Acriptaz

Akriptaz, HIV enfeksiyonunun tedavisinde deneyimli doktorlar tarafından uygulanmalıdır.

Pozoloji

16 yaş ve üstü hastalar

(Bu kurşun süresi, dökümü sıklığını azaltmak için kullanılır) Akriptaz Önerilen dozu, ilk 14 gün sonunda bir 200 mg tablettir, ardından günde iki kez bir 200 mg tablet, az iki ek antiretroviral ajan ile kombinasyon halinde bulunmaktadır.

Eğer bir dozun 8 saat içinde kaçırıldığı kabul edilirse, hasta kaçırılan doz mumkün olan en kısa süre içinde alınır. Bir doz kaçırılırsa ve 8 saatten fazla sürerse, hasta sadece bir sonraki doz normal zamanda alınır.

Doz yönetimi ile ilgili hususlar

14 günlük 200 mg / gün kurşun süresi boyu dökün yaşayan hastalar, dökün çözümüne kadar Akriptaz dozlarını arttırmamalıdır.). Günde bir kez 200 mg doz rejimi 28 günden fazla sürmemelidir, bu noktada maruz kalma ve direnç riski nedeniyle alternatif bir tedavi aranmalıdır.

Akriptaz dozunu 7 günden fazla kesen hastalar, önerilen doz rejimini iki haftalık bir giriş süresi ile yeniden başlamalıdır.

Akriptaz tedavisinin kesilmesini gerektiren toksiklikler vardır.

Özel popülasyonlar

Yaşlı

Akriptaz, 65 yaşlarındaki hastalarda spesifik olarak araştırılmamıştır.

Börek yetmezliği

Diyaliz gerekli böbrek fonksiyonel bozukluğu olan hastalar için, her diyaliz tedavisinden sonra ek bir 200 mg Akriptaz dozu önerilir.

Karaciger yetmezliği

Şiddetli karaciger yetmezliği olan hastalarda akriptaz kullanılmamalıdır. Doz ayarlaması karaciger yetmezliği: hafif ve orta derecede olan hastalarda gereklidir.

Pediatrik nüfus

Yukarıda tarif edilen dozlama programı takip eden 200 mg'lık akriptaz tabletleri, 50 kg'dan daha ağır olan veya vücut yüzey alanı 1.25 m'nin üzerinde olan 16 yaş altındaki daha büyük çocuklar, özellikle ergenler için uygundur² Mosteller formülüne göre. Vücut ağırlığına veya vücut yüz alanına göre dozlanabilir oral Süspansiyon dozaj formu, 50 kg'dan daha az olan veya vücut yüz alanı 1.25 m'nin altında olan bu yaş grubundaki çocuklar için kullanılabilir².

Üç yaşından küçük çocuklar

3 yaşından küçük hastalar ve diğer tüm yaş grupları için, hemen salınan bir oral Süspansiyon dozaj formu mevcuttur (lütfen Ürün özelliklerinin ilgili özetine bakın)

Uygulama yöntemi

Tabletler ile alınmalı ve ezilmemeli veya çiğnenmemelidir. Akriptaz hem gıda ile hem de gıda olmadan alınabilir.

Akriptaz, HIV enfeksiyonunun tedavisinde deneyimli doktorlar tarafından uygulanmalıdır.

Pozoloji

16 yaş ve üstü hastalar

(Bu kurşun süresi, dökümü sıklığını azaltmak için kullanılır) Akriptaz Önerilen dozu, ilk 14 gün sonunda bir 200 mg tablettir, ardından günde iki kez bir 200 mg tablet, az iki ek antiretroviral ajan ile kombinasyon halinde bulunmaktadır.

Eğer bir dozun 8 saat içinde kaçırıldığı kabul edilirse, hasta kaçırılan doz mumkün olan en kısa süre içinde alınır. Bir doz kaçırılırsa ve 8 saatten fazla sürerse, hasta sadece bir sonraki doz normal zamanda alınır.

Doz yönetimi ile ilgili hususlar

14 günlük 200 mg / gün kurşun süresi boyu dökün yaşayan hastalar, dökün çözümüne kadar Akriptaz dozlarını arttırmamalıdır. İzole dökümü yakından izlenmelidir. Günde bir kez 200 mg doz rejimi 28 günden fazla sürmemelidir, bu noktada maruz kalma ve direnç riski nedeniyle alternatif bir tedavi aranmalıdır.

Nevirapin dozunu 7 günden fazla kesen hastalar, iki haftalık bir giriş süresi kullanımı önerilen doz rejimini yeniden başlatmalıdır.

Akriptaz tedavisinin kesilmesini gerektiren toksiklikler vardır.

Yaşlı

Nevirapin, 65 yaşlarındaki hastalarda spesifik olarak araştırılmamıştır.

Börek yetmezliği

Diyaliz gerektiğinde böbrek fonksiyon bozukluğu olan hastalar için, her diyaliz tedavisini takip eden ek bir 200 mg nevirapin dozu önerilir.

Karaciger yetmezliği

Nevirapin şiddetli karaciger yetmezliği olan hastalarda kullanılmamalıdır. Doz ayarlaması karaciger yetmezliği: hafif ve orta derecede olan hastalarda gereklidir.

Pediatrik nüfus

Yukarıda tarif edilen dozlama programı takip eden 200 mg'lık akriptaz tabletleri, 50 kg'dan daha ağır olan veya vücut yüzey alanı 1.25 m'nin üzerinde olan 16 yaş altındaki daha büyük çocuklar, özellikle ergenler için uygundur² Mosteller formülüne göre. Vücut ağırlığına veya vücut yüz alanına göre dozlanabilir oral Süspansiyon dozaj formu, 50 kg'dan daha az olan veya vücut yüz alanı 1.25 m'nin altında olan bu yaş grubundaki çocuklar için kullanılabilir² (lütfen Akriptaz oral süspansiyonunun Ürün özelliklerinin özetine bakın).

Üç yaşından küçük çocuklar.

3 yaşından küçük hastalar ve diğer tüm yaş grupları için, hemen salınan bir oral Süspansiyon dozaj formu mevcuttur (lütfen Ürün özelliklerinin ilgili özetine bakın).

Uygulama yöntemi

Tabletler ile alınmalı ve ezilmemeli veya çiğnenmemelidir. Akriptaz hem gıda ile hem de gıda olmadan alınabilir.

Şiddetli döküm, anayasal semptomların eşlik'i dökümü, aşırı duyarlık reaksiyonları veya Akriptaza bağlı klinik karaciger için sürekli kesilmeye ihtiyaç duyan hastalara yeniden kayıt.

Şiddetli karaciger yetmezliği olan hastalar (Child-Pugh C) veya asat veya ALAT > 5 ULN ile tedavi önceliği asat / ALAT başlangıç seviyesine kadar < 5 ULN stabilize edilir.

Akriptaz tedavisi sırasında daha önce ASAT veya ALAT > 5 ULN olan ve Akriptaz tedavisi sıralamasında karaciger fonksiyonel anormalliklerinin nüksetmesi olan hastalara yeniden kayıt.

St John's Wort içeren bitkisel preparatlarla birlikte uygulama Önemli ekonomik perforatum) plazma konsantrasyonlarında azaltım ve Akriptazın klinik etkilerinde azaltım riski nedeniyle.

Şiddetli döküm, anayasal semptomların eşlik'i dökümü, aşırı duyarlık reaksiyonları veya nevirapin bağlı klinik hepatit için kalıcı olarak kesilmesi gereken hastalara yeniden kayıt.

Şiddetli karaciger yetmezliği olan hastalar (Child-Pugh C) veya asat veya ALAT > 5 ULN ile tedavi önceliği asat / ALAT başlangıç seviyesine kadar < 5 ULN stabilize edilir.

Nevirapin tedavisi sırasında daha önce ASAT veya ALAT > 5 ULN olan ve nevirapin tedavisi sırasında karaciger fonksiyonel anormalliklerinin düzeltilmesi olan hastalara yeniden kayıt.

St. John's Wort içeren bitkisel preparatlarla birlikte uygulama Önemli ekonomik perforatum) plazma konsantrasyonlarında azaltım ve nevirapinin klinik etkilerinde azaltım riski nedeniyle.

Akriptaz sadece en az iki diğer antiretroviral ajan ile birlikte kullanılmalıdır.

Akriptaz tek aktif antiretroviral olarak kullanılmamalıdır, çünkü herhangi bir antiretroviral ile monoterapinin viral direnç sonucu gösterilmiştir.

Kutanöz tepkiler

Ölümcül vakalar da dahil olmak üzere ciddi ve yaşamı tehdit eden cilt reaksiyonları, esas olarak tedavinin ilk 6 haftasında Akriptaz ile tedavi edilen hastalarda ortaya çıkmıştır.

Önerilen doz üzerinde akriptaz uygulaması, Stevens-Johnson sendrom ve toksik epidermal nekroliz gibi cilt reaksiyonlarının sıklığını ve ciddiyetini artırabilir.

Rabdomiyoliz, Akriptaz kullanımı ile ilişkili cilt ve/veya karaciger reaksiyonları yaşayan hastalarda gözlenmiştir.

(Akriptaz uygulamasının ilk 14 günü için 40 mg/gün) Prednizolonun eşzamanlı kullanımı, Akriptaz ile ilişkili döküntüsü insidansını azaltmadığı ve Akriptaz tedavisinin ilk 6 haftasında döküntüsü insidansında ve şuiddetinde bir artı ile ilişkili olabileceği gösterildi.

Ciddi kutanöz reaksiyonların gelişimi için bazı risk faktörleri tanımlanmıştır, bunlar arasında kurşun süresi boyu günde 200 mg'lık ilk doz takip edilememesi ve ilk semptomlar ile tıbbi konsültasyon arasında uzun bir gece bulunmaktadır. Kadınlar, Akriptaz veya Akriptaz içermeden tedavi almadıklarına bakmayın, dökün geliştirme riski erkeklerden daha yüksek görünmektedir.

Hastalar, Akriptazın ana toksisitesinin dökümü olduğu konusunda bilgilendirilmelidir. Herhangi bir dökümü hakkında doktorlarını derhal bilgileri ve ilk semptomlar ile tıbbi konsültasyon arasındaki gecikmeyi önlemeleri tavsiyede bulunmalıdır. Akriptaz ile bağlantılı dökümlerin çoğu, tedavinin başlamasından sonra ilk 6 hafta içinde ortaya çıkar. Bu nedenle, bu dönemde dökülmüş görünümü için dikkatlı bir şekilde izlenmelidir. Hastalar, dökümlü düzene kadar iki haftalık kurşun dozlama döneminde herhangi bir dökümlü meydan gelirse doz artmasının oluşması gerektiği konusunda bilgilendirilmelidir. Günde bir kez 200 mg doz rejimi 28 günden fazla sürmemelidir, bu noktada maruz kalma ve direnç riski nedeniyle alternatif bir tedavi aranmalıdır.

Hepatik reaksiyonlar

Şiddetli ve hayatı tehdit eden hepatoxicity, ölümcül fulminan hepatit dahil olmak üzere, Akriptaz ile tedavi edilen hastalarda oluşur. Tedavinin ilk 18 haftası, yakın izleme gerektiğinde kritik bir dönemdir. Tedavinin ilk 6 haftasında hepatik olay riski en yüksektir. Bununla birlikte, risk bu süreden sonra da devam eder ve izleme tedavisi boyu sık aralıklarla devam etmelidir.

Rabdomiyoliz, Akriptaz kullanımı ile ilişkili cilt ve/veya karaciger reaksiyonları yaşayan hastalarda gözlenmiştir.

Artan ASAT veya ALAT seviyeleri > NORMALİN 2.5 ve / veya antiretroviral tedavinin başlangıcında hepatit B ve / veya C ile birlikte enfeksiyon, genel olarak antiretroviral tedavi sıralamasında, Akriptaz içeren rejimler de dahil olmak üzere, hepatik yan reaksiyon riski ile ilişkilidir.

