Letzol

- Hormon reseptörü pozitif invaziv erken meme kanseri olan postmenopozal kadınların adjuvan tedavisi.

- 5 yıl boyunca önceden standart adjuvan tamoksifen tedavisi alan postmenopozal kadınlarda hormona bağlı invaziv meme kanserinin uzatılmış adjuvan tedavisi.

- Hormona bağlı ileri meme kanseri olan postmenopozal kadınlarda birinci basamak tedavi.

- Daha önce anti-östrojenlerle tedavi edilmiş doğal veya yapay olarak indüklenmiş postmenopozal endokrin durumu olan kadınlarda nüks veya hastalık ilerlemesinden sonra ileri meme kanseri.

- Hormon reseptörü pozitif olan postmenopozal kadınların neo-adjuvan tedavisi, kemoterapinin uygun olmadığı HER-2 negatif meme kanseri ve acil cerrahi belirtilmemiştir.

Hormon reseptörü negatif meme kanseri olan hastalarda etkinlik gösterilmemiştir.

- Hormon reseptörü pozitif invaziv erken meme kanseri olan postmenopozal kadınların adjuvan tedavisi.

- 5 yıl boyunca önceden standart adjuvan tamoksifen tedavisi alan postmenopozal kadınlarda hormona bağlı invaziv meme kanserinin uzatılmış adjuvan tedavisi.

- Hormonlu postmenopozal kadınlarda birinci basamak tedavi-bağımlı ileri meme kanseri.

- Daha önce anti-östrojenlerle tedavi edilmiş doğal veya yapay olarak indüklenmiş postmenopozal endokrin durumu olan kadınlarda nüks veya hastalık ilerlemesinden sonra ileri meme kanseri.

- Hormon reseptörü pozitif olan postmenopozal kadınların neo-adjuvan tedavisi, kemoterapinin uygun olmadığı HER-2 negatif meme kanseri ve acil cerrahi belirtilmemiştir.

Hormon reseptörü negatif meme kanseri olan hastalarda etkinlik gösterilmemiştir.

Pozoloji

Yetişkinler ve yaşlı hastalar

Önerilen Letzol dozu günde bir kez 2.5 mg'dır. Yaşlı hastalar için doz ayarlaması gerekmez.

İleri veya metastatik meme kanseri olan hastalarda, tümör ilerlemesi belirginleşene kadar Letzol tedavisi devam etmelidir.

Adjuvan ve genişletilmiş adjuvan ortamında, Letzol ile tedavi 5 yıl boyunca veya hangisi önce olursa olsun tümör nüksü oluşana kadar devam etmelidir.

Adjuvan ayarında sıralı bir tedavi programı (Letzol 2 yıl sonra tamoksifen 3 yıl) da düşünülebilir.

Neoadjuvan ortamında, optimal tümör azalması sağlamak için Letzol ile tedaviye 4 ila 8 ay devam edilebilir. Yanıt yeterli değilse, Letzol ile tedavi kesilmeli ve ameliyat planlanmalı ve / veya hasta ile daha fazla tedavi seçeneği tartışılmalıdır.

Pediyatrik popülasyon

Letzol'un çocuklarda ve ergenlerde kullanılması önerilmez. 17 yaşına kadar olan çocuklarda ve ergenlerde Letzol'un güvenliği ve etkinliği belirlenmemiştir. Sınırlı veri mevcuttur ve pozoloji hakkında herhangi bir öneri yapılamaz.

Böbrek yetmezliği

Kreatinin klerensi> 10 ml / dak olan böbrek yetmezliği olan hastalar için Letzol doz ayarlamasına gerek yoktur. Kreatinin klerensi 10 ml / dakikadan az olan böbrek yetmezliği durumunda yeterli veri yoktur.

Karaciğer yetmezliği

Hafif ila orta şiddette karaciğer yetmezliği olan hastalar için Letzol doz ayarlaması gerekmez (Child-Pugh A veya B). Şiddetli karaciğer yetmezliği olan hastalar için yeterli veri yoktur. Şiddetli karaciğer yetmezliği (Child-Pugh C) olan hastalar yakın gözetim gerektirir.

Uygulama şekli

Letzol ağızdan alınmalı ve yiyecekle birlikte veya yiyeceksiz alınabilir.

Hasta hatırlar hatırlamaz kaçırılan bir doz alınmalıdır. Bununla birlikte, bir sonraki dozun neredeyse zamanı gelmişse (2 veya 3 saat içinde), kaçırılan doz atlanmalıdır ve hasta düzenli dozaj programına geri dönmelidir. Dozlar iki katına çıkarılmamalıdır, çünkü önerilen 2.5 mg dozun üzerindeki günlük dozlarda sistemik maruziyette aşırı orantısallık gözlenmiştir.

Pozoloji

Yetişkin ve yaşlı hastalar

Önerilen Letzol dozu günde bir kez 2.5 mg'dır. Yaşlı hastalar için doz ayarlaması gerekmez.

İleri veya metastatik meme kanseri olan hastalarda, tümör ilerlemesi belirginleşene kadar Letzol tedavisi devam etmelidir.

Adjuvan ve genişletilmiş adjuvan ortamında, Letzol ile tedavi 5 yıl boyunca veya hangisi önce olursa olsun tümör nüksü oluşana kadar devam etmelidir.

Adjuvan ayarında sıralı bir tedavi programı (letrozol 2 yıl sonra tamoksifen 3 yıl) da düşünülebilir.

Neoadjuvan ortamında, optimal tümör azalması sağlamak için Letzol ile tedaviye 4 ila 8 ay devam edilebilir. Yanıt yeterli değilse, Letzol ile tedavi kesilmeli ve ameliyat planlanmalı ve / veya hasta ile daha fazla tedavi seçeneği tartışılmalıdır.

Pediyatrik popülasyon

Letzol'un çocuklarda ve ergenlerde kullanılması önerilmez. 17 yaşına kadar olan çocuklarda ve ergenlerde Letzol'un güvenliği ve etkinliği belirlenmemiştir. Sınırlı veri mevcuttur ve pozoloji hakkında herhangi bir öneri yapılamaz.

Böbrek yetmezliği

Kreatinin klerensi> 10 ml / dak olan böbrek yetmezliği olan hastalar için Letzol doz ayarlamasına gerek yoktur. Kreatinin klerensi 10 ml / dakikadan az olan böbrek yetmezliği durumunda yeterli veri yoktur.

Karaciğer yetmezliği

Hafif ila orta şiddette karaciğer yetmezliği olan hastalar için Letzol doz ayarlaması gerekmez (Child-Pugh A veya B). Şiddetli karaciğer yetmezliği olan hastalar için yeterli veri yoktur. Şiddetli karaciğer yetmezliği (Child-Pugh C) olan hastalar yakın gözetim gerektirir.

Uygulama şekli

Letzol ağızdan alınmalı ve yiyecekle birlikte veya yiyeceksiz alınabilir.

Hasta hatırlar hatırlamaz kaçırılan bir doz alınmalıdır. Bununla birlikte, bir sonraki dozun neredeyse zamanı gelmişse (2 veya 3 saat içinde), kaçırılan doz atlanmalıdır ve hasta düzenli dozaj programına geri dönmelidir. Dozlar iki katına çıkarılmamalıdır, çünkü önerilen 2.5 mg dozun üzerindeki günlük dozlarda sistemik maruziyette aşırı orantısallık gözlenmiştir.

- Premenopausal endocrine status

- Pregnancy

- Breast-feeding

-

- Premenopausal endocrine status

- Pregnancy

- Breast-feeding

Menopoz durumu

Menopoz durumu belirsiz olan hastalarda, Letzol tedavisine başlamadan önce luteinize edici hormon (LH), folikül uyarıcı hormon (FSH) ve / veya östradiol seviyeleri ölçülmelidir. Sadece postmenopozal endokrin statüsündeki kadınlar Letzol almalıdır.

Böbrek yetmezliği

Kreatinin klerensi 10 ml / dakikadan az olan yeterli sayıda hastada Letzol araştırılmamıştır. Letzol uygulanmadan önce bu tür hastalar için potansiyel risk / fayda dikkatle düşünülmelidir.

Karaciğer yetmezliği

Şiddetli karaciğer yetmezliği (Child-Pugh C) olan hastalarda, sistemik maruziyet ve terminal yarılanma ömrü sağlıklı gönüllülere göre yaklaşık iki katına çıkmıştır. Bu nedenle bu tür hastalar yakın gözetim altında tutulmalıdır.

Kemik etkileri

Letzol güçlü bir östrojen düşürücü ajandır. Osteoporoz ve / veya kırık öyküsü olan veya osteoporoz riski yüksek olan kadınlar, adjuvan ve genişletilmiş adjuvan tedavisine başlamadan önce kemik mineral yoğunluklarını resmi olarak değerlendirmeli ve Letzol tedavisi sırasında ve sonrasında izlenmelidir. Osteoporoz tedavisi veya profilaksisi uygun şekilde başlatılmalı ve dikkatle izlenmelidir. Adjuvan ayarında, hastanın güvenlik profiline bağlı olarak sıralı bir tedavi programı (Letzol 2 yıl sonra tamoksifen 3 yıl) da düşünülebilir.

