığı

¹ Log rank testi, randomizasyon seçimi ve kemoterapi kullanımı ile tabalı (Evet / Hayır)

² DFS olayları: loko-bölgesel nük, uzak metastaz, invaziv kontralateral meme kanseri, ikinci(meme dışı) primer malignite, önceki kanser olayı olmayan herhangi bir nedenden ölüm.

Monoterapi Arms analizi (MAA) Arofek Monoterapisinin tamoksifen monoterapisinin etkisinin uzun süreli güncellenmesi (medya adjuvan tedavi süresi: 5 yıl) Tablo 5'te sunulmuştur.

Tablo 5 monoterapi kolları analizi: ortanca 96 aylık takipte hasta ve genel sağlık (ITT popülasyonu)

¹ Log rank testi, randomizasyon seçimi ve kemoterapi kullanımı ile tabalı (Evet / Hayır)

² DFS olayları: loko-bölgesel nük, uzak metastaz, invaziv kontralateral meme kanseri, ikinci (meme dışı) primer malignite, önceki kanser olayı olmayan herhangi bir nedenden ölüm.

³ Tamoksifen zirvedeki gözler, seçici olarak Arofek'e geçiş tarihinde sansürlendi

Sırrı tedavi analizi (STA)

Sırrı tedaviler analizi (STA), BİG 1-98'in ikinci birincil sorusunu, yani tamoksifen ve Arofek'in sıralanmasının monoterapiden üstün olup olmayacağını ele almaktadır. DFS, OS, SDFS veya DDFS'DE switch'ten monoterapiye göre anlaşılmış bir fark yoktu (Tablo 6).

Tablo 6 ilk endokrin ajan olarak Arofek ile hastalıksız sağkalımın sırrı tedavi analizi (STA switch popülasyonu)

¹ Geçen sonra / iki yıl sonra ikinci meme dış astarmaligniteler de dahil olmak üzere üzere üzere protokol tanıtımı

² Kemoterapi kullanımı ile ayarlanır

STA'LARIN yüksekliğinde DFS, OS, SDFS veya DDFS'DE randomizasyon çift karşılaştırmalarından anlamlı bir fark yoktu (Tablo 7).

Tablo 7 hastalıksız sağkalımın (ITT STA-r popülasyonu) randomizasyonundan (STA-R) sırrı tedavi analizleri)

Çalışma D2407

Çalışma D2407, adjuvan tedavisinin Arofek ve tamoksifen ile kemer mineral yoğunluğu (KMY) ve serum lipit profilleri üzerindeki etkilerini karşılaştırmak için açık etiketli, rastgele, çok merkezli bir onay sonrası güvenlik çalışmasıdır. Toplam 262 hasta 5 yıl boyunca Arofek veya 2 yıl boyunca tamoksifen ve arkasından 3 yıl boyunca Arofek verildi.

24 ayda primer son noktada istatistiksel olarak anlamlı bir fark vardı, lomber omur BMD'Sİ (L2-L4) Arofek için ortanca %4.1'lik bir düşüş gösterdi ve tamoksifen için ortanca %0.3'lük bir artış gösterdi.

Başlangıçta normal KMY olan yüksek hasta 2 yıllık tedavi sırasında osteoporoz hale geldi ve başlangıçta osteopeni olan sadece 1 hasta (T skoru -1.9) tedavi süresi boyunca osteoporoz geldi (merkezi inceleme ile değerlendirme).

Toplam kalça KMY sonuçları lomber omur ile benzerdi, ancak daha az belirgindi.

Kırık oranındaki tedaviler arasında anlamlı bir fark yoktu-Arofek kolunda, tamoksifen kolunda .

Tamoksifen kolundaki medyan total kolesterol seviyeleri, 6 ay sonra başlangıç seviyesine göre azaldı ve bu düşüş 24 aya kadar sonraki etkinliklerde devam etti. Arofek kolunda, toplam kolesterol seviyeleri zaman içinde nispeten stabildi ve her zaman noktasında tamoksifen lehine istatistiksel olarak anlamlı bir fark yarattı.

Genişlemiş adjuvan tedavi (MA-17)

17 (MA -) Çok merkezli, çift müşterilerine, rastgele, plasebo kontrollü bir çalışmada, (4.5 ıla 6 yıl) tamoksifen ile adjuvan tedaviyi tamamlayan reseptör pozitif veya bilinmeyen primer meme kanseri olan 5.100'den fazla postmenopozal kadın 5 yıl boyunca Arofek veya plaseboya rastgele edildi.

Primer son nokta, randomizasyon ile loko-bölgesel nük, uzak metastaz veya kontralateral meme kanserinin en erken oluşumu arasındaki aralık olarak tanımlanan hasta sağkalımdı.

Ortanca yaklaşım 28 aylıkbir takıpte (hastaların % ' i en az 38 ay boyunca takıp edılmekte) plana ilk Ara analiz, Arofek'in meme kanseri riskini plaseboya kiyasla B oranındaönemli ölçüde azalt gösterdiği (HR 0.58, ≤ cı 0.45, 0.76, P=0.00003). Benim durumumdan bağımsız olarak lehine yarar gözlendi. Genel sağkalımda anlamlı bir fark yoktu: (Arofek 51 ölüm, plasebo 62, HR 0.82, ≥ CI 0.56, 1.19).

Sonuç olarak, ilk Ara analizden sonra çalışma körleştirildi ve açık etiketli bir şekilde devam etti ve plasebo kolundaki hastaların 5 yıl kadar Arofek'e geçmesine izin verildi. Uygun hastaların " dan fazlası (körlemede hastalıksız) Arofek'e geçmeyi tercih etti. Son analiz, tamoksifen adjuvan tedavisinin tamamlanmasından sonra ortanca 31 ayda (Aralık 12 ila 106 ay) plasebodan Arofek'e geçen 1.551 kadını içeriyordu. Geçen sonra Arofek için ortanca süre40 Aydın.

