Herceptin

Farmakoterapötik grubu: Antineoplastik ve immunomodülatör ajanlar, monoklonal antikorlar ATC kodu: L01XC03 Trastuzumab, insan epidermal büyüme faktörü reseptör 2 (HER2) ye karşı olanbir rekombinant humanize IgG1 monoklonal antikorudur. Primer meme kanserlerinin %20-30 unda yüksek miktarda HER2 ekspresyonu gözlenmiştir. İmmünohistokimya (ICH), floresan in situ hibridizasyon (FISH) yada kromojenik in situ hibridizasyonu (CISH) kullanılan gastrik kanserdeki HER2 pozitiflik oranları çalışmaları; IHC için%6,8 ila%34,0 ve FISH için%7,1 ila%42,6 arasında değişen geniş bir HER2 pozitiflik değişkenliği olduğunu göstermiştir. Çalışmalar, tümörlerinde yüksek düzeyde HER2 ekspresyonu veya amplifikasyonu olan meme kanserli hastaların hastalıksız sağkalımlarının, tümörlerinde yüksek düzeyde HER2 ekspresyonu veya amplifikasyonu olmayan hastalara kıyasla daha kısa olduğunu göstermektedir. Reseptörün hücre dışı alanı (ECD p105) kan dolaşımına dağılabilir ve serum örneklerinde ölçülebilir. Etki mekanizması Trastuzumab yüksek afinite ve özgüllükle HER2 nin hücre dışı alanının juksta-membran bölgesi olan alt-alan IV e bağlanır. Trastuzumabın HER2 ye bağlanması liganddan bağımsız HER2 sinyalizasyonunu inhibe eder ve HER2 nin aktivasyon mekanizması olan hücre dışı alanın proteolitik parçalanmasını önler. Sonuç olarak, in vitro deneyler ve hayvanlardaki çalışmalar trastuzumabın HER2 yi yüksek düzeyde eksprese eden insan tümör hücrelerinin proliferasyonunu inhibe ettiğini göstermiştir. Ayrıca trastuzumab, antikora-bağlı hücresel sitotoksisite (ADCC) için güçlü bir aracıdır. Trastuzumabın aracılık ettiği ADCC nin, yüksek düzeyde HER2 eksprese eden kanser hücrelerini, yüksek düzeyde HER2 eksprese etmeyen hücrelere kıyasla seçici olarak etkilediği in vitro olarak gösterilmiştir. Yüksek düzeyde HER2 ekspresyonu veya HER2 gen amplifikasyonu tespiti Meme kanserinde yüksek düzeyde HER2 ekspresyonunu veya HER2 gen amplifikasyonu tespiti HERCEPTIN yalnızca tümörlerinde, doğru ve valide edilmiş bir test ile belirlenmiş, yüksek düzeyde HER2 ekspresyonu veya amplifikasyonu olan hastalarda, kullanılmalıdır. Yüksek düzeyde HER2 ekspresyonu, imünohistokimya (IHC)-bazlı bir değerlendirme veya fikse edilmiş tümör blokları kullanılarak tespit edilmelidir (bkz. Bölüm 4.4.) HER2 gen amplifikasyonu floresan in situ hibridizasyon (FISH) veya sabit tümör bloklarının kromojenik in situ hibridizasyonu (CISH) kullanılarak tespit edilmelidir. Hastalar IHC ile +3 değeri ile tanımlanan yüksek düzeyde HER2 ekspresyonu veya pozitif bir FISH veya CISH sonucu gösteriyorsa HERCEPTIN tedavisi için uygundurlar. Doğru ve tekrarlanabilir sonuçların sağlanabilmesi için testler, test prosedürlerinin valide edilmesinin mümkün olduğu, özel bir laboratuvarda gerçekleştirilmelidir. IHC boyanma paternlerini değerlendirmek için önerilen skor sistemi Tablo 2 de belirtilmiştir: Tablo 2. Meme Kanserinde IHC Boyanma Paternlerini Değerlendirmede Önerilen Skor Sistemi Skor Boyanma paterni Yüksek düzeyde HER2 ekspresyonu değerlendirmesi 0 Tümör hücrelerinin<%10 unda hiçbir boyanma veya membran boyanması gözlemlenmemiştir. Negatif 1+ Tümör