Diğer uyarılar

Letzol'ün tamoksifen, diğer anti-östrojenler veya östrojen içeren tedavilerle birlikte uygulanmasından kaçınılmalıdır, çünkü bu maddeler Letzol'un farmakolojik etkisini azaltabilir.

Tabletler laktoz içerdiğinden, nadir kalıtsal galaktoz intoleransı, şiddetli laktaz eksikliği veya glikoz-galaktoz malabsorpsiyonu problemleri olan hastalar için Letzol önerilmez.

Menopoz durumu

Menopoz durumu belirsiz olan hastalarda, Letzol tedavisine başlamadan önce luteinize edici hormon (LH), folikül uyarıcı hormon (FSH) ve / veya östradiol seviyeleri ölçülmelidir. Sadece postmenopozal endokrin statüsündeki kadınlar Letzol almalıdır.

Böbrek yetmezliği

Kreatinin klerensi 10 ml / dakikadan az olan yeterli sayıda hastada Letzol araştırılmamıştır. Letzol uygulanmadan önce bu tür hastalar için potansiyel risk / fayda dikkatle düşünülmelidir.

Karaciğer yetmezliği

Şiddetli karaciğer yetmezliği (Child-Pugh C) olan hastalarda, sistemik maruziyet ve terminal yarılanma ömrü sağlıklı gönüllülere göre yaklaşık iki katına çıkmıştır. Bu nedenle bu tür hastalar yakın gözetim altında tutulmalıdır.

Kemik etkileri

Letzol güçlü bir östrojen düşürücü ajandır. Osteoporoz ve / veya kırık öyküsü olan veya osteoporoz riski yüksek olan kadınlar, adjuvan ve genişletilmiş adjuvan tedavisine başlamadan önce kemik mineral yoğunluklarını resmi olarak değerlendirmeli ve letrozol tedavisi sırasında ve sonrasında izlenmelidir. Osteoporoz tedavisi veya profilaksisi uygun şekilde başlatılmalı ve dikkatle izlenmelidir. Adjuvan ayarında, hastanın güvenlik profiline bağlı olarak sıralı bir tedavi programı (letrozol 2 yıl sonra tamoksifen 3 yıl) da düşünülebilir.

Diğer uyarılar

Letzol'ün tamoksifen, diğer anti-östrojenler veya östrojen içeren tedavilerle birlikte uygulanmasından kaçınılmalıdır, çünkü bu maddeler letrozolün farmakolojik etkisini azaltabilir.

Tabletler laktoz içerdiğinden, nadir kalıtsal galaktoz intoleransı, şiddetli laktaz eksikliği veya glikoz-galaktoz malabsorpsiyonu problemleri olan hastalar için Letzol önerilmez.

Güvenlik profilinin özeti

Letzol için advers reaksiyonların sıklığı esas olarak klinik çalışmalardan toplanan verilere dayanmaktadır.

Metastatik ortamda Letzol ile tedavi edilen hastaların yaklaşık üçte birine kadar ve adjuvan ortamda ve genişletilmiş adjuvan ortamında hastaların yaklaşık% 80'inde advers reaksiyonlar görülmüştür. Advers reaksiyonların çoğu tedavinin ilk birkaç haftasında meydana geldi.

Klinik çalışmalarda en sık bildirilen advers reaksiyonlar sıcak basması, hiperkolesterolemi, artralji, yorgunluk, artmış terleme ve bulantıdır.

Letzol ile ortaya çıkabilecek önemli advers reaksiyonlar şunlardır: osteoporoz ve / veya kemik kırıkları gibi iskelet olayları ve kardiyovasküler olaylar (serebrovasküler ve tromboembolik olaylar dahil). Bu advers reaksiyonlar için frekans kategorisi Tablo 1'de açıklanmaktadır.

Advers reaksiyonların tablo halinde listesi

Letzol için advers reaksiyonların sıklığı esas olarak klinik çalışmalardan toplanan verilere dayanmaktadır.

Tablo 1'de listelenen aşağıdaki advers ilaç reaksiyonları klinik çalışmalardan ve Letzol ile pazarlama sonrası deneyimlerden bildirilmiştir:

Tablo 1

Olumsuz reaksiyonlar, aşağıdaki kural kullanılarak en sık kullanılan frekans başlıkları altında sıralanır: çok yaygın (> 1/10), yaygın (> 1/100 ila <1/10), nadir (> 1 / 1,000 ila <1/100), nadir (> 1 / 10,000 ila <1 /0), çok nadir.

¹ Sadece metastatik ortamda bildirilen advers ilaç reaksiyonları

Adjuvan tedavi ortamında oldukça farklı frekanslarda bazı advers reaksiyonlar bildirilmiştir. Aşağıdaki tablolar, Letzol'de tamoksifen monoterapisine ve Letzol-tamoksifen sıralı tedavi tedavisine göre önemli farklılıklar hakkında bilgi vermektedir:

Tablo 2 Tamoksifen monoterapisine karşı adjuvan Letzol monoterapisi - önemli farklılıklar gösteren advers olaylar

Tablo 3 Letzol monoterapisine karşı sıralı tedavi - önemli farklılıklar gösteren advers olaylar

Seçilen advers reaksiyonların tanımı

Kardiyak advers reaksiyonlar

Adjuvan ortamda, Tablo 2'de sunulan verilere ek olarak, Letzol ve tamoksifen için sırasıyla (ortanca 60 ay artı 30 gün tedavi süresinde) aşağıdaki advers olaylar bildirilmiştir: cerrahi gerektiren anjina (% 1.0 vs. % 1.0); kalp yetmezliği (% 1.1'e karşı. % 0.6); hipertansiyon (% 5.6'ya karşı. % 5.7); serebrovasküler olay / geçici iskemik atak (% 2.1'e karşı. % 1.9).

Letzol (ortanca tedavi süresi 5 yıl) ve plasebo (ortanca tedavi süresi 3 yıl) için genişletilmiş adjuvan ortamda: cerrahi gerektiren anjina (% 0.8'e karşı. % 0.6); yeni veya kötüleşen anjin (% 1.4'e karşı. % 1.0); miyokard enfarktüsü (% 1.0'a karşı. % 0.7); tromboembolik olay * (% 0.9'a karşı. % 0.3); inme / geçici iskemik atak * (% 1.5'e karşı. % 0.8) rapor edildi.

* İşaretli olaylar iki tedavi kolunda istatistiksel olarak anlamlı derecede farklıydı.

İskelet advers reaksiyonları

Adjuvan ayarından iskelet güvenliği verileri için lütfen Tablo 2'ye bakın.

Genişletilmiş adjuvan ortamda, Letzol ile tedavi edilen hastalarda plasebo kolundaki hastalara (sırasıyla% 5.8 ve% 6.4) göre kemik kırıkları veya osteoporoz (kemik kırıkları,% 10.4 ve osteoporoz,% 12.2) görülmüştür. Ortalama tedavi süresi Letzol için 5 yıl, plasebo için 3 yıl idi.

Şüpheli advers reaksiyonların raporlanması

Tıbbi ürünün yetkilendirilmesinden sonra şüpheli advers reaksiyonların bildirilmesi önemlidir. Tıbbi ürünün fayda / risk dengesinin sürekli izlenmesine izin verir. Sağlık uzmanlarından şüpheli advers reaksiyonları Sarı Kart Şeması aracılığıyla bildirmeleri istenir; web sitesi: www.mhra.gov.uk/yellowcard

Güvenlik profilinin özeti

Letzol için advers reaksiyonların sıklığı esas olarak klinik çalışmalardan toplanan verilere dayanmaktadır.

Metastatik ortamda Letzol ile tedavi edilen hastaların yaklaşık üçte birine kadar ve adjuvan ortamda ve genişletilmiş adjuvan ortamında hastaların yaklaşık% 80'inde advers reaksiyonlar görülmüştür. Advers reaksiyonların çoğu tedavinin ilk birkaç haftasında meydana geldi.

Klinik çalışmalarda en sık bildirilen advers reaksiyonlar sıcak basması, hiperkolesterolemi, artralji, yorgunluk, artmış terleme ve bulantıdır.

Letzol ile ortaya çıkabilecek önemli advers reaksiyonlar şunlardır: osteoporoz ve / veya kemik kırıkları gibi iskelet olayları ve kardiyovasküler olaylar (serebrovasküler ve tromboembolik olaylar dahil). Bu advers reaksiyonlar için frekans kategorisi Tablo 1'de açıklanmaktadır.

Tabloda advers reaksiyonların listesi

Letzol için advers reaksiyonların sıklığı esas olarak klinik çalışmalardan toplanan verilere dayanmaktadır.