Ortanca 62 aylık bir takipte yapılan son analiz, Arofek ile meme kanseri yüksek riskinde önemli bir azalma oldu.

Tablo 8 hasta ve genel sağlık (modifiye ITT popülasyonu)

Ik = tehlike oranı, CI = güven aralığı

^1. Çalışma 2003 yılında körleştirildiği, randomize plasebo kolundaki 1551 hasta (geçen uygulamaya uygun olanların " I, yani hasta olanların) randomizasyondan ortanca 31 ay sonra Arofek'e geçti. Burada sunulan analizler seçici geçişi görmez geliyor.

^2. Reseptör durumu, nodal durum ve önceki adjuvan kemoterapi ile tabakalanır.

^3. Hastalıksız sağlık olaylarının temel tanımı: loko-bölgesel nük, uzak metastaz veya kontralateral meme kanseri.

^4. Keşif analizi, plasebo kolunda geçiş tarihinde (eğer gerçekleşmişse) takip sürelerini sansürleme.

^5. Ortanca takip 62 ay.

^6. Geçen önce ortanca takip (eğergerçekleştiyse) 37 Ay

Etkinlik eden kalsiyum ve D vitamini verilen ma-17 kemer alt çalışmasında, arofek ile plaseboya kiyasla başlangıç çizgisine KİYASLA BMD'DE daha büyük düşler meydan geldi. İstatistiksel olarak anlamlı olan tek fark 2 yıl meydan geldi ve toplam kale KMY ıdı (Arofek medyan %3.8, plasebo medyan %2.0 azaldı).

MA-17 lipid alt çalışmasında, toplam kolesterolde veya herhangi bir lipid fraksiyonunda Arofek ve plasebo arasında anlamlı bir fark yoktu.

Güncellenmiş yaşam kalitesi alt çalışmasında, fizikselbileşen Özet skorunda veya zihinsel bilen Özet skorunda veya SF-36 ölçeğinde herhangi bir alan skorunda tedaviler arasında anlamlı bir fark yoktu. MENQOL ölçeğinde, Arofek kolundaki plasebo koluna göre anlamlı derecede daha fazla kadın, östrojen'den yoksunluktan kaynaklanan semptomlar - sıcak basması ve vajinal Kurul-tarla en çok rahatsınız yapıldı (genel olarak yıl). Onu iki aşamalı kolunda da çok hasta rahatsız eden semptom, ağrı kasları ve plasebo lehine istatistiksel olarak anlamlı bir fark vardı.

Neoadjuvan tedavi

337 postmenopozal meme kanseri hastasında rastgele 4 ay boyunca Arofek 2.5 mg veya 4 ay boyunca tamoksifen tahlis edin çift kör bir çalışma (P024) yapıldı. Başlangıç, tüm hastalar evren T2-T4c, N0-2, M0, ER ve/veya pgr pozitif tümörlere sahip ve yüksek hasta meme koruyucu cerrahi için uygun degildi. Klinik değerlendirmeye göre, Arofek kolunda u objektif yanık, tamoksifen kolunda 6 ıdı (P<0.001). Bu bulgu ultrason ile tutulan bir şekilde doğrulandı (Arofek 5 vs tamoksifen 25%, P=0.04) ve mamografi (Arofek 4 vs tamoksifen 16%, P<0.001). Arofek grubundaki hastaların toplam E'inde, tamoksifen grubundaki hastaların 5'inde (P= 0.02) meme koruyucu tedavi uygulaması). 4 aylık ameliyat öncesi tedavi süresi boyunca, Arofek ile tedavi edilen hastaların 'sinde ve tamoksifen ile tedavi edilen hastaların 'sinde klinik değerlendirmesi yapıldı.

Birinci basamak tedavi

Meme kanseri olan postmenopozal kadınlarda birinci basamak tedavi olarak Arofek 2.5 mg ile tamoksifen 20 mg arasında bir kontrol çift kör çalışma yapıldı. 907 kadın, Arofek progresyona (primer son nokta) ve genel nesne yanık, tedavi başarısına ve klinik fayda zamanında tamoksifenden daha üstündü.

Sonuçlar tablo 9'da özetlenmiştir:

Tablo 9 ortanca 32 aylık takip sonuçları

Ilere süresi anlamlı olarak daha uzun ve adjuvan anti-östrojen tedavisinin verilip verilmediğine bakmak için yanıt oranı anlamlı olarak daha yüksek. Ilere süreci, baskın'ın hasta bölgesinden bağımsız olarak daha uzun bir süre anlaşılabilir olarak. Medya ilerleme süresi sadece yumurtalık doku hastalığı olan hastalarda arofek için 12.1 ay ve tamoksifen için 6.4 ay, viseral metastaz olan hastalarda arofek için medyan 8.3 ay ve tamoksifen için 4.6 aydı.

Çalışma tasarımı, hastaların başka bir tedaviye geçişlerine veya çalışmayı bırakmalarına izin verdi. Hastaların yakınlığı psi karşısı tedavi koluna geçti ve crossover neredeyse 36 ay tamamlandı. Ortanca geçiş süreci 17 Ay (Arofek'ten Tamoksifen'e) ve 13 Ay (tamoksifen'den Arofek'e) idi.

İlk meme kanserinin birinci basamak tedavisinde Arofek tedavisi, tamoksifen için30 aya kıyas 34 aylık ortanca genel sağlık ile sonuçlandı (logrank testi p=0.53, anlamlı değer). Arofek'in genel sağlık üzerinde bir avantajının olmaması, çalışmanın çaprazlanması ile açılabilir.

IKINCI basamak tedavı

Daha önce anti-östrojenlerle tedavi edilen meme kanseri olan postmenopozal kadınlarda sırası ile iki haftada bir doz (0.5 mg ve 2.5 mg) megestrol asetat ve aminoglutetimid ile karşı karşıya kalan iki iyi kontrol klinik çalışma yapılmıştır.