hücrelerinin>%10 unda zayıf/çok az algılanabilir membran boyanması tespit edilmiştir. Hücreler membranlarının yalnızca bir bölümünde boyanmıştır. Negatif 2+ Tümör hücrelerinin>%10 unda zayıftan orta seviyeye tam membran boyanması tespit edilmiştir. Tartışmalı 3+ Tümör hücrelerinin>%10 unda kuvvetli tam membran boyanması tespit edilmiştir. Pozitif Genel olarak, tümör hücresi başına HER2 gen kopya sayısının kromozom 17 kopya sayısına oranı 2 den büyük veya ona eşitse veya kromozom 17 kontrolü kullanılmadıysa tümör hücresi başına HER2 geninden 4 kopyadan daha fazla varsa, FISH pozitif olarak değerlendirilir. Genelde, tümör hücrelerinin %50 sinden fazlasında çekirdek başına 5 taneden fazla HER2 kopyası varsa CISH pozitif olarak değerlendirilir. Analiz performansı ve yorumlama hakkında tüm talimatlar için doğrulanmış FISH ve CISH analizlerinin prospektüslerine başvurulmalıdır. HER2 testi hakkındaki resmi öneriler de uygulanabilir. HER2 proteinin veya gen ekspresyonunun değerlendirmesi için kullanılabilecek başka herhangi bir metot, yalnızca doğrulanmış metotlara dair uygun ve en gelişmiş performansı sağlayan laboratuvarlar tarafından yapılmalıdır. Bu tür metotlar, yüksek düzeyde HER2 ekspresyonunu göstermeye yetecek kadar açık bir biçimde kesin ve doğru olmalıdır ve orta seviye yüksek düzeyde HER2 ekpsresyonu ile (2+ ile uyumlu) kuvvetli (3+ ile uyumlu) yüksek düzeyde HER2 ekspresyonunu ayırt edebilmelidir. Gastrik Kanserde yüksek düzeyde HER2 ekspresyonu veya HER2 gen amplifikasyonunun tespiti Yüksek düzeyde HER2 ekspresyonunun veya HER2 gen amplifikasyonunun tespitinde yalnızca kesin ve valide edilmiş bir analiz kullanılmalıdır. İlk test yöntemi olarak IHC önerilmektedir, HER2 gen amplifikasyon durumu da gerektiğinde ya gümüşlü in situhibridizasyon (SISH) ya da bir FISH tekniği uygulanmalıdır. Bununla beraber, tümör histolojisinin ve morfolojisinin paralel değerlendirmesine imkan sağlaması açısından SISH teknolojisi önerilmektedir. Test prosedürlerinin validasyonunu ve doğru ve tekrarlanabilir sonuçların elde edilmesinin sağlanabilmesi için HER2 testi eğitimli personel istihdam eden bir laboratuvarda yapılmalıdır. Miktar tayini hakkında tüm talimatlar ve sonuç yorumlaması kullanılan HER2 test analizleri ile verilmiş ürün bilgi broşürlerinden alınmalıdır. ToGA (BO18255) denemesinde, tümörleri IHC3+ veya FISH pozitif olan hastalar HER2 pozitif olarak tanımlanmış ve bu nedenle denemeye dahil edilmiştir. Klinik çalışma sonuçlarına dayanarak, yararlı etkiler, IHC skoru +3 veya IHC skoru +2 ve bir pozitif FISH sonucu olanlar şeklinde tanımlanan en yüksek seviye HER2 protein aşırı ekspresyonu hastalarıyla sınırlı tutulmuştur. Bir metot karşılaştırma çalışmasında (çalışma D008548) gastrik kanser hastalarında HER2 gen amplifikasyonunun tespitinde SISH ve FISH teknikleri için yüksek derece uygunluk (>%95) gözlemlenmiştir. Yüksek düzeyde HER2 ekspresyonu, sabit tümör bloklarının immunohistokimya (IHC)-bazlı değerlendirmesi kullanarak tespit edilmelidir; HER 2 gen amplifikasyonu sabit tümör bloklarında SISH veya FISH kullanılarak in situhibridizasyon yoluyla tespit edilmelidir. IHC boyanma