Aletro

- Hormon reseptörü pozitif invaziv erken meme kanseri ile postmenopozal kadınların adjuvan tedavisi.

- 5 yıl boyu daha önce standart adjuvan tamoksifen tedavisi alan postmenopozal kadınlarda hormona bağlı ınvaziv meme kanserinin genişlemiş adjuvan tedavisi.

- Hormon bağışlı meme kanseri olan postmenopozal kadınlarda birinci basamak tedavi.

-Daha önce anti-strojenlerle tedavi edilen doğal veya yapay olarak indüklenen postmenopozal endokrin durumu olan kadınlarda nüks veya hastane ilerlemesinden sonra meme kanseri.

- Postmenopozal kadınların hormon reseptörü pozitif, her-2 negatif meme kanseri olan kemoterapinin uygun olmadığı ve acil cerrahi müdahalenin endike olmadığı Neo-adjuvan tedavisi.

Hormon reseptörü negatif meme kanseri olan hastalarda etkinlik gösterilmemiştir.

- Hormon reseptörü pozitif invaziv erken meme kanseri ile postmenopozal kadınların adjuvan tedavisi.

- 5 yıl boyu daha önce standart adjuvan tamoksifen tedavisi alan postmenopozal kadınlarda hormona bağlı ınvaziv meme kanserinin genişlemiş adjuvan tedavisi.

- Hormon ile postmenopozal kadınlarda birinci basamak tedavi-bağışlı meme kanseri.

-Daha önce anti-strojenlerle tedavi edilen doğal veya yapay olarak indüklenen postmenopozal endokrin durumu olan kadınlarda nüks veya hastane ilerlemesinden sonra meme kanseri.

- Postmenopozal kadınların hormon reseptörü pozitif, her-2 negatif meme kanseri olan kemoterapinin uygun olmadığı ve acil cerrahi müdahalenin endike olmadığı Neo-adjuvan tedavisi.

Hormon reseptörü negatif meme kanseri olan hastalarda etkinlik gösterilmemiştir.

Pozoloji

Yetişler ve yaşlı hastalar

Önerilen Aletro doz günde bir kez 2.5 mg'dır. Doz ayarlaması yaşlı hastalar için gereklidir.

İleri veya metastatik meme kanseri olan hastalarda, Aletro ile tedavi, tümörlerin belirlenmesi kadar devam etmelidir.

Adjuvan ve genışletılmış adjuvan ayarında, Aletro ile tedavi 5 yıl boyu veya hangisi önce olursa olsun tümör Üniversitesi oluşana kadar devam etmelidir.

Adjuvan ayarında sıralı bir tedavi programı (Aletro 2 yıl sonra tamoksifen 3 yıl) da düşünülebilir.

Neoadjuvan ortamda, optimal tümör redüksiyonunu sağlamak için Aletro ile tedavi 4-8 ay devam edebilir. Yanit yeterli değilse, Aletro ile tedavi kesilmeli ve ameliyat planlanmalı ve/veya hastayla daha ileri tedavi seçenekleri tartışılmalıdır.

Pediatrik nüfus

Aletro, çocuklarda ve ergenlerde kullanımı önerilmez. Aletro'nun 17 yaşına kadar olan çocuklarda ve ergenlerde güvenliği ve etkinliği belirlenmemiştir. Sıralı veriler mevcuttur ve bir pozoloji hakkında herhangi bir önerisi yapmaz.

Börek yetmezliği

Kreatinin klireni > 10 ml / dak olan börek yeteneği olan hastalar için Aletro'nun doz ayarlaması gerekli değildir. Kreatinin klireni 10 ml / dak'dan düşük olan börek yetmezliği vakalarında yeterli veri mevcut.

Karaciger yetmezliği

Hafif ila orta derecede karaciger yeteneği olan hastalar için Aletro doz ayarlaması gerekli değildir (Child-Pugh a veya B). Yeterli veri şiddetli karaciger yetmezliği olan hastalarda kullanılabilir. Şiddetli karaciger yetmezliği olan hastalar (Child-Pugh C) yakın gözetim gereklidir.

Uygulama yöntemi

Aletro ağızdan alınmalı ve yiyecekle veya yiyeceksiz olarak alınabilir.

Hasta hatırlar hatırlamaz kaçırılmış bir doz alınmalıdır. Bununla birlikte, bir sonraki doz için neredeyse zaman varsa (2 veya 3 saat içinde), kaçıran doz Atlantik ve hasta normal dozaj programına geri dönmelidir. Dozlar iki katın çıkarılmamasıdır, çünkü önerilen 2.5 mg dozun üzerindeki günlük dozlarda, sistem maruziyette aşırı orantılılık gözlendi.

Pozoloji

Yetişkin ve yaşlı hastalar

Önerilen Aletro doz günde bir kez 2.5 mg'dır. Doz ayarlaması yaşlı hastalar için gereklidir.

İleri veya metastatik meme kanseri olan hastalarda, Aletro ile tedavi, tümörlerin belirlenmesi kadar devam etmelidir.

Adjuvan ve genışletılmış adjuvan ayarında, Aletro ile tedavi 5 yıl boyu veya hangisi önce olursa olsun tümör Üniversitesi oluşana kadar devam etmelidir.

Adjuvan ayarında sıralı bir tedavi programı (letrozol 2 yıl sonra tamoksifen 3 yıl) da düşünülebilir.

Neoadjuvan ortamda, optimal tümör redüksiyonunu sağlamak için Aletro ile tedavi 4-8 ay devam edebilir. Yanit yeterli değilse, Aletro ile tedavi kesilmeli ve ameliyat planlanmalı ve/veya hastayla daha ileri tedavi seçenekleri tartışılmalıdır.

Pediatrik nüfus

Aletro, çocuklarda ve ergenlerde kullanımı önerilmez. Aletro'nun 17 yaşına kadar olan çocuklarda ve ergenlerde güvenliği ve etkinliği belirlenmemiştir. Sıralı veriler mevcuttur ve bir pozoloji hakkında herhangi bir önerisi yapmaz.

Börek yetmezliği

Kreatinin klireni > 10 ml / dak olan börek yeteneği olan hastalar için Aletro'nun doz ayarlaması gerekli değildir. Kreatinin klireni 10 ml / dak'dan düşük olan börek yetmezliği vakalarında yeterli veri mevcut.

Karaciger yetmezliği

Hafif ila orta derecede karaciger yeteneği olan hastalar için Aletro doz ayarlaması gerekli değildir (Child-Pugh a veya B). Yeterli veri şiddetli karaciger yetmezliği olan hastalarda kullanılabilir. Şiddetli karaciger yetmezliği olan hastalar (Child-Pugh C) yakın gözetim gereklidir.

Uygulama yöntemi

Aletro ağızdan alınmalı ve yiyecekle veya yiyeceksiz olarak alınabilir.

Hasta hatırlar hatırlamaz kaçırılmış bir doz alınmalıdır. Bununla birlikte, bir sonraki doz için neredeyse zaman varsa (2 veya 3 saat içinde), kaçıran doz Atlantik ve hasta normal dozaj programına geri dönmelidir. Dozlar iki katın çıkarılmamasıdır, çünkü önerilen 2.5 mg dozun üzerindeki günlük dozlarda, sistem maruziyette aşırı orantılılık gözlendi.

- Premenopozal endokrin durum

- Gebelik

- Emzirme

-

- Premenopozal endokrin durum

- Gebelik

- Emzirme

Menopoz durumu

Menopoz durumu belirtisiz olan hastalarda, aletro ile tedaviye başlamadan önce luteinize ediciormon( LH), folikül uyarıcı hormon (FSH) ve/veya özstradiol seviyeleri ölçülmelidir. Sadece postmenopozal endokrin durumundaki kadınlar Aletro almaktır.

Börek yetmezliği

Aletro, kreatinin klirensi 10 ml / dak'dan düşük olan yeterli sayıda hastada araştırılmamıştır. Bu tür hastalar için potansiyel risk/fayda, Aletro'yu uygulamadan önce dikkatlice düşünmelidir.

Karaciger yetmezliği

Şiddetli karaciger yetmezliği olan hastalarda (Child-Pugh C), sistem maruz kalma ve terminal yarı ömür sağlıklı gönüllülere kıyasla yaklaşıkki katına çıktı. Bu nedenle, bu tür hastalar yakın gözetim altında'da tutulmalıdır.

Kemik etkileri

Aletro güçlü bir özrojen düşünen ajandır. Osteoporoz ve / veya kırık öyküsü olan veya osteoporoz riski yüksek olan kadınlar, adjuvan ve uzatılmış adjuvan tedavinin başlangıcından önce kemik mineral yoğunluğunu resmi olarak değerlendirmeli ve Aletro ile tedavi sırasında ve sonrasında izlenmelidir. Osteoporoz için tedavi veya profilaksi uygun şekilde başlamalı ve dikkatla izlenmelidir. Adjuvan ayarında, hastanın güvenlik profiline bağlı olarak sıralı bir tedavi programı (Aletro 2 yıl ve arkasından tamoksifen 3 yıl) da düşünülebilir.

Diğer uyarılar

Aletro'nun tamoksifen, diğer anti-atölyeler veya atölyeler için tedavilerle birlikte uygulanmasından kaçınılmalıdır, çünkü bu maddeler Aletro'nun farmakolojik etkisini azaltabilir.