Progresyonzaması Arofek 2.5 mg ve megestrol asetat arasındaanlamlı olarak farklıydı (P=0.07). Genel amaç tümör yanıt oranındamegestrol asetat ile karşılaştırma Arofek 2.5 mg lehine istatistiksel olarak anlamlı farklılıklar gözlendi ($'e karşı 16%, P= 0.04) ve zamanında tedavi başarısızlığı (P=0.04). Genel sağlık 2 kol arasında anlamlı olarak farklı olarak değiştirildi (P=0.2).

İkinci çalışmada, yanıt oranı Arofek 2.5 mg ve aminoglutetimid arasında anlamlı olarak fark edildi (P=0.06). Arofek 2.5 mg, progresyona kadar geçen süre boyunca aminoglutetimidden istatistiksel olarak daha üstündü (P= 0.008), tedavi başarısızlığı zamanı (P= 0.003) ve genel sağlık (P=0.002).

Erkek meme kanseri

Meme kanseri olan erkeklerde Arofek kullanımı araştırılmamıştır.

Farmakoterapötikgrup: endokrin tedavisi. Hormon antagonisti ve ilgili kurumlar: aromataz inhibitörü, ATC kodu: L02BG04.

Farmakodinamik etkiler

Östrojenaracılı büyük stimülasyonun orta kalması, tümör dokusunun büyük östrojenlerinin varlığına bağlı olması ve endokrin tedavisinin kullanım durumlarında tümör yanıtı'nın bir ön şartıdır. Postmenopozal kadınlarda östrojenler esas olarak adrenal androjenleri-özellikle androstenedion ve testosteron-östron ve östradiole dönüştüren aromataz enziminin etkisinden oluşur. Bu nedenle çevresel dokularda ve kanser dokusunda kendisinde östrojenin biyosentezinin baskılanması, aromataz enziminin spesifik olarak inhibe edilmesi sağlanabilir.

Letrozol, steroidal olmayan bir aromataz inhibitörüdür. Aromataz enzimini, aromataz sitokrom p450'nin hemine rekabetçi bir şekilde bağlanarak inhibe eder ve mevcut tüm dokularda östrojenbiyosentezinin azalmasına neden olur.

Sağlıklı postmenopozal kadınlarda, tek doz 0.1 mg, 0.5 mg ve 2.5 mg letrozol, serum östron ve östradiolu sırasıyla taban çizgisinden u, x ve X oranındadır. Maksimum basma 48-78 saat içinde elde edilebilir.

Meme kanseri olan postmenopozal hastalarda, günde 0.1 mg ila 5 mg dozları, tedavi edilen tüm hastalarda başlangıçtan u-95 oranında östradiol, östron ve östron sülfat plazma konsantrasyonunu bastır. 0.5 mg ve daha yüksek dozlarda, birçoköstron ve östron sülfat değeri, testlerde testinin altındayı ve bu dozlarla daha yüksek östrojenin baskılanmasının elinde gösterildi. Tüm bu hastalarda tedavi boyunca östrojenin baskılanması sağlandı.

Olacagı olacagı anlamana da gelmezönleyici hormon etkinliği büyük ölçüde özgündür . Adrenal steroidogenezde bozulma görülmedi. Günlük letrozol 0 doz ile tedavi edilen postmenopozal hastalarda kortizol, aldosteron, 11-deoksikortizol, 17-hidroksiprogesteron ve ACTH plazma konsantrasyonlarında veya plazma renin aktivitesinde klinik olarak anlamlı bir değişiklik bulunamamıştır.1 ila 5 mg. ACTH stimülasyon testi, gün 0 doz ile 6 ve 12 haftalık tedaviden sonra gerçekleştirildi.1 mg, 0.25 mg, 0.5 mg, 1 mg, 2.5 mg ve 5 mg, aldosteron veya kortizol üretiminin zayıfladığını gösterdi. Bu nedenle, glukokortikoid ve mineralokortikoid takviyesi gereklidir

Hiçbir değişiklik sağlıklı postmenopozal kadınlarda (androstenedion ve testosteron) androjen plazma konsantrasyonu 0.1 mg olacağı olacağı anlamına da gelmez 5 mg 0,1 mg günlük doz ile tedavi edilen postmenopozal hastalar arasında androstenedion plazma konsantrasyonu ya, 0.5 mg ve 2.5 mg tek doz östrojen biyosentezi abluka Dr. hastalıklardan karşılaşılan bir durum olmadığını belirten sonra kaydedildi. LH ve FSH plazma sevıyeleri hastalarında letrozolden etkılenmez ve TSH, T4 ve T3 alım testi ile değerlendıgı gıbı tiroid fonksıyonu da etkılenmez.

Adjuvan tedavi

Çalışma büyük 1-98

BÜYÜK 1-98 hangi hormon reseptör-pozitif meme kanseri ile 8000 kadınlar aşağıdaki tedavilerden biri: A. tamoksifen 5 yıl süreyle çalışmaya dahil edildiği çok merkezli, çift-müşterilerine bir çalışma oldu, 5 yıl boyunca tamoksifen C. 2 yıl Arofek tarafından 3 yıl boyunca takip B. Arofek, 2 yıldır D. Arofek tamoksifen tarafından 3 yıl boyunca takip etti.

Primer son nokta hasta sağkalım (DFS), sekonder etkili son noktalar uzak metastaz zamanı (TDM), uzak hasta sağkalım (DDFS), genel sağlık (OS), sistemikhastalıksız sağlık (SDFS), invaziv kontralateral meme kanseri ve meme kanseri zamanı.

Ortanca 26 ve 60 aylık takipte etkinlik sonuçları

Tablo 4 verileri (A ve B) hastalarda kollar 24 aylik medya analizi (C ve D) iki anahtarlama silah ve 60 26 Ay 32 aylik medya analizi ve medya takip aylarca takip medya ve verilere dayalı (PCA) Primer çekme Analizi sonuçlarını yansıtmaktadır.