paternlerini değerlendirmede önerilen skor sistemi Tablo 3 te belirtilmiştir: Tablo 3. Gastrik Kanserde IHC Boyanma Paternlerini Değerlendirmede Önerilen Skor Sistemi Skor Cerrahi örnek-boyanma paterni Biyopsi örneği-boyanma paterni Yüksek düzeyde HER2 ekspresyonu değerlendirmesi 0 Tümör hücrelerinin<%10 unda hiçbir reaktivite veya membranöz reaktivite yoktur Hiçbir tümör hücresinde reaktivite veya membranöz reaktivite yoktur Negatif 1+ Tümör hücrelerinin %10 unda zayıf/çok az algılanabilir membranöz reaktivite; hücreler yalnızca membranlarının bir bölümünde reaktiftir. Boyanmış tümör hücresi yüzdesinden bağımsız olarak zayıf/çok az algılanabilir membranöz reaktiviteli tümör hücre dizisi Negatif 2+ Tümör hücrelerinin %10 unda zayıftan orta seviyeye tam, bazolateral veya lateral membranöz reaktivite Boyanmış tümör hücresi yüzdesinden bağımsız olarak zayıftan orta seviyeye tam, bazolateral veya lateral membranöz reaktiviteli tümör hücre dizisi Tartışmalı 3+ Tümör hücrelerinin %10 unda kuvvetli, tamamlanmış basolateral veya lateral membranöz reaktivite Boyanmış tümör hücresi yüzdesinden bağımsız olarak, kuvvetli tam, bazolateral veya lateral membranöz reaktiviteli tümör hücre dizisi Pozitif Genel olarak, tümör hücresi başına HER2 gen kopya sayısının kromozom 17 kopya sayısına oranı 2 den büyük veya ona eşitse, SISH veya FISH pozitif olarak değerlendirilir. Klinik etkililik ve güvenlilik çalışmaları Metastatik Meme Kanseri Klinik çalışmalarda HERCEPTIN, yüksek düzeyde HER2 eksprese eden ve bir veya daha fazla sayıda kemoterapi rejimi başarısız olan metastatik meme kanserli hastalarda, monoterapi olarak kullanılmıştır (tek başına HERCEPTIN). HERCEPTIN, ayrıca, metastatik meme kanseri için kemoterapi almamış hastaların tedavisinde paklitaksel veya dosataksel ile birlikte kullanılmıştır. Önceden antrasiklin temelli adjuvan kemoterapi gören hastalar, HERCEPTIN ile beraber veya HERCEPTIN olmadan paklitaksel (3 saat süreyle infüzyonla verilen 175 mg/m2) tedavisi görmüşlerdir. HERCEPTIN ile beraber veya HERCEPTIN olmadan dosetaksel (1 saat süreyle verilen 100 mg/m2 infüzyon) ile yapılan pivotal çalışmada, hastaların %60 ı önceden antrasiklin temelli adjuvan kemoterapi almışlardır. Hastalar, hastalık progresyonuna kadar HERCEPTIN ile tedavi edilmişlerdir. Daha önce adjuvan antrasiklin almamış hastalarda, HERCEPTIN in paklitaksel ile kombinasyon halinde etkililiği araştırılmamıştır. Bununla birlikte, HERCEPTIN artı dosetaksel tedavisi, daha önceki adjuvan antrasiklin kullanımından bağımsız olarak etkili bulunmuştur. Pivotal HERCEPTIN monoterapisi ve HERCEPTIN artı paklitaksel klinik çalışmalarında hastaların uygunluğunu belirlemede kullanılan HER2 aşırı ekspresyonu için test yönteminde fare monoklonal antikorları CB11 ve 4D5 kullanılarak meme tümörlerinden fikse edilmiş materyalin HER2 si için immunohistokimyasal boyama kullanılmıştır. Bu dokular formalin veya Bouin sabitleyicisinde fikse edilmiştir. Bir merkez laboratuvarında yürütülen bu araştırma klinik çalışma analizinde 0 ila 3+ ölçek kullanılmıştır. 