Tablo 1'de listelenen aşağıdaki advers ilaç reaksiyonları klinik çalışmalardan ve Letzol ile pazarlama sonrası deneyimlerden bildirilmiştir:

Tablo 1

Olumsuz reaksiyonlar, aşağıdaki kural kullanılarak en sık kullanılan frekans başlıkları altında sıralanır: çok yaygın (> 1/10); ortak (> 1/100 ila <1/10); nadir (> 1 / 1,000 ila <1/100); nadir (> 1 / 10,00 ila <1 / 0); çok nadir (1.

¹ Sadece metastatik ortamda bildirilen advers ilaç reaksiyonları

Adjuvan tedavi ortamında oldukça farklı frekanslarda bazı advers reaksiyonlar bildirilmiştir. Aşağıdaki tablolar, Letzol'de tamoksifen monoterapisine ve Letzol-tamoksifen sıralı tedavi tedavisine göre önemli farklılıklar hakkında bilgi vermektedir:

Tablo 2 Tamoksifen monoterapisine karşı adjuvan Letzol monoterapisi - önemli farklılıklar gösteren advers olaylar

Tablo 3 Letzol monoterapisine karşı sıralı tedavi - önemli farklılıklar gösteren advers olaylar

Seçilen advers reaksiyonların tanımı

Kardiyak advers reaksiyonlar

Adjuvan ortamda, Tablo 2'de sunulan verilere ek olarak, Letzol ve tamoksifen için sırasıyla (ortanca 60 ay artı 30 gün tedavi süresinde) aşağıdaki advers olaylar bildirilmiştir: cerrahi gerektiren anjina (% 1.0 vs. % 1.0); kalp yetmezliği (% 1.1'e karşı. % 0.6); hipertansiyon (% 5.6'ya karşı. % 5.7); serebrovasküler olay / geçici iskemik atak (% 2.1'e karşı. % 1.9).

Letzol (ortanca tedavi süresi 5 yıl) ve plasebo (ortanca tedavi süresi 3 yıl) için genişletilmiş adjuvan ortamda: cerrahi gerektiren anjina (% 0.8'e karşı. % 0.6); yeni veya kötüleşen anjin (% 1.4'e karşı. % 1.0); miyokard enfarktüsü (% 1.0'a karşı. % 0.7); tromboembolik olay * (% 0.9'a karşı. % 0.3); inme / geçici iskemik atak * (% 1.5'e karşı. % 0.8) rapor edildi.

* İşaretli olaylar iki tedavi kolunda istatistiksel olarak anlamlı derecede farklıydı.

İskelet advers reaksiyonları

Adjuvan ayarından iskelet güvenliği verileri için lütfen Tablo 2'ye bakın.

Genişletilmiş adjuvan ortamda, Letzol ile tedavi edilen hastalarda plasebo kolundaki hastalara (sırasıyla% 5.8 ve% 6.4) göre kemik kırıkları veya osteoporoz (kemik kırıkları,% 10.4 ve osteoporoz,% 12.2) görülmüştür. Ortalama tedavi süresi Letzol için 5 yıl, plasebo için 3 yıl idi.

Şüpheli advers reaksiyonların raporlanması

Tıbbi ürünün yetkilendirilmesinden sonra şüpheli advers reaksiyonların bildirilmesi önemlidir. Tıbbi ürünün fayda / risk dengesinin sürekli izlenmesine izin verir. Sağlık uzmanlarından şüpheli advers reaksiyonları www.mhra.gov.uk/yellowcard adresindeki Sarı Kart Şeması aracılığıyla bildirmeleri veya Google Play veya Apple App Store'da MHRA Sarı Kart aramaları istenir.

İzole Letzol ile aşırı doz vakaları bildirilmiştir.

Doz aşımı için spesifik bir tedavi bilinmemektedir; tedavi semptomatik ve destekleyici olmalıdır.

İzole Letzol ile aşırı doz vakaları bildirilmiştir.

Doz aşımı için spesifik bir tedavi bilinmemektedir; tedavi semptomatik ve destekleyici olmalıdır.

Farmakoterapötik grup: Endokrin tedavisi. Hormon antagonisti ve ilgili ajanlar: aromataz inhibitörü, ATC kodu: L02BG04.

Farmakodinamik etkiler

Östrojen aracılı büyüme stimülasyonunun ortadan kaldırılması, tümör dokusunun büyümesinin östrojenlerin varlığına ve endokrin tedavisinin kullanıldığı durumlarda tümör yanıtı için bir ön koşuldur. Postmenopozal kadınlarda östrojenler esas olarak adrenal androjenleri - öncelikle androstenedion ve testosteron - oestron ve östradiole dönüştüren aromataz enziminin etkisinden türetilir. Bu nedenle periferik dokularda östrojen biyosentezinin baskılanması ve kanser dokusunun kendisi, aromataz enzimini spesifik olarak inhibe ederek elde edilebilir.

Letzol steroidal olmayan bir aromataz inhibitörüdür. Aromataz sitokrom P450'nin hemine rekabetçi bir şekilde bağlanarak aromataz enzimini inhibe eder, bu da mevcut olduğunda tüm dokularda östrojen biyosentezinin azalmasına neden olur.

Sağlıklı postmenopozal kadınlarda, 0.1 mg, 0.5 mg ve 2.5 mg Letzol'un tek dozları, serum oestronunu ve östradiolü taban çizgisinden sırasıyla% 75-78 ve% 78 oranında bastırır. Maksimum baskılama 48-78 saat içinde elde edilir.

İleri meme kanseri olan postmenopozal hastalarda, tedavi edilen tüm hastalarda başlangıçtan% 75-95 oranında günlük 0.1 mg ila 5 mg dozlarında östradiol, östron ve oestron sülfat plazma konsantrasyonu% 75-95 oranında bastırıldı. 0.5 mg ve daha yüksek dozlarda, birçok östron ve östron sülfat değeri, deneylerde tespit sınırının altındaydı, bu da bu dozlarla daha yüksek östrojen supresyonunun elde edildiğini gösterir. Tüm bu hastalarda östrojen supresyonu tedavi boyunca korunmuştur.

Letzol, aromataz aktivitesini inhibe etmede oldukça spesifiktir. Adrenal steroidogenezde bozulma gözlenmemiştir. Günlük 0.1 mg ila 5 mg Letzol dozu ile tedavi edilen postmenopozal hastalar arasında kortizol, aldosteron, 11-deoksikortizol, 17-hidroksiprogesteron ve ACTH plazma konsantrasyonlarında veya plazma renin aktivitesinde klinik olarak anlamlı bir değişiklik bulunmadı. Günlük 0.1 mg, 0.25 mg, 0.5 mg, 1 mg, 2,5 mg ve 5 mg dozlarıyla 6 ve 12 haftalık tedaviden sonra yapılan ACTH stimülasyon testi, aldosteron veya kortizol üretiminin herhangi bir zayıflamasını göstermedi. Bu nedenle, glukokortikoid ve mineralokortikoid takviyesi gerekli değildir.

Androjenlerin plazma konsantrasyonlarında herhangi bir değişiklik kaydedilmemiştir (androstenedion ve testosteron) 0.1 mg'dan sonra sağlıklı postmenopozal kadınlar arasında, 0.5 mg, ve günlük 0.1 mg ila 5 mg dozlarla tedavi edilen postmenopozal hastalar arasında 2.5 mg tek doz Letzol veya androstenedionun plazma konsantrasyonlarında, östrojen biyosentezinin blokajının androjenik öncüllerin birikmesine yol açmadığını gösterir. LH ve FSH plazma seviyeleri hastalarda Letzol'den etkilenmez ve TSH, T4 ve T3 alım testi ile değerlendirildiği gibi tiroid fonksiyonu değildir.

Adjuvan tedavisi

BÜYÜK 1-98 çalışın

BIG 1-98, hormon reseptörü pozitif erken meme kanseri olan 8.000'den fazla menopoz sonrası kadının aşağıdaki tedavilerden birine randomize edildiği çok merkezli, çift kör bir çalışmadır:

A. 5 yıl tamoksifen; B. 5 yıl Letzol; 2 yıl C. tamoksifen, ardından 3 yıl Letzol; D. 2 yıl Letzol, ardından 3 yıl tamoksifen.

Birincil sonlanım noktası hastalıksız sağkalım (DFS) idi; ikincil etkinlik sonlanım noktaları uzak metastaz (TDM), uzak hastalıksız sağkalım (DDFS), genel sağkalım (OS), sistemik hastalıksız sağkalım (SDFS), invaziv kontralateral meme kanseri ve meme kanseri nüksü zamanıdır.

Etkinlik, 26 ve 60 aylık medyan takip ile sonuçlanır

Tablo 4'teki veriler Birincil Çekirdek Analizinin sonuçlarını yansıtmaktadır (PCA) monoterapi kollarından elde edilen verilere dayanmaktadır (A ve B) ve iki anahtarlama kolundan (C ve D) 24 aylık medyan tedavi süresinde ve 26 aylık medyan takipte ve 32 aylık medyan tedavi süresinde ve 60 aylık medyan takipte.

5 yıllık DFS oranları Letzol için% 84 ve tamoksifen için% 81.4 idi.