5 yıllık DFS oranları Arofek için ve tamoksifen için.4 ıdı.

Tablo 4 primer çekme analizi: hasta ve genel sağlık, ortanca 26 aylık takipte ve ortanca 60 aylık takipte (ITT popülasyonu)

Ortanca 96 aylık takipte sonuçlar (sadece monoterapi kolları)

Monoterapi Arms analizi (MAA) Arofek Monoterapisinin tamoksifen monoterapisinin etkisinin uzun süreli güncellenmesi (medya adjuvan tedavi süresi: 5 yıl) Tablo 5'te sunulmuştur.

Tablo 5 monoterapi kolları analizi: ortanca 96 aylık takipte hasta ve genel sağlık (ITT popülasyonu)

Sırrı tedavi analizi (STA)

Sırrı tedaviler analizi (STA), BİG 1-98'in ikinci birincil sorusunu, yani tamoksifen ve letrozolun sıralanmasının monoterapiden üstün olup olmayacağını ele almaktadır. DFS, OS, SDFS veya DDFS'DE switch'ten monoterapiye göre anlaşılmış bir fark yoktu (Tablo 6).

Tablo 6 ilk endokrin ajan olarak letrozol ile hasta sağkalımın sırrı analizi (STA switch popülasyonu)

STA'LARIN yüksekliğinde DFS, OS, SDFS veya DDFS'DE randomizasyon çift karşılaştırmalarından anlamlı bir fark yoktu (Tablo 7).

Tablo 7 hastalıksız sağkalımın (ITT STA-r popülasyonu) randomizasyonundan (STA-R) sırrı tedavi analizleri)

Çalışma D2407

Çalışma D2407, adjuvan tedavisinin letrozol ve tamoksifen ile kemer mineral yoğunluğu (BMD) ve serum lipid profilleri üzerindeki etkileri karşılaştırmak için açık etiketli, randomize, çok merkezli bir onay sonrası güvenlik çalışmasıdır. Toplam 262 hasta 5 yıl boyunca letrozol veya 2 yıl boyunca tamoksifen ve arkasından 3 yıl boyunca letrozol verildi.

24 ayda primer son noktada istatistiksel olarak anlamlı bir fark vardı, lomber omur BMD'Sİ (L2-L4) letrozol için ortanca %4.1'lik bir düşüş gösterdi ve tamoksifen için ortanca %0.3'lük bir artış gösterdi.

Başlangıçta normal KMY olan yüksek hasta 2 yıllık tedavi sırasında osteoporoz hale geldi ve başlangıçta osteopeni olan sadece 1 hasta (T skoru -1.9) tedavi süresi boyunca osteoporoz geldi (merkezi inceleme ile değerlendirme).

Toplam kalça KMY sonuçları lomber omur ile benzerdi, ancak daha az belirgindi.

Kırık oranındaki tedaviler arasında anlamlı bir fark yoktu-letrozol kolunda, tamoksifen kolunda .

Genişlemiş adjuvan tedavi (MA-17)

17 (MA -) Çok merkezli, çift müşterilerine, rastgele, plasebo kontrollü bir çalışmada, (4.5 ıla 6 yıl) tamoksifen ile adjuvan tedaviyi tamamlayan reseptör pozitif veya bilinmeyen primer meme kanseri olan 5.100'den fazla postmenopozal kadın 5 yıl boyunca Arofek veya plaseboya rastgele edildi.

Primer son nokta, randomizasyon ile loko-bölgesel nük, uzak metastaz veya kontralateral meme kanserinin en erken oluşumu arasındaki aralık olarak tanımlanan hasta sağkalımdı.

Ortanca yaklaşım 28 aylıkbir takıpte (hastaların % ' i en az 38 ay boyunca takıp edılmekte) plana ilk Ara analiz, Arofek'in meme kanseri riskini plaseboya kiyasla B oranındaönemli ölçüde azalt gösterdiği (HR 0.58, ≤ cı 0.45, 0.76, P=0.00003). Nodal durumdan bağımsız olarak letrozol lehine fayda gözlendi. Genel sağkalımda anlamlı bir fark yoktu: (Arofek 51 ölüm, plasebo 62, HR 0.82, ≥ CI 0.56, 1.19).

Sonuç olarak, ilk Ara analizden sonra çalışma körleştirildi ve açık etiketli bir şekilde devam etti ve plasebo kolundaki hastaların 5 yıl kadar Arofek'e geçmesine izin verildi. Uygun hastaların " dan fazlası (körlemede hastalıksız) Arofek'e geçmeyi tercih etti. Son analiz, tamoksifen adjuvan tedavisinin tamamlanmasından sonra ortanca 31 ayda (Aralık 12 ila 106 ay) plasebodan Arofek'e geçen 1.551 kadını içeriyordu. Geçen sonra Arofek için ortanca süre40 Aydın.

Ortanca 62 aylık bir takipte yapılan son analiz, Arofek ile meme kanseri yüksek riskinde önemli bir azalma oldu.

Tablo 8 hasta ve genel sağlık (modifiye ITT popülasyonu)

Etkinlik eden kalsiyum ve D vitamini verilen ma-17 kemer alt çalışmasında, arofek ile plaseboya kiyasla başlangıç çizgisine KİYASLA BMD'DE daha büyük düşler meydan geldi. İstatistiksel olarak anlamlı olan tek fark 2 yıl meydan geldi ve toplam kale KMY ıdı (letrozol medyan %3.8, plasebo medyan %2.0 azaldı).

Ma-17 lipid alt çalışmasında letrozol ile plasebo arasında total kolesterol veya herhangi bir lipid fraksiyonunda anlamlı fark yoktu.