Tedavi-naÃve hastalarında Akriptaz tedavisinin başlangıcında kadın sineması ve daha yüksek CD4 sayıları, hepatik advers olay riskinin artmasıyla ilişkilidir. Kadınlar, semptomatik, sıklıkla dökülmelerle ilişkili hepatik reaksiyonlar için erkeklerden üç kat daha yüksek bir risk sahibi (5.%8'e karşı 2.2%) ve Akriptaz tedavisinin başlangıcında daha yüksek CD4 sayıları olan plazmada saptanabilir HIV-1 RNA'sı olan her iki cinsten tedavi naÃve hastaları, Akriptaz ile semptomatik hepatik reaksiyonlar için daha yüksek risk altındadır. Ağırlıklı olarak 50 kopya/ml veya daha yüksek plazma HIV-1 viral yükü olan hastaların retrospektif bir incelemesinde, CD4 sayısı>250 hücre/mm3 olan kadınlar, CD4 sayısı <250 hücre/mm3 olan kadınlara kıyasla 12 kat daha yüksek semptomatik hepatik yan olay riskine sahipti (11.0 % karşı 0.9%). Plazmada tespit edilebilir HIV-1 RNA ve CD4 sayıları > 400 hücre / mm3 (6) olan erkeklerde artmış risk gözlendi.%3'e karşı 1.2 % ile erkekler için CD4 sayıları < 400 hücreleri / mm3). CD4 sayısı eşiklerine dayalı toksisite için bu artmış risk saptamayan hastalarda tespit edilmemiştir (I.e. < 50 kopya/ml) plazma viral yükü.

Hastalar, hepatik reaksiyonların ilk 18 hafta boyunca yakından izlenmesini gerektiren önemli bir Akriptaz toksisitesi olduğu konusunda bilgilendirilmelidir. Hepatit düşünen semptomların ortaya çıkması Akriptaz durma ve hemen karaciger fonksiyonel testleri içerli tıbbi değerlendirme aramak liderlik yapımı gerektiği yönünde bilgi verilmelidir.

Karaciğer izleme

Karaciger fonksiyonel testlerini içeren Klinik Kimya testleri, Akriptaz tedavisine başlamadan önce ve tedavi sıralamasında uygun aralıklarla yapılmalıdır.

Bazı durumlarda tedavinin ilk birkaç haftasında Akriptaz ile anormal karaciger fonksiyon testleri bildirilmiştir.

Karaciger enzimlerinin asemptomatik yükselleri sıklıkla tarif edilir ve mutlu kullanım için bir kontrendikasyon değildir. Asemptomatik GGT yükseltmeleri tedavi devam etmek için bir kontrendikasyon değildir.

Karaciger testlerinin izlenmesi, tedavinin ilk 2 ayı boyunca her iki haftada bir, 3 ayda bir yapılmalıdır.^rd bir ay ve daha sonra düzenli olarak. Hasta Hepatit ve / veya aşırı duyarlılığı düşünen belirti veya semptomlar yaşarsa karaciger testinin izlenmesi yapılmalıdır.

Eğer ASAT veya ALAT > 2.5 ULN tedavi önceliği veya sıralamasında, daha sonra düzenli klinik ziyaretleri sıralamasında karaciger testleri daha sık izlenmelidir. Başlangıç ASAT / ALAT < 5 uln stabilize edilene kadar asat veya ALAT> 5 ULN ön tedavisi olan hastalara akriptaz verilmemelidir.

Karaciger Hastanesi

Önemli altta yatan karaciger hastalığı olan hastalarda Akriptazın güvenliği ve etkinliği belirlenmemiştir. Akriptaz şiddetli karaciger yetmezliği olan hastalarda kontrendikedir. Farmakokinetik sonuçlar, orta derecede hepatik disfonksiyonu olan hastalara Akriptaz uygulamasında dikkatlı olması gerektiğini göstermektedir (Child-Pugh B). Kronik hepatit B veya C'li ve kombine antiretroviral tedavi ile tedavi edilen hastalar, ciddi ve potansiyel olarak ölümcül hepatik advers olaylar için artmış risk altındadır. Hepatit B veya C için eşlikten antiviral tedavi durumunda, lütfen bu tıbbi ürünler için ilgili ürün bilgilerine de bakın.

Kronik aktif hepatit de dahil olmak üzere önce var olan karaciger fonksiyon bozukluğu olan hastalar, kombinasyon antiretroviral tedavi sırasında karaciger fonksiyon anormallikleri sıklığına sahiptir ve standart uygulamaya göre izlenmelidir. Bu tür hastalarda karaciğer'in durumunun iyileştirilmesine dair kanıtlar varsa, tedavinin kesilmesi veya kesilmesi göz önünde bulundurulmalıdır.

Diğer uyarılar

Post-Maruziet Profilaksi: Ciddi aksiller blok, nakil gerekli karaciger yeterliği dahil olmak üzere, HIV sonrası ortamda Akriptaz birinden fazla doz almamışların-maruziet profilaksi (PEP), onaylanmamış bir kullanımı bildirilmiştir.).

Granülositopeni genellikle Zidovudin ile ilişkilidir. Bu nedenle, eşzamanlı olarak Akriptaz ve Zidovudin alan hastaları ve özellikle Pediyatrik hastalar ve daha yüksek Zidovudin dozları alan hastaları veya zayıf kemik ılığı rezervi olan hastalar, özellikle HIV hastaları, granülositopeni Kobayashi altındır. Bu hastalarda hematolojik parametreler dikkatla izlenmelidir.

Akriptaz sadece en az iki diğer antiretroviral ajan ile birlikte kullanılmalıdır.

Akriptaz tek aktif antiretroviral olarak kullanılmamalıdır, çünkü herhangi bir antiretroviral ile monoterapinin viral direnç sonucu gösterilmiştir.

Kutanöz tepkiler

Ölümcül vakalar da dahil olmak üzere ciddi ve yaşamı tehdit eden cilt reaksiyonları, esas olarak tedavinin ilk 6 haftasında nevirapin ile tedavi edilen hastalarda ortaya çıkmıştır.

Önerilen doz üzerinde akriptaz uygulaması, Stevens-Johnson sendrom ve toksik epidermal nekroliz gibi cilt reaksiyonlarının sıklığını ve ciddiyetini artırabilir.

Rabdomiyoliz, Akriptaz kullanımı ile ilişkili cilt ve/veya karaciger reaksiyonları yaşayan hastalarda gözlenmiştir.

Prednizolonun eşzamanlı kullanımı (Akriptaz uygulamasının ilk 14 günü için 40 mg/gün) nevirapin ile ilişkili döküntüsü insidansını azaltmadığı ve nevirapin tedavisinin ilk 6 haftasında döküntüsü insidansında ve şuiddetinde bir artı ile ilişkili olabileceği gösterildi.

Ciddi kutanöz reaksiyonların gelişimi için bazı risk faktörleri tanımlanmıştır, bunlar arasında kurşun süresi boyu günde 200 mg'lık ilk doz takip edilememesi ve ilk semptomlar ile tıbbi konsültasyon arasında uzun bir gece bulunmaktadır. Kadınlar, nevirapin veya nevirapin içermeyen tedavi almadıklarına bakmaksızın, döküm geliştirme riski erkeklerden daha yüksek görünmektedir.

Hastalara nevirapinin büyük bir toksisitesinin dökümü konusu talimat verilmelidir. Herhangi bir dökümü hakkında doktorlarını derhal bilgileri ve ilk semptomlar ile tıbbi konsültasyon arasındaki gecikmeyi önlemeleri tavsiyede bulunmalıdır. Nevirapin ile bağlantılı dökümlerin çoğu, tedavinin başlamasından sonra ilk 6 hafta içinde ortaya çıkar. Bu nedenle, bu dönemde dökülmüş görünümü için dikkatlı bir şekilde izlenmelidir. Hastalar, dökümlü düzene kadar iki haftalık kurşun dozlama döneminde herhangi bir dökümlü meydan gelirse doz artmasının oluşması gerektiği konusunda bilgilendirilmelidir. Günde bir kez 200 mg doz rejimi 28 günden fazla sürmemelidir, bu noktada maruz kalma ve direnç riski nedeniyle alternatif bir tedavi aranmalıdır.

Hepatik reaksiyonlar

Nevirapin ile tedavi edilen hastalarda ölümcül fulminan hepatit de dahil olmak üzere ciddi ve hayatı tehdit eden hepatotoksisite meydan gelmiştir. Tedavinin ilk 18 haftası, yakın izleme gerektiğinde kritik bir dönemdir. Tedavinin ilk 6 haftasında hepatik reaksiyon riski en yüksektir. Bununla birlikte, risk bu süreden sonra da devam eder ve izleme tedavisi boyu sık aralıklarla devam etmelidir.

Rabdomiyoliz, nevirapin kullanımı ile ilişkili cilt ve / veya karaciger reaksiyonları yaşayan hastalarda gözlenmiştir.

Artan ASAT veya ARACİLİĞİYLA seviyeleri > NORMALİN 2.5 ve/veya antiretroviral tedavinin başlangıcında hepatit B ve / veya C ile birlikte enfeksiyon, nevirapin içeren rejimler de dahil olmak üzere genel olarak antiretroviral tedavi sırasında hepatik yan reaksiyon riski ile ilişkilidir.

Tedavi-naÃve hastalarında nevirapin tedavisinin başlangıcında kadın sineması ve daha yüksek CD4 sayıları, hepatik advers reaksiyon riskinin artmasıyla ilişkilidir. Kadınlar, semptomatik, sıklıkla dökülmelerle ilişkili hepatik olaylar için erkeklerden üç kat daha yüksek bir risk sahibi (%5.8'e karşı %2.2) ve nevirapin tedavisinin başlangıcında daha yüksek CD4 sayılarına sahip plazmada tespit edilebilir HIV-1 RNA'sı olan her iki cinsten tedavi gören hastalar, nevirapin ile semptomatik hepatik olaylar için daha yüksek risk altındadır. Ağırlıklı olarak 50 kopya / ml veya daha yüksek plazma HIV-1 viral yükü olan hastaların retrospektif bir incelemesinde, CD4 sayısı > 250 hücre / mm olan kadınlar³ CD4 sayısı < 250 hücre / mm olan kadınlara kıyasla semptomatik hepatik advers reaksiyon riski 12 kat daha yüksekti³ ( .0'a karşı %0.9). Plazmada tespit edilebilir HIV-1 RNA ve CD4 sayıları > 400 hücre / mm olan erkeklerde artmış risk gözlendi³ (CD4 sayısı <400 hücre / mm olan erkekler için %6,3'e karşı %1,2³). CD4 sayısı eşiklerine dayanan bu artan toksisite riski, saptamayan (yani < 50 kopya/ml) plazma viral yükü olan hastalarda tespit edilmemiştir.

Hastalar, hepatik reaksiyonların ilk 18 hafta sonunda yakın izleme gerektiğinde nevirapinin ana toksisitesi olduğu konusunda bilgilendirilmelidir. Hepatiti düşünen semptomların ortaya çıkmasının nevirapini kesmelerine ve hemen karaciger fonksiyonel testlerini içmesi gereken tıbbi muayeneye başvurmalarına neden olması gerektiği konusunda bilgilendirilmelidir.

Karaciğer izleme

Karaciger fonksiyonel testlerini içeren Klinik Kimya testleri, nevirapin tedavisine başlamadan önce ve tedavi sıralamasında uygun aralıklarla yapılmalıdır.

Nevirapin ile anormal karaciger fonksiyon testleri bildirilmiştir, bazıları tedavinin ilk birkaç haftasında.

Karaciger enzimlerinin asemptomatik yükselleri sıklıkla tarif edilir ve nevirapin kullanmak için mutlaka bir kontrendikasyon değildir. Asemptomatik GGT yükseltmeleri tedavi devam etmek için bir kontrendikasyon değildir.

Karaciger testlerinin izlenmesi, tedavinin ilk 2 ayı boyunca her iki haftada bir, 3 ayda bir yapılmalıdır.^rd bir ay ve daha sonra düzenli olarak. Hasta Hepatit ve / veya aşırı duyarlılığı düşünen belirti veya semptomlar yaşarsa karaciger testinin izlenmesi yapılmalıdır.

Tedavi önceliği veya tedavi sırasında ASAT veya ALAT > 2.5 ULN İMKB, düzenli klinik ziyaretleri sırasında karaciger testleri daha sık izlenmelidir. Nevirapin, başlangıç ASAT/ALAT < 5 uln stabilize edilene kadar ön tedavi ASAT veya ALAT > 5 ULN olan hastalara uygulanmamalıdır.