Tabletler laktoz içerdiğinden, aletro, galaktoz intoleransı, şiddetli laktaz eksiği veya glukoz-galaktoz malabsorpsiyonu gibi nadir kalite sorunları olan hastalar için önerilmez.

Menopoz durumu

Menopoz durumu belirtisiz olan hastalarda, aletro ile tedaviye başlamadan önce luteinize ediciormon( LH), folikül uyarıcı hormon (FSH) ve/veya özstradiol seviyeleri ölçülmelidir. Sadece postmenopozal endokrin durumundaki kadınlar Aletro almaktır.

Börek yetmezliği

Aletro, kreatinin klirensi 10 ml / dak'dan düşük olan yeterli sayıda hastada araştırılmamıştır. Bu tür hastalar için potansiyel risk/fayda, Aletro'yu uygulamadan önce dikkatlice düşünmelidir.

Karaciger yetmezliği

Şiddetli karaciger yetmezliği olan hastalarda (Child-Pugh C), sistem maruz kalma ve terminal yarı ömür sağlıklı gönüllülere kıyasla yaklaşıkki katına çıktı. Bu nedenle, bu tür hastalar yakın gözetim altında'da tutulmalıdır.

Kemik etkileri

Aletro güçlü bir özrojen düşünen ajandır. Osteoporoz ve / veya kırık öyküsü olan veya osteoporoz riski yüksek olan kadınlar, adjuvan ve uzatılmış adjuvan tedavinin başlangıcından önce kemik mineral yoğunluğunu resmi olarak değerlendirmeli ve letrozol ile tedavi sırasında ve sonrasında izlenmelidir. Osteoporoz için tedavi veya profilaksi uygun şekilde başlamalı ve dikkatla izlenmelidir. Adjuvan ayarında, hastanın güvenlik profiline bağlı olarak sıralı bir tedavi programı (letrozol 2 yıl, arkasından tamoksifen 3 yıl) da düşünülebilir.

Diğer uyarılar

Aletro'nun tamoksifen, diğer anti-östrojenler veya östrojenler için tedavilerle birlikte uygulanmasından kaçınılmalıdır, çünkü bu maddeler letrozolün farmakolojik etkisini azaltabilir.

Tabletler laktoz içerdiğinden, aletro, galaktoz intoleransı, şiddetli laktaz eksiği veya glukoz-galaktoz malabsorpsiyonu gibi nadir kalite sorunları olan hastalar için önerilmez.

Güvenlik profilinin özeti

Aletro için advers reaksiyonlarının sıklığı esas olarak klinik çalışmalardan toplanan verilere dayanmaktadır.

Metastatik ortamda Aletro ile tedavi edilen hastaların yakışık üçte birine kadar ve adjuvan ortamda ve genişlemiş adjuvan ortamda hastaların yakışık ADV'İ ADVERS tepkiler yaşadı. Advers reaksiyonların çoğu için tedavinin ilk birkaç haftasında meydan geldi.

Klinik çalışmalarda en sık bildirilen ADVERS reaksiyonları sıcak basması, hiperkolesterolemi, artralji, yorgunluk, artan terleme ve mide bulantısı ıdi.

Aletro ile ortaya çıkabilecek önemli ek avantajlar tepkiler şunlardır: osteoporoz ve/veya kemik kırıkları ve kardiyovasküler olaylar (serebrovasküler ve tromboembolik olaylar dahil) gibi iskelet olayları. Bu gelişmeler reaksiyonların frekans kategorisi Tablo 1'de açıklandı.

Advers reaksiyonların tablo listesi

Aletro için advers reaksiyonlarının sıklığı esas olarak klinik çalışmalardan toplanan verilere dayanmaktadır.

Tablo 1'de listelenen aşağıdaki advers ilaç reaksiyonları, klinik çalışmalardan ve Aletro ile pazarlama sonrası deneyimlerden bildirilmiştir:

Tablo 1

Ters tepkiler sıklığı, sık ilk başlangıçları altın sıralanır, 1/10 ( 1/1>, 000<, 000) nadir, en 1/1 1/10 ( < , 000), çok seyrek (eldeki verilir ile tahmin edilemez 1/10 ( > ) çok yard. olan aşağıdaki Sözleşmeyi kabul eder: 1/100 ortak (1/10 < için>) bilinmiyor, nadir (>1/100 000<için) kullanılıyor.

¹ Sadece metastatik ortamda bildirilen advers ilaç reaksiyonları

Bazı ADVERS tepkiler, adjuvan tedavi ortamında belirtilen şekilde farklı frekanslarda bildirilmiştir. Aşağıdaki tablolar, Aletro ve Tamoksifen monoterapisinde ve aletro-tamoksifen sıralı tedavi terapisinde önemli farklılıklar hakkında bilgi vermektedir:

Tablo 2 adjuvan Aletro monoterapiye karşı tamoksifen monoterapisi-önemli farklılıklara sahip gelişmeler olaylar

Tablo 3 Aletro monoterapiye karşı sıralı tedavi-önemli farklılıklara sahip advers olaylar

Seçilen advers reaksiyonların tanıtımı

Kardiyak ileri tepkiler

(1.0%) (30, 60 aylık medyan tedavi süresi artı gün) Noninvaziv, Tablo 2'de sunulan verilere ek olarak, aşağıdaki yan etkiler Aletro ve tamoksifen, sırasıyla için %5.7 vs: (%1.1 vs %) 0,6 ameliyat gerektiren anjina kalp yetmezliği vs. %1.0 (5.6, (2.1% 0.6%inme/geçici iskemik atak vs)%) hipertansiyon rapor edilmiştir.

(1.5% vs 0.6%) Miyokard enfarktüsü plasebo için genişletilmiş noninvaziv inme/geçici iskemik atak* bildirildi vs %0,7 (%1.0) Tedavi 5 yıl (ortalama süre) Aletro ve tedavi 3 yıl (ortalama süre) sırasıyla: ( % ) (0.8 vs %0.6%) (%1.4 vs %) 1.0 %0.3 vs km ameliyat gerektiren anjina yeni veya kötüleşen anjina* bir olay sinsi.

İki tedavi kolunda * işaretli olaylar istatistiksel olarak anlamlı olarak farklıydı.

Iskelet yan etkileri

Adjuvan ayarından iskelet güvenliği verileri için lütfen Tablo 2'ye bakın.

Genişlemiş adjuvan ortamda, aletro ile tedavi edilen hastalarda plasebo kolundaki hastalara göre (sırasıyla %5.8 ve %6.4) kemik kırıkları veya osteoporoz (kemik kırıkları,.4 ve osteoporoz, .2) yaşandı. Medyan tedavi süresi Aletro için 5 yıl, plasebo için 3 yıl.

Şüpheli advers reaksiyonların raporlanması

Tıbbi ürün yetkinliğinden sonra şüpheli advers reaksiyonların bildirilmesi önemlidir. Bu, ilacın fayda ve risk dengesinin sürekli izlenmesini sağlar. Sağlık profesyonellerinden, şüpheli advers reaksiyonları sarı kart Şeması, web sitesi aracılığıyla bildirmeleri istenir: www.mhra.gov.uk/yellowcard

Güvenlik profilinin özeti

Aletro için advers reaksiyonlarının sıklığı esas olarak klinik çalışmalardan toplanan verilere dayanmaktadır.

Metastatik ortamda Aletro ile tedavi edilen hastaların yakışık üçte birine kadar ve adjuvan ortamda ve genişlemiş adjuvan ortamda hastaların yakışık ADV'İ ADVERS tepkiler yaşadı. Advers reaksiyonların çoğu için tedavinin ilk birkaç haftasında meydan geldi.

Klinik çalışmalarda en sık bildirilen ADVERS reaksiyonları sıcak basması, hiperkolesterolemi, artralji, yorgunluk, artan terleme ve mide bulantısı ıdi.

Aletro ile ortaya çıkabilecek önemli ek avantajlar tepkiler şunlardır: osteoporoz ve/veya kemik kırıkları ve kardiyovasküler olaylar (serebrovasküler ve tromboembolik olaylar dahil) gibi iskelet olayları. Bu gelişmeler reaksiyonların frekans kategorisi Tablo 1'de açıklandı.

Advers reaksiyonların tablo listesi

Aletro için advers reaksiyonlarının sıklığı esas olarak klinik çalışmalardan toplanan verilere dayanmaktadır.

Tablo 1'de listelenen aşağıdaki advers ilaç reaksiyonları, klinik çalışmalardan ve Aletro ile pazarlama sonrası deneyimlerden bildirilmiştir:

Tablo 1

Ters tepkiler sıklığı, sık ilk başlangıçları altın sıralanır, 1/10 (1/1>, 000<, 000) nadir, en 1/1 1/10 ( < , 000), çok seyrek (eldeki verilir ile tahmin edilemez 1/10 ( > ) çok yard. olan aşağıdaki Sözleşmeyi kabul eder: 1/100 ortak (1/10 < için>) bilinmiyor, nadir (>1/100 000<için) kullanılıyor.