Güncellenmiş yaşam kalitesi alt çalışmasında, fizikselbileşen Özet skorunda veya zihinsel bilen Özet skorunda veya SF-36 ölçeğinde herhangi bir alan skorunda tedaviler arasında anlamlı bir fark yoktu. MENQOL ölçeğinde, Arofek kolundaki plasebo koluna göre anlamlı derecede daha fazla kadın, östrojen'den yoksunluktan kaynaklanan semptomlar - sıcak basması ve vajinal Kurul-tarla en çok rahatsınız yapıldı (genel olarak yıl). Onu iki aşamalı kolunda da çok hasta rahatsız eden semptom, ağrı kasları ve plasebo lehine istatistiksel olarak anlamlı bir fark vardı.

Neoadjuvan tedavi

337 postmenopozal meme kanseri hastasında rastgele 4 ay boyunca Arofek 2.5 mg veya 4 ay boyunca tamoksifen tahlis edin çift kör bir çalışma (P024) yapıldı. Başlangıç, tüm hastalar evren T2-T4c, N0-2, M0, ER ve/veya pgr pozitif tümörlere sahip ve yüksek hasta meme koruyucu cerrahi için uygun degildi. Klinik değerlendirmeye göre, Arofek kolunda u objektif yanık, tamoksifen kolunda 6 ıdı (P<0.001). Bu bulgu ultrason ile tutulan bir şekilde doğrulandı (Arofek 5 vs tamoksifen 25%, P=0.04) ve mamografi (Arofek 4 vs tamoksifen 16%, P<0.001). Arofek grubundaki hastaların toplam E'inde, tamoksifen grubundaki hastaların 5'inde (P= 0.02) meme koruyucu tedavi uygulaması). 4 aylık ameliyat öncesi tedavi süresi boyunca, Arofek ile tedavi edilen hastaların 'sinde ve tamoksifen ile tedavi edilen hastaların 'sinde klinik değerlendirmesi yapıldı.

Birinci basamak tedavi

Meme kanseri olan postmenopozal kadınlarda birinci basamak tedavi olarak Arofek (letrozol) 2.5 mg ile tamoksifen 20 mg arasında bir kontrol çift kör çalışma yapıldı. 907 kadın letrozol, progresyona (primer son nokta) ve genel nesne yanık, tedavi başarısına ve klinik fayda zamanında tamoksifenden daha üstündü.

Sonuçlar tablo 9'da özetlenmiştir:

Tablo 9 ortanca 32 aylık takip sonuçları

Ilere zaman radyo anti-östrojenedavisi ya da de ğil olupolmadığına bağlı olarak, önemli ölçüde daha yüksek, önemli ölçüde daha uzun ve yan oranıdır. Ilere süresi, hastanın baskınından bağlı olarak letrozol için anlamlı olarak daha uzundu. Medya ilerleme süresi sadece yumurtalık doku hastalığı olan hastalarda arofek için 12.1 ay ve tamoksifen için 6.4 ay, viseral metastaz olan hastalarda arofek için medyan 8.3 ay ve tamoksifen için 4.6 aydı.

Çalışma tasarımı, hastaların başka bir tedaviye geçişlerine veya çalışmayı bırakmalarına izin verdi. Hastaların yakınlığı psi karşısı tedavi koluna geçti ve crossover neredeyse 36 ay tamamlandı. Ortanca geçiş süreci 17 Ay (Arofek'ten Tamoksifen'e) ve 13 Ay (tamoksifen'den Arofek'e) idi.

İlk meme kanserinin birinci basamak tedavisinde Arofek tedavisi, tamoksifen için30 aya kıyas 34 aylık ortanca genel sağlık ile sonuçlandı (logrank testi p=0.53, anlamlı değer). Arofek'in genel sağlık üzerinde bir avantajının olmaması, çalışmanın çaprazlanması ile açılabilir.

IKINCI basamak tedavı

Daha önce anti-östrojenlerle tedavi edilen meme kanseri olan postmenopozal kadınlarda sırası ile iki letrozol dozu (0.5 mg ve 2.5 mg) megestrol asetat ve aminoglutetimid ile karşı karşıya kalan iki iyi kontrol klinik çalışma yapılmıştır.

Progresyon zamanı letrozol 2.5 mg ve megestrol asetat arasında anlamlı olarak fark edildi (P=0.07). Genel amaç tümör yanık oranlarında ($'e karşı ) letrozol 2.5 mg lehine megestrol asetat ile karşı karşıya olduğu istatistiksel olarak anlamlı farklılıklar gözlendi%, P= 0.04) ve zamanında tedavi başarısızlığı (P=0.04). Genel sağlık 2 kol arasında anlamlı olarak farklı olarak değiştirildi (P=0.2).

İkinci çalışmada, yanıt oranı letrozol 2.5 mg ve aminoglutetimid arasında anlamlı olarak fark edildi (P=0.06). Letrozol 2.5 mg, progresyona kadar geçen süre boyunca aminoglutetimidden istatistiksel olarak daha üstündü (P= 0.008), tedavi başarısızlığı zamanı (P= 0.003) ve genel sağlık (P=0.002).

Erkek meme kanseri

Meme kanseri olan erkeklerde Arofek kullanımı araştırılmamıştır.

Emilme

Arofek gastrointestinal sistemden hızlı ve tam emilir (ortalama mutlu biyoyarım:�.9). Gıda emilimi oranı'nı hafifçe azaltır'ı (medya t_maksimum: 1 saat oruç karşısı 2 saat beslenen, ve ortalama C_maksimum: 129 a ± 20.3 nmol / litre 98.7 a± 18.6 nmol / litre beslenen karşı oruç) ama emilim derecesi (AUC) değişmez. Emilim oranı üzerindeki küçük etki klinik önemli sahip olmak kabul edilemez ve bu nedenle Arofek yemek zamanlarına bakmak mümkündür.