2+ veya 3+ boyama olarak sınıflandırılan hastalar dahil edilirken, 0 veya 1+ boyama olarak sınıflandırılan hastalar hariç tutulmuştur. Kaydedilen hastaların %70 inden fazlası 3+ aşırı ekspresyon göstermiştir. Veriler faydalı etkilerin HER2 aşırı ekspresyon düzeyleri daha yüksek olan (3+) hastalarda daha fazla olduğunu düşündürmektedir. Dosetaksele ilişkin pivotal çalışmada, HERCEPTIN varlığında veya HERCEPTIN olmadan, HER2 pozitifliğini belirlemede kullanılan başlıca test yöntemi immunohistokimya olmuştur. Hastaların küçük bir kısmı floresan in situ hibridizasyon (FISH) kullanılarak test edilmiştir. Bu çalışmada, hastaların %87 sinde IHC3+ hastalık varken, hastaların %95 inde IHC3+ ve/veya FISH-pozitif hastalık mevcuttur. Metastatik meme kanserinde haftalık doz uygulama Monoterapi ve kombinasyon tedavisinden elde edilen etkililik bulguları Tablo 4 te özetlenmektedir. Tablo 4. Monoterapi ve Kombinasyon Tedavisi Çalışmalarından Etkililik Bulguları Parametre Monoterapi Kombinasyon Tedavisi HERCEPTIN1 N=172 HERCEPTIN artı paklitaksel2 N=68 Paklitaksel2 N=77 HERCEPTIN artı dosetaksel3 N=92 Dosetaksel3 N=94 Yanıt oranı (%95 GA) %18 (13-25) %49 (36-61) %17 (9-27) %61 (50-71) %34 (25-45) Medyan yanıt süresi (ay) (%95 GA) 9,1 (5,6-10,3) 8,3 (7,3-8,8) 4,6 (3,7-7,4) 11,7 (9,3-15,0) 5,7 (4,6-7,6) Medyan progresyona kadar geçen süre (TTP) (ay) (%95 GA) 3,2 (2,6-3,5) 7,1 (6,2-12,0) 3,0 (2,0-4,4) 11,7 (9,2-13,5) 6,1 (5,4-7,2) Medyan Sağkalım (ay) (%95 GA) 16,4 (12,3-ne) 24,8 (18,6-33,7) 17,9 (11,2-23,8) 31,2 (27,3-40,8) 22,74 (19,1-30,8) TTP = progresyona kadar geçen süre; "ne" hesaplanamamış ya da henüz erişilmemiş anlamına gelir. 1. Çalışma H0649g: IHC3+ hasta alt grubu 2. Çalışma H0648g: IHC3+ hasta alt grubu 3. Çalışma M7701: Tüm analiz grubu (tedavi amaçlı), 24 aylık bulgular HERCEPTIN ve anastrozol ile kombinasyon tedavisi HERCEPTIN, HER2 aşırı ekspresyonu yapan, hormon reseptörü (yani östrojen reseptörü (ER) ve/veya progesteron reseptörü (PR)) pozitif postmenopozal hastalarda birinci basamak mMK tedavisi için anastrozol ile kombinasyon halinde araştırılmıştır. Progresyonsuz sağkalım, anastrozole kıyasla HERCEPTIN artı anastrozol kolunda iki katına çıkmıştır (2,4 aya karşı 4,8 ay). Diğer parametrelerde kombinasyonlu tedavi ile genel yanıt (%6,7 ye karşı %16,5); klinik fayda oranı (%27,9 a karşı %42,7); progresyona kadar geçen sürede (2,4 aya karşı 4,8 ay) iyileşmeler görülmüştür. Yanıta kadar geçen süre ve yanıt süresi için kollar arasında bir fark kaydedilmemiştir. Medyan genel sağkalım kombinasyon kolundaki hastalar için 4,6 ay uzamıştır. Fark istatistiksel olarak anlamlı değildir, bununla birlikte tek başına anastrozol kolundaki hastaların yarısından fazlası hastalık progresyonundan sonra HERCEPTIN içeren rejime çapraz geçiş yapmıştır. Metastatik meme kanserinde haftada üç kez doz uygulama Karşılaştırmalı olmayan monoterapi ve kombinasyon tedavisinden etkililik bulguları Tablo 5 te özetlenmektedir. Tablo 5. Karşılaştırmalı Olmayan Monoterapi ve Kombinasyon Tedavisi Çalışmalarından Etkililik Bulguları Parametre Monoterapi Kombinasyon Tedavisi HERCEPTIN1 N=105 HERCEPTIN2 N=72 HERCEPTIN artı paklitaksel3 N=32 HERCEPTIN artı dosetaksel4 N=110 Yanıt oranı (%95 GA) %24 (15-35) %27 (14-43) %59 (41-76) %73 (63-81) Medyan yanıt süresi (ay) (aralık) 10,1 (2,8-35,6) 7,9 (2,1-18,8) 10,5 (21) 13,4 (2,1-55,1) Medyan TTP (ay) (%95 GA) 3,4 (2,8-4,1) 7,7 (4,2-8,3) 12,2 (6,2-ne) 13,6 (11-16) Medyan Sağkalım (ay) (%95 GA) ne ne ne 47,3 (32-ne) TTP = progresyona kadar geçen süre; "ne" hesaplanamadığını veya henüz erişilmediğini gösterir. 