Karaciger Hastanesi

Önemli altta yatan karaciger hastalığı olan hastalarda Akriptazın güvenliği ve etkinliği belirlenmemiştir. Akriptaz şiddetli karaciger yetmezliği olan hastalarda kontrendikedir. Farmakokinetik sonuçlar, orta derecede hepatik disfonksiyonu olan hastalara nevirapin uygulamasında dikatlı olması gerektiğini göstermektedir (Child-Pugh B). Kronik hepatit B veya C'li ve kombine antiretroviral tedavi ile tedavi edilen hastalar, ciddi ve potansiyel olarak ölümcül hepatik ADVERS REAKSİYONLAR için artmış risk altındadır. Hepatit B veya C için eşlikten antiviral tedavi durumunda, lütfen bu tıbbi ürünler için ilgili ürün bilgilerine de bakın.

Kronik aktif hepatit de dahil olmak üzere önce var olan karaciger fonksiyon bozukluğu olan hastalar, kombinasyon antiretroviral tedavi sırasında karaciger fonksiyon anormallikleri sıklığına sahiptir ve standart uygulamaya göre izlenmelidir. Bu tür hastalarda karaciğer'in durumunun iyileştirilmesine dair kanıtlar varsa, tedavinin kesilmesi veya kesilmesi göz önünde bulundurulmalıdır.

Diğer uyarılar

Post-Maruziet Profilaksi: Ciddi aksiller blok, nakil gerekli karaciger yeterliği dahil olmak üzere, HIV sonrası ortamda Akriptaz birinden fazla doz almamışların-maruziet profilaksi (PEP), onaylanmamış bir kullanımı bildirilmiştir. Akriptaz kullanımı, özellikle tedavi süresi boyu PEP ile ilgili özel bir çalışma kapsamında değerlendirilmemiştir ve bu nedenle kesinlikle önerilmemektedir.

Nevirapin ile kombinasyon tedavisi, HIV-1 ile enfekte olmuş hastaların iyileştirici bir tedavisi değildir, hastalar ateşli enfeksiyonlar da dahil olmak üzere Ileri HIV-1 enfeksiyonu ile ilişkili hastalar yaşamaya devam edebilir.

Antiretroviral tedavi ile etkili viral baskılanmanın cinsel bulma riski önemli ölçüde azalt kanıtlanmış olsa da, artık bir risk göz ardı edilemez. Ulusal yönergelere uygun olarak alınmalıdır.

Depo-medroksiprogesteron asetat (DMPA) dışındaki Hormonal doğum kontrol yöntemleri, Akriptaz alan kadınlarda kontrasepsiyonun tek yöntemi olarak kullanılmamasıdır, çünkü nevirapin bu tıbbi ürünlerin plazma konsantrasyonlarını noktasına götüreceğini düşünmeyin. Bu nedenle ve HIV bulaşma riskini azaltmak için bariyer kontrasepsiyon (örneğin prezervatif) önerilir. Ek olarak, nevirapin uygulaması sırasında postmenopozal hormon tedavisi kullanıldığında, terapötik etkisi izlenmelidir.

Ağırlık ve metabolik parametreler:

Antiretroviral tedavi sırasında kilo ve kan lipid ve glikoz seviyelerinde bir artı meydan gelebilir. Bu tür değişiklikler kısmen hastalık kontrolü ve yaşam tarzı ile bağlantılı olabilir. Lipidler için, bazı durumlarda bir tedavi etkisi için kanıt bulunurken, kilo alımı için bunu herhangi bir tedavi ile ilişkili güçlü bir kanıt yoktur. Kan lipidlerini ve glikozunu izlemek için, HIV tedavisi için bir referans yapılır. Lipid bozuklukları klinik olarak uygun şekilde tedavi edilmelidir.

Klinik çalışmalarda, Akriptaz, HDL-kolesterolde bir artış ve toplam HDL-kolesterol oranındagenel bir iyileşme ile ilişkilendirilmiştir. Bununla birlikte, spesifik çalışmaların yokluğunda, bu bulguların klinik etkisi bilinmemektedir. Ek olarak, Akriptazın glikozluklarına neden olduğu gösterilmemiştir.

(ARABASİ) Osteonekroz: (kortikosteroid kullanımı, alkol tüketimi, şiddetli immünosupresyon, daha yüksek vücut kitle indeksi dahil) etiyolojinin multifaktöriyel olduğu düşünülse de, osteonekroz vakaları özellikle ileri HIV hastalığı olan hastalarda ve/veya kombinasyon antiretroviral tedaviye uzun süreli maruz kalma. Hastalara eklem ağrısı ve ağrı, eklem sertliği veya hareket zorluğu yaşarlarsa tıbbi yardım alma tavsiyesi verilmelidir.

(ARABASİ) Bağışıklık Etkinleştirme Sendromu: HIV-kombinasyon antiretroviral tedavi kurum sırasında şiddetli bağışıklık eksikliği ile enfekte hastalarda, asemptomatik veya rezidüel fırsatçı patojenler için iltihabi bir reaksiyon belirtileri olan ciddi klinik koşullara veya kızgınlık ortaya ortaya ortaya çıkar ve neden olabilir . Tipik olarak, bu tür reaksiyonlar CART başlangıcından sonra ilk birkaç hafta veya ay içinde gözlenmiştir. İlgili örnekler sitomegalovirüs retiniti, jeneralize ve / veya fokal mikobakteriyel enfeksiyonlar ve Pneumocystis jirovecii pnömonisidir. Herhangi bir enflamatuar semptom değerlendirilmeli ve gerekli tedavi uygulamalıdır. Otoimmün bozulmaların (Graves hastalığı gibi) immün reaksiyon ortamında da ortaya çıktığı bildirilmiştir, ancak bildirilen başlangıç süresi daha farklıdır ve bu olaylar tedavinin başlangıcından aylar sonra ortaya çıkabilir.

Mevcut farmakokinetik veriler, rifampisin ve nevirapinin eşzamanlı kullanımının önerilmediğini göstermektedir. (En düşük doz ilacı ile birlikte uygulamada) (cobicistat ile kombinasyon halinde) Ayrıca, aşağıdaki bileşiklerin Akriptaz ile birleşmesi önerilmez: eğer Ketokonazol, bu, etravirin, rilpivirin, elvitegravir (ilaç ile kombinasyon halinde) etkisini, boceprevir, darunavir.

Granülositopeni genellikle Zidovudin ile ilişkilidir. Bu nedenle, nevirapin ve Zidovudin ile birlikte ve özellikle pediatrik hastalar ve daha yüksek Zidovudin dozları alan hastaları veya zayıf kemik ılığı rezervi olan hastalar, özelliklerle de ileri HIV hastaları, granülositopeni riski altındır. Bu hastalarda hematolojik parametreler dikkatla izlenmelidir.

Laktoz: Akriptaz tabletleri, önerilen maksimum günlük doz başına 636 mg laktoz içerir.

Galaktoz intoleransı, örneğin galaktozemi, lapp laktaz eksiği veya glukoz-galaktoz malabsorpsiyonu gibi nadir kalite sorunları olan hastalar bu ilaç almamalıdır.

Araç kullanma ve makine kullanma yetkisi hakkında özel bir çalışma yoktur.

Bununla birlikte, hastalara Akriptaz ile tedavi sırasında yorgunluk gibi ileri tepkiler yaşayabilecekleri önerilmelidir. Bu nedenle, dikkatlı araba veya işletme makinesi sürüşü zaman tavsiyede bulunmalıdır. Hastalar yorgunluk yaşarsa, araba kullanmak veya makine kullanmak gibi potansiyel olarak tehlikeli görevlerden kaçınmalıdır.

Araç kullanma ve makine kullanma yetkisi hakkında özel bir çalışma yoktur.

Bununla birlikte, hastalara Akriptaz ile tedavi sırasında yorgunluk gibi ileri tepkiler yaşayabilecekleri önerilmelidir. Bu nedenle, dikkatlı araba veya işletme makinesi sürüşü zaman tavsiyede bulunmalıdır. Hastalar yorgunluk yaşarsa, araba kullanmak veya makine kullanmak gibi potansiyel olarak tehlikeli görevlerden kaçınmalıdır.

Güvenlik profilinin özeti

Tüm klinik çalışmalarda Akriptaz tedavisi ile ilgili en sık bildirilen ADVERS reaksiyonları dökümü, alerjik reaksiyonlar, hepatit, anormal karaciger fonksiyon testleri, bulantıları, kusma, ishal, karın'ın ağrısı, yorgunluk, ateş, baş ağrısı ve miyalji ıdi.

Advers reaksiyonların tablo özeti

Akriptaz uygulaması ile nedensel olarak ilişkili olabilecek aşağıdaki advers reaksiyonlar bildirilmiştir. Tahmin edilen frekanslar, Akriptaz tedavisi ile ilgili olarak kabul edilen ADVERS REAKSİYONLAR için birleştirilmiş klinik çalışma verilerine dayanmaktadır.

Frekans 1/10 ( > ) çok yaygın olan aşağıdaki Sözleşmeyi kabul eder: ortak 1/100 (1/10 <için>), nadir 1/1 (>1/100 000 <için), 1/10 (>1/1,000<, 000) nadir, çok seyrek (1/10<, 000) kullanılarak tanımlanır.

Seçilen advers reaksiyonların tanıtımı

Ilgili advers olaylarının çoğunun (n = 28) alındığı 1100.1090 çalışmasında, plasebo alan hastaları, Akriptaz alan hastalarından (%2.5) daha yüksek granülositopeni insidansına (%3.3) sahipti.

Anafilaktik reaksiyon pazarlama sonrası gözetim ile tespit edildi, ancak randomize, kontrol klinik çalışmalarında gözlenmedi. Frekans kategorisi, randomize kontrollü klinik çalışmalarda Akriptaza maruz kalan toplam hasta sayısına dayalı istatistiksel bir hesaplamadan tahmin edilmiştir (n=2,718).

Tenofovir / emtricitabin ile birlikte uygulanan klinik çalışmalarda kan fosforunda azaltma ve kan baskısında artan gözlendi.

(Lipodystrophy) Kombinasyon antiretroviral tedavi HIV vücut yağının yeniden dağılımı ile ilişkilidir (buffalo hump) periferik ve fasiyal subkutanöz yağ, artmış karın içi ve viseral yağ, meme hipertrofisi ve dorsocervical yağ birikim kaybı da dahil olmak üzere enfekte hastalarda.

Kombinasyon antiretroviral tedavi, hipertrigliseridemi, hiperkolesterolemi, insülin direnci, hiperglisemi ve hiperlaktatemi gibi metabolik anormalliklerle ilişkilendirilmiştir.

Akriptaz diğer anti-retroviral ajanlarla kombinasyon halinde kullanıldığında aşağıdaki avantajlar da bildirilmiştir: pankreatit, periferik nöropati ve trombositopeni. Bu ADVERS REAKSİYONLAR genellikle diğer antiretroviral ajanlarla ilişkilidir ve Akriptaz diğer ajanlarla kombinasyon halinde kullanıldığında ortaya çıkması beklenebilir, ancak bu olayların Akriptaz tedavisine bağlı olması mümkün değildir. Karaciger-börek yetmezliği sendrom nadiren bildirilmiştir.

Kombinasyon antiretroviral tedavinin (CART) başlangıcında şiddetli immün yetmezliği olan HIV ile enfekte hastalarda, asemptomatik veya rezidüel fırsatçı enfeksiyonlara karşı enflamatuar bir reaksiyon ortaya çıkabilir. Otoimmün bozuklar (Graves hastalığı gibi) de bildirilmiştir, ancak bildirilen başlangıç süresi daha farklıdır ve bu olaylar tedavisinin başlangıcından aylar sonra ortaya çıkabilir.

Osteonekroz vakaları, özellikle genel olarak kabul edilen risk faktörleri, ileri HIV hastalığı veya kombinasyon antiretroviral tedavi (CART) uzun süreli maruz kalma olan hastalarda bildirilmiştir. Bunun sıkılığı bilinmiyor.

Deri ve deri altı dokular

Akriptazın en sık görülen klinik toksisitesi dökülür, kontrol çalışmalarında kombinasyon rejimlerinde hastaların .5'inde Akriptaz atfedilebilir dökülür.

Döküntüler genellikle hafif ila orta derecede, makülopapüler eritematöz kutanöz döküntüler, gövde, yüz ve ekstremitelerde bulunan pruritus ile veya olmadan. Aşırı duyarlık (anafilaktik reaksiyon, anjiyoödem ve ürtiker) bildirilmiştir. Dökümler tek başına veya eozinofili ve sistem semptomlarıyla ilaç dökümünde ortada ortaya çıkan, ateş, artralji, miyalji ve lenfadenopati gibi semptomlarla anayasal döküm ile karakterize edilir, ayrıca hepatit, eozinofili, granülositopeni ve böbrek fonksiyon bozukluğu gibi visseral tutulum.