Tablo 4 Birincil Çekirdek Analiz: Hastalıksız ve genel sağkalım, 26 aylık medyan takipte ve 60 aylık medyan takipte (ITT popülasyonu)

HR = Tehlike oranı; CI = Güven aralığı

¹ Kütük sıralaması testi, randomizasyon seçeneği ve kemoterapi kullanımı ile sınıflandırılmıştır (evet / hayır)

² DFS olayları: lokomotif-bölgesel nüks, uzak metastaz, invaziv kontralteral meme kanseri, ikinci (meme dışı) primer malignite, önceden kanser olayı olmayan herhangi bir nedenden ölüm.

96 aylık medyan takip sonuçları (sadece monoterapi kolları)

Monoterapi Silah Analizi (MAA), tamoksifen monoterapisine (adjuvan tedavinin ortalama süresi: 5 yıl) kıyasla Letzol monoterapisinin etkinliğinin uzun süreli güncellenmesi Tablo 5'te sunulmaktadır.

Tablo 5 Monoterapi Silah Analizi: 96 aylık medyan takipte hastalıksız ve genel sağkalım (ITT popülasyonu)

¹ Kütük sıralaması testi, randomizasyon seçeneği ve kemoterapi kullanımı ile sınıflandırılmıştır (evet / hayır)

² DFS olayları: lokomotif-bölgesel nüks, uzak metastaz, invaziv kontralteral meme kanseri, ikinci (meme dışı) primer malignite, önceden kanser olayı olmayan herhangi bir nedenden ölüm.

³ Tamoksifen kolundaki gözlemler, seçici olarak Letzol'a geçme tarihinde sansürlendi

Sıralı Tedaviler Analizi (STA)

Sıralı Tedaviler Analizi (STA), BIG 1-98'in ikinci birincil sorusunu, yani tamoksifen ve Letzol diziliminin monoterapiden daha üstün olup olmayacağını ele almaktadır. Monoterapiye göre anahtardan DFS, OS, SDFS veya DDFS'de önemli bir fark yoktu (Tablo 6).

Tablo 6 İlk endokrin ajan (STA anahtar popülasyonu) olarak Letzol ile hastalıksız sağkalımın sıralı tedavi analizi

¹ Geçişten sonra / iki yıldan fazla ikinci meme dışı birincil maligniteleri içeren protokol tanımı

² Kemoterapi kullanımı ile ayarlanmıştır

STA'nın hiçbirinde DFS, OS, SDFS veya DDFS'de randomizasyon çift karşılaştırmalarından önemli bir fark yoktu (Tablo 7).

Tablo 7 Sıralı Tedaviler Hastalıksız sağkalımın (ITT STA-R popülasyonu) randomizasyonundan (STA-R) analizler

Çalışma D2407

Çalışma D2407, adjuvan tedavinin Letzol ve tamoksifen ile kemik mineral yoğunluğu (BMD) ve serum lipit profilleri üzerindeki etkilerini karşılaştırmak için tasarlanmış açık etiketli, randomize, çok merkezli bir onay sonrası güvenlik çalışmasıdır. Toplam 262 hastaya 5 yıl Letzol veya 2 yıl tamoksifen, ardından 3 yıl Letzol verildi.

24. ayda primer son noktada istatistiksel olarak anlamlı bir fark vardı; lomber omurga KMY'si (L2-L4), tamoksifen için ortalama% 0.3'lük bir artışa kıyasla Letzol için ortalama% 4.1'lik bir azalma gösterdi.

Başlangıçta normal KMY'si olan hiçbir hasta 2 yıllık tedavi sırasında osteoporotik hale gelmedi ve başlangıçta sadece 1 osteopeni hastası (-1.9 T skoru) tedavi süresi boyunca osteoporoz geliştirmedi (merkezi gözden geçirme ile değerlendirme).

Total kalça KMY sonuçları lomber omurga için olanlara benzerdi, ancak daha az belirgindi.

Kırılma oranındaki tedaviler arasında anlamlı bir fark yoktu - Letzol kolunda% 15, tamoksifen kolunda% 17.

Tamoksifen kolundaki ortalama toplam kolesterol seviyeleri, taban çizgisine kıyasla 6 ay sonra% 16 azaldı ve bu azalma 24 aya kadar olan sonraki ziyaretlerde korundu. Letzol kolunda, toplam kolesterol seviyeleri zaman içinde nispeten stabildi ve her zaman noktasında tamoksifen lehine istatistiksel olarak anlamlı bir fark verdi.

Uzatılmış adjuvan tedavi (MA-17)

Çok merkezli, çift kör, randomize, plasebo kontrollü bir çalışmada (MA-17), tamoksifen (4.5 ila 6 yıl) ile adjuvan tedaviyi tamamlamış reseptör pozitif veya bilinmeyen primer meme kanseri olan 5.100'den fazla postmenopozal kadın ya 5 yıl boyunca Letzol veya plasebo.

Birincil sonlanım noktası, randomizasyon ile lokomotif-bölgesel nüks, uzak metastaz veya kontralateral meme kanserinin en erken oluşumu arasındaki aralık olarak tanımlanan hastalıksız sağkalımdı.

Yaklaşık 28 aylık bir medyan takipte planlanan ilk ara analiz (en az 38 ay boyunca takip edilen hastaların% 25'i), Letzol'un meme kanseri nüksü riskini plaseboya kıyasla% 42 oranında önemli ölçüde azalttığını gösterdi (HR 0.58) ;% 95 CI 0.45, 0.76; P= 0.00003). Düğüm durumuna bakılmaksızın Letzol lehine fayda gözlenmiştir. Genel sağkalımda anlamlı bir fark yoktu: (Letzol 51 ölümleri; plasebo 62; HR 0.82;% 95 CI 0.56, 1.19).

Sonuç olarak, ilk ara analizden sonra çalışma körleştirildi ve açık etiketli bir şekilde devam etti ve plasebo kolundaki hastaların 5 yıla kadar Letzol'a geçmelerine izin verildi. Uygun hastaların% 60'ından fazlası (körlemede hastalıksız) Letzol'a geçmeyi tercih etti. Son analiz, tamoksifen adjuvan tedavisinin tamamlanmasından sonra 31 aylık bir medyanda (12 ila 106 ay arasında) plasebodan Letzol'a geçen 1.551 kadını içeriyordu. Geçişten sonra Letzol için ortalama süre 40 aydı.

Ortalama 62 aylık takipte yapılan son analiz, Letzol ile meme kanseri nüksü riskinde önemli bir azalma olduğunu doğruladı.

Tablo 8 Hastalıksız ve genel sağkalım (Değiştirilmiş ITT popülasyonu)

HR = Tehlike oranı; CI = Güven Aralığı

^1. Çalışma 2003 yılında körleştirildiğinde, randomize plasebo kolundaki 1551 hasta (geçiş yapmaya uygun olanların% 60'ı, yani. hastalıksız olanlar) randomizasyondan 31 ay sonra medyanda Letzol'a geçti. Burada sunulan analizler seçici geçişi görmezden gelir.

^2. Reseptör durumu, nodal durumu ve önceki adjuvan kemoterapi ile tabakalandırılmıştır.

^3. Hastalıksız sağkalım olaylarının protokol tanımı: lokomotif-bölgesel nüks, uzak metastaz veya kontralateral meme kanseri.

^4. Keşifsel analiz, plasebo kolunda anahtar tarihinde (eğer meydana gelirse) takip sürelerinin sansürlenmesi.

^5. Ortalama takip 62 ay.

^6. Geçişe kadar ortalama takip (eğer gerçekleşirse) 37 ay

Eşzamanlı kalsiyum ve D vitamini verilen MA-17 kemik substudisinde, plaseboya kıyasla Letzol ile karşılaştırıldığında BMD'de başlangıçta daha fazla azalma meydana geldi. İstatistiksel olarak anlamlı tek fark 2 yılda meydana geldi ve toplam kalça KMY'sindeydi (Letzol medyan azalması% 3.8'e karşı plasebo medyan azalması% 2.0).

MA-17 lipit substudisinde, toplam kolesterolde veya herhangi bir lipit fraksiyonunda Letzol ve plasebo arasında anlamlı bir fark yoktu.

Güncellenmiş yaşam kalitesinde, fiziksel bileşen özet skoru veya zihinsel bileşen özet skorundaki tedaviler veya SF-36 ölçeğindeki herhangi bir alan skoru arasında önemli bir fark yoktu. MENQOL ölçeğinde, Letzol kolundaki plasebo kolundan önemli ölçüde daha fazla kadın, östrojen yoksunluğundan - sıcak basması ve vajinal kuruluktan kaynaklanan semptomlardan en fazla rahatsız oldu (genellikle tedavinin ilk yılında). Her iki tedavi kolundaki çoğu hastayı rahatsız eden semptom, plasebo lehine istatistiksel olarak anlamlı bir farkla ağrıyan kaslardı.