¹ Sadece metastatik ortamda bildirilen advers ilaç reaksiyonları

Bazı ADVERS tepkiler, adjuvan tedavi ortamında belirtilen şekilde farklı frekanslarda bildirilmiştir. Aşağıdaki tablolar, Aletro ve Tamoksifen monoterapisinde ve aletro-tamoksifen sıralı tedavi terapisinde önemli farklılıklar hakkında bilgi vermektedir:

Tablo 2 adjuvan Aletro monoterapiye karşı tamoksifen monoterapisi-önemli farklılıklara sahip gelişmeler olaylar

Tablo 3 Aletro monoterapiye karşı sıralı tedavi-önemli farklılıklara sahip advers olaylar

Seçilen advers reaksiyonların tanıtımı

Kardiyak ileri tepkiler

(1.0%) (30, 60 aylık medyan tedavi süresi artı gün) Noninvaziv, Tablo 2'de sunulan verilere ek olarak, aşağıdaki yan etkiler Aletro ve tamoksifen, sırasıyla için %5.7 vs: (%1.1 vs %) 0,6 ameliyat gerektiren anjina kalp yetmezliği vs. %1.0 (5.6, (2.1% 0.6%inme/geçici iskemik atak vs)%) hipertansiyon rapor edilmiştir.

(1.5% vs 0.6%) Miyokard enfarktüsü plasebo için genişletilmiş noninvaziv inme/geçici iskemik atak* bildirildi vs %0,7 (%1.0) Tedavi 5 yıl (ortalama süre) Aletro ve tedavi 3 yıl (ortalama süre) sırasıyla: ( % ) (0.8 vs %0.6%) (%1.4 vs %) 1.0 %0.3 vs km ameliyat gerektiren anjina yeni veya kötüleşen anjina* bir olay sinsi.

İki tedavi kolunda * işaretli olaylar istatistiksel olarak anlamlı olarak farklıydı.

Iskelet yan etkileri

Adjuvan ayarından iskelet güvenliği verileri için lütfen Tablo 2'ye bakın.

Genişlemiş adjuvan ortamda, aletro ile tedavi edilen hastalarda plasebo kolundaki hastalara göre (sırasıyla %5.8 ve %6.4) kemik kırıkları veya osteoporoz (kemik kırıkları,.4 ve osteoporoz, .2) yaşandı. Medyan tedavi süresi Aletro için 5 yıl, plasebo için 3 yıl.

Şüpheli advers reaksiyonların raporlanması

Tıbbi ürün yetkinliğinden sonra şüpheli advers reaksiyonların bildirilmesi önemlidir. Bu, ilacın fayda ve risk dengesinin sürekli izlenmesini sağlar. Sağlık profesyonellerinden, şüpheli advers reaksiyonları sarı kart Şeması aracılığıyla bildirmeleri istenir: www.mhra.gov.uk/yellowcard veya Google Play veya Apple App Store'da MHRA sarı kart aranıyor.

Aletro ile izole doz aşımı vakaları bildirilmiştir.

Doz aşımı için spesifik bir tedavi bilinmemektedir, tedavi semptomatik ve destekleyicidir.

Aletro ile izole doz aşımı vakaları bildirilmiştir.

Doz aşımı için spesifik bir tedavi bilinmemektedir, tedavi semptomatik ve destekleyicidir.

Farmakoterapötik grup: endokrin tedavisi. Hormon antagonisti ve ilgili ajanlar: aromataz inhibitörü, ATC kodu: L02BG04.

Farmakodinamik etkiler

Ostrojenaracılı büyük stimülasyonun ortadan kaldırılması, tümör dokusunun büyüklüğünün ostrojenlerin varlığına bağlı olduğu ve endokrin tedavisinin kullanıldığı durumlarda tümör yanıtı'nın bir ön şartıdır. Postmenopozal kadınlarda, östrojenler esas olarak adrenal androjenleri-özellikle androstenedion ve testosteronu - östron ve östradiole dönüştüren aromataz enziminin etkisinden türetilir. Bu nedenle, çevresel dokularda ve kanser dokusunda östrojenin biyosentezinin bastırılması, aromataz enziminin spesifik olarak inhibe edilmesiyle kullanılabilir.

Aletro, steroidal olmayan bir aromataz inhibitörüdür. Aromataz enzimini, aromataz sitokrom P450'nin hemisine rekabetçi bir şekilde bağlanarak inhibe eder ve mevcut tüm dokularda özrojen biyosentezinde bir azalmaya neden olur.

Sağlıklı postmenopozal kadınlarda, 0.1 mg, 0.5 mg ve 2.5 mg Aletro'nun tek dozları, serum östron ve östradiolü sırasıyla başlangıçtan u - x ve X oranlarında bastır. Maksimum basma 48-78 saat içinde elle yapılır.

Ileri meme kanseri olan postmenopozal hastalarda, günlük 0.1 mg ila 5 mg dozları, tedavi edilen tüm hastalarda başlangıçtan u-95 oranında östradiol, östron ve östron sülfat plazma konsantrasyonunu başlattı. 0.5 mg ve daha yüksek dozlarda, birçok östron ve östron sülfat değeri, testlerde tespit sınıfının altındaydı ve bu dozlarda daha yüksek östrojenin baskılanmasının sağlığını gösterdi. Tüm bu hastalıklarda tedavi boyunca ostrojen baskılanması sağlandı.

Aletro, aromataz aktivitesini inhibe etmede olduça spesifiktir. Adrenal steroidogenezde bozulma gözlenmemiştir. -Hidroksiprogesteron ve ACTH plazma konsantrasyonlarında veya plazma renin aktivitesinde klinik olarak anlamlı bir değişim bulunmamaktadır Aletro 0 Günlük doz ile tedavi edilen postmenopozal hastalarda kortizol, aldosteron, 11-deoksikortizol, 17.1 mg ila 5 mg. ACTH stimülasyon testi, günlük 0 dozları ile 6 ve 12 haftalık tedaviden sonra gerçekleştirilir.1 mg, 0.25 mg, 0.5 mg, 1 mg, 2,5 mg ve 5 mg, aldosteron veya kortizol üretiminin herhangi bir zayiflamasını göstermedi. Bu nedenle, glukokortikoid ve mineralokortikoid takvimi gerekli değildir.

Hiçbir değişiklik sağlıklı postmenopozal kadınlarda (androstenedion ve testosteron) androjen plazma konsantrasyonu 0.1 mg Aletro 5 mg 0,1 mg günlük doz ile tedavi edilen postmenopozal hastalar arasında androstenedion plazma konsantrasyonu ya, 0.5 mg ve 2.5 mg tek doz östrojen biyosentezi abluka Dr. hastalıklardan karşılaşılan bir durum olmadığını belirten sonra kaydedildi. Hastalarda LH ve FSH plazma seviyeleri Aletro'dan etkilenmez ve TSH, T4 ve T3 alım testi ile değerlendirildiği gibi tiroid fonksiyonu da etkilenmez.

Adjuvan tedavi

Çalışma büyük 1-98

BİG 1-98, hormon reseptörü pozitif erken meme kanseri olan 8.000'den fazla postmenopozal kadının aşağısındaki tedavilerden birine randomize edildiği çok merkezi, çift kör bir çalışmadır:

A. 5 yıl boyu Tamoksifen, B. 5 yıl boyu Aletro, C. 2 yıl boyu tamoksifen, ardından 3 yıl boyu Aletro, D. 2 yıl boyu Aletro, ardından 3 yıl boyu tamoksifen.

Birincil son nokta hasta sağlık( DFS), ikinci etkinlik son noktaları uzak metastazlar (TDM), uzak hasta sağlık (DDFS), genel sağlık (OS), Sistem hasta sağlık (SDFS), ınvaziv kontralateral meme kanseri ve meme kanseri zamanı.

26 ve 60 aylık tıbbi takipte etkinlik sonuçları

Tablo 4'teki veriler, monoterapi kollarından (A ve B) ve iki anahtarlama kolundan (C ve d) elde edilen verilere dayanarak birincil çekirdek analizinin (PCA) sonuçlarını 24 aylık medyan tedavi süresi ve 26 aylık medyan takipte ve 32 aylık medyan tedavi süresi ve 60 aylık medyan takipte yansıtmaktadır.

5 yıllık DFS oranları Aletro için � ve tamoksifen için..4 ıdı.

Tablo 4 tekçekirdek analizi: hasta ve genel sağlık, medyan takipte 26 Ay ve medyan takipte 60 ay (ITT popülasyonu)

HR = tehlike oranı, CI = güven aralığı

¹ Randomizasyon seçimi ve kemoterapi kullanımı ile tabakalı Log rank testi (Evet / Hayır)

² DFS olayları: loko-bölge nüks, uzak metastaz, invaziv kontralateral meme kanseri, ikinci(meme dışı) primer malignit, önceki bir kanser olayı olmaktan herhangi bir nedenden ölüm.

96 aylık tıbbi takip sonuçları (sadece kol monoterapisi)

Monoterapi silah analizi (MAA) Aletro monoterapinin tamoksifen monoterapisine kıyasla etkinliğinin uzun süreli güncellenmesi (adjuvan tedavinin medyan süresi: 5 yıl) Tablo 5'te sunulmuştur.

Tablo 5 monoterapi silah analizi: 96 aylık tıbbi takipte hasta ve genel sağlık (ITT popülasyonu)

¹ Randomizasyon seçimi ve kemoterapi kullanımı ile tabakalı Log rank testi (Evet / Hayır)

² DFS olayları: loko-bölge nüks, uzak metastaz, invaziv kontralateral meme kanseri, ikinci (meme dışı) primer malignit, önceki bir kanser olayı olmaktan herhangi bir nedenden ölüm.