Stevens-Johnson sendrom (Sjs) ve toksik epidermal nekroliz (TEN) dahil olmak üzere Akriptaz ile tedavi edilen hastalarda ciddi ve hayatı tehdit eden cilt reaksiyonları meydanda gelişmiştir. Ölümcül sjs vakaları, TEN ve eozinofili ve sistem semptomlar ile ilaç dökümü bildirilmiştir. Şiddetli dökümlerin çoğu tedavinin ilk 6 haftasında meydan geldi ve bazıları hastaneye yatmayı gerektiren ve bir hasta cerrahi müdahale gerekiyordu.

Hepato- biliyer

En sık görülen laboratuvar test anormallikleri, ALAT, ASAT, GGT, total bilirubin ve alkalin fosfataz dahil olmak üzere karaciger fonksiyonel testlerinde (Lft) yükselmelerdir. GGT seviyelerinin asemptomatik yükselleri en sık görülür. Sarilik vakaları bildirilmiştir. Akriptaz ile tedavi edilen hastalarda hepatit vakaları (ölümcül fulminan hepatit dahil olmak üzere ciddi ve yaşamı tehdit eden hepatotoksisite) bildirilmiştir. Ciddi bir hepatik olayın en iyi belirlenmesi, başlangıçtaki karaciger fonksiyon testlerinin yükselmesiydi. Tedavinin ilk 18 haftası, yakın izleme gerektiğinde kritik bir dönemdir.

Pediatrik nüfus

Çoğu ZDV veya/ve ddİ ile kombinasyon tedavisi alan 361 pediatrik hastanın klinik deney deneyimine dayanarak, Akriptaz ile ilgili en sık bildirilen advers olaylar yetişkinlerde görülenlere benzer. Granülositopeni çocuklarında daha sık gözlendi. Açık etiketli bir klinik çalışmada( ACTG 180), ilaçla bağlantılı olarak değerlendirilen granülositopeni 5/37'de (13) ortaya çıktı.Hastaların %5'i) . Çift kör plasebo kontrol bir çalışma olan ACTG 245'te, ciddi tıbbi ürün ile ilişkili granülositopeni sıklığı 5/305 (1) .6%). Bu popülasyonda izole Stevens-Johnson sendrom veya Stevens-Johnson / toksik epidermal nekroliz geçiş sendrom vakaları bildirilmiştir

Şüpheli advers reaksiyonların raporlanması

Tıbbi ürünün yetkinleştirilmesinden sonra şüpheli advers reaksiyonlarının rapor olması önemlidir. Bu, ilacın fayda ve risk dengesinin sürekli izlenmesini sağlar. Sağlık çalışanları şöpheli herhangi bir olumsuz tepkiler rapor için Sarı Kart Düzeni ile de sorulur www.mhra.gov.uk/yellowcard.

Güvenlik profilinin özeti

Tüm klinik çalışmalarda Akriptaz tedavisi ile ilgili en sık bildirilen ADVERS reaksiyonları dökümü, alerjik reaksiyonlar, hepatit, anormal karaciger fonksiyon testleri, bulantıları, kusma, ishal, karın'ın ağrısı, yorgunluk, ateş, baş ağrısı ve miyalji ıdi.

Advers reaksiyonların tablo özeti

Akriptaz uygulaması ile nedensel olarak ilişkili olabilecek aşağıdaki advers reaksiyonlar bildirilmiştir. Tahmin edilen frekanslar, Akriptaz tedavisi ile ilgili olarak kabul edilen ADVERS REAKSİYONLAR için birleştirilmiş klinik çalışma verilerine dayanmaktadır.

Frekans 1/10 ( > ) çok yaygın olan aşağıdaki Sözleşmeyi kabul eder: ortak 1/100 (1/10 <için>), nadir 1/1 (>1/100 000 <için), 1/10 (>1/1,000<, 000) nadir, çok seyrek (1/10<, 000) kullanılarak tanımlanır.

Seçilen advers reaksiyonların tanıtımı

Ilgili advers olaylarının çoğunun (n = 28) alındığı 1100.1090 çalışmasında, plasebo alan hastaları nevirapin alan hastalarından (%2.5) daha yüksek granülositopeni insidansına (%3.3) sahipti.

Anafilaktik reaksiyon pazarlama sonrası gözetim ile tespit edildi, ancak randomize, kontrol klinik çalışmalarında gözlenmedi. Frekans kategorisi, randomize kontrollü klinik çalışmalarda nevirapin marus kalan toplam hasta sayısına dayalı istatistiksel bir hesaplamadan tahmin edilmiştir (n=2,718).

Tenofovir / emtricitabin ile birlikte uygulanan klinik çalışmalarda kan fosforunda azaltma ve kan baskısında artan gözlendi.

Metabolik parametreler

Antiretroviral tedavi sıralarında kilo ve kan lipitleri ve glikoz seviyeleri artabilir.

Nevirapin diğer anti-retroviral ajanlarla kombinasyon halinde kullanıldığında aşağıdaki avantajlar da bildirilmiştir: pankreatit, periferik nöropati ve trombositopeni. Bu YAN reaksiyonları genellikle diğer antiretroviral ajanlarla ilişkilidir ve nevirapin diğer ajanlarla kombinasyon halinde kullanıldığında ortaya çıkması beklenebilir, ancak bu yan reaksiyonlarının nevirapin tedavisine bağlı olması mümkün değildir. Karaciger-börek yetmezliği sendrom nadiren bildirilmiştir.

Kombinasyon antiretroviral tedavinin (CART) başlangıcında şiddetli immün yetmezliği olan HIV ile enfekte hastalarda, asemptomatik veya rezidüel fırsatçı enfeksiyonlara karşı enflamatuar bir reaksiyon ortaya çıkabilir. Otoimmün bozuklar (Graves hastalığı gibi) de bildirilmiştir, ancak bildirilen başlangıç süresi daha farklıdır ve bu olaylar tedavisinin başlangıcından aylar sonra ortaya çıkabilir.

Osteonekroz vakaları, özellikle genel olarak kabul edilen risk faktörleri, ileri HIV hastalığı veya kombinasyon antiretroviral tedavi (CART) uzun süreli maruz kalma olan hastalarda bildirilmiştir. Bunun sıkılığı bilinmiyor.

Deri ve deri altı dokular

Nevirapinin en sık görülen klinik toksisitesi dökülür ve kontrol çalışmalarında kombinasyon rejimlerinde hastaların .5'inde Akriptaz atfedilebilir dökülür.

Döküntüler genellikle hafif ila orta derecede, makülopapüler eritematöz kutanöz döküntüler, gövde, yüz ve ekstremitelerde bulunan pruritus ile veya olmadan. Aşırı duyarlık (anafilaktik reaksiyon, anjiyoödem ve ürtiker) bildirilmiştir. Dökümler tek başına veya eozinofili ve sistem semptomlarıyla ilaç reaksiyonu bağlantısında ortaya çıkan, ateş, artralji, miyalji ve lympadenopati gibi anayasal semptomlara sahip dökümlerin yanı sıra'e hepatit, eozinofili, granülositopeni ve börek fonksiyon bozukluğu gibi visseral tutulum ile karakterizedir.

Stevens-Johnson sendrom (Sjs) ve toksik epidermal nekroliz (TEN) dahil olmak üzere nevirapin ile tedavi edilen hastalarda ciddi ve hayatı tehdit eden cilt reaksiyonları meydanda gelişmiştir. Ölümcül sjs vakaları, TEN ve eozinofili ve sistem semptomlar ile ilaç reaksiyonu bildirilmiştir. Şiddetli dökümlerin çoğu tedavinin ilk 6 haftasında meydan geldi ve bazıları hastaneye yatmayı gerektiren ve bir hasta cerrahi müdahale gerekiyordu.

Hepatobiliyer

En sık görülen laboratuvar test anormallikleri, ALAT, ASAT, GGT, total bilirubin ve alkalin fosfataz dahil olmak üzere karaciger fonksiyonel testlerinde (Lft) yükselmelerdir. GGT seviyelerinin asemptomatik yükselleri en sık görülür. Sarilik vakaları bildirilmiştir. Nevirapin ile tedavi edilen hastalarda hepatit vakaları (ölümcül fulminan hepatit dahil olmak üzere ciddi ve hayatı tehdit eden hepatotoksisite) bildirilmiştir. Ciddi bir hepatik olayın en iyi belirlenmesi, başlangıçtaki karaciger fonksiyon testlerinin yükselmesiydi. Tedavinin ilk 18 haftası, yakın izleme gerektiğinde kritik bir dönemdir.

Pediatrik nüfus

Çoğu ZDV veya/ve ddİ ile kombinasyon tedavisi alan 361 pediatrik hastanın klinik çalışma deneyimine dayanarak, nevirapin ile ilgili en sık bildirilen advers olaylar yetişkinlerde görülenlere benzer. Granülositopeni çocuklarında daha sık gözlendi. Açık etiketli bir klinik çalışmada( ACTG 180), ilaçla bağlantılı olarak değerlendirilen granülositopeni 5/37'de (13) ortaya çıktı.Hastaların %5'i) . Çift kör plasebo kontrol bir çalışma olan ACTG 245'te, ciddi tıbbi ürün ile ilişkili granülositopeni sıklığı 5/305 (1) .6 %). Bu popülasyonda izole Stevens-Johnson sendrom veya Stevens-Johnson / toksik epidermal nekroliz geçiş sendrom vakaları bildirilmiştir

Şüpheli advers reaksiyonların raporlanması

Tıbbi ürün yetkinliğinden sonra şüpheli advers reaksiyonların bildirilmesi önemlidir. Bu, ilacın fayda ve risk dengesinin sürekli izlenmesini sağlar. Sağlık profesyonellerinden şüpheli advers reaksiyonları bildirmeleri istenir:

Ingiltere

Sarı Kart Şemsi

Web sitesi: www.mhra.gov.uk/yellowcard veya Google Play'de veya Apple App Store'da MHRA Sarı kartını arayın

Irlanda

HPRA Farmakovijilans

Earlsfort Teras

IRL-Dublin 2

Tel: 353 1 6764971

Faks: 353 1 6762517

Web sitesi: www.hpra.ie

e-posta: medsafety@hpra.ie

Malta

ADR raporlama

Web sitesi: www.medicinesauthority.gov.mt/adrportal

Akriptaz doz aşımı için bilinenbir panzehir yoktur. 15 gün kadar günde 800 ila 6.000 mg arasında değişen dozlarda Akriptaz doz aşımı vakaları bildirilmiştir. Hastalarödem, eritema nodozum, yorgunluk, ateş, baş ağrısı, uyku, bulantılarpulmoner infiltratlar, dökün, baş dönmesi, kusma, transaminazlarda artış ve kilo azalması yaşadılar. Bu etkilerin tümü, Akriptazın kesilmesinden sonra azalmıştır.

Pediatrik Nüfus

Bir yeni doğan yoğun yanlışlaaşırı dozda bir vaka rapor edildi. Yutulan doz, önerilen 2 mg/kg/gün dozunun 40 katıydı. Hafif izole nötropeni ve hiperlaktatemi gözlendi, bu da herhangi bir klinik kompleksin bir hafta içinde kendinizden kayboldu. Bir yıl sonra, çocuğun gelişimi normal kaldı.

Nevirapin doz aşımı için bilinenbir panzehir yoktur. 15 gün kadar günde 800 ila 6.000 mg arasında değişen dozlarda Akriptaz doz aşımı vakaları bildirilmiştir. Hastalarödem, eritema nodozum, yorgunluk, ateş, baş ağrısı, uyku, bulantılarpulmoner infiltratlar, dökün, baş dönmesi, kusma, transaminazlarda artış ve kilo azalması yaşadılar. Tüm bu etkiler nevirapin almayı bıraktıktan sonra azaldı.

Pediatrik nüfus

Bir yeni doğan yoğun yanlışlaaşırı dozda bir vaka rapor edildi. Yutulan doz, önerilen 2 mg/kg/gün dozunun 40 katıydı. Hafif izole nötropeni ve hiperlaktatemi gözlendi, bu da herhangi bir klinik kompleksin bir hafta içinde kendinizden kayboldu. Bir yıl sonra, çocuğun gelişimi normal kaldı.

Farmakoterapötik grup: sistem kullanımı için Antiviraller, nükleosid olmayan ters transkriptaz inhibitörleri, ATC kodu J05AG01.