1. Çalışma WO16229: yükleme dozu 8 mg/kg, ardından 3 haftada bir 6 mg/kg 2. Çalışma MO16982: 3 haftada bir yükleme dozu 6 mg/kg; ardından 3 haftada bir 6 mg/kg 3. Çalışma BO15935 4. Çalışma MO16419 Progresyon bölgeleri Karaciğerde progresyon sıklığı tek başına paklitaksele kıyasla HERCEPTIN ve paklitaksel kombinasyonu ile tedavi edilen hastalarda anlamlı olarak azalmıştır (%45,7 e karşı %21,8; p=0,004). Tek başına paklitaksel ile tedavi edilenlere kıyasla HERCEPTIN ve paklitaksel ile tedavi edilen daha fazla hasta merkezi sinir sisteminde progresyon göstermiştir (%6,5 e karşı %12,6; p=0,377). Erken Evre Meme Kanseri (adjuvan tedavi) Erken evre meme kanseri metastatik olmayan invazif meme karsinomu olarak tanımlanır. Adjuvan tedavide HERCEPTIN, 4 büyük çok merkezli, randomize çalışmada araştırılmıştır: • HERA çalışması (BO16348), HER2-pozitif erken evre meme kanserli hastalarda, cerrahi, standart kemoterapi ve radyoterapiyi (eğer uygulanabiliyorsa) takiben, bir ve iki yıl boyunca 3 haftada bir verilen HERCEPTIN tedavisi ile gözlem grubunu karşılaştırmak üzere tasarlanmıştır. Ayrıca, HERCEPTIN tedavisinin 2 yıl uygulanması ile 1 yıl uygulanması karşılaştırılmış, hastalara 1 ya da 2 yıl boyunca her üç hafta başlangıç dozu olarak 8 mg/kg, idame doz olarak 6 mg/kg HERCEPTIN verilmiştir. • Birleşik analiz oluşturan NCCTG N9831 ve NSAPB B31 çalışmaları AC kemoterapisini takiben paklitaksel ile HERCEPTIN kombinasyonunun klinik yararlılığını araştırmak amacıyla tasarlanmıştır, ayrıca NCCTG N9831 çalışmasında HER2-pozitif erken evre meme kanserli hastalarda cerrahi sonrası AC-paklitaksel kemoterapisine ardışık olarak tedaviye HERCEPTIN eklenmesi araştırılmıştır. • BCIRG 006 çalışması, HER2-pozitif erken evre meme kanserli kadınlarda cerrahi sonrası HERCEPTIN in dosetaksel ile kombinasyonunu AC kemoterapisinin takiben veya dosetaksel ve karboplatin kombinasyonu ile arştırmak üzere tasarlanmıştır. HERA çalışmasında erken evre meme kanseri, aksillar lenf nodları pozitif ya da aksillar lenf nodları negatif en az 1 cm çapında tümörü olan, operabl, primer, memenin invaziv adenokarsinomu ile sınırlıydı. NSAPB B31 ve NCCTG N9831 çalışmalarının birleşik analizinde, erken evre meme kanseri yüksek riskli operabl kadınlarla sınırlandırılmıştır; yüksek risk özellikleri HER2-pozitif ve aksillar lenf nodları pozitif ya da HER2-pozitif ve lenf nodları negatif [tümör boyutu>1 cm ve ER negatif ya da hormonal durumdan bağımsız tümör boyutu>2 cm] olarak tanımlanmaktadır. BCIRG 006 çalışmasında HER2-pozitif erken evre meme kanseri, lenf nodları pozitif ya da lenf nodu tutulumu olmaksızın (pN0) aşağıdaki faktörlerden en az 1 inin bulunduğu yüksek riskli nod negatif olarak tanımlanmıştır: tümör boyutu 2 cm den büyük, östrojen reseptörü ve progesteron