Dağıtım

Arofek'in plazma protein bağlanması, esas olarak albümin (U) yaklaşık `tır. Eritrositlerdeki Arofek konsantrasyonu plazmadakinin yaklaşık ıdı ' dır. 2.5 mg uygulandıktan sonra ¹⁴C-etiketli Arofek, plazmadaki radyoaktivitenin yakınık si ' si değişmemiş bileş. Bu nedenle metabolitlere sistemikmaruz kalma düşürülür. Arofek dokulara hızlı ve uzun bir şekilde dağılır. Karli durumdaki belırgın dağıtım hacmı yaklaşık 1.87± 0.47 L / kg'dır.

Biyotransformasyon

Farmakolojik olarak aktif olmayan bir karbinol metaboliti metabolik klirens, Arofek'in (CL) ana eliminasyon yoludur_metrelik= 2.1 L / h), ancak hepatik kan akışına kıyas ile nispeten yavaştır (yaklaşık 90 L / h). Sitokrom P450 izoenzimlerinin 3A4 ve 2A6'NIN Arofek'i bu metabolite dönüştürebildiği bulundu. Küçük metabolitlerin oluşumu ve doğrudanböbrek ve dışkı atılımı, Arofek'in genel olarak ortada kalması sadece küçük bir rol oynar. 2.5 mg uygulandıktan sonra 2 HAFTA içinde ¹⁴Sağlıklı postmenopozal gönüllere C etiketli Arofek, radyoaktivitenin �.2± 7.6'sı idrarda, %3.8± 0.9'u dışkıda geri kazanıldı. 216 saat kadar ıdrarda geri kazanılanın radyoaktivitenin en az u'i (dozun �.7± 7.8'i) karbinol metabolitinin glukuronidin, yaklaşık %9'u tanımlanamayan iki metabolit ve %6'sı değişmemiş Arofek'e atfedildi.

Eleme

Plazmada görülen terminal elemanı yarısı ömür boyu 2 ila 4 gün. 2 günlük uygulamadan sonra.5 mg karli durum seviyelerine 2 ila 6 hafta içinde ulaşılır. Karlı durumdaki plazma konsolları, tek bir 2 dozundan sonra ölçülen konsoldan yaklaşık 7 kat daha yüksektir.5 mg, 1 ıken.Tek bir dozdan sonra ölçülen konsantrasyonlardan tahmin edilen karlı durum değerlerinden 5 ila 2 kat daha yüksektir, bu da günlük 2 Uygulama üzerine Arofek'in farmakokinetiğinde hafif bir doğrusallık olmuştur.5 mg. Karli durum seviyeleri zamanla korunduundan, sürekli bir Arofek birikiminin meydan gelmediği sonucuna varılabilir.

Doğusalık / doğusalık

Arofek'in farmakokinetiği, 10 mg'a kadar tek oral dozlardan sonra (doz aralığı: 0.01 ila 30 mg) ve 1.0 mg'a kadar günlük dozlardan sonra (doz aralığı: 0.1 ila 5 mg) doz orantıydı. 30 mg'lık tek bir oral dozdan sonra, AUC değerinde hafif bir doz aşırı orantılı artı vardı. Doz aşırının oranı, metabolik eliminasyon süreçlerinin doygunluğunun bir sonucu olması zordur. Test edilen tüm dozaj rejimlerinde (günde 0.1-5.0 mg) 1-2 ay sonra sabit seviyelere ulaşıldı.

Özel popülasyonlar

Yaşlıca

Yaşin Arofek'in farmakokineti üzerinde yüksek etkisi yoktu.

Böbrek yetmez

Değişen derecelerde böbrek fonksiyonuna sahip 19 saatlikbir çalışmada (24 saat kreatinin klirensi 9-116 ml / dak), tek bir 2.5 mg dozundan sonra Arofek'in farmakokineti üzerinde yüksek etkili bulunamamıştır.

Böbrek yetmezliğinin Arofek üzerindeki etkisini değerlendiren yukarıdaki çalışmaya ek olarak, iki önemli çalışmanın (çalışma AR / BC2 ve çalışma AR / BC3) verileri üzerinde kovaryant bir analiz yapılmıştır). Hesaplanan kreatinin klirensi (CLcr) [çalışma AR / BC2 aralığı: 19 ila 187 mL / dak, çalışma AR / BC3 aralığı: 10 ila 180 mL/ dak] karli durumda Arofek plazma oluk sevıyeleri arasında istatistiksel olarak anlamlı bir ilişki göstermedi (Cmin). Ayrıca, ikinci basamak metastatik meme kanserinde çalışma AR / BC2 ve çalışma AR/ BC3 verileri, Arofek'in clcr üzerinde sorunsuzdur bir etki veya böbrek işlevi bozulmasına dair bir kanıt göstermedi. Bu nedenle, böbrek yetmez olan hastalar için doz ayarlaması gerekir (CLcr >10 mL / dak). Şişli böbrek fonksiyon bozukluğu olan hastalarda çok az bilgi konusu (CLcr <10 mL / dak)

Karaciger yetmezliği

Değişen derecelerde hepatik fonksiyona sahip denemeler için benzer bir çalışmada, orta dereceli karaciğer yetmez olan gönüllerin ortalama yapılmakta olan değerleri B Pugh (Çocuk) normal denemelerden 7 daha yüksek, ancak yine de işlev bozukluğu olmayan denemelerde görülen aralıktı. Karaciğer sirozu ve ciddikaracığer yetmez (Child-Pugh C) olan sekiz erkek denekte tek bir oral dozdan sonra Arofek'in farmakokinetini sağlayan gönüllüler (N=8) karşılaştıran bir çalışmada, AUC ve t_1/2 sırasıyla � ve 7 sanatı.

Bu nedenle, Arofek ciddi karaciğer yetmez olan hastalara ve bireysel hastada risk / fayda göz önüne alındığında sonra dikkatlı bir şekilde uygulanır.