Etkisi mekanizasyonu

Acriptaz, HIV 1'in bir NNRTİ'SİDİR. Akriptaz, HIV-1 ters transkriptazın rekabetçi olmayan bir inhibitördür, ancak HIV 2 ters transkriptaz veya ökaryotik DNA polimerazları I±, I2, ı3 veya I üzerinde biyolojik olarak anlamlı bir inhibitör etkisi yoktur.

Antiviral aktivit in vitro

Acriptaz medyan bir EC'ye sahipti₅₀ A, B, C, D, F, G ve H'den grup M HIV-1 izolatlarının bir paneline karşı 63 nm'nin değeri (P ınhibitör konsantrasyonu) (CRF) ve insan embriyonik böbrek 293 hücrelerinde çoğaltan dolaşımdaki rekombinant formlar, CRF01_AE, CRF02_AG ve CRF12_BF grupları. 2.923 ağırlıklı olarak alt tip B HIV-1 klinik izolatlarından oluşan bir panelde, ortalama EC₅₀ değer 90nM ıdi. Benzer EC₅₀ değerler, periferik kan mononükleer hücrelerinde, monosit türevli makrofajlarda veya lenfoblastoid hücr hattında akriptazin antiviral aktivitesi ölçüsünde kullanılır. Akriptaz, o grubu HIV-1 izolatlarına veya HIV-2 izolatlarına karşı bağışıklık kültüründe antiviral aktiviteye sahip değildi.

Efavirenz ile kombinasyon halinde akriptaz, güçlü bir antagonistik anti-HIV-1 aktivitesi in vitro ve proteaz inhibitörü ritonavir veya füzyon inhibitörü enfuvirtid ile antagonistik katkı maddesi oldu. Akriptaz, proteaz inhibitörleri etkisini, etkisini, bunların haricinde darunavir başka, ilacı, bu ilacı kullanmak ve darunavir ve Nrtıs Abakavir, didanozin, emtrisitabin, Lamivudin, stavudin, Lamivudin ve Zidovudin ile kombinasyon halinde sinerjik anti-HIV-1 aktivitesine katkıda bulundu. Akriptazin anti-HIV-1 aktivitesi, anti-HBV tıbbi ürün adefovir ve anti-HCV ilacı ribavirin tarafından antagonize edildi in vitro.

Direnç

Hücre kültüründe, Akriptaza duyarlılığı azalmış (100-250 kat) HIV-1 izolatları ortaya çıkar. Genotipik analiz, kullanılan virüs suşuna ve hücre hattına bağlı olarak HIV-1 RT geni Y181C ve/veya v106a'da mutasyonlar gösterildi. Hücre kültüründe Akriptaz direncinin ortaya çıkma zamanı, diğer birkaç Nnrtı ile kombinasyon halinde Akriptaz seçerken değişmedi.

1 ila >12 hafta boyunca Faz I / II çalışmalarında Akriptaz (n = 24) veya Akriptaz ve ZDV (n = 14) alan tedavi-naÃve hastalarından HIV-1 izolatlarında fenotipik ve genotipik değişimler izlendi. 1 haftalık Akriptaz monoterapisinden sonra, 3/3 hastanın izolatları hücre kültüründe Akriptaz duyarlılığını azalt. Bazı hastalardan HIV-1 izolatlarında K103N, v106a, V108İ, Y181C, Y188C ve g190a amino asit ikizlerine yol açan RT mutasyonlarından bir veya daha fazlası, tedavinin başlamasından 2 hafta sonra tespit edildi. Akriptaz monoterapisinin sekizinci haftasında, 24 (n=) test edilen hastaların 0'ında HIV-1 izolatları vardıve hücre kültüründe başlangıç seviyesine göre Akriptaz duyarlılığında>100 kat azaltma vardıve bir veya daha fazla Akriptaz ile ilişkili RT direnci mutasyonları vardı. Bu hastaların dokuzda (doz) dozdan bağımsız olarak y181c ikameli izolatlar vardı.

Dan izole 8/25 ve 23/46 hastaların, sırasıyla, aşağıdaki NNRTİ direnç ya da ilişkili kısaltmaları içeren lamivudine ve 48 hafta Lamivudin ile birlikte 46 (n=) (n=30) (n=25) 71 ya da günde iki kez günde bir kez Acriptaz alma ISE 12 aydır arızası antiretroviral naÃve hastalardan izole edilen genotipik analizi gösterdi :

Y181C, K101E, G190A/S, K103N, V106A / M, V108I, Y188C / L, A98G, F227L ve M230L.

Çapraz direnç

NNRTIS'E çapraz dirençli HIV enfeksiyonlarının hızlı bir şekilde ortaya çıkması in vitro olarak görülmüştür. Akriptaz ile virolojik yetmezlikten sonra delavirdine ve efavirenz için çapraz direnç bekler. Direnç test sonuçlarına bağlı olarak, daha sonra etravirin için bir rejim kullanılabilir. Akriptaz ve HIV proteaz inhibitörleri, HIV ıntegraz inhibitörleri veya HIV giriş inhibitörleri arasındaki çaprazlama direnç olasılığı değildir, çünkü ilgili enzim hedefleri farklıdır. Benzer şekilde, akriptaz ve Nrtıs arasındaki çaprazlama direnç potansiyeli düşüktür, çünkü moleküller ters transkriptaz üzerinde farklı bağlantı bölgelerine sahiptir.

Klinik sonuçlar

Akriptaz hem tedavi-naÃve hem de tedavi-deneysellerde değerlendirildi.

Tedavide çalışmalar-naÃve patients

2nn çalışması

Çift nükleosid olmayan çalışma 2 NN, nnrtis Acriptaz, efavirenz ve birlikte verilen her iki tıbbi ürününü karşılaştıran randomize, açık etiketli, çok merkezi prospektif bir çalışmadır.

(400 mg) ve eğer artı 48 hafta boyunca stavudin ve Lamivudin verildi (800 mg) Plazma HIV-1 RNA > 5000 kopya / ml olan 1216 antiretroviral tedavi naÃve hastalarına günde bir kez Akriptaz 400 mg, günde iki kez Akriptaz 200 mg, günde bir kez eğer 600 mg veya günde bir kez akriptaz.

Birincil son nokta, tedavi başarısı, 1 logdan daha az olarak tanımlandı₁₀ ilk 12 haftada plazma HIV-1 RNA'SINDA azalma veya 24.haftadan itibaren 50 kopya / ml'den faz takip iki ölçü veya hastane yönetimi (hastane Kontrol ve önleme derecesi C olayı veya ölüm için yeni merkezler) veya belirlenen tedavinin değiştirilmesi.

Medyan yaş 34 yıldız ve yakışık d'yi erkek hastaydı, medyan CD4 hücre sayısı mm başlangıcına 170 ve 190 hücre ıdı³ günde iki kez Akriptaz ve efavirenz gruplarında sırasıyla. Tedavi grupları arasında demografik ve başlangıç özelliklerinde anlamlı bir fark yok.

Önceden belirlenmiş bir etkinlik karşılaşması günde iki kez Akriptaz ve efavirenz tedavi grupları arasındaydı. Birinci etkinlik karşılaşmasının detayları Tablo 1'de verilmiştir.

Tablo 1: tedavi başarınız olan hasta sayısı, tedavi başarınızın analizleri ve plazma HIV-RNA konsantrasyonu < 50 c / ml olan hasta sayısı, 48.haftada (tedavi amaçlı analiz (ITT)).

* Sanat = antiretroviral tedavi

Genel olarak, tedavi başarısı grubunda sadece Akriptaz gruplarına göre daha fazla en düşük olmasına rağmen, bu çalışmanın sonuçları faktörlerini grubunun tedavi başarısı açıklamasından günde iki kez Akriptazdan daha fazla olduğuna dair hiçbir kanıt gösterememektedir. Bununla birlikte, çalışma böyle bir analiz için yeterli güce sahip olmasına rağmen, bu tedavi gruplarının ' luk sınıfları için eşdeğerlik gösterilmemiştir. Günde iki kez Akriptaz rejimi ve efavirenz rejimi anlamlı olarak farklı değildi (p = 0.091) tedavi başarısı ınsidansı ile ölçüm etkinliğinden. Virolojik yetmezlik de dahil olmak üzere tedavi başarınızın herhangi bir bileşeni ile ilgili olarak günde iki kez akriptaz ve efavirenz arasında anlamlı bir fark yoktu.

Akriptaz (400 mg) artı efavirenz (800 mg) eşzamanlı kullanımı, en yüksek klinik advers olay sıklığı ve en yüksek tedavi başarısı oranı (S. 1) ile ilişkiliydi. Akriptaz Plus efavirenz rejimi ek bir etkinliğe sahip olmadığından ve her bir ilaçtan ayrı olarak daha fazla yan etkiye neden olduğu, bu rejim önerilmemektedir.

Günde iki kez Akriptaz alan hastalarının yüzünde yirmisi ve efavirenz alan hastalarının ' içinde en az bir derece 3 veya 4 klinik advers olay vardı. Klinik advers olay olarak bildirilen klinik hepatit 10 (2) vakada meydan geldi.6%) ve 2 (0.5) günde iki kez akriptaz ve efavirenz gruplarındaki hastalıklar sırasıyla. En az bir derece 3 veya 4 karaciger ile ilişkili laboratuvar toksisitesi olan hastaların oranı 8 ıdi.Günde iki kez Akriptaz için %3 ve %4.Efavirenz için %5. 3. veya 4. derece karaciger ile ilişkili laboratuvar toksisitesi olan hastaların, hepatitb veya hepatitc virüsü ile birlikte enfekte olan oranlar6 ıdi.%7 ve .Günde iki kez Akriptaz grubunda %0, 5.6 % ve 11.Efavirenz grubunda %1.

2NN üç yıllık takip çalışması

Bu, 49.haftadan 144. haftaya kadar 2nn hastalarında 3 yıl Akriptaz ve efavirenz antiviral etkinliğini stavudin ve Lamivudin ile birlikte karşılaştıran retrospektif çok merkezi bir çalışmadır.

2nn çalışmasına katılana ve çalışmanın kapandığı 48. haftada hala aktif takip altın olan ve hala çalışma kliniğinde tedavi gören hastalardan bu çalışmaya katılmaları istendi. İlk çalışma bit noktaları (tedavi başarısı olan hastaların yüzü) ve ikinci çalışma bit noktaları ve omurga tedavisi orijinal 2NN çalışmasına benzer.

Tablo 2, Bu çalışmanın ana etkinlik sonuçlarını göstermektedir.

Tablo 2: tedavi başarınızı olan hasta sayısı, tedavi başarınızı bileşenleri ve plazma HIV-RNA konsantrasyonu < 400 kopya / ml olan hasta sayısı, 49 ila 144 hafta arasında (ITT analizi).

Bu çalışmada en az üç yıl boyunca Akriptaza dayanıklı bir yanıt belgelenmiştir. Tedavi başarınıza göre günde iki kez 200 mg Akriptaz ve efavirenz arasında 'luk bir aralıkta eşdeğerlik gösterilmiştir. Hem birincil (p = 0.92) hem de ikinci uç noktaları, günde iki kez efavirenz ve Akriptaz 200 mg arasında istatistiksel olarak anlamlı bir fark göstermedi.

Tedavide yapılan çalışmalar-deneyimli hastalar

NEFA çalışması

NEFA çalışması, proteaz inhibitörü (PI) bazli rejimden saptayamayan Yüksekle Akriptaz, efavirenz veya abakavir'e geçiş yapan hastalar için tedavi seçeneklerini değerlendiren kontrol prospektif randomize bir çalışmadır.

Çalışma, İki nükleosid ters transkriptaz inhibitörü ve en az bir Pİ alan ve plazma HIV-1 RNA seviyeleri en az altı ay boyu 200 c/ml'den az olan 460 yetişkin rastgele attı.Pİ'DEN Akriptaza (155 hasta), efavirenz (156) veya Abakavir (149).

Birincil çalışma son noktası ölüm, edinilmiş immün yetmezlik sendrom iletme veya HIV-1 RNA seviyelerinde mililitre başlangıç 200 kopya veya daha fazla artı oldu. Birincil son nokta ile ilgili ana sonuçlar Tablo 3'te verilmiştir.

Tablo 3: Pİ bazli tedaviden 12 ay sonra tedavinin sonucu

12 ayda, Kaplan-Meier'in son noktaya ulaşma olasılığının Akriptaz grubunda ,efavirenz grubunda %6 ve Abakavir grubunda olduğu tahmin edildi (tedavi amaçlı analiz göre P=0.10).