Neoadjuvan tedavisi

Menopoz sonrası meme kanseri hastalarında 4 ay boyunca 2.5 mg Letzol veya 4 ay boyunca tamoksifen tahsis edilen 337 hastada çift kör çalışma (P024) gerçekleştirildi. Başlangıçta tüm hastalarda evre T2-T4c, N0-2, M0, ER ve / veya PgR pozitif tümörler vardı ve hastaların hiçbiri meme koruyucu cerrahi için nitelikli olmayacaktı. Klinik değerlendirmeye dayanarak Letzol kolunda% 55 objektif yanıtlar, tamoksifen kol için% 36 objektif yanıtlar vardı (P<0.001). Bu bulgu ultrason ile tutarlı bir şekilde doğrulanmıştır (Letzol% 35'e karşı tamoksifen% 25, P= 0.04) ve mamografi (Letzol% 34'e karşı tamoksifen% 16, P<0.001). Letzol grubundaki hastaların toplam% 45'ine karşılık tamoksifen grubundaki hastaların% 35'ine karşılık gelir (P= 0.02) meme koruyucu tedavi gördü). 4 aylık ameliyat öncesi tedavi döneminde Letzol ile tedavi edilen hastaların% 12'sinde ve tamoksifen ile tedavi edilen hastaların% 17'sinde klinik değerlendirmede hastalık ilerlemesi görülmüştür.

Birinci basamak tedavi

İleri meme kanseri olan postmenopozal kadınlarda birinci basamak tedavi olarak Letzol 2.5 mg ile tamoksifen 20 mg karşılaştırıldığında kontrollü bir çift kör çalışma gerçekleştirildi. 907 kadında Letzol, progresyona (birincil son nokta) ve genel objektif yanıtta, tedavi başarısızlığına kadar geçen süre ve klinik faydada tamoksifenden daha üstündü.

Sonuçlar Tablo 9'da özetlenmiştir:

Tablo 9 32 aylık ortanca takip sonuçları

İlerleme süresi önemli ölçüde daha uzundu ve adjuvan anti-östrojen tedavisinin verilip verilmediğine bakılmaksızın Letzol için yanıt oranı önemli ölçüde daha yüksekti. İlerlemenin zamanı, baskın hastalık bölgesine bakılmaksızın Letzol için önemli ölçüde daha uzundu. İlerlemeye kadar geçen ortalama süre, sadece yumuşak doku hastalığı olan hastalarda Letzol için 12.1 ay ve tamoksifen için 6.4 ay ve Letzol için medyan 8.3 ay ve viseral metastazlı hastalarda tamoksifen için 4.6 aydı.

Çalışma tasarımı, hastaların diğer tedaviye ilerledikten sonra geçmelerine veya çalışmadan vazgeçmelerine izin verdi. Hastaların yaklaşık% 50'si karşı tedavi koluna geçti ve geçiş neredeyse 36 ay tamamlandı. Geçiş için ortalama süre 17 ay (Letzol ila tamoksifen) ve 13 ay (tamoksifen ila Letzol) idi.

İleri meme kanserinin birinci basamak tedavisinde Letzol tedavisi, tamoksifen için 30 aya kıyasla ortalama 34 aylık sağkalım ile sonuçlandı (kütük testi P = 0.53, anlamlı değil). Letzol için genel sağkalım konusunda bir avantajın olmaması, çalışmanın çapraz tasarımı ile açıklanabilir.

İkinci basamak tedavi

Daha önce anti-östrojenlerle tedavi edilen ileri meme kanseri olan postmenopozal kadınlarda, iki Letzol dozunu (0.5 mg ve 2.5 mg) megestrol asetat ve aminoglutetimid ile karşılaştıran iki iyi kontrollü klinik çalışma gerçekleştirilmiştir.

İlerleme süresi Letzol 2.5 mg ve megestrol asetat (P= 0.07). Genel objektif tümör yanıt oranında (% 24'e karşı% 16,% 24) megestrol asetata kıyasla Letzol 2.5 mg lehine istatistiksel olarak anlamlı farklılıklar gözlenmiştir P= 0.04) ve tedavi başarısızlığına zamanında (P= 0.04). Genel sağkalım 2 kol arasında anlamlı olarak farklı değildi (P= 0.2).

İkinci çalışmada, yanıt oranı Letzol 2.5 mg ve aminoglutethimide (P= 0.06). Letzol 2.5 mg, ilerleme süresi boyunca aminoglutetimide istatistiksel olarak üstündü (P= 0.008), tedavi başarısızlığı süresi (P= 0.003) ve genel sağkalım (P= 0.002).

Erkek meme kanseri

Meme kanseri olan erkeklerde Letzol kullanımı araştırılmamıştır.

Farmakoterapötik grup: Endokrin tedavisi. Hormon antagonisti ve ilgili ajanlar: aromataz inhibitörü, ATC kodu: L02BG04.

Farmakodinamik etkiler

Östrojen aracılı büyüme stimülasyonunun ortadan kaldırılması, tümör dokusunun büyümesinin östrojenlerin varlığına ve endokrin tedavisinin kullanıldığı durumlarda tümör yanıtı için bir ön koşuldur. Postmenopozal kadınlarda östrojenler esas olarak adrenal androjenleri - öncelikle androstenedion ve testosteron - oestron ve östradiole dönüştüren aromataz enziminin etkisinden türetilir. Bu nedenle periferik dokularda östrojen biyosentezinin baskılanması ve kanser dokusunun kendisi, aromataz enzimini spesifik olarak inhibe ederek elde edilebilir.

Letrozol steroidal olmayan bir aromataz inhibitörüdür. Aromataz sitokrom P450'nin hemine rekabetçi bir şekilde bağlanarak aromataz enzimini inhibe eder, bu da mevcut olduğunda tüm dokularda östrojen biyosentezinin azalmasına neden olur.

Sağlıklı postmenopozal kadınlarda, 0.1 mg, 0.5 mg ve 2.5 mg letrozolün tek dozları, başlangıçtan sırasıyla% 75,% 78 ve% 78 oranında serum oestronunu ve östradiolü baskılar. Maksimum baskılama 48-78 saat içinde elde edilir.

İleri meme kanseri olan postmenopozal hastalarda, tedavi edilen tüm hastalarda başlangıçtan% 75-95 oranında günlük 0.1 mg ila 5 mg dozlarında östradiol, östron ve oestron sülfat plazma konsantrasyonu% 75-95 oranında bastırıldı. 0.5 mg ve daha yüksek dozlarda, birçok östron ve östron sülfat değeri, deneylerde tespit sınırının altındaydı, bu da bu dozlarla daha yüksek östrojen supresyonunun elde edildiğini gösterir. Tüm bu hastalarda östrojen supresyonu tedavi boyunca korunmuştur.

Letrozol, aromataz aktivitesini inhibe etmede oldukça spesifiktir. Adrenal steroidogenezde bozulma gözlenmemiştir. Günlük 0.1 ila 5 mg letrozol dozu ile tedavi edilen postmenopozal hastalar arasında kortizol, aldosteron, 11-deoksikortizol, 17-hidroksiprogesteron ve ACTH plazma konsantrasyonlarında veya plazma renin aktivitesinde klinik olarak anlamlı bir değişiklik bulunmadı. Günlük 0.1 mg, 0.25 mg, 0.5 mg, 1 mg, 2.5 mg ve 5 mg dozlarla 6 ve 12 haftalık tedaviden sonra yapılan ACTH stimülasyon testi, aldosteron veya kortizol üretiminin herhangi bir zayıflamasını göstermedi. Bu nedenle, glukokortikoid ve mineralokortikoid takviyesi gerekli değildir.

Androjenlerin plazma konsantrasyonlarında herhangi bir değişiklik kaydedilmemiştir (androstenedion ve testosteron) 0.1 mg'dan sonra sağlıklı postmenopozal kadınlar arasında, 0.5 mg, ve günlük 0.1 mg ila 5 mg dozlarla tedavi edilen postmenopozal hastalar arasında 2.5 mg tek doz letrozol veya androstenedionun plazma konsantrasyonlarında, östrojen biyosentezinin blokajının androjenik öncüllerin birikmesine yol açmadığını gösterir. LH ve FSH plazma seviyeleri hastalarda letrozolden etkilenmez veya TSH, T4 ve T3 alım testi ile değerlendirildiği gibi tiroid fonksiyonu değildir.

Adjuvan tedavisi

BÜYÜK 1-98 çalışın

BÜYÜK 1-98 çok merkezli bir şirketti, hormon reseptörü pozitif erken meme kanseri olan 8.000'den fazla postmenopozal kadının aşağıdaki tedavilerden birine randomize edildiği çift kör çalışma: A. tamoxifen 5 yıl boyunca; B. Letzol 5 yıldır; C. tamoxifen'i 2 yıl, ardından Letzol 3 yıl takip etti; D. Letzol'u 2 yıl, ardından tamoksifen 3 yıl takip eder.

Birincil sonlanım noktası hastalıksız sağkalım (DFS) idi; ikincil etkinlik sonlanım noktaları uzak metastaz (TDM), uzak hastalıksız sağkalım (DDFS), genel sağkalım (OS), sistemik hastalıksız sağkalım (SDFS), invaziv kontralateral meme kanseri ve meme kanseri nüksü zamanıdır.