Emme

Letrozol gastrointestinal sistemden hızlı ve tam emilir (ortalama mutlu biyoyarım:�.9). Gıda emilimi oranı'nı hafifçe azaltır'ı (medya t_maksimum 1 saat oruç, 2 saat beslenmeye karşı ve ortalama C_maksimum 129 a± 20.3 nmol / litre 98.7 a ± 18.6 nmol / litre beslenen karşı oruç) ama emilim derecesi (AUC) değişmez. Emilim oranı üzerindeki küçük etkinin klinik önemi düşülmez ve bu nedenle letrozol yemek zamanlarına bakmak mümkündür.

Dağıtım

Letrozolun plazma protein bağlanması, esas olarak albümin (U) yaklaşık `tır. Eritrositlerdeki letrozol konsantrasyonu plazmadakinin yaklaşık ıdı ' dır. 2.5 mg uygulandıktan sonra ¹⁴C-etiketli letrozol, plazmadaki radyoaktivitenin kapanış si ' si değişmemiş bileş. Bu nedenle metabolitlere sistemikmaruz kalma düşürülür. Letrozol dokulara hızlave yayın olarak dağıtır. Karli durumdaki belırgın dağıtım hacmı yaklaşık 1.87± 0.47 l / kg'dır.

Biyotransformasyon

Farmakolojik olarak aktif bir karbinol metaboliti metabolik klirens, letrozolun (cl) ana eliminasyon yolu_metrelik = 2.1 l / h), ancak hepatik kan akışına kıyas ile nispeten yavaştır (yaklaşık 90 l / h). Sitokrom P450 izoenzimlerinin 3A4 ve 2a6'nın letrozolu bu metaboliti döndürebildiği bulundu. Küçük metabolizmayan metabolizmaların oluşumu ve doğru böbrek ve dışkı atılımı, letrozolun genel olarak ortada kalması sadece küçük bir rol oynar. 2.5 mg uygulandıktan sonra 2 HAFTA içinde ¹⁴Sağlıklı postmenopozal gönüllere C etiketli letrozol, radyoaktivitenin ↑.2± 7.6'sı idrarda, %3.8± 0.9'u dışkıda geri kazanıldı. 216 saat kadar ıdrarda geri kazanılanın radyoaktivitenin en az u'i (dozun �.7± 7.8'i) karbinol metabolitinin glukuronidin, yaklaşık %9'u tanımlanamayan iki metabolit ve %6'sı letrozol atfedildi.

Eleme

Plazmada görülen terminal elemanı yarısı ömür boyu 2 ila 4 gün. 2 günlük uygulamadan sonra.5 mg karli durum seviyelerine 2 ila 6 hafta içinde ulaşılır. Karlı durumdaki plazma konsolları, tek bir 2 dozundan sonra ölçülen konsoldan yaklaşık 7 kat daha yüksektir.5 mg, 1 ıken.Tek bir dozdan sonra ölçülen konsantrasyonlardan tahmin edilen karlı durum değerlerinden 5 ila 2 kat daha yüksektir, bu da günlük 2 Uygulama üzerine letrozolun farmakokinetiğinde hafif bir doğrusallık olmuştur.5 mg. Karli durum seviyeleri zamanla korunduğundan, sürekli letrozol birikiminin meydan gelmediği sonucuna varılabilir

Doğusalık / doğusalık

Letrozolun farmakokineti, 10 mg'a kadar tek oral dozlardan sonra (doz aralığı: 0.01 ila 30 mg) ve 1.0 mg'a kadar günlük dozlardan sonra (doz aralığı: 0.1 ila 5 mg) doz orantıydı. 30 mg'lık tek bir oral dozdan sonra, AUC değerinde hafif bir doz aşırı orantılı artı vardı. Doz aşırının oranı, metabolik eliminasyon süreçlerinin doygunluğunun bir sonucu olması zordur. Test edilen tüm dozaj rejimlerinde (günde 0.1-5.0 mg) 1-2 ay sonra sabit seviyelere ulaşıldı.

Özel popülasyonlar

Yaşlıca

Yaşasın letrozolun farmakokineti üzerinde yüksek etkisi yoktu.

Böbrek yetmez

Değişen derecelerde böbrek fonksiyonuna sahip 19 gönüllü için bir çalışmada (24 saat kreatinin klirensi 9-116 ml / dak), tek bir 2 dozundan sonra letrozolun farmakokineti üzerinde yüksek etkili bulunamamıştır.5 mg. Böbrek yetmezliğinin letrozol üzerindeki etkisini değerlendiren yukarıdaki çalışmaya ek olarak, iki önemli çalışmanın verileri üzerinde kovaryant bir analiz yapılmıştır (çalışma AR / BC2 ve çalışma AR / BC3). (CLcr) planlanan kreatinin klirensi [çalışma AR / GRAFİK alanı: 19 ıla 187 mL / dak, çalışma AR / FC3 Alanı: 10 ıla 180 mL/ dak] karlı durumda plazma letrozol oluk sevıyelerı arasında istatistiksel olarak anlamlı bir ilişki göstermedi (Cmin). Ayrıca, ikinci basamak metastatik meme kanserinde çalışma AR / BC2 ve çalışma AR/ BC3 verileri, letrozolun clcr üzerinde sorunsuzdur bir etki veya böbrek fonksiyonu bozulmasına dair bir kanıt göstermedi

Bu nedenle, böbrek yetmez olan hastalar için doz ayarlaması gerekir (CLcr >10 mL / dak). Şişli böbrek fonksiyon bozukluğu olan hastalarda çok az bilgi konusu (CLcr <10 mL/dak).

Karaciger yetmezliği

Değişen derecelerde hepatik fonksiyona sahip denemeler için benzer bir çalışmada, orta dereceli karaciğer yetmez olan gönüllerin ortalama yapılmakta olan değerleri B Pugh (Çocuk) normal denemelerden 7 daha yüksek, ancak yine de işlev bozukluğu olmayan denemelerde görülen aralıktı. Karaciğer sirozu ve ciddikaracığer yetmez (Child-Pugh C) olan sekiz erkek denekte tek bir oral dozdan sonra letrozolun farmakokinetini sağlıklı gönüller ile (N=8) karşılaştıran bir çalışmada, AUC ve t_A½ sırasıyla � ve 7 sanatı. Bu nedenle, Arofek ciddi karaciğer yetmez olan hastalara ve bireysel hastada risk / fayda göz önüne alındığında sonra dikkatlı bir şekilde uygulanır.