Abakavir grubunda genel advers olay insidansı, Akriptaz grubuna (83 hasta veya T) veya efavirenz grubuna (89 hasta veya W) göre anlamlı olarak daha düşük (61 hasta veya A). Abakavir grubundaki (9 hasta veya %6), Akriptaz grubuna (26 hasta veya ) veya efavirenz grubuna (27 hasta veya ) göre önemli ölçüde daha az hasta, advers olaylar nedeniyle ilaç durdu (aşağıdaki tabloya bakınız).

* 3. sınıf bir olay şiddetli ve 4. sınıf bir olay hayatı tehdit edici olarak tanımlandı

** Sistem advers olaylar hipersensitivite reaksiyonlarını içeriyordu

*** Ki-kare testi ile P = 0.02

**** Ki-kare testi ile P = 0.01

Perinatal İletim

Kampala'da (Uganda) yapılan HİVNET 012 çalışması, HIV-1 enfeksiyonunun dikey bulaşmasını önlemek için Akriptazın etkinliğini değerlendirdi. Anneler bu çalışmalar sırasında sadece antiretroviral tedavi aldı. (Anne: 200 mg)) (anne: 600 mg emek, bebek, 2 mg/kg doğum 72 saat içinde ya da bir ultra-kısa oral eriyor rejimi başlangıcında oral Acriptaz almak için 3 saatte teslimat, bebek: 4 mg/kg günde iki kez kadar 7 gün ayrıldı onun Anne-çocuk çiftleri çalışma ve 300 mg başlangıcında. 14-16 hafta toplam HIV-1 bebek enfeksiyon oranı 13 ıdi.Akriptaz grubunda %1 (n = 310), %'e karşı.1 % (ultra kısa Zidovudin grubunda n = 308 (p = 0.00063).

HIV ile enfekte annelerin bebeklerinin plasebo veya tek doz Akriptaz aldığı bir çalışmadan, 15'i plasebo alan ve 15'i Akriptaz alan 30 HIV ile enfekte bebek, daha sonra diğer anti-retroviral ilaçlarla birlikte Akriptaz ile tedavi edildi. (15'te 1'i) (15'in 10'u) alan bebeklerinde, daha önce plasebo alan bebeklerinden Diğer anti-retroviral ilaçlarla birlikte 6 aylık Akriptaz tedavisinden sonra virolojik yetmezlik, daha önce tek bir Akriptaz dozu önemli ölçüde daha fazla ortada çıktı). Bu, daha önce HIV-1'in anneden çocuğuna bulaşmasını önlemek için tek doz Akriptaz ile tedavi edilen bebeklerde, kendi sağlıkları için aldıkları bir kombinasyon terapisinin bir parçası olarak Akriptazın etkinliğinin azaltılabileceğini göstermektedir.

Anneden çocuğa bulaşmayı önlemek için tek doz Akriptaz alan kadınların kendi sağlıkları için diğer anti-retroviral ilaçlarla birlikte Akriptaz ile tedavi edildiği bir çalışmada, 123'ün 29'u veya $'ü virolojik yetmezlik yaşadı ve HIV-1 olan 13 kadından beşi (8) virolojik yetmezlik yaşadı. Bu, daha önce HIV-1'in anneden çocuğa bulaşmasını önlemek için tek başına tek doz Akriptaz ile tedavi edilen kadınlarda, kadınların kendi sağlıkları için aldıkları bir kombinasyon terapisinin bir parçası olarak Akriptazın etkinliğinin azaltılabileceğini göstermektedir.

Hamilelik boyunca antiretroviral tedavi alan kadınlarda (PACTG 316) müşterilerine rastgele bir klinik çalışma, anne ve çocuk doğum sırasındaki ve doğumdan sonra sırasıyla tek bir Akriptaz dozunda dikey HIV-1 iletişiminde daha fazla azaltma göstermedi. HIV-1 bulma oranları her iki tedavi grubunda da benzer şekilde düştü (1.Akriptaz grubunda %3, 1.Plasebo grubunda %4). Dikey iletişim, HIV-1 RNA'LI kadınlarda nicelleştirme sınıfının altında veya HIV-1 RNA'LI kadınlarda partus önceliği nicelleştirme sınıfının üzerinde azalmadı. İntrapartum Akriptaz alan 95 kadının ' içinde partus sonrası 6. haftada Akriptaz direnci mutasyonları gelişti.

Bu verilerin Avrupa popülasyonlarında klinik önemi belirtilmemiştir. Ayrıca, HIV-1 enfeksiyonunun dikey bulaşmasını önlemek için Akriptazın tek doz olarak kullanılması durumunda, anne ve çocukta hepatotoksisite riski göz ardı edilemez.

Pediatrik nüfus

Güney Afrika Bİ 1100.1368 çalışmasının 48 haftalık analizinin sonuçları, 4/7 mg / kg ve 150 mg/m2 Akriptaz doz gruplarının antiretroviral naif pediatrik hastalarının tedavisinde iyi tolere edildiğini ve etkili olduğunu doğruladı. Her iki doz grubu için 48. haftada CD4 hücre yüzünde belirgin bir iyileşme gözlendi. Ayrıca, her iki doz rejimi de viral yükü azaltmada etkiliydi. Bu 48 haftalık çalışmada, her iki dozaj grubunda da beklemedik güvenlik bulguları gözlenmedi.

Farmakoterapötik grup: sistem kullanımı için Antiviraller, nükleosid olmayan ters transkriptaz inhibitörleri, ATC kodu J05AG01.

Etkisi mekanizasyonu

Nevirapin, HIV-1'in bir NNRTİ'SİDİR. Nevirapin, HIV-1 ters transkriptazın rekabetçi olmayan bir inhibitördür, ancak HIV-2 ters transkriptaz veya ökaryotik DNA polimerazları I±, I2, ı3 veya I üzerinde biyolojik olarak anlamlı bir inhibitör etkisi yoktur.

Antiviral aktivit in vitro

Nevirapin medyan EC'E sahipti₅₀ A, B, C, D, F, G ve H'den grup M HIV-1 izolatlarının bir paneline karşı 63 nm'nin değeri (P ınhibitör konsantrasyonu) (CRF) ve insan embriyonik böbrek 293 hücrelerinde çoğaltan dolaşımdaki rekombinant formlar, CRF01_AE, CRF02_AG ve CRF12_BF grupları. 2.923 ağırlıklı olarak alt tip B HIV-1 klinik izolatlarından oluşan bir panelde, ortalama EC₅₀ değer 90nM ıdi. Benzer EC₅₀ nevirapinin antiviral aktivitesi periferik kan mononükleer hücrelerinde, monosit türevli makrofajlarda veya lenfoblastoid hücre hattında ölçüldüğünde değerleri elinde. Nevirapin, o grubu HIV-1 izolatlarına veya HIV-2 izolatlarına karşı bağışıklık kültüründe antiviral aktiviteye sahip değildi.

Efavirenz ile kombinasyon halinde nevirapin, güçlü bir antagonistik anti-HIV-1 etkinliği in vitro ve proteaz inhibitörü ritonavir veya füzyon inhibitörü enfuvirtid ile antagonistik katkı maddesi oldu. Nevirapin, proteaz inhibitörleri amprenavir, atazanavir, indinavir, lopinavir, saquinavir ve tipranavir ve Nrtıs Abakavir, didanozin, emtrisitabin, Lamivudin, stavudin, tenofovir ve Zidovudin ile kombinasyon halinde sinerjik anti-HIV-1 aktivitesine katkıda bulundu. Nevirapinin anti-HIV-1 aktivitesi, anti-HBV tıbbi ürün adefovir ve anti-HCV tıbbi ürün ribavirin tarafından antagonize edildi in vitro.

Direnç

Hücre kültüründe, NEVİRAPİN karşısı azalmış duyarlılığa (100-250 kat) sahip HIV-1 izolatları ortaya çıkar. Genotipik analiz, kullanılan virüs suşuna ve hücre hattına bağlı olarak HIV-1 RT geni Y181C ve/veya v106a'da mutasyonlar gösterildi. Hücre kültüründe nevirapin direncinin ortaya çıkma zamanı, diğer birkaç Nnrtı ile kombinasyon halinde nevirapin seçerken değişmedi.

Dan izole 8/25 ve 23/46 hastaların, sırasıyla, aşağıdaki NNRTİ direnç ya da ilişkili kısaltmaları içeren lamivudine ve 48 hafta Lamivudin ile birlikte 46 (n=) (n=30) (n=25) 71 ya da günde iki kez günde bir kez ilacı aldıktan ISE 12 aydır arızası antiretroviral naÃve hastalardan izole edilen genotipik analizi gösterdi :

Y181C, K101E, G190A/S, K103N, V106A / M, V108I, Y188C / L, A98G, F227L ve M230L.

Çapraz direnç

NNRTIS'E çapraz dirençli HIV enfeksiyonlarının hızlı bir şekilde ortaya çıkması in vitro olarak görülmüştür. Nevirapin ile virolojik yetmezlikten sonra delavirdine ve efavirenz için çapraz direnç bekler. Direnç test sonuçlarına bağlı olarak, daha sonra etravirin için bir rejim kullanılabilir. Nevirapin ve HIV proteaz inhibitörleri, HIV ıntegraz inhibitörleri veya HIV giriş inhibitörleri arasındaki çaprazlama direnç olasılığı değildir, çünkü ilgili enzim hedefleri farklıdır. Benzer şekilde, nevirapin ve Nrtıs arasındaki çaprazlama direnç potansiyeli düşüktür, çünkü moleküller ters transkriptaz üzerinde farklı bağlantı bölgelerine sahiptir.

Klinik sonuçlar

Akriptaz hem tedavi-naÃve hem de tedavi-deneysellerde değerlendirildi.

Tedavide çalışmalar-naÃve patients

2nn çalışması

Çift nükleosid olmayan çalışma 2 NN, nnrtis nevirapin, efavirenz ve birlikte verilen her iki tıbbi ürününü karşılaştıran randomize, açık etiketli, çok merkezi prospektif bir çalışmadır.

(800 mg) Plazma HIV-1 RNA > 5000 kopya / ml olan 1.216 antiretroviral tedavi naÃve hastalarına gün bir kez Akriptaz 400 mg, gün iki kez Akriptaz 200 mg, gün bir kez eğer600 mg veya gün bir kez akriptaz (400 mg) ve eğer artı 48 hafta boyu stavudin ve Lamivudin verildi.

Birincil son nokta, tedavi başarısı, 1 logdan daha az olarak tanımlandı₁₀ ilk 12 haftada plazma HIV-1 RNA'SINDA azalma veya 24.hafta ıtibaren 50 kopya / ml'den fazla iki ardışık ölçü veya hastane illeri.

Medyan yaş 34 yıldız ve yakışık d'yi erkek hastaydı, medyan CD4 hücre sayısı mm başlangıcına 170 ve 190 hücre ıdı³ günde iki kez Akriptaz ve efavirenz gruplarında sırasıyla. Tedavi grupları arasında demografik ve başlangıç özelliklerinde anlamlı bir fark yok.

Önceden belirlenmiş bir etkinlik karşılaşması günde iki kez Akriptaz ve efavirenz tedavi grupları arasındaydı.

Günde iki kez nevirapin rejimi ve efavirenz rejimi, tedavi başarısı veya virolojik yetmezlik de dahil olmak üzere tedavi başarısının herhangi bir bileşeni ile ölçülen etkinlik açıklığından anlamlı olarak farklı değildi (p=0.091).

Nevirapin (400 mg) artı efavirenz (800 mg) eşzamanlı kullanımı, en yüksek klinik advers olay sıklığı ve en yüksek tedavi başarısı oranı (S. 1) ile ilişkiliydi. Nevirapin Plus efavirenz rejimi ek bir etkinliğe sahip olmadığından ve her bir ilaçtan ayrı olarak daha fazla yan etkiye neden olduğu, bu rejim önerilmemektedir.