³ Tamoksifen kolundaki gözler, aletro'ya seçme geçiş tarihinde sansürlendi

Sıralı tedavi analizi (STA)

Sıralı tedavi analizi (Sta), büyük 1-98'in ikinci birinci sorusu, yani tamoksifen ve Aletro'nun dizilemesinin monoterapiden daha fazla engellenmesi. DFS, OS, SDFS veya ddfs'de switch'den monoterapiye göre anlamlı bir fark yoktu (Tablo 6).

Tablo 6 ardışık terapiler ilk endokrin ajan olarak Aletro ile hasta sağkalımın analizi (STA switch popülasyonu)

¹ İkinci meme dış astar maligniteler de dahil olmak üzere protokol tanıtımı, geçişten sonra / iki yıl sonra

² Kemoterapi kullanımı ile ayarlanır

STA herhangi birinde DFS, OS, SDFS veya DDFS'DE randomizasyon ikili karşılaşmalarından anlamlı bir fark yoktu (Tablo 7).

Tablo 7 hasta sağkalımın (ITT STA-r popülasyonu) randomizasyonundan (STA-R) sıralı tedaviler analizleri)

Çalışma D2407

Çalışma D2407, Aletro ve tamoksifen ile adjuvan tedavinin kemik mineral yoğunluğu (KMY) ve serum lipit profilleri üzerindeki etkilerini karşılamak için tasarlanmış açık etiketli, rastgele, çok merkezi bir onay sonrası güvenlik çalışmasıdır. Toplam 262 hastaya 5 yıl boyu Aletro veya 2 yıl boyu Tamoksifen, arkasından 3 yıl boyu Aletro verildi.

24 ayda primer son noktada istatistiksel olarak anlamlı bir fark vardı, lomber omurga BMD (L2-L4) Aletro için medyan %4.1'lik bir düşüş gösterdi, tamoksifen için medyan %0.3'lük bir artı kıyasla.

Başlangıçta normal bir BMD'Sİ olan hiçbir hasta 2 yıl tedavi sırasında osteoporoz hale geldi ve başlangıçta osteopeni olan sadece 1 hasta (T skoru -1.9) tedavi süresi boyu osteoporoz gelişimi (merkezi inceleme ile değerlendirme).

Total kalça KMY sonuçları lomber omurga ile benzerdi, ancak daha az belirgindi.

Kırık oranındaki terapiler arasında anlamlı bir fark yoktu-Aletro kolunda, tamoksifen kolunda .

Tamoksifen kolundaki tıbbi toplu kolesterol seviyeleri, başlangıç seviyesine göre 6 ay sonra oranında azaldı ve bu düşüş 24 ay sonra ziyaretlerde devam etti. Aletro kolunda, toplam kolesterol seviyeleri zaman içinde nispeten stabildi ve her zaman noktasında tamoksifen lehine istatistiksel olarak anlamlı bir fark verdi.

Genişlemiş adjuvan tedavi (MA-17)

17 (MA -) (4.5 ıla 6 yıl) Çok merkezli, çift müşterilerine, rastgele, plasebo kontrollü bir çalışmada, tamoksifen ile adjuvan tedaviyi tamamlayan reseptör pozitif veya bilinmeyen primer meme kanseri olan 5.100'den fazla postmenopozal kadın, 5 yıl boyunca Aletro veya plaseboya rastgele edildi.

Birincil son nokta, randomizasyon ile loko-bölge nüks, uzak metastaz veya kontralateral meme kanserinin en erken oluşumu arasındaki aralık olarak tanıdığınız hasta sağkalımdı.

Yaklaşık 28 aylık tıbbi takipte ilk planlı Ara analiz( hastaların % ' i en az 38 ay sonunda takip edilmektedir), Aletro'nun meme kanseri meme riski plaseboya kıyasla B oranında önemli ölçüde azalt göstermiştir (HR 0.58, ≤ CI 0.45, 0.76, P=0.00003). Nodal durumdan bağımsız olarak Aletro lehine fayda gözlendi. Genel sağkalımda anlamlı bir fark yoktu: (Aletro 51 ölüleri, plasebo 62, HR 0.82, ≤ CI 0.56, 1.19).

Sonuç olarak, ilk Ara analizden sonra çalışma körleştirildi ve açık etiketli bir şekilde devam etti ve plasebo kolundaki hastaların 5 yıl kadar Aletro'ya geçmesine izin verildi. Uygun hastaların " dan fazlası (unblinding'de hastalıksız) Aletro'ya geçmeyi tercih etti. Son analiz, tamoksifen adjuvan tedavisinin tamamlanmasından sonra medyan 31 ayda (12 ila 106 ay arasında) plasebodan Aletro'ya geçen yapım 1.551 kadını içeriyordu. Anahtardan sonra Aletro için medyan süre 40 aydı.

Medyan 62 aylık takipte yapılan son analiz, aletro ile meme kanseri riski önemli bir azaltma olduğunu doğruladı.

Tablo 8 hasta ve genel sağlık (modifiye ITT popülasyonu)

HR = tehlike oranı, CI = güven aralığı

^1. Çalışma 2003 yılında körleştirildiğinde, randomize plasebo kolundaki 1551 hasta (geçen yapmaya uygun olanların `i, yani hastalıksız olanlar) randomizasyondan medyan 31 ay sonra Aletro'ya geçti. Burada sunulan analizler seçici geçişi görmezden geliyor.

^2. Reseptör durumu, nodal durum ve önceki adjuvan kemoterapi ile tabakalı.

^3. Hastalıksız sağlık olaylarının protokol tanıtımı: loko-bölge nüks, uzak metastaz veya kontralateral meme kanseri.

^4. Keşif analizi, plasebo kolunda geçen tarihte (eğer meydan gelirse) takip sürelerini sansürlemek.

^5. Medyan takip 62 ay.

^6. Geçen önce medyan takip (eğer gerçekleşirse) 37 Ay

Eşlik eden kalsiyum ve D vitamininin verildiği ma-17 kemik substudisinde, aletro ile plaseboya kıyasla başlangıç seviyesine göre BMD'DE daha fazla azaltma meydanına geldi. İstatistiksel olarak anlamlı olan tek fark 2 yıl meydan geldi ve toplam kalça KMY ıdi (Aletro medyanında %3.8 azaltım ve plasebo medyanında %2.0 azaltım).

MA-17 lipid alt çalışmasında, toplu kolesterolde veya herhangi bir lipid fraksiyonunda Aletro ve plasebo arasında anlamlı bir fark yoktur.

Güncellenmiş yaşam kalitesi alt çalışmasında, fiziksel bileşen Özet puanındaki veya zihinsel bileşen Özet puanındaki veya SF-36 ölçeğindeki herhangi bir alan puanındaki terapiler arasında anlamlı bir fark yok. MENQOL ölçeğinde, aletro kolundaki plasebo kolundan önemli ölçüde daha fazla kadın, ostrojen eksiği - sıcak basması ve vajinal kuruluktan kaynaklanan semptomlardan (genel tedavinin ilk yılında) en çok rahatsız edildi. Her iki tedavi kolunda da çoğu hastalığı rahatsız eden semptom, ağrı kasları ve plasebo lehine istatistiksel olarak anlamlı bir fark vardı.

Neoadjuvan tedavi

337 postmenopozal meme kanseri hastasında 4 ay boyu aletro 2.5 mg veya 4 ay boyu tamoksifen rastgele tahsis edilen bir çift kör çalışma (P024) yapıldı. Başlangıçta tüm hastalarda evren T2-T4c, N0-2, M0, ER ve/veya pgr pozitif tümör vardıı ve hastaların hiç biri meme koruyucu cerrahi için kaliteli değil. Klinik değerlendirmeye dayanarak, Aletro kolunda U objektif yanıt, tamoksifen kolunda 6 ıdi (P<0.001). Bu bulgu ultrason ile kalın olarak doğruldu (Aletro 5 vs tamoksifen %%, P= 0.04) ve mamografi (Aletro 4 vs tamoksifen 16%, P<0.001). Aletro grubundaki hastaların toplam E'inde, tamoksifen grubundaki hastaların 5'inde (P= 0.02) meme koruyucu tedavi uygulaması). 4 aylık preoperatif tedavi süresi boyu, Aletro ile tedavi edilen hastaların' sinde ve tamoksifen ile tedavi edilen hastaların ' sinde klinik değerlendirmede hastalık ilerlemesi vardı.

Birinci basamak tedavi

Ileri meme kanseri olan postmenopozal kadınlarda birinci basamak tedavi olarak aletro 2.5 mg ile tamoksifen 20 mg'ı karşılaştıran kontrol bir çift kör çalışma yapıldı. 907 kadın, Aletro, progresyona (birincil son nokta) ve genel objektif yanıtta, tedavi başarısına ve klinik fayda zamanında tamoksifenden daha üstündü.

Sonuçlar Tablo 9'da özetlenmiştir:

Tablo 9 ortanca 32 aylık takip sonuçları

Progresyona kadar geçen süre önemli ölçüde daha uzun ve adjuvan anti-strojeninin verilip verilmediğine dikkat edin Aletro için yanıt oranı önemli ölçüde daha yüksektir. Hastanın baskı bölgesinden bağımsız olarak Aletro için iyileştirme süresi önemli ölçüde daha uzun. Progresyona medyan süre aletro için 12.1 ay, sadece yumurta doku hastalığı olan hastalarda tamoksifen için 6.4 ay, aletro için medyan 8.3 ay ve visseral metastazlı hastalarda tamoksifen için 4.6 ay.