Standart hayvan türlerinde yapılan çeşitli klinik güvenlik çalışmalarında, sistemikveya hedef organ toksisitesi kani yoktu.

Arofek, 2000 mg / kg'a kadar maruz kalan kemirgenlerde düşük derecede Akut toksisite gösterdi. Köpeklerde Arofek, 100 mg/kg'da orta derecede toksisite belirtilerine neden oldu.

Sıvanlarda ve köpeklerde 12 aya kadar tekrarlanan doz toksisite çalışmalarında, gözlenen ana bulgular bilişimin farmakolojik etkisine bağlanabilir. Her iki türdeolumsuz etkisi 0.3 mg / kg ıdı.

Arofek'in dişi sıvanlara Oral yoldan verilmesi, çiftleşme ve gebelik oranlarında azalmaya ve implantasyon öncesi kayıpta artan neden olmuştur.

Onun ikisi de in vitro ve in vivo Arofek'in mutajenik potansiyelinin araştırılması, herhangi bir genotoksisite belirttisi göstermedi.

104 haftalik bir siçan kanserojenitesi çalişmasinda, erkek siçanlarda tedaviye bagli tümörler kaydedilmistir. Dişilerinde, tüm Arofek dozlarında benign ve malign meme tümörlerinin insidansında azalma bulundu.

104 haftalık bir üçüncü kanserojenliği çalışmasında, erkek farelerde tedaviye bağlı tümörler kaydedilmemiştir. Dişi farelerde, test edilen tüm Arofek dozlarında granulosa theca hücre tümörlerinin genel olarak doz olarak bağlı bir artı gözlenir. Bu tümörlerin östrojenin sentezinin farmakolojik inhibisyonu ile ilişkisi düşünülmüş ve dolaptaki östrojendeki azalmadan kaynaklanan LH artısına bağlı olabilir.

Arofek, klinik olarak ilgili dozlarda oral uygulamayı takiben gebelerde ve tavşanlarda embriyotoksik ve fetotoksik ıdı. Canlı fetüsleri olan sıvanlarda, kubbeli kafa ve servikal / centrum vertebral füzyon dahil olmak üzere fetal malformasyonların insidansında bir artı vardır. Tavşanda fetal malformasyon insidansında artmış görülmedi. Bunun farmakolojik özellikleri (östrojenbiyosentezinin inhibisyonu) dolu bir sonu mu yoksadoğrudanbir ilaç etkisi mi oldubilinmemektedir.

Klinik öncesi gözler, hayvan çalışmalarından elde edilen insan kullanımı için tek güvenlik kaygısı olan tanın farmakolojik etki ile ilişkili olanlarla sınırlandırılmıştır.

Standart hayvan türlerinde yapılan çeşitli klinik güvenlik çalışmalarında, sistemikveya hedef organ toksisitesi kani yoktu.

Letrozol, 2000 mg / kg'a kadar maruz kalan kemirgenlerde düşük derecede Akut toksisite gösterdi. Köpeklerde letrozol, 100 mg/kg'da orta derecede toksisite belirtilerine neden oldu.

Sıvanlarda ve köpeklerde 12 aya kadar tekrarlanan doz toksisite çalışmalarında, gözlenen ana bulgular bilişimin farmakolojik etkisine bağlanabilir. Her iki türdeolumsuz etkisi 0.3 mg / kg ıdı.

Letrozolun dişi sıvanlara Oral yoldan verilmesi, çiftleşme ve gebelik oranlarında azalmaya ve implantasyon öncesi kayıpta artışa neden olmuştur.

Onun ikisi de in vitro ve in vivo olması gerektiği anlaşılmasına da gelmezdeğil mutajenik potansiyeli sorular herhangi bir madde veya karşım Daire herhangi bir belli bir yere koymuş.

104 haftalik bir siçan kanserojenitesi çalişmasinda, erkek siçanlarda tedaviye bagli tümörler kaydedilmistir. Dişilerinde, tüm letrozol dozlarında benign ve malign meme tümörlerinin insidansında azalma bulundu.

104 haftalık bir üçüncü kanserojenliği çalışmasında, erkek farelerde tedaviye bağlı tümörler kaydedilmemiştir. Dişi farelerde, test edilen tüm letrozol dozlarında granulosa theca hücre tümörlerinin ınsidansında genel olarak doza bağlı bir artı gözlenir. Bu tümörlerin östrojenin sentezinin farmakolojik inhibisyonu ile ilişkisi düşünülmüş ve dolaptaki östrojendeki azalmadan kaynaklanan LH artısına bağlı olabilir.

Letrozol, klinik olarak ilgili dozlarda oral uygulamayı takiben gebelerde ve tavşanlarda embriyotoksik ve fetotoksik ıdı. Canlı fetüsleri olan sıvanlarda, kubbeli kafa ve servikal / centrum vertebral füzyon dahil olmak üzere fetal malformasyonların insidansında bir artı vardır. Tavşanda fetal malformasyon insidansında artmış görülmedi. Bunun farmakolojik özellikleri (östrojenbiyosentezinin inhibisyonu) dolu bir sonu mu yoksadoğrudanbir ilaç etkisi mi oldubilinmemektedir.

Klinik öncesi gözler, hayvan çalışmalarından elde edilen insan kullanımı için tek güvenlik kaygısı olan tanın farmakolojik etki ile ilişkili olanlarla sınırlandırılmıştır.

Kullanmayan herhangi bir tıbbi ürün veya atik malzeme yerlerine uygun olarak yorumlanabilir.

Bertaraf için özel bir gereklilik yoktur.