Günde iki kez nevirapin ile tedavi edilen hastaların % yirmisi ve efavirenz ile tedavi edilen hastaların ' içinde en az bir derece 3 veya 4 klinik advers olay vardı. Klinik advers olay olarak bildirilen klinik hepatit 10 (2) vakada meydan geldi.6%) ve 2 (0.5) nevirapin ve efavirenz gruplarındaki hastalar sırasıyla günde iki kez. En az bir derece 3 veya 4 karaciger ile ilişkili laboratuvar toksisitesi olan hastaların oranı 8 ıdi.Günde iki kez nevirapin için %3 ve %4.Efavirenz için %5. 3. veya 4. derece karaciger ile ilişkili laboratuvar toksisitesi olan hastaların, hepatitb veya hepatitc virüsü ile birlikte enfekte olan oranlar6 ıdi.%7 ve .Günde iki kez nevirapin grubunda %0, 5.6 % ve 11.Efavirenz grubunda %1

2NN üç yıllık takip çalışması

Bu, 49.haftadan 144. haftaya kadar 2nn hastalarında 3 yıl Akriptaz ve efavirenz antiviral etkinliğini stavudin ve Lamivudin ile birlikte karşılaştıran retrospektif çok merkezi bir çalışmadır. 2nn çalışmasına katılana ve çalışmanın kapandığı 48. haftada hala aktif takip altın olan ve hala çalışma kliniğinde tedavi gören hastalardan bu çalışmaya katılmaları istendi. İlk çalışma bit noktaları (tedavi başarısı olan hastaların yüzü) ve ikinci çalışma bit noktaları ve omurga tedavisi orijinal 2NN çalışmasına benzer.

Bu çalışmada en az üç yıl boyunca Akriptaza dayanıklı bir yanit belgelenmiştir ve tedavi başarısına göre günde iki kez 200 mg Akriptaz ile efavirenz arasında aralığında eşdeğerlik gösterilmiştir. Hem birincil (p = 0.92) hem de ikinci uç noktaları, günde iki kez efavirenz ve Akriptaz 200 mg arasında istatistiksel olarak anlamlı bir fark göstermedi.

Tedavide yapılan çalışmalar-deneyimli hastalar

NEFA çalışması

NEFA çalışması, proteaz inhibitörü (PI) bazli rejimden saptayamayan Yüksekle Akriptaz, efavirenz veya abakavir'e geçiş yapan hastalar için tedavi seçeneklerini değerlendiren kontrol prospektif randomize bir çalışmadır.

Çalışma, İki nükleosid ters transkriptaz inhibitörü ve en az bir Pİ alan ve plazma HIV-1 RNA seviyeleri en az altı ay boyu 200 c/ml'den az olan 460 yetişkin rastgele attı.Pİ'DEN Akriptaza (155 hasta), efavirenz (156) veya Abakavir (149).

Birincil çalışma son noktası ölüm, edinilmiş immün yetmezlik sendrom iletme veya HIV-1 RNA seviyelerinde mililitre başlangıç 200 kopya veya daha fazla artı oldu.

12 ayda, Kaplan-Meier'in son noktaya ulaşma olasılığının Akriptaz grubunda ,efavirenz grubunda %6 ve Abakavir grubunda olduğu tahmin edildi (tedavi amaçlı analiz göre P=0.10).

Genel advers olay insidansı Abakavir grubunda nevirapin grubuna (83 hasta veya T) veya efavirenz grubuna (89 hasta veya W) göre anlamlı olarak daha düştü (61 hasta veya A). Abakavir grubundaki (9 hasta veya %6) nevirapin grubundan (26 hasta veya ) veya efavirenz grubundan (27 hasta veya ) önemli ölçüde daha az hasta, advers olaylar nedeniyle ilaç durdu.

Perinatal İletim

Perinatal iletişim, özellikle HİVNET 012 ile ilgili olarak Akriptaz kullanımını inceleyen çok sayıda çalışma yapılmıştır. Bu çalışma, tek doz nevirapin kullanımı ile önemli bir azaltma olduğunu göstermiştir (13.Akriptaz grubunda %1 (n = 310), % ' e karşı.Ultra kısa Zidovudin grubunda %1 (n = 308) (p = 0.00063)). Akriptaz ile monoterapi, nnrti direncinin gelişimi ile ilişkilendirilmiştir. Annelerde veya bebeklerde tek doz nevirapin, daha sonra bu hastalarda 6 ay veya daha kısa bir süre içinde nevirapin kullanan bir HIV tedavi rejimi uygulanırsa, etkinliğinin azalmasına neden olabilir. Diğer antiretrovirallerin tek doz nevirapin ile kombinasyonu nevirapin direncinin ortaya çıkmasını zayıflattır. Diğer antiretroviral ilaçların bulunduğu yerde, tek doz Akriptaz rejimi ek etkili antiretroviral ilaçlarla birleştirilmelidir (uluslararası kabul görmüş kıllavuzlarda önerildiği gibi).

Bu verilerin Avrupa popülasyonlarında klinik önemi belirtilmemiştir. Ayrıca, HIV-1 enfeksiyonunun dikey bulaşmasını önlemek için Akriptazın tek doz olarak kullanılması durumunda, anne ve çocukta hepatotoksisite riski göz ardı edilemez.

Pediatrik nüfus

Güney Afrika Bİ 1100.1368 çalışmasının 48 haftalık analizinin sonuçları, 4/7 mg / kg ve 150 mg / m olduğunu doğruladı.² nevirapin doz grupları iyi tolere edildi ve antiretroviral naif pediatrik hastaların tedavisinde etkiliydi. Her iki doz grubu için 48. haftada CD4 hücre yüzünde belirgin bir iyileşme gözlendi. Ayrıca, her iki doz rejimi de viral yükü azaltmada etkiliydi. Bu 48 haftalık çalışmada, her iki dozaj grubunda da beklemedik güvenlik bulguları gözlenmedi.

Emme: Akriptaz, sağlıklı gönüllülerde ve HIV-1 enfeksiyonu olan yetişkinlerde oral uygulamadan sonra kolayca emir (>em). Tek doz uygulamadan sonra 12 sağlıklı yetişkinde mutlu biyoyararlanım, 50 mg'lık bir tablet için 93± %9 (ortalamas SD) ve oral çözüm için 91± %8 ıdi. Pik plazma Akriptaz konsantrasyonları 2 A± 0.4 Aµg / ml (7.5 Aµm), tek bir 200 mg dozundan 4 saat sonra elden alındı. Birden fazla dozdan sonra, en yüksek Akriptaz konsantrasyonlarının 200 ila 400 mg / gün doz aralığında doğru olarak arttığı görülmektedir. Literatürde HIV ile enfekte olmuş 20 hastadan elden verilenler istikrarlı bir durum olduğunu göstermektedir._maksimum 5.74 µg / ml (5.00-7.44) ve C_dakika 109.0 h AUC ile 3.73 µg/ml (3.20-5.08) _*200 mg Akriptaz bid alan hastalarda µg / ml (96.0-143.5). Yayınlanan Diğer veriler bu sonuçları desteklemektedir. Uzun süreli etkinlik, Akriptaz seviyesi 3.5 µg / ml'yi aşan hastalarda daha fazdır.

Dağıtım: Sağlıklı yetişkinlere intravenöz uygulamadan sonra, akriptazın dağıtım hacmi (Vdss) 1.21± 0.09 l/kg ıdi ve bu da Akriptazın insanlarda yayın olarak dağıtılmasını düşünmektedir. Akriptaz plasentayı kolayca geçer ve anne sütünde bulunur. Akriptaz, 1-10 µg/ml plazma konsantrasyon aralığında plazma proteinlerine yaklaşık ' bağlanır. İnsan beyin omurilik sıvısındaki akriptaz konsantrasyonları (n = 6) plazmadaki konsantrasyonların E'i (a± %5), bu oran plazma proteinine bağlı olmayan fraksiyona yaklaşma olarak eşleştirilir.

Biyotransformasyon ve eleme: İn vivo insanlarda ve insanlarda yapılan çalışmalar in vitro insan karaciger mikrozomları ile yapılan çalışmalar, Akriptazın sitokrom P450 (oksidatif) metabolizması yolu ile çeşitli hidroksile metabolitlerine sahip bir şekilde biyotransforme olduğunu göstermiştir. İn vitro insan karaciger mikrozomları ile yapılan çalışmalar, diğer izozimlerinin ikinci bir rol sahibi olmasına rağmen, Akriptazın oksidatif metabolizmasının esas olarak cyp3a ailesinden sitokrom P450 izozimleri tarafından aracılık edildiğini göstermektedir. Sekiz sağlıklı erkek gönüllünün kilo dengesi/atılımı çalışmasında, günde iki kez 200 mg Akriptaz ile sabit bir durum dozlanır ve arkasından 50 mg'lık bir 14c-Akriptaz dozu, yaklaşık 91 mg'dır.4 a± 10.Radiolabeled dozun %5'i idrarla geri kazanıldı (81.3 a± 11.1%) dışkıya kıyasla birincil atılım yolu temsil eder (10.1 A± 1.5%). Idrardaki radyoaktivitenin ind ' inden fazı hidroksile metabolitlerinin glukuronid konjugatlarından oluşuyordu. Bu nedenle, sitokrom P450 metabolizması, glukuronid konjugasyonu ve glukuronize metabolitlerinin idrar atılımı, insanlarda akriptaz biyotransformasyonunun ve eliminasyonunun birincil yolu temsil eder. Idrardaki radyoaktivitenin sadece küçük bir kısmı (<%5) (toplam dozun < %3'ü temsil eder) ana bilesikten oluşmuştur, bu nedenle böbrek atılımı ana bilesinin ortadan kaldırılmasında küçük bir rol oynar.

Akriptazin hepatik sitokrom P450 metabolik enzimlerinin bir indükleyicisi olduğu gösterilmiştir. Otoindüksiyonun farmakokineti, tek bir dozdan 200-400 mg / gün dozajının iki ila dört haftasına kadar devam ettiği için, Akriptazın belirtgin oral klipsinde yaklaşık 1.5 ila 2 kat artı ile karakterizedir. Otoindüksiyonda ayrıca, plazmada akriptazın terminal faz yarısında yaklaşık 45 saatten (tek doz) 200-400 mg/gün ile çok faz dozlamadan sonra yaklaşık 25-30 saat kadar karşılık gelen bir azalmaya neden olur.

Özel popülasyonlar:

Böbrek fonksiyon bozukluğu: (Son dönem) (CLcr < 30 ml/dak) CLcr > 80 ml/dak) Akriptazın tek doz farmakokinetiği, hafif (50‰¤ CLcr < 80 ml/dak a) orta 30‰¤ CLcr < 50 ml/dak veya şiddetli bir böbrek fonksiyon bozukluğu, böbrek yetmezliği veya diyaliz gerektiren evlat dönem böbrek hastalığı ve normal böbrek fonksiyonu olan 8 denekte karşılaştırılmıştır.). Börek yetmezliği (hafif, orta ve şiddetli), Akriptazın farmakokinetinde önemli bir değişikliğe yol açmamıştır. Bununla birlikte, diyaliz gerektiğinde ESRD'Lİ denekler 43.Bir haftalık maruz kalma süresi boyu Akriptaz auc'de %5 azalt. Plazmada Akriptaz hidroksi metabolitleri birikimi de vardı. Sonuçlar, her diyalog tedavisinden sonra ek bir 200 mg Akriptaz dozu ile Akriptaz tedavisinin eklenmesinin, diyalizin Akriptaz klirensi üzerindeki etkilerini dengelemeye yardımcı olacağını göstermektedir. Diğer takdirde, CLcr > 20 ml/dak olan hastalar Akriptaz dozunda bir ayarlamaya ihtiyaç duymazlar.

Hepatik disfonksiyon: A 46 hastayı karşılaştıran kararlı'nın durum çalışması

hafif (n=17: İshak skoru 1-2),

orta (n = 20, İshak skoru 3-4),

veya şiddetli (n = 9, İshak skoru 5-6, Child-Pugh a 8 puan., 1 Çocuk Pugh puanı için geçerli değildir)

karaciger yetmezliğinin bir ölçüsü olarak karaciger fibrozu yapıldı.

Çalışan hastalar, farmakokinetik örneklemeden en az 6 hafta önce günde iki kez 200 mg Akriptaz içeren antiretroviral tedavi aldı ve orta tedavi süresi 3.4 yıldız. Bu çalışmada, Akriptaz ve beş oksidatif metabolitin çok doz farmakokinetik eğimi değiştirilmemiştir.

Bununla birlikte, hepatik fibrozlu bu hastaların yaklaşık 9,000 ng / ml'nin üzerinde Akriptaz çukuru konsantrasyonları vardı (normal ortalama çukurun 2 katı). Karaciger yetmezliği olan hastalar, ilaca bağlı toksisitenin kani için dikkatlı bir şekilde izlenmelidir.