reseptörü negatif, histolojik ve/veya nükleer derece 2-3 veya yaş<35. HERA (BO16348) çalışmasından elde edilen 12 aylık* ve 8 aylık** medyan takip sonrası etkililik sonuçları aşağıdaki tabloda özetlenmiştir: Tablo 6. BO16348 Çalışmasından Elde Edilen Etkililik Sonuçları Medyan takip 12 ay* Medyan takip 8 yıl** Parametre Gözlem N=169 HERCEPTIN 1 Yıl N = 1693 Gözlem N= 1697*** HERCEPTIN 1 Yıl N = 1702*** Hastalıksız sağkalım -Olay görülen hasta sayısı -Olay görülmeyen hasta sayısı Gözleme göre p değeri Gözleme göre risk oranı 219 (%12,9) 127 (%7,5) 570 (%33,6) 471 (%27,7) 1474 (%87,1) 1566 (%92,5) 1127 (%66,4) 1231 (%72,3) <0,0001 <0,0001 0,54 0,76 Rekürenssiz sağkalım -Olay görülen hasta sayısı 208 (%12,3) 113 (%6,7) 506 (%29,8) 399 (%23,4) -Olay görülmeyen hasta sayısı 1485 (%87,7) 1580(%93,3) 1191 (70,2 %) 1303 (%76,6) Gözleme göre p değeri <0,0001 <0,0001 Gözleme göre risk oranı 0,51 0,73 Uzak hastalıksız sağkalım -Olay görülen hasta sayısı 184 (%10,9) 99 (%5,8) 488 (%28,8) 399 (%23,4) -Olay görülmeyen hasta sayısı 1508 (%89,1) 1594 (%94,6) 1209 (%71,2) 1303 (%76,6) Gözleme göre p değeri <0,0001 <0,0001 Gözleme göre risk oranı 0,50 0,76 Genel sağkalım (ölüm) -Olay görülen hasta sayısı 40 (%2,4) 31 (%1,8) 350 (%20,6) 278 (%16,3) -Olay görülmeyen hasta sayısı 1653 (%97,6) 1662 (%98,2) 1347 (%79,4) 1424 (%83,7) Gözleme göre p değeri 0,24 0,0005 Gözleme göre risk oranı 0,75 0,76 * ko-primer sonlanım noktası olarak gözleme karşı 1 yıllık DFS önceden tanımlanmış istatistiksel sınırı karşıladı. ** Final analiz (gözlem kolundan HERCEPTIN koluna geçen %52 oranındaki çapraz geçişi içeren) *** 12 aylık medyan takip analizi için veri kesim tarihinden sonra randomize edilen hasta sayısının az olmasından dolayı tüm örnek boyutunda bir uyumsuzluk vardır, Ara etkililik analizinden elde edilen etkililik bulguları, gözleme karşı 1 yıllık HERCEPTIN değerlendirilmesinde protokolde önceden belirlenmiş istatistiksel sınırı geçmiştir. 12 aylık medyan takip sonrasında hastalıksız sağkalım (DFS) için risk oranı (HR) 0,54 olup (%95 GA 0,44, 0,67), bu 2 yıllık hastalıksız sağkalım oranı açısından HERCEPTIN kolu lehine yüzde 7,6 puanlık (%78.2 ye karşı %85.8) mutlak bir fayda anlamına gelmektedir. 8 yıllık medyan takip sonrasında bir final analiz yapılmıştır ve bu analiz 1 yıllık HERCEPTIN tedavisinin sadece gözleme kıyasla %24 risk azalması ile ilişkili olduğunu göstermiştir (HR=0,76, %95 GA 0,67, 0,86). Bu, 8 yıllık hastalıksız sağkalım oranı açısından 1 yıllık HERCEPTIN tedavisi lehine yüzde 6,4 puanlık bir mutlak fayda anlamına gelmektedir. Bu final analizde, HERCEPTIN tedavisinin iki yıla uzatılması 1 yıllık tedaviye karşı ilave fayda göstermemiştir [1 yıla karşı 2 yıllık tedavi amaçlı (ITT) popülasyonda DFS HR=0,99 (%95 GA: 0,87, 1,13), p-değeri=0,90 ve OS HR=0,98 (0,83, 1,15); p-değeri=0,78]. Asemptomatik kardiyak fonksiyon bozukluğu oranı 2 yıllık tedavi kolunda artmıştır (1 yıllık tedavi kolunda %4,6 ya karşı %8,1). 