Etkinlik, 26 ve 60 aylık medyan takip ile sonuçlanır

Tablo 4'teki veriler Birincil Çekirdek Analizinin sonuçlarını yansıtmaktadır (PCA) monoterapi kollarından elde edilen verilere dayanmaktadır (A ve B) ve iki anahtarlama kolundan (C ve D) 24 aylık medyan tedavi süresinde ve 26 aylık medyan takipte ve 32 aylık medyan tedavi süresinde ve 60 aylık medyan takipte.

5 yıllık DFS oranları Letzol için% 84 ve tamoksifen için% 81.4 idi.

Tablo 4 Birincil Çekirdek Analiz: Hastalıksız ve genel sağkalım, 26 aylık medyan takipte ve 60 aylık medyan takipte (ITT popülasyonu)

96 aylık medyan takip sonuçları (sadece monoterapi kolları)

Monoterapi Silah Analizi (MAA), tamoksifen monoterapisine (adjuvan tedavinin ortalama süresi: 5 yıl) kıyasla Letzol monoterapisinin etkinliğinin uzun süreli güncellenmesi Tablo 5'te sunulmaktadır.

Tablo 5 Monoterapi Silah Analizi: 96 aylık medyan takipte hastalıksız ve genel sağkalım (ITT popülasyonu)

Sıralı Tedaviler Analizi (STA)

Sıralı Tedaviler Analizi (STA), BIG 1-98'in ikinci birincil sorusunu, yani tamoksifen ve letrozol diziliminin monoterapiden daha üstün olup olmayacağını ele almaktadır. Monoterapiye göre anahtardan DFS, OS, SDFS veya DDFS'de önemli bir fark yoktu (Tablo 6).

Tablo 6 Başlangıç endokrin ajanı (STA anahtar popülasyonu) olarak letrozol ile hastalıksız sağkalımın sıralı tedaviler analizi

STA'nın hiçbirinde DFS, OS, SDFS veya DDFS'de randomizasyon çift karşılaştırmalarından önemli bir fark yoktu (Tablo 7).

Tablo 7 Sıralı Tedaviler Hastalıksız sağkalımın (ITT STA-R popülasyonu) randomizasyonundan (STA-R) analizler

Çalışma D2407

Çalışma D2407, adjuvan tedavinin letrozol ve tamoksifen ile kemik mineral yoğunluğu (BMD) ve serum lipit profilleri üzerindeki etkilerini karşılaştırmak için tasarlanmış açık etiketli, randomize, çok merkezli bir onay sonrası güvenlik çalışmasıdır. Toplam 262 hastaya 5 yıl boyunca letrozol veya 2 yıl boyunca tamoksifen, ardından 3 yıl boyunca letrozol verildi.

24. ayda primer son noktada istatistiksel olarak anlamlı bir fark vardı; lomber omurga KMY'si (L2-L4), tamoksifen için ortalama% 0.3'lük bir artışa kıyasla, letrozol için ortalama% 4.1'lik bir azalma gösterdi.

Başlangıçta normal KMY'si olan hiçbir hasta 2 yıllık tedavi sırasında osteoporotik hale gelmedi ve başlangıçta sadece 1 osteopeni hastası (-1.9 T skoru) tedavi süresi boyunca osteoporoz geliştirmedi (merkezi gözden geçirme ile değerlendirme).

Total kalça KMY sonuçları lomber omurga için olanlara benzerdi, ancak daha az belirgindi.

Kırılma oranındaki tedaviler arasında anlamlı bir fark yoktu - letrozol kolunda% 15, tamoksifen kolunda% 17.

Tamoksifen kolundaki ortalama toplam kolesterol seviyeleri, taban çizgisine kıyasla 6 ay sonra% 16 azaldı ve bu azalma 24 aya kadar olan sonraki ziyaretlerde korundu. Letrozol kolunda, toplam kolesterol seviyeleri zaman içinde nispeten stabildi ve her zaman noktasında tamoksifen lehine istatistiksel olarak anlamlı bir fark verdi.

Uzatılmış adjuvan tedavi (MA-17)

Çok merkezli, çift kör, randomize, plasebo kontrollü bir çalışmada (MA-17), tamoksifen (4.5 ila 6 yıl) ile adjuvan tedaviyi tamamlamış reseptör pozitif veya bilinmeyen primer meme kanseri olan 5.100'den fazla postmenopozal kadın ya 5 yıl boyunca Letzol veya plasebo.

Birincil sonlanım noktası, randomizasyon ile lokomotif-bölgesel nüks, uzak metastaz veya kontralateral meme kanserinin en erken oluşumu arasındaki aralık olarak tanımlanan hastalıksız sağkalımdı.

Yaklaşık 28 aylık bir medyan takipte planlanan ilk ara analiz (en az 38 ay boyunca takip edilen hastaların% 25'i), Letzol'un meme kanseri nüksü riskini plaseboya kıyasla% 42 oranında önemli ölçüde azalttığını gösterdi (HR 0.58) ;% 95 CI 0.45, 0.76; P= 0.00003). Nodal durumdan bağımsız olarak letrozol lehine fayda gözlenmiştir. Genel sağkalımda anlamlı bir fark yoktu: (Letzol 51 ölümleri; plasebo 62; HR 0.82;% 95 CI 0.56, 1.19).

Sonuç olarak, ilk ara analizden sonra çalışma körleştirildi ve açık etiketli bir şekilde devam etti ve plasebo kolundaki hastaların 5 yıla kadar Letzol'a geçmelerine izin verildi. Uygun hastaların% 60'ından fazlası (körlemede hastalıksız) Letzol'a geçmeyi tercih etti. Son analiz, tamoksifen adjuvan tedavisinin tamamlanmasından sonra 31 aylık bir medyanda (12 ila 106 ay arasında) plasebodan Letzol'a geçen 1.551 kadını içeriyordu. Geçişten sonra Letzol için ortalama süre 40 aydı.

Ortalama 62 aylık takipte yapılan son analiz, Letzol ile meme kanseri nüksü riskinde önemli bir azalma olduğunu doğruladı.

Tablo 8 Hastalıksız ve genel sağkalım (Değiştirilmiş ITT popülasyonu)

Eşzamanlı kalsiyum ve D vitamini verilen MA-17 kemik substudisinde, plaseboya kıyasla Letzol ile karşılaştırıldığında BMD'de başlangıçta daha fazla azalma meydana geldi. İstatistiksel olarak anlamlı tek fark 2 yılda meydana geldi ve toplam kalça KMY'sindeydi (letrozol medyan azalması% 3.8'e karşı plasebo medyan azalması% 2.0).

MA-17 lipit substudisinde, toplam kolesterolde veya herhangi bir lipit fraksiyonunda letrozol ve plasebo arasında anlamlı bir fark yoktu.

Güncellenmiş yaşam kalitesinde, fiziksel bileşen özet skoru veya zihinsel bileşen özet skorundaki tedaviler veya SF-36 ölçeğindeki herhangi bir alan skoru arasında önemli bir fark yoktu. MENQOL ölçeğinde, Letzol kolundaki plasebo kolundan önemli ölçüde daha fazla kadın, östrojen yoksunluğundan - sıcak basması ve vajinal kuruluktan kaynaklanan semptomlardan en fazla rahatsız oldu (genellikle tedavinin ilk yılında). Her iki tedavi kolundaki çoğu hastayı rahatsız eden semptom, plasebo lehine istatistiksel olarak anlamlı bir farkla ağrıyan kaslardı.

Neoadjuvan tedavisi

Menopoz sonrası meme kanseri hastalarında 4 ay boyunca 2.5 mg Letzol veya 4 ay boyunca tamoksifen tahsis edilen 337 hastada çift kör çalışma (P024) gerçekleştirildi. Başlangıçta tüm hastalarda evre T2-T4c, N0-2, M0, ER ve / veya PgR pozitif tümörler vardı ve hastaların hiçbiri meme koruyucu cerrahi için nitelikli olmayacaktı. Klinik değerlendirmeye dayanarak Letzol kolunda% 55 objektif yanıtlar, tamoksifen kol için% 36 objektif yanıtlar vardı (P<0.001). Bu bulgu ultrason ile tutarlı bir şekilde doğrulanmıştır (Letzol% 35'e karşı tamoksifen% 25, P= 0.04) ve mamografi (Letzol% 34'e karşı tamoksifen% 16, P<0.001). Letzol grubundaki hastaların toplam% 45'ine karşılık tamoksifen grubundaki hastaların% 35'ine karşılık gelir (P= 0.02) meme koruyucu tedavi gördü). 4 aylık ameliyat öncesi tedavi döneminde Letzol ile tedavi edilen hastaların% 12'sinde ve tamoksifen ile tedavi edilen hastaların% 17'sinde klinik değerlendirmede hastalık ilerlemesi görülmüştür.