Çalışmanın tasarımı, hastaların iyileştirdiği başka bir tedaviye geçmelerine veya çalışmayı durdurmalarına izin verdi. Hastaların yaklaşık P'si ters tedavi koluna geçti ve crossover neredeyse 36 ay sonunda tamamlandı. Geçen için medyan süre 17 Ay (Aletro'dan Tamoksifen'e) ve 13 Ay (Tamoksifen'den Aletro'ya) ıdi.

Meme kanserinin birinci basamak tedavisinde Aletro tedavisi, tamoksifen için 30 Ay ile karşılaşıldığında 34 aylıkken tıbbi genel sağlık ile sonuçlandı (logrank testi P=0.53, anlamlı değil). Aletro'nun genel sağlık üzerinde bir avantajının olmaması, çalışmanın çaprazlama tasarımı ile açıklanabilir.

İkinci basmak tedavi

Daha önce anti-strojenlerle tedavi edilen meme kanseri olan postmenopozal kadınlarda sırasıyla megestrol asetat ve aminoglutetimid ile iki Aletro dozu (0.5 mg ve 2.5 mg) iki iyi kontrol klinik çalışma yapılmıştır.

Progresyon süresi Aletro 2.5 mg ve megestrol asetat arasında anlamlı olarak farklıydı (P=0.07). Genel amaçlı tümör yanit hızında Megestrol asetat ile karşılaşıldığında aletro 2.5 mg lehine istatistiksel olarak anlamlı farklılıklar gözlendi ($'e karşı 16%, P=0.04) ve zamanında tedavi başarısı (P=0.04). 2 kol arasında genel sağkalım anlamlı olarak farklı değildi (P=0.2).

İkinci çalışmada, yanit orani Aletro 2.5 mg ve aminoglutetimid arasında anlamlı olarak farkli değil (P=0.06). Aletro 2.5 mg, progresyona kadar aminoglutetimidden istatistiksel olarak daha fazla (P= 0.008), tedavi başarısına kadar geçen süre (P= 0.003) ve genel sağkalım (P=0.002).

Erkek meme kanseri

Meme kanseri olan erkeklerde Aletro kullanımı çalışılmamıştır.

Farmakoterapötik grup: endokrin tedavisi. Hormon antagonisti ve ilgili ajanlar: aromataz inhibitörü, ATC kodu: L02BG04.

Farmakodinamik etkiler

Ostrojenaracılı büyük stimülasyonun ortadan kaldırılması, tümör dokusunun büyüklüğünün ostrojenlerin varlığına bağlı olduğu ve endokrin tedavisinin kullanıldığı durumlarda tümör yanıtı'nın bir ön şartıdır. Postmenopozal kadınlarda, östrojenler esas olarak adrenal androjenleri-özellikle androstenedion ve testosteronu - östron ve östradiole dönüştüren aromataz enziminin etkisinden türetilir. Bu nedenle, çevresel dokularda ve kanser dokusunda östrojenin biyosentezinin bastırılması, aromataz enziminin spesifik olarak inhibe edilmesiyle kullanılabilir.

Letrozol, steroidal olmayan bir aromataz inhibitörüdür. Aromataz enzimini, aromataz sitokrom P450'nin hemisine rekabetçi bir şekilde bağlanarak inhibe eder ve mevcut tüm dokularda özrojen biyosentezinde bir azalmaya neden olur.

Sağlıklı postmenopozal kadınlarda, 0.1 mg, 0.5 mg ve 2.5 mg letrozolün tek dozları, serum östron ve östradiolü sırasıyla başlayan u, x ve X oranlarında bastır. Maksimum basma 48-78 saat içinde elle yapılır.

Ileri meme kanseri olan postmenopozal hastalarda, günlük 0.1 mg ila 5 mg dozları, tedavi edilen tüm hastalarda başlangıçtan u-95 oranında östradiol, östron ve östron sülfat plazma konsantrasyonunu başlattı. 0.5 mg ve daha yüksek dozlarda, birçok östron ve östron sülfat değeri, testlerde tespit sınıfının altındaydı ve bu dozlarda daha yüksek östrojenin baskılanmasının sağlığını gösterdi. Tüm bu hastalıklarda tedavi boyunca ostrojen baskılanması sağlandı.

Olacagı anlamaya da gelmez önleyici hormon aktivitesi büyük ölçüde özgündür . Adrenal steroidogenezde bozulma gözlenmemiştir. -Hidroksiprogesteron ve ACTH plazma konsantrasyonlarında veya plazma renin aktivitesinde klinik olarak anlamlı bir değişim bulunmamaktadır Günlük letrozol 0 doz ile tedavi edilen postmenopozal hastalarda kortizol, aldosteron, 11-deoksikortizol, 17.1 ila 5 mg. ACTH stimülasyon testi, günlük 0 dozları ile 6 ve 12 haftalık tedaviden sonra gerçekleştirilir.1 mg, 0.25 mg, 0.5 mg, 1 mg, 2.5 mg ve 5 mg, aldosteron veya kortizol üretiminin herhangi bir zayiflamasını göstermedi. Bu nedenle, glukokortikoid ve mineralokortikoid takvimi gerekli değildir

Hiçbir değişiklik sağlıklı postmenopozal kadınlarda (androstenedion ve testosteron) androjen plazma konsantrasyonu 0.1 mg olacağı olacağı anlamına da gelmez 5 mg 0,1 mg günlük doz ile tedavi edilen postmenopozal hastalar arasında androstenedion plazma konsantrasyonu ya, 0.5 mg ve 2.5 mg tek doz östrojen biyosentezi abluka Dr. hastalıklardan karşılaşılan bir durum olmadığını belirten sonra kaydedildi. LH ve FSH plazma seviyeleri, hastalarda letrozolden etkilenmez ve TSH, T4 ve T3 alım testi ile değerlendirilen tiroid fonksiyonu değildir.

Adjuvan tedavi

Çalışma büyük 1-98

A. tamoksifen 5 yıl, B. Aletro için 5 yıl, 2 yıl Aletro tarafından 3 yıl boyunca takip C. risk D. Aletro için tamoksifen tarafından 3 yıl, ardından 2 yıl) dahil edildiği çok merkezli BÜYÜK 1-98 hangi hormon reseptör-pozitif meme kanseri ile 8000 kadınlar aşağıdaki tedavilerden biri, çift-müşterilerine bir çalışma oldu.

Birincil son nokta hasta sağlık( DFS), ikinci etkinlik son noktaları uzak metastazlar (TDM), uzak hasta sağlık (DDFS), genel sağlık (OS), Sistem hasta sağlık (SDFS), ınvaziv kontralateral meme kanseri ve meme kanseri zamanı.

26 ve 60 aylık tıbbi takipte etkinlik sonuçları

Tablo 4'teki veriler, monoterapi kollarından (A ve B) ve iki anahtarlama kolundan (C ve d) elde edilen verilere dayanarak birincil çekirdek analizinin (PCA) sonuçlarını 24 aylık medyan tedavi süresi ve 26 aylık medyan takipte ve 32 aylık medyan tedavi süresi ve 60 aylık medyan takipte yansıtmaktadır.

5 yıllık DFS oranları Aletro için � ve tamoksifen için..4 ıdı.

Tablo 4 tekçekirdek analizi: hasta ve genel sağlık, medyan takipte 26 Ay ve medyan takipte 60 ay (ITT popülasyonu)

96 aylık tıbbi takip sonuçları (sadece kol monoterapisi)

Monoterapi silah analizi (MAA) Aletro monoterapinin tamoksifen monoterapisine kıyasla etkinliğinin uzun süreli güncellenmesi (adjuvan tedavinin medyan süresi: 5 yıl) Tablo 5'te sunulmuştur.

Tablo 5 monoterapi silah analizi: 96 aylık tıbbi takipte hasta ve genel sağlık (ITT popülasyonu)

Sıralı tedavi analizi (STA)

Sıralı tedavi analizi (Sta), büyük 1-98'in ikinci birinci sorusu, yani tamoksifen ve letrozolün dizilemesinin monoterapiden daha fazla olmasını engelleyecektir. DFS, OS, SDFS veya ddfs'de switch'den monoterapiye göre anlamlı bir fark yoktu (Tablo 6).

Tablo 6 ardışık terapiler ilk endokrin ajan olarak letrozol ile hasta sağkalımın analizi (STA switch popülasyonu)

STA herhangi birinde DFS, OS, SDFS veya DDFS'DE randomizasyon ikili karşılaşmalarından anlamlı bir fark yoktu (Tablo 7).

Tablo 7 hasta sağkalımın (ITT STA-r popülasyonu) randomizasyonundan (STA-R) sıralı tedaviler analizleri)

Çalışma D2407

Çalışma D2407, adjuvan tedavinin letrozol ve tamoksifen ile kemik mineral yoğunluğu (KMY) ve serum lipit profilleri üzerindeki etkilerini karşılamak için tasarlanmış açık etiketli, rastgele, çok merkezi bir onay sonrası güvenlik çalışmasıdır. Toplam 262 hastaya 5 yıl boyu letrozol veya 2 yıl boyu tamoksifen, ardından 3 yıl boyu letrozol verildi.