1 yıllık tedavi koluna (%16,3) kıyasla 2 yıllık tedavi kolunda (%20,4) daha fazla hasta en az bir derece 3 veya 4 yan etki yaşamıştır. NSABP B-31 ve NCCTG N9831 çalışmalarında, HERCEPTIN AC kemoterapisini takiben paklitaksel ile kombinasyon halinde uygulanmıştır. Doksorubisin ve siklofosfamid aşağıdaki şekilde eşzamanlı olarak uygulanmıştır: • 4 siklus boyunca her 3 haftada bir verilen 60 mg/m2 intravenöz puşe doksorubisin. • 4 siklus boyunca her 3 haftada bir verilen 30 dakikada 600 mg/m2 intravenöz siklofosfamid. HERCEPTIN ile kombinasyon halinde paklitaksel aşağıdaki şekilde uygulanmıştır: • intravenöz paklitaksel-12 hafta boyunca her hafta verilen kesintisiz intravenöz infüzyon olarak 80 mg/m2. veya • intravenöz paklitaksel-4 siklus boyunca her 3 haftada bir verilen (her siklusun 1. günü) kesintisiz intravenöz infüzyon olarak 175 mg/m2. DFS* tanımlayıcı analizi sırasında NSABP B-31 ve NCCTG 9831 çalışmalarının birleşik analizinden elde edilen etkililik sonuçları Tablo 7 de özetlenmektedir. Medyan takip süresi AC→P kolundaki hastalar için 1,8 yıl iken, AC→PH kolundaki hastalar için 2,0 yıldır. Tablo 7. DFS tanımlayıcı analizi sırasında NSABP B-31 ve NCCTG N9831 çalışmalarının birleşik analizinden elde edilen etkililik bulgularının özeti Parametre AC→P (n=1679) AC→PH (n=1672) AC→P ye karşı Tehlike Oranı (%95 GA) p-değeri Hastalıksız sağkalım Olay görülen hasta sayısı (%) 261 (15,5) 133 (8,0) 0,48 (0,39, 0,59) p<0.0001 Uzak Nüks Olay görülen hasta sayısı 193 (11,5) 96 (5,7) 0,47 (0,37, 0,60) p<0.0001 Ölüm (OS olayı): Olay görülen hasta sayısı 92 (5,5) 62 (3,7) 0.67 (0,48, 0,92) p=0,014** A: doksorubisin; C: siklofosfamid; P: paklitaksel; H: trastuzumab *AC→P kolundaki hastalar için 1,8 yıl ve AC→PH kolundaki hastalar için 2,0 yıla varan medyan takip süresinde **OS için p değeri AC→P ye karşı AC→PH karşılaştırması için önceden belirlenmiş istatistiksel sınırı geçmemiştir. Primer sonlanım noktası olan DFS açısından, paklitaksel kemoterapisine HERCEPTIN ilavesi hastalığın tekrarlama riskinde %52 lik bir azalma ile sonuçlanmıştır (risk oranı: 0,48 [95%GA: 0,39, 0,59]; p<0,0001). 3 yıllık hastalıksız sağkalım oranı bakımından risk oranı, AC→PH (HERCEPTIN) kolu lehine, %11,8 lik farkla (%87,2 ye karşılık %75,4) mutlak bir faydaya dönüşür. 3,5-3,8 yıllık takipten sonra güvenlilik güncellemesi zamanında, bir DFS analizi, DFS tanımlayıcı analizinde gösterilen faydanın büyüklüğünü doğrulamıştır. Kontrol kolunda HERCEPTIN e çapraz geçişe rağmen paklitaksel kemoterapisine HERCEPTIN ilavesi hastalık nüksü riskinde %52 azalma ile sonuçlanmıştır. Paklitaksel kemoterapisine HERCEPTIN ilavesi aynı zamanda ölüm riskinde %37 azalma ile sonuçlanmıştır. NSABP B-31 ve NCCTG N9831 çalışmalarının birleşik analizinden elde edilen önceden planlanmış nihai OS analizi, 707 ölüm meydana geldiğinde gerçekleştirilmiştir (AC→PH grubunda medyan takip 8.3 yıl). AC→PH ile tedavi AC→P ye kıyasla OS de istatistiksel olarak anlamlı bir iyileşme görülmüştür (sınıflandırılmış HR=0,64; %95 GA [0,55, 0,74]; log-sıra p-değeri<0.0001). 8. yılda, sağkalım oranının AC→PH kolunda %86,9 ve AC→P kolunda %79,4 olduğu hesaplanmış olup, mutlak fayda %7,4 tür (%95 GA %4,9, %10,0). NSABP B-31 ve NCCTG N9831 çalışmalarının birleşik analizinden elde edilen nihai OS bulguları aşağıda Tablo 8 de özetlenmektedir.