Birinci basamak tedavi

İleri meme kanseri olan postmenopozal kadınlarda birinci basamak tedavi olarak Letzol (letrozol) 2.5 mg ile tamoksifen 20 mg karşılaştırıldığında kontrollü bir çift kör çalışma gerçekleştirildi. 907 kadında, letrozol progresyona (birincil son nokta) ve genel objektif yanıtta, tedavi başarısızlığına kadar geçen süre ve klinik fayda olarak tamoksifenden daha üstündü.

Sonuçlar Tablo 9'da özetlenmiştir:

Tablo 9 32 aylık ortanca takip sonuçları

İlerleme süresi önemli ölçüde daha uzundu ve adjuvan anti-östrojen tedavisinin verilip verilmediğine bakılmaksızın letrozol için yanıt oranı önemli ölçüde daha yüksekti. Baskın hastalık bölgesine bakılmaksızın, letrozol için ilerleme süresi önemli ölçüde daha uzundu. İlerlemeye kadar geçen ortalama süre, sadece yumuşak doku hastalığı olan hastalarda Letzol için 12.1 ay ve tamoksifen için 6.4 ay ve Letzol için medyan 8.3 ay ve viseral metastazlı hastalarda tamoksifen için 4.6 aydı.

Çalışma tasarımı, hastaların diğer tedaviye ilerledikten sonra geçmelerine veya çalışmadan vazgeçmelerine izin verdi. Hastaların yaklaşık% 50'si karşı tedavi koluna geçti ve geçiş neredeyse 36 ay tamamlandı. Geçiş için ortalama süre 17 ay (Letzol ila tamoksifen) ve 13 ay (tamoksifen ila Letzol) idi.

İleri meme kanserinin birinci basamak tedavisinde Letzol tedavisi, tamoksifen için 30 aya kıyasla ortalama 34 aylık sağkalım ile sonuçlandı (kütük testi P = 0.53, anlamlı değil). Letzol için genel sağkalım konusunda bir avantajın olmaması, çalışmanın çapraz tasarımı ile açıklanabilir.

İkinci basamak tedavi

Daha önce anti-östrojenlerle tedavi edilen ileri meme kanseri olan postmenopozal kadınlarda sırasıyla iki letrozol dozunu (0.5 mg ve 2.5 mg) megestrol asetat ve aminoglutetimid ile karşılaştıran iki iyi kontrollü klinik çalışma gerçekleştirilmiştir.

İlerleme süresi 2.5 mg letrozol ve megestrol asetat (P= 0.07). Genel objektif tümör yanıt oranında (% 24'e karşı% 16, megestrol asetata kıyasla 2.5 mg letrozol lehine istatistiksel olarak anlamlı farklılıklar gözlenmiştir P= 0.04) ve tedavi başarısızlığına zamanında (P= 0.04). Genel sağkalım 2 kol arasında anlamlı olarak farklı değildi (P= 0.2).

İkinci çalışmada, yanıt oranı 2.5 mg letrozol ile aminoglutethimide (P= 0.06). Letrozol 2.5 mg, ilerleme süresi boyunca aminoglutetimide istatistiksel olarak üstündü (P= 0.008), tedavi başarısızlığı süresi (P= 0.003) ve genel sağkalım (P= 0.002).

Erkek meme kanseri

Meme kanseri olan erkeklerde Letzol kullanımı araştırılmamıştır.

Absorption

Letzol is rapidly and completely absorbed from the gastrointestinal tract (mean absolute bioavailability: 99.9%). Food slightly decreases the rate of absorption (median t_max: 1 hour fasted versus 2 hours fed; and mean C_max: 129 ± 20.3 nmol/litre fasted versus 98.7 ± 18.6 nmol/litre fed) but the extent of absorption (AUC) is not changed. The minor effect on the absorption rate is not considered to be of clinical relevance and therefore Letzol may be taken without regard to mealtimes.

Distribution

Plasma protein binding of Letzol is approximately 60%, mainly to albumin (55%). The concentration of Letzol in erythrocytes is about 80% of that in plasma. After administration of 2.5 mg ¹⁴C-labelled Letzol, approximately 82% of the radioactivity in plasma was unchanged compound. Systemic exposure to metabolites is therefore low. Letzol is rapidly and extensively distributed to tissues. Its apparent volume of distribution at steady state is about 1.87 ± 0.47 L/kg.

Biotransformation

Metabolic clearance to a pharmacologically inactive carbinol metabolite is the major elimination pathway of Letzol (CL_m= 2.1 L/h) but is relatively slow when compared to hepatic blood flow (about 90 L/h). The cytochrome P450 isoenzymes 3A4 and 2A6 were found to be capable of converting Letzol to this metabolite. Formation of minor unidentified metabolites and direct renal and faecal excretion play only a minor role in the overall elimination of Letzol. Within 2 weeks after administration of 2.5 mg ¹⁴C-labelled Letzol to healthy postmenopausal volunteers, 88.2 ± 7.6% of the radioactivity was recovered in urine and 3.8 ± 0.9% in faeces. At least 75% of the radioactivity recovered in urine up to 216 hours (84.7 ± 7.8% of the dose) was attributed to the glucuronide of the carbinol metabolite, about 9% to two unidentified metabolites, and 6% to unchanged Letzol.

Elimination

The apparent terminal elimination half-life in plasma is about 2 to 4 days. After daily administration of 2.5 mg steady-state levels are reached within 2 to 6 weeks. Plasma concentrations at steady state are approximately 7 times higher than concentrations measured after a single dose of 2.5 mg, while they are 1.5 to 2 times higher than the steady-state values predicted from the concentrations measured after a single dose, indicating a slight non-linearity in the pharmacokinetics of Letzol upon daily administration of 2.5 mg. Since steady-state levels are maintained over time, it can be concluded that no continuous accumulation of Letzol occurs.

Linearity/non-linearity

The pharmacokinetics of Letzol were dose proportional after single oral doses up to 10 mg (dose range: 0.01 to 30 mg) and after daily doses up to 1.0 mg (dose range: 0.1 to 5 mg). After a 30 mg single oral dose there was a slightly dose over-proportional increase in AUC value. The dose over-proportionality is likely to be the result of a saturation of metabolic elimination processes. Steady levels were reached after 1 to 2 months at all dosage regimens tested (0.1-5.0 mg daily).

Special populations

Elderly

Age had no effect on the pharmacokinetics of Letzol.

Renal impairment

In a study involving 19 volunteers with varying degrees of renal function (24-hour creatinine clearance 9-116 ml/min) no effect on the pharmacokinetics of Letzol was found after a single dose of 2.5 mg.

In addition to the above study assessing the influence of renal impairment on Letzol, a covariate analysis was performed on the data of two pivotal studies (Study AR/BC2 and Study AR/BC3). Calculated creatinine clearance (CLcr) [Study AR/BC2 range: 19 to 187 mL/min; Study AR/BC3 range: 10 to 180 mL/min] showed no statistically significant association between Letzol plasma trough levels at steady-state (Cmin). Futhermore, data of Study AR/BC2 and Study AR/BC3 in second-line metastatic breast cancer showed no evidence of an adverse effect of Letzol on CLcr or an impairment of renal function. Therefore, no dose adjustment is required for patients with renal impairment (CLcr >10 mL/min). Little information is available in patients with severe impairment of renal function (CLcr <10 mL/min).

Hepatic impairment

In a similar study involving subjects with varying degrees of hepatic function, the mean AUC values of the volunteers with moderate hepatic impairment (Child-Pugh B) was 37% higher than in normal subjects, but still within the range seen in subjects without impaired function. In a study comparing the pharmacokinetics of Letzol after a single oral dose in eight male subjects with liver cirrhosis and severe hepatic impairment (Child-Pugh C) to those in healthy volunteers (N=8), AUC and t_1/2 increased by 95 and 187%, respectively.

Thus Letzol should be administered with caution to patients with severe hepatic impairment and after consideration of the risk/benefit in the individual patient.

Absorption

Letrozole is rapidly and completely absorbed from the gastrointestinal tract (mean absolute bioavailability: 99.9%). Food slightly decreases the rate of absorption (median t_max 1 hour fasted versus 2 hours fed; and mean C_max 129 ± 20.3 nmol/litre fasted versus 98.7 ± 18.6 nmol/litre fed) but the extent of absorption (AUC) is not changed. The minor effect on the absorption rate is not considered to be of clinical relevance, and therefore letrozole may be taken without regard to mealtimes.

Distribution

Plasma protein binding of letrozole is approximately 60%, mainly to albumin (55%). The concentration of letrozole in erythrocytes is about 80% of that in plasma. After administration of 2.5 mg ¹⁴C-labelled letrozole, approximately 82% of the radioactivity in plasma was unchanged compound. Systemic exposure to metabolites is therefore low. Letrozole is rapidly and extensively distributed to tissues. Its apparent volume of distribution at steady state is about 1.87 ± 0.47 l/kg.