24 ayda primer son noktada istatistiksel olarak anlamlı bir fark var, lomber omurga BMD (L2-L4) letrozol için medyan %4.1'lik bir azalma gösterdi, tamoksifen için medyan %0.3'lük bir artı kıyasla.

Başlangıçta normal bir BMD'Sİ olan hiçbir hasta 2 yıl tedavi sırasında osteoporoz hale geldi ve başlangıçta osteopeni olan sadece 1 hasta (T skoru -1.9) tedavi süresi boyu osteoporoz gelişimi (merkezi inceleme ile değerlendirme).

Total kalça KMY sonuçları lomber omurga ile benzerdi, ancak daha az belirgindi.

Tedavi arasında kırık oranından anlamlı bir fark yok-letrozol kolunda, tamoksifen kolunda .

Tamoksifen kolundaki tıbbi toplu kolesterol seviyeleri, başlangıç seviyesine göre 6 ay sonra oranında azaldı ve bu düşüş 24 ay sonra ziyaretlerde devam etti. Letrozol kolunda, toplam kolesterol seviyeleri zaman içinde nispeten stabildi ve her zaman noktasında tamoksifen lehine istatistiksel olarak anlamlı bir fark verdi.

Genişlemiş adjuvan tedavi (MA-17)

17 (MA -) (4.5 ıla 6 yıl) Çok merkezli, çift müşterilerine, rastgele, plasebo kontrollü bir çalışmada, tamoksifen ile adjuvan tedaviyi tamamlayan reseptör pozitif veya bilinmeyen primer meme kanseri olan 5.100'den fazla postmenopozal kadın, 5 yıl boyunca Aletro veya plaseboya rastgele edildi.

Birincil son nokta, randomizasyon ile loko-bölge nüks, uzak metastaz veya kontralateral meme kanserinin en erken oluşumu arasındaki aralık olarak tanıdığınız hasta sağkalımdı.

Yaklaşık 28 aylık tıbbi takipte ilk planlı Ara analiz( hastaların % ' i en az 38 ay sonunda takip edilmektedir), Aletro'nun meme kanseri meme riski plaseboya kıyasla B oranında önemli ölçüde azalt göstermiştir (HR 0.58, ≤ CI 0.45, 0.76, P=0.00003). Nodal durumdan bağımsız olarak letrozol lehine fayda gözlendi. Genel sağkalımda anlamlı bir fark yoktu: (Aletro 51 ölüleri, plasebo 62, HR 0.82, ≤ CI 0.56, 1.19).

Sonuç olarak, ilk Ara analizden sonra çalışma körleştirildi ve açık etiketli bir şekilde devam etti ve plasebo kolundaki hastaların 5 yıl kadar Aletro'ya geçmesine izin verildi. Uygun hastaların " dan fazlası (unblinding'de hastalıksız) Aletro'ya geçmeyi tercih etti. Son analiz, tamoksifen adjuvan tedavisinin tamamlanmasından sonra medyan 31 ayda (12 ila 106 ay arasında) plasebodan Aletro'ya geçen yapım 1.551 kadını içeriyordu. Anahtardan sonra Aletro için medyan süre 40 aydı.

Medyan 62 aylık takipte yapılan son analiz, aletro ile meme kanseri riski önemli bir azaltma olduğunu doğruladı.

Tablo 8 hasta ve genel sağlık (modifiye ITT popülasyonu)

Eşlik eden kalsiyum ve D vitamininin verildiği ma-17 kemik substudisinde, aletro ile plaseboya kıyasla başlangıç seviyesine göre BMD'DE daha fazla azaltma meydanına geldi. İstatistiksel olarak anlamlı olan tek fark 2 yıl meydan geldi ve toplam kalça KMY ıdi (letrozol medyan azaltma %3.8 ve plasebo medyan azaltma %2.0).

MA-17 lipid alt çalışmasında, toplu kolesterolde veya herhangi bir lipid fraksiyonunda letrozol ve plasebo arasında anlamlı bir fark yoktur.

Güncellenmiş yaşam kalitesi alt çalışmasında, fiziksel bileşen Özet puanındaki veya zihinsel bileşen Özet puanındaki veya SF-36 ölçeğindeki herhangi bir alan puanındaki terapiler arasında anlamlı bir fark yok. MENQOL ölçeğinde, aletro kolundaki plasebo kolundan önemli ölçüde daha fazla kadın, ostrojen eksiği - sıcak basması ve vajinal kuruluktan kaynaklanan semptomlardan (genel tedavinin ilk yılında) en çok rahatsız edildi. Her iki tedavi kolunda da çoğu hastalığı rahatsız eden semptom, ağrı kasları ve plasebo lehine istatistiksel olarak anlamlı bir fark vardı.

Neoadjuvan tedavi

337 postmenopozal meme kanseri hastasında 4 ay boyu aletro 2.5 mg veya 4 ay boyu tamoksifen rastgele tahsis edilen bir çift kör çalışma (P024) yapıldı. Başlangıçta tüm hastalarda evren T2-T4c, N0-2, M0, ER ve/veya pgr pozitif tümör vardıı ve hastaların hiç biri meme koruyucu cerrahi için kaliteli değil. Klinik değerlendirmeye dayanarak, Aletro kolunda U objektif yanıt, tamoksifen kolunda 6 ıdi (P<0.001). Bu bulgu ultrason ile kalın olarak doğruldu (Aletro 5 vs tamoksifen %%, P= 0.04) ve mamografi (Aletro 4 vs tamoksifen 16%, P<0.001). Aletro grubundaki hastaların toplam E'inde, tamoksifen grubundaki hastaların 5'inde (P= 0.02) meme koruyucu tedavi uygulaması). 4 aylık preoperatif tedavi süresi boyu, Aletro ile tedavi edilen hastaların' sinde ve tamoksifen ile tedavi edilen hastaların ' sinde klinik değerlendirmede hastalık ilerlemesi vardı.

Birinci basamak tedavi

Ileri meme kanseri olan postmenopozal kadınlarda birinci basamak tedavi olarak aletro (letrozol) 2.5 mg ile tamoksifen 20 mg'ı karşılaştıran kontrol bir çift kör çalışma yapıldı. 907 kadın, letrozol, progresyona (birincil son nokta) ve genel objektif yanıtta, tedavi başarısına ve klinik fayda zamanında tamoksifenden daha üstündü.

Sonuçlar Tablo 9'da özetlenmiştir:

Tablo 9 ortanca 32 aylık takip sonuçları

Progresyona kadar geçen süre önemli ölçüde daha uzun ve adjuvan anti-strojeninin verilip verilmediğine bakın letrozol için yan oran önemli ölçüde daha yüksektir. Hastalığın baskı bölgesinden bağımsız olarak letrozol için iyileştirme süresi önemli ölçüde daha uzun. Progresyona medyan süre aletro için 12.1 ay, sadece yumurta doku hastalığı olan hastalarda tamoksifen için 6.4 ay, aletro için medyan 8.3 ay ve visseral metastazlı hastalarda tamoksifen için 4.6 ay.

Çalışmanın tasarımı, hastaların iyileştirdiği başka bir tedaviye geçmelerine veya çalışmayı durdurmalarına izin verdi. Hastaların yaklaşık P'si ters tedavi koluna geçti ve crossover neredeyse 36 ay sonunda tamamlandı. Geçen için medyan süre 17 Ay (Aletro'dan Tamoksifen'e) ve 13 Ay (Tamoksifen'den Aletro'ya) ıdi.

Meme kanserinin birinci basamak tedavisinde Aletro tedavisi, tamoksifen için 30 Ay ile karşılaşıldığında 34 aylıkken tıbbi genel sağlık ile sonuçlandı (logrank testi P=0.53, anlamlı değil). Aletro'nun genel sağlık üzerinde bir avantajının olmaması, çalışmanın çaprazlama tasarımı ile açıklanabilir.

İkinci basmak tedavi

Daha önce anti-östrojenlerle tedavi edilen meme kanseri olan postmenopozal kadınlarda sırasıyla megestrol asetat ve aminoglutetimid ile iki letrozol dozu (0.5 mg ve 2.5 mg) iki iyi kontrol klinik çalışma yapılmıştır.

Letrozol 2.5 mg ve megestrol asetat arasında ılleme süresi anlamlı olarak farklıydı (P=0.07). Genel amaçlı tümör yanit hızında megestrol asetat ile karşılaşıldığında letrozol 2.5 mg lehine istatistiksel olarak anlamlı farklılıklar gözlendi ($vs 16%, P=0.04) ve zamanında tedavi başarısı (P=0.04). 2 kol arasında genel sağkalım anlamlı olarak farklı değildi (P=0.2).

İkinci çalışmada, yanıt oranı letrozol 2.5 mg ve aminoglutetimid arasında anlamlı olarak farklıydı (P=0.06). Letrozol 2.5 mg, progresyona kadar aminoglutetimidden istatistiksel olarak daha fazla (P= 0.008), tedavi başarısına kadar geçen süre (P= 0.003) ve genel sağkalım (P=0.002).

Erkek meme kanseri

Meme kanseri olan erkeklerde Aletro kullanımı çalışılmamıştır.