Biotransformation

Metabolic clearance to a pharmacologically inactive carbinol metabolite is the major elimination pathway of letrozole (CL_m = 2.1 l/h) but is relatively slow when compared to hepatic blood flow (about 90 l/h). The cytochrome P450 isoenzymes 3A4 and 2A6 were found to be capable of converting letrozole to this metabolite. Formation of minor unidentified metabolites and direct renal and faecal excretion play only a minor role in the overall elimination of letrozole. Within 2 weeks after administration of 2.5 mg ¹⁴C-labelled letrozole to healthy postmenopausal volunteers, 88.2 ± 7.6% of the radioactivity was recovered in urine and 3.8 ± 0.9% in faeces. At least 75% of the radioactivity recovered in urine up to 216 hours (84.7 ± 7.8% of the dose) was attributed to the glucuronide of the carbinol metabolite, about 9% to two unidentified metabolites, and 6% to unchanged letrozole.

Elimination

The apparent terminal elimination half-life in plasma is about 2 to 4 days. After daily administration of 2.5 mg steady-state levels are reached within 2 to 6 weeks. Plasma concentrations at steady state are approximately 7 times higher than concentrations measured after a single dose of 2.5 mg, while they are 1.5 to 2 times higher than the steady-state values predicted from the concentrations measured after a single dose, indicating a slight non-linearity in the pharmacokinetics of letrozole upon daily administration of 2.5 mg. Since steady-state levels are maintained over time, it can be concluded that no continuous accumulation of letrozole occurs.

Linearity/non-linearity

The pharmacokinetics of letrozole were dose proportional after single oral doses up to 10 mg (dose range: 0.01 to 30 mg) and after daily doses up to 1.0 mg (dose range: 0.1 to 5mg). After a 30 mg single oral dose there was a slightly dose over-proportional increase in AUC value. The dose over-proportionality is likely to be the result of a saturation of metabolic elimination processes. Steady levels were reached after 1 to 2 months at all dosage regimens tested (0.1-5.0 mg daily).

Special populations

Elderly

Age had no effect on the pharmacokinetics of letrozole.

Renal impairment

In a study involving 19 volunteers with varying degrees of renal function (24-hour creatinine clearance 9-116 ml/min) no effect on the pharmacokinetics of letrozole was found after a single dose of 2.5 mg. In addition to the above study assessing the influence of renal impairment on letrozole, a covariate analysis was performed on the data of two pivotal studies (Study AR/BC2 and Study AR/BC3). Calculated creatinine clearance (CLcr) [Study AR/BC2 range: 19 to 187 mL/min; Study AR/BC3 range: 10 to 180 mL/min] showed no statistically significant association between letrozole plasma trough levels at steady-state (Cmin). Futhermore, data of Study AR/BC2 and Study AR/BC3 in second-line metastatic breast cancer showed no evidence of an adverse effect of letrozole on CLcr or an impairment of renal function.

Therefore, no dose adjustment is required for patients with renal impairment (CLcr >10 mL/min). Little information is available in patients with severe impairment of renal function (CLcr <10 mL/min).

Hepatic impairment

In a similar study involving subjects with varying degrees of hepatic function, the mean AUC values of the volunteers with moderate hepatic impairment (Child-Pugh B) was 37% higher than in normal subjects, but still within the range seen in subjects without impaired function. In a study comparing the pharmacokinetics of letrozole after a single oral dose in eight male subjects with liver cirrhosis and severe hepatic impairment (Child-Pugh C) to those in healthy volunteers (N=8), AUC and t_½ increased by 95 and 187%, respectively. Thus, Letzol should be administered with caution to patients with severe hepatic impairment and after consideration of the risk/benefit in the individual patient.

Standart hayvan türlerinde yapılan çeşitli klinik öncesi güvenlik çalışmalarında, sistemik veya hedef organ toksisitesi kanıtı yoktu.

Letzol, 2000 mg / kg'a kadar maruz kalan kemirgenlerde düşük derecede akut toksisite gösterdi. Köpeklerde Letzol 100 mg / kg'da orta derecede toksisite belirtilerine neden oldu.

12 aya kadar sıçanlarda ve köpeklerde tekrarlanan doz toksisite çalışmalarında, gözlemlenen ana bulgular bileşiğin farmakolojik etkisine bağlanabilir. Her iki türde de advers etki seviyesi 0.3 mg / kg idi.

Letzol'un dişi sıçanlara oral yoldan uygulanması, çiftleşme ve gebelik oranlarında azalmaya ve implantasyon öncesi kayıplarda artışa neden oldu.

Her ikisi de in vitro ve in vivo Letzol'un mutajenik potansiyelinin araştırılması, herhangi bir genotoksisite belirtisi göstermedi.

104 haftalık sıçan karsinojenisite çalışmasında, erkek sıçanlarda tedaviye bağlı tümörler kaydedilmemiştir. Dişi sıçanlarda, tüm Letzol dozlarında iyi huylu ve malign meme tümörleri insidansında azalma bulunmuştur.

104 haftalık fare karsinojenisite çalışmasında, erkek farelerde tedaviye bağlı tümörler kaydedilmemiştir. Dişi farelerde, test edilen tüm Letzol dozlarında iyi huylu yumurtalık granüloza theca hücre tümörleri insidansında genellikle doza bağlı bir artış gözlenmiştir. Bu tümörlerin östrojen sentezinin farmakolojik inhibisyonu ile ilişkili olduğu düşünülmüştür ve dolaşımdaki östrojendeki azalmadan kaynaklanan LH artışından kaynaklanabilir.

Letzol, klinik olarak anlamlı dozlarda oral uygulamayı takiben hamile sıçanlarda ve tavşanlarda embriyotoksik ve foetotoksikti. Canlı fetüsleri olan sıçanlarda, kubbeli kafa ve servikal / merkez vertebral füzyon dahil fetal malformasyon insidansında bir artış vardı. Tavşanda fetal malformasyon insidansında artış görülmemiştir. Bunun farmakolojik özelliklerin (östrojen biyosentezinin inhibisyonu) veya doğrudan ilaç etkisinin dolaylı bir sonucu olup olmadığı bilinmemektedir.

Klinik öncesi gözlemler, hayvan çalışmalarından türetilen insan kullanımı için tek güvenlik endişesi olan tanınmış farmakolojik etki ile ilişkili olanlarla sınırlıydı.

Standart hayvan türlerinde yapılan çeşitli klinik öncesi güvenlik çalışmalarında, sistemik veya hedef organ toksisitesi kanıtı yoktu.

Letrozol, 2000 mg / kg'a kadar maruz kalan kemirgenlerde düşük derecede akut toksisite gösterdi. Köpeklerde letrozol 100 mg / kg'da orta derecede toksisite belirtilerine neden oldu.

12 aya kadar sıçanlarda ve köpeklerde tekrarlanan doz toksisite çalışmalarında, gözlemlenen ana bulgular bileşiğin farmakolojik etkisine bağlanabilir. Her iki türde de advers etki seviyesi 0.3 mg / kg idi.

Dişi sıçanlara oral yoldan letrozol uygulanması, çiftleşme ve gebelik oranlarında azalmaya ve implantasyon öncesi kayıplarda artışa neden oldu.

Her ikisi de in vitro ve in vivo letrozolün mutajenik potansiyelinin araştırılması herhangi bir genotoksisite belirtisi göstermedi.

104 haftalık sıçan karsinojenisite çalışmasında, erkek sıçanlarda tedaviye bağlı tümörler kaydedilmemiştir. Dişi sıçanlarda, tüm letrozol dozlarında iyi huylu ve malign meme tümörleri insidansında azalma bulunmuştur.

104 haftalık fare karsinojenisite çalışmasında, erkek farelerde tedaviye bağlı tümörler kaydedilmemiştir. Dişi farelerde, test edilen tüm letrozol dozlarında iyi huylu yumurtalık granüloza theca hücre tümörleri insidansında genellikle doza bağlı bir artış gözlenmiştir. Bu tümörlerin östrojen sentezinin farmakolojik inhibisyonu ile ilişkili olduğu düşünülmüştür ve dolaşımdaki östrojendeki azalmadan kaynaklanan LH artışından kaynaklanabilir.

Letrozol, klinik olarak anlamlı dozlarda oral uygulamayı takiben hamile sıçanlarda ve tavşanlarda embriyotoksik ve foetotoksikti. Canlı fetüsleri olan sıçanlarda, kubbeli kafa ve servikal / merkez vertebral füzyon dahil fetal malformasyon insidansında bir artış vardı. Tavşanda fetal malformasyon insidansında artış görülmemiştir. Bunun farmakolojik özelliklerin (östrojen biyosentezinin inhibisyonu) veya doğrudan ilaç etkisinin dolaylı bir sonucu olup olmadığı bilinmemektedir.

Klinik öncesi gözlemler, hayvan çalışmalarından türetilen insan kullanımı için tek güvenlik endişesi olan tanınmış farmakolojik etki ile ilişkili olanlarla sınırlıydı.

Kullanılmayan herhangi bir tıbbi ürün veya atık malzeme yerel gerekliliklere uygun olarak imha edilmelidir.

Bertaraf için özel bir gereklilik yoktur.