Emme

Aletro gastrointestinal sistemden hızlı ve tammen emir (ortalama mutlak biyoyararlanım:..9). Gıda, emilim oranını hafifçe azaltır (medyan t_maksimum: 1 saat oruç, 2 saat beslenir ve ortalama C_maksimum: 129 a± 20.3 nmol/litre oruç, 98.7 a± 18.6 nmol/litre beslenir) ancak emilim derecesi (AUC) değişmez. Emilim oranındaki küçük etkinin klinik önemi olmadığı düşünülmektedir ve bu nedenle Aletro yemek zamanlarına bakılabilir.

Dağıtım

Aletro'nun plazma proteini bağlanması, esas olarak albüm (U) yaklaşık `tır. Aletro'nun eritrositlerdeki konsantrasyonu plazmadakinin yaklaşıktı ' dir. 2.5 mg uygulandıktan sonra ¹⁴C etiketli Aletro, plazmadaki radyoaktivitenin yaklaşık's si ' si değişmemiş bir bileşikti. Metabolitlere sistem maruz kalma bu nedenle düşüktür. Aletro hızlı ve yayın olarak dokulara dağıtılır. Kararlı'da belirgin dağılım'da hacmi yakışık 1.87 a ± 0.47 L / kg'dır.

Biyotransformasyon

Farmakolojik olarak aktif bir karbinol metabolitine metabolik klirens, Aletro'nun (CL) ana eliminasyon yolu_metrelik= 2.1 L / h) ancak hepatik kan akışına kıyasla nispeten yavaştır (yaklaşık 90 L / h). Sitokrom P450 izoenzimlerinin 3A4 ve 2a6'nın Aletro'yu bu metabolite dönüştürebileceği bulunmuştur. Küçük tanımlanamayan metabolitlerinin oluşumu ve doğrusundan renal ve fekal atılım, Aletro'nun genel ortadan kaldırılmasında sadece küçük bir rol oynamaktadır. 2.5 mg uygulamasından sonra 2 HAFTA içinde ¹⁴C etiketli Aletro sağlıklı postmenopozal gönüllülere göre, radyoaktivitenin �.2'si ıdrarda ve %3.8'i dışkıda ± 0.9 idi. Idrarda 216 saat kadar geri kazanılanın radyoaktivitenin en az u'i (dozun..7± 7.8'i) karbinol metabolitinin glukuronidine, yaklaşık %9'u iki tanımlanamayan metabolit ve %6'sı değişmemiş Aletro'ya atfedildi.

Eleme

Plazmada görülen terminal elemesi yarısı ömür boyu 2 ila 4 gün. 2 günlük uygulamadan sonra.2 ila 6 hafta içinde 5 mg aralıklı durum seviyesine ulaşır. Kararlı'daki plazma konsantrasyonları, tek bir 2 dozdan sonra ölçülen konsantrasyonlardan yaklaşık 7 kat daha yüksektir.5 mg, 1 iken.Tek bir dozdan sonra ölçülen konsantrasyonlardan tahmin edilen kararlardan durum değerlerinden 5 ila 2 kat daha yüksek, günlük 2 doz uygulamasında Aletro'nun farmakokinetinde hafif bir doğrusallık gösterilmediğini gösteriyor..5 mg. Kararlı'nın durum seviyeleri zaman içinde korunduğundan, Aletro'nun sürekli birikiminin meydanında gelmediği sonucuna varılabilir.

Doğrusallık / doğrusallık

Aletro'nun farmakokineti, 10 mg'a kadar tek oral dozlardan sonra (doz aralığı: 0.01 ila 30 mg) ve 1.0 mg'a kadar günlük dozlardan sonra (doz aralığı: 0.1 ila 5 mg) doz orantılıydı. 30 mg'lık tek bir oral dozdan sonra, AUC değerinde hafif bir doz aşılı oranı arttırıldı. Dozun aşırı oranı, metabolik eliminasyon sürelerinin doygunluğunun bir sonucu olabilir. Test edilen tüm dozaj rejimlerinde (günlük 0.1-5.0 mg) 1-2 ay sonra sabit seviyelere ulaştı.

Özel popülasyonlar

Yaşlı

Yaş, Aletro'nun farmakokineti üzerinde hiç bir etkisi yoktu.

Börek yetmezliği

Değişen derecelerde böbrek fonksiyonuna sahip 19 gönüllü içeren bir çalışmada (24 saat kreatinin klirensi 9-116 ml/dak), tek bir 2.5 mg dozundan sonra Aletro'nun farmakokineti üzerinde hiçbir etkisi bulunamadı.

Böbrek yetmezliğinin Aletro üzerindeki etkisini değerlendiren yukarıdaki çalışmaya ek olarak, iki önemli çalışmanın verileri üzerinde ortak değişken bir analiz yapılmıştır (Ar / BC2 çalışması ve AR / BC3 çalışması). [Çalışma AR/GRAFİK aralığı: 19 ıla 187 mL/dak, çalışma AR/FC3 aralığı: 10 ıla 180 mL/dak] (Cmin) (CLcr) Hesaplanan kreatinin klirensi, sabit durumda aletro plazma oluk seviyeleri arasında istatistiksel olarak anlamlı bir ilişki göstermedi). Ayrıca, ikinci basamak metastatik meme kanserinde Ar / BC2 ve Ar / BC3 çalışmasından elden verilen veriler, Aletro'nun CLcr veya böbrek fonksiyon bozukluğu üzerindeki olumsuz etkisine dair hiçbir kanıt göstermedi. Bu nedenle, böbrek yeteneği olan hastalar için doz ayarı gerekli değildir (CLcr > 10 mL/dak). Şiddetli böbrek fonksiyonel bozukluğu olan hastalarda çok az bilgi mevcut (CLcr < 10 mL /dak)

Karaciger yetmezliği

Değişen derecelerde karaciğer fonksiyonuna sahip denekleri içeren benzer bir çalışmada, orta derecede karaciğer yetmezliği olan gönüllülerin ortalama EAA değerleri B Pugh (Çocuk) normal deneklere göre 7 daha yüksekti, ancak yine de işlev bozukluğu olmayan deneklerde görülen aralıktaydı. Karaciger sirozu ve şiddetli karaciger yetmezliği (Child-Pugh C) olan sekiz erkek denekte tek bir oral dozdan sonra Aletro'nun farmakokinetini sağlıklı gönüllerde (N = 8), AUC ve t ile karşılaştıran bir çalışmada_1/2 sırasıyla ve 7 arttı.

Bu nedenle, Aletro, şiddetli karaciger yetmezliği olan hastalara ve bireysel hastada risk / fayda göz önünde bulundurulduktan sonra dikkatlı bir şekilde uygulanmalıdır.

Emme

Letrozol gastrointestinal sistemden hızlı ve tammen emir (ortalama mutlak biyoyararlanım:�.9). Gıda, emilim oranını hafifçe azaltır (medyan t_maksimum 1 saat oruç tuttu ve 2 saat beslendi ve ortalama C_maksimum 129 a± 20.3 nmol/litre oruç, 98.7 a± 18.6 nmol/litre beslenir) ancak emilim derecesi (AUC) değişmez. Emilim oranındaki küçük etkinin klinik önemi olmadığı düşünülmektedir ve bu nedenle letrozol yemek zamanlarına bakılabilir.

Dağıtım

Letrozolün plazma proteinlerine bağlanması, esas olarak albüm (U) yakıştırır ' tir. Eritrositlerdeki letrozol konsantrasyonu plazmadakinin yakışık ıdi ' dir. 2.5 mg uygulandıktan sonra ¹⁴C etiketli letrozol, plazmadaki radyoaktivitenin yaklaşık si ' si değişmemiş bir bileşikti. Metabolitlere sistem maruz kalma bu nedenle düşüktür. Letrozol dokulara hızlı ve yayın olarak dağıtılır. Kararlı'da belirgin dağılım'da hacmi yakışık 1.87 a ± 0.47 l / kg'dır.

Biyotransformasyon

Farmakolojik olarak aktif bir karbinol metabolitin metabolik klirens, letrozolün (CL) ana eliminasyon yolu_metrelik = 2.1 l / h) ancak hepatik kan akışına kıyasla nispeten yavaştır (yaklaşık 90 l / h). Sitokrom P450 izoenzimlerinin 3A4 ve 2a6'nın letrozolu bu metaboliti dönüştürebileceği bulunmuştur. Küçük tanımlanamayan metabolitlerinin oluşumu ve doğrusundan renal ve fekal atılım, letrozolün genel olarak ortada kaldırılmasında sadece küçük bir rol oynamaktadır. 2.5 mg uygulamasından sonra 2 HAFTA içinde ¹⁴Sağlıklı postmenopozal gönüllülere C etiketli letrozol, radyoaktivitenin ↑.2'si ıdrarda ve %3.8'i dışkıda geri kazanıldı. Idrarda 216 saat kadar geri kazanılanın radyoaktivitenin en az u'i (dozun..7± 7.8'i) karbinol metabolitinin glukuronidin, yaklaşık %9'u iki tanımlanamayan metabolit ve %6'sı değişmemiş letrozol atfedildi.

Eleme

Plazmada görülen terminal elemesi yarısı ömür boyu 2 ila 4 gün. 2 günlük uygulamadan sonra.2 ila 6 hafta içinde 5 mg aralıklı durum seviyesine ulaşır. Kararlı'daki plazma konsantrasyonları, tek bir 2 dozdan sonra ölçülen konsantrasyonlardan yaklaşık 7 kat daha yüksektir.5 mg, 1 iken.Tek bir dozdan sonra ölçülen konsantrasyonlardan tahmin edilen kararlardan durum değerlerinden 5 ila 2 kat daha yüksek, günlük 2 doz uygulamasında letrozolün farmakokinetinde hafif bir doğrusallık gösterilmedi..5 mg. Kararli durum seviyeleri zaman içinde korundugundan, sürekli letrozol birikiminin meydan gelmediği sonucuna varılabilir

Doğrusallık / doğrusallık

Letrozolün farmakokineti, 10 mg'a kadar tek oral dozlardan sonra (doz aralığı: 0.01 ila 30 mg) ve 1.0 mg'a kadar günlük dozlardan sonra (doz aralığı: 0.1 ila 5 mg) doz orantılıydı. 30 mg'lık tek bir oral dozdan sonra, AUC değerinde hafif bir doz aşılı oranı arttırıldı. Dozun aşırı oranı, metabolik eliminasyon sürelerinin doygunluğunun bir sonucu olabilir. Test edilen tüm dozaj rejimlerinde (günlük 0.1-5.0 mg) 1-2 ay sonra sabit seviyelere ulaştı.

Özel popülasyonlar

Yaşlı

Yaş, letrozolün farmakokineti üzerinde hiç bir etkisi yok.

Börek yetmezliği

Değişen derecelerde böbrek fonksiyonuna sahip 19 gönüllü içeren bir çalışmada (24 saat kreatinin klirensi 9-116 ml / dak), tek bir 2 dozdan sonra letrozolün farmakokineti üzerinde hiçbir etkisi bulunamadı.5 mg. Böbrek yetmezliğinin letrozol üzerindeki etkisini değerlendiren yukarıdaki çalışmaya ek olarak, iki önemli çalışmanın verilerinde bir kovaryant analiz yapılmıştır (çalışma AR / BC2 ve çalışma AR / BC3). (CLcr) Hesaplanan kreatinin klirensi [çalışma AR/GRAFİK aralığı: 19 ıla 187 mL/dak, çalışma AR/FC3 aralığı: 10 ıla 180 mL/dak] kararlı durumda plazma letrozol çukuru seviyeleri arasında istatistiksel olarak anlamlı bir ilişki göstermedi (Cmin). Ayrıca, ikinci basamak metastatik meme kanserinde Ar / BC2 ve Ar / BC3 çalışmasından elle verilenler, letrozolün CLcr veya böbrek fonksiyonel bozukluğu üzerindeki olumsuz etkisine dair hiçbir kanıt göstermedi

Bu nedenle, böbrek yeteneği olan hastalar için doz ayarı gerekli değildir (CLcr >10 mL/dak). Şiddetli böbrek fonksiyonel bozukluğu olan hastalarda çok az bilgi mevcut (CLcr < 10 mL /dak).

Karaciger yetmezliği

Değişen derecelerde karaciğer fonksiyonuna sahip denekleri içeren benzer bir çalışmada, orta derecede karaciğer yetmezliği olan gönüllülerin ortalama EAA değerleri B Pugh (Çocuk) normal deneklere göre 7 daha yüksekti, ancak yine de işlev bozukluğu olmayan deneklerde görülen aralıktaydı. Karaciger sirozu ve şiddetli karaciger yetmezliği (Child-Pugh C) olan sekiz erkek denekte tek bir oral dozdan sonra letrozolün farmakokinetini sağlıklı gönüllerde (N = 8), AUC ve t ile karşılaştıran bir çalışmada_A½ sırasıyla ve 7 arttı. Bu nedenle, aletro, ciddi karaciger yetmezliği olan hastalara ve bireysel hastada risk / fayda göz önünde bulundurulduktan sonra dikkatlı bir şekilde uygulanmalıdır.

Standart hayvan türlerinde yapılan çeşitli klinik öncesi güvenlik çalışmalarında, sistem veya hedef organ toksisine dair bir kanıt bulunmamaktadır.

Aletro, 2000 mg / kg'a kadar kalan kemirgenlerde düşük derecede Akut toksik gösterdi. Köpeklerde Aletro, 100 mg/kg'da orta derecede toksik belirtilerine neden oldu.

Bıçaklarda ve köpeklerde 12 aya kadar tekrarlanan doz toksisite çalışmalarında, gözlemlenen ana bulgular bileşiminin farmakolojik etkisine bağlanabilir. Her iki türdeki olumsuz etkisi seviyesi 0.3 mg / kg idi.

Aletro'nun diş sıvılarına Oral olarak uygulanması, çiftleşme ve gebelik oranlarının azalmasına ve implantasyon öncesinin kayıplarının artmasına neden olmuştur.

Iki in vitro ve in vivo Aletro'nun mutajenik potansiyeli üzerine yapılan araştırmalar, herhangi bir genotoksisite belirtisi göstermedi.

104 haftalık bir sıcak kanserojenite çalışmasında, erkek sıcaklarda tedaviye bağlı tüm kişiler kaydedilmemiştir. Diş bıçaklarında, Aletro'nun tüm dozlarında benign ve malign meme tümörlerinin içinde azalma vardı.

104 haftalık bir ücret kanserojenitesi çalışmasında, erkek farelerde tedarikiye bağlı tümörler kaydedilmemiştir. Diş farelerinde, test edilen Aletro'nun tüm dozlarında benign over granüloza theca hücreli tümörlerin insidansında genel olarak doza bağlı bir artı gözlendi. Bu tümörlerin ostrojenin sentezinin farmakolojik inhibisyonu ile ilişkili olduğu düşünülmüş ve dolaşımdaki ostrojendeki azalmadan kaynaklanan artan LH'YE bağlı olabilir.

Aletro, klinik olarak uygun dozlarda oral uygulamadan sonra hamile sıcanlarda ve tavşanlarda embriyotoksik ve fetotoksik ıdi. Canlı fetüsleri olan bıçaklarda, kubbeli baş ve servikal/centrum vertebral füzyon dahil olmak üzere fetal malformasyonların insidansında bir artış var. Tavşanda fetal malformasyonda artış görülmedi. Bunun farmakolojik özelliklerinin (özrojen biyosentezinin inhibisyonu) veya doğrulayıcı ilaç etkisinin dolaylı bir sonucu olmadığı bilinmektedir.

Preklinik gözlemler, hayvan çalışmalarından elde edilen insan kullanımı için tek güvenlik endişi olan tanımlanmış farmakolojik etki ile ilişkili olanlarla sınırlıydı.

Standart hayvan türlerinde yapılan çeşitli klinik öncesi güvenlik çalışmalarında, sistem veya hedef organ toksisine dair bir kanıt bulunmamaktadır.

Letrozol, 2000 mg / kg'a kadar kalan kemirgenlerde düşük derecede Akut toksik gösterdi. Köpeklerde letrozol, 100 mg/kg'da orta derecede toksik belirtilerine neden oldu.

Bıçaklarda ve köpeklerde 12 aya kadar tekrarlanan doz toksisite çalışmalarında, gözlemlenen ana bulgular bileşiminin farmakolojik etkisine bağlanabilir. Her iki türdeki olumsuz etkisi seviyesi 0.3 mg / kg idi.

Letrozolün dişi sıvılara Oral olarak uygulanması, çiftleşme ve gebelik oranlarının azalmasına ve implantasyon öncesinin kayıplarının artmasına neden olmuştur.

Iki in vitro ve in vivo ne olacağını anlamak da gelmez değil mutajenik potansiyeli sorular herhangi bir madde veya etkisim Daire herhangi bir belirledi ortaya koymuştur.

104 haftalık bir sıcak kanserojenite çalışmasında, erkek sıcaklarda tedaviye bağlı tüm kişiler kaydedilmemiştir. Dişlerinde, letrozolün tüm dozlarında benign ve malign meme tümörlerinin içinde azalma var.

104 haftalık bir ücret kanserojenitesi çalışmasında, erkek farelerde tedarikiye bağlı tümörler kaydedilmemiştir. Diş farelerinde, test edilen tüm letrozol dozlarında benign yumurtalık granüloza theca hücreli tümörlerin insidansında genel olarak doza bağlı bir artı gözlendi. Bu tümörlerin ostrojenin sentezinin farmakolojik inhibisyonu ile ilişkili olduğu düşünülmüş ve dolaşımdaki ostrojendeki azalmadan kaynaklanan artan LH'YE bağlı olabilir.

Letrozol, klinik olarak uygun dozlarda oral uygulamadan sonra hamile sıcanlarda ve tavşanlarda embriyotoksik ve fetotoksik ıdi. Canlı fetüsleri olan bıçaklarda, kubbeli baş ve servikal/centrum vertebral füzyon dahil olmak üzere fetal malformasyonların insidansında bir artış var. Tavşanda fetal malformasyonda artış görülmedi. Bunun farmakolojik özelliklerinin (özrojen biyosentezinin inhibisyonu) veya doğrulayıcı ilaç etkisinin dolaylı bir sonucu olmadığı bilinmektedir.

Preklinik gözlemler, hayvan çalışmalarından elde edilen insan kullanımı için tek güvenlik endişi olan tanımlanmış farmakolojik etki ile ilişkili olanlarla sınırlıydı.

Herhangi bir tıbbi ürün veya atık malzeme yerel ihtiyaçlara uygun olarak bertaraf edilmelidir.

Imha için özel anlar.