B hastada gözlendi Pugh vivo bir çalışmada, Acriptaz arasında yer alan önemli bir artış, karaciğer sirozu ve asit kötüleşen hastalarda sistemik dolaşımda Acriptaz biriken riski olabilir düşündüren asit ile bir Çocuk B, n 4 6 Pugh=, n=, Çocuk Pugh hafif ve orta varken karaciğer yetmezliği (Çocuk) ile negatif hastalar-HIV 200 mg Acriptaz tek doz. Akriptaz, çoklu dozlama ile kendi metabolizmasını indüklediğinden, bu tek doz çalışması, hepatik bozukluğun çoklulu doz farmakokineti üzerindeki etkisini yansıtamaz.

Çokuluslu 2nn çalışmasında, 391 kadın olmak için 1.077 hastanın popülasyon farmakokinetik alt çalışması yapıldı. Kadın hastalar, erkek hastalara göre .8 daha düşük Akriptaz klireni gösterdi. Bu fark klinik olarak anlaşılmaz. Ne vücut ağırlığı ne vücut ağırlığı Endeksi (BMI) Akriptazın klirensi üzerinde etkisi olmadığı, cinsiyetin etkisi vücut büyüklüğü ile açıklanamaz. HIV-1 ile enfekte olmuş yetişkinlerde akriptaz farmakokineti, yaş (Aralık 19-68 yıl) veya ırk (siyah, Hispanik veya Kafkas) ile değişiyor gibi görünüyor. Akriptaz, 65 yaşlarındaki hastalarda spesifik olarak araştırılmamıştır.

Pediatrik nüfus

48 Acriptaz bu hafta hakkında veri (PACTG) beş Pediyatrik AIDS Klinik çalışma Grubu 16 yıl 3 ay ve konsolide bir analiz 20 yıl için 14 gün arası 495 hastada oluşan protokoller arası 123 HIV-1 pozitif (BI) 1100.1368 antiretroviral naÃve hastanın katıldığı Güney Afrika ' da iki önemli kaynak. haftada pediatrik bir deneme elinde verilmiştir.

Yoğun örnek gruptaki 33 hastada (yaş aralığı 0.77-13.7 yıl) farmakokinetik veriler, artan güç yüz alanı ile tutan bir şekilde artan yaşam birlikte Akriptaz klireninin arttığını göstermiştir. 150 mg/m'de Akriptaz dozu² Teklif (150 mg / m'de iki haftalık bir kurşundan sonra² QD) 4-6 µg/ml arasında geometrik ortalama veya ortalama yalak Akriptaz konsantrasyonları üretimi (yetişkin verilerinden hedeflendiği gibi). Ek olarak, gözlemlenen Yalak Akriptaz konsantrasyonları iki yön arasında karşılanabilir.

245, 356, 366, 377 ve 403 numaralı pediatrik AIDS klinik çalışma grubu (PACTG) programlarının konsolide analizi, bu PACTG çalışmalarına kayıtlı 3 aydan (n=17) daha az pediatrik hastaların değerlendirilmesine izin verdi. Gözlenen plazma Akriptaz konsantrasyonları yetişkinlerde ve pediatrik popülasyonun geri kalanında gözlenen aralıklıydı, ancak hastalar arasında, özellikle de ikinci ayda daha değişti.

Akriptaz tabletleri ve oral süspansiyonun, 200 mg'a kadar olan dozlarda nispeten biyoyararlanabilir ve değiştirilebilir olduğu gösterilmiştir.

Emme: Nevirapin, sağlık merkezlerinde ve HIV-1 enfeksiyonu olan yetişkinlerde oral uygulamadan sonra kolayca emir (>em). Tek doz uygulamadan sonra 12 sağlıklı yetişkinde mutlu biyoyararlanım, 50 mg'lık bir tablet için 93± %9 (ortalamas SD) ve oral çözüm için 91± %8 ıdi. Pik plazma nevirapin konsantrasyonları 2 A± 0.4 Aµg / ml (7.5 Aµm), tek bir 200 mg dozundan 4 saat sonra elden alındı. Birden fazla dozdan sonra, nevirapin tepe konsantrasyonlarının 200 ila 400 mg / gün doz aralığında doğru olarak arttığı görülmektedir. Literatürde 20 HIV ile enfekte hastadan elden verilenler, kararlılarda bir durum olduğunu göstermektedir._maksimum 5.74 µg / ml (5.00-7.44) ve C_dakika 109.0 h AUC ile 3.73 µg/ml (3.20-5.08) _*200 mg nevirapin bid alan hastalarda µg / ml (96.0-143.5). Yayınlanan Diğer veriler bu sonuçları desteklemektedir. Nevirapin yalak seviyeleri 3.5 µg / ml'yi aşan hastalarda uzun süreli etkinlik en muhtemel görmektedir.

Dağıtım: Sağlıklı yetişkinlere intravenöz uygulamadan sonra, nevirapinin dağıtım hacmi (Vdss) 1.21± 0.09 l/kg ıdi ve bu da nevirapinin insanlarda yayın olarak dağıtıldığını gösterdi. Nevirapin plasentayı kolayca geçer ve anne sütünde bulunur. Nevirapin, 1-10 µg/ml plazma konsantrasyon aralığında plazma proteinlerine yaklaşık ' bağlanır. İnsan beyin omurilik sıvısındaki nevirapin konsantrasyonları (n = 6) plazmadaki konsantrasyonların E'i (a± %5), bu oran plazma proteinine bağlı olmayan fraksiyona yakın olarak eşleştirilir.

Biyotransformasyon ve eleme: İn vivo insanlarda ve insanlarda yapılan çalışmalar in vitro insan karaciger mikrozomları ile yapılan çalışmalar, nevirapinin sitokrom P450 (oksidatif) metabolizması yolu ile çeşitli hidroksile metabolitlerine sahip bir şekilde biyotransforme olduğunu göstermiştir. İn vitro karaciger insan mikrozomları ile yapılan çalışmalar, diğer izozimlerinin ikinci bir rol autore olmasına rağmen, nevirapinin oksidatif metabolizmasının esas olarak etkileşme olasılığı ailesinden sitokrom P-450 izozimleri tarafından aracılık gösterilmektedir. Sekiz sağlıklı erkek gönüllünün kilo dengesi/atılımı çalışmasında, günde iki kez 200 mg nevirapin ve arkasından 50 mg'lık bir 14c-nevirapin dozu, yaklaşık 91 mg'lık bir doz verilir.4 a± 10.Radiolabeled dozun %5'i idrarla geri kazanıldı (81.3 a± 11.1%) dışkıya kıyasla birincil atılım yolu temsil eder (10.1 A± 1.5 %). Idrardaki radyoaktivitenin ind ' inden fazı hidroksile metabolitlerinin glukuronid konjugatlarından oluşuyordu. Bu nedenle, sitokrom P450 metabolizması, glukuronid konjugasyonu ve glukuronize metabolitlerinin idrar atılımı, insanlarda nevirapin biyotransformasyonun ve eliminasyonun birincil yolu temsil eder. Idrardaki radyoaktivitenin sadece küçük bir kısmı (<%5) (toplam dozun < %3'ü temsil eder) ana bilesikten oluşmuştur, bu nedenle böbrek atılımı ana bilesinin ortadan kaldırılmasında küçük bir rol oynar

Nevirapinin hepatik sitokrom P450 metabolik enzimlerinin bir indükleyicisi olduğu gösterilmiştir. Otoindüksiyonun farmakokineti, nevirapinin belirtgin oral klipsinde yaklaşık 1.5 ila 2 kat artı ile karakterizedir, çünkü tedavi tek bir dozdan 200-400 mg/gün dozajının iki ila dört haftasına kadar devam eder. Otoindüksiyonda ayrı, plazmada nevirapinin terminal faz yarısında yaklaşık 45 saatten (tek doz) 200-400 mg/gün ile çok faz dozlamadan sonra yaklaşık 25-30 saat kadar karşılık gelen bir azalmaya neden olur.

Börek yetmezliği: (Son dönem) (CLcr < 30 ml/dak) CLcr > 80 ml/dak) Nevirapinin tek doz farmakokinetiği, hafif (50‰¤ CLcr < 80 ml/dak a) orta 30‰¤ CLcr < 50 ml/dak veya şiddetli bir böbrek fonksiyon bozukluğu, böbrek yetmezliği veya diyaliz gerektiren evlat dönem böbrek hastalığı ve normal böbrek fonksiyonu olan 8 hastada karşılaştırılmıştır.). Böbrek yetmezliği (hafif, orta ve şiddetli) nevirapinin farmakokinetiğinde önemli bir değişim yolu açılmamıştır. Bununla birlikte, diyaliz gerekli olan ESRD'Lİ hastalar 43.Bir haftalık maruz kalma süresi boyu nevirapin auc'de %5 azaltım. Plazmada nevirapin hidroksi metabolitlerinin birikimi de vardı. Sonuçlar, nevirapin tedavisinin, her diyalizinin tedavisinden sonra 200 mg'lık ek bir Akriptaz dozu ile tamamlanmasının, diyalizin nevirapin klirensi üzerindeki etkilerini dengelemeye yardımcı olacağını göstermektedir. Diğer takdirde, clcr > 20 ml/dak olan hastalar nevirapin dozunda bir ayarlamaya ihtiyaç duymazlar.

Karaciger yetmezliği:46 hastayı karşılaştıran bir kararlı'nın durum çalışması

hafif (n=17: İshak skoru 1-2),

orta (n = 20, İshak skoru 3-4),

veya şiddetli (n = 9, İshak skoru 5-6, Child-Pugh a 8 puan., 1 Çocuk Pugh puanı için geçerli değildir)

karaciger yetmezliğinin bir ölçüsü olarak karaciger fibrozu yapıldı.

Çalışan hastalar, farmakokinetik örneklemeden en az 6 hafta önce günde iki kez 200 mg Akriptaz içeren antiretroviral tedavi aldı ve orta tedavi süresi 3.4 yıldız. Bu çalışmada, nevirapin ve beş oksidatif metabolitin çok doz farmakokinetik eğimi değiştirilmemiştir.

Bununla birlikte, hepatik fibrozlu bu hastaların yaklaşık ' içinde, 9000 ng/ml'nin üzerinde nevirapin çukuru konsantrasyonları vardı (normal ortalama çukurun 2 katı). Karaciger yetmezliği olan hastalar, ilacın neden olduğu toksisiteye dair kanıtlar için dikkatlı bir şekilde izlenmelidir.

Hafif ve orta derecede karaciger eksikliği olan HIV negatif hastaların (Child-Pugh A, n=6, Child-Pugh B, n=4) 200 mg'lık tek doz nevirapin farmakokinetik çalışmasında, asitli bir Child-Pugh B hastasında nevirapin AUC'DE önemli bir artı gözlendi. Nevirapin, çok dozlama ile kendi metabolizmasını indüklediğinden, bu tek doz çalışması, karaciger bozukluğunun çok doz farmakokineti üzerindeki etkisini yansıtmayabilir.

Cinsiyet ve yaşlılar

Çokuluslu 2nn çalışmasında, 391 kadın olmak için 1.077 hastanın popülasyon farmakokinetik substudisi yapıldı. Kadın hastaneler 13 gösterdi.Erkek hastalarına göre %8 daha düşük nevirapin klirensi. Bu fark klinik olarak alakalı olarak kabul edilmez. Ne vücut ağırlığı ne de vücut ağırlığı Endeksi (BMI) nevirapinin klirensi üzerinde bir etkiye sahip olmadığından, cinsiyetin etkisi vücut büyüklüğü ile açıklanamaz. HIV-1 ile enfekte olmuş yetişkinlerde nevirapin farmakokineti, yaş (19-68 yaş aralığı) veya ırk (siyah, Hispanik veya Kafkas) ile değişmemiş gibi görünmektedir. Nevirapin, 65 yaş üzerindeki hastalarda spesifik olarak araştırılmamıştır

Pediatrik nüfus

Nevirapin farmakokinetiği ile ilgili veri (PACTG) beş Pediyatrik AIDS Klinik çalışma Grubu: 16 yıl 3 ay arası 123 HIV içeren 1100.1368 (BI) Güney Afrika ' da 48 hafta Pediyatrik bir çalışma-1 pozitif, antiretroviral naÃve hastalar ve konsolide 19 yıl için 14 gün arası 495 hastada oluşan protokolleri analizi iki önemli kaynaklardan derlenmiştir.

Yoğun örnek gruptaki 33 hastada (yaş aralığı 0.77-13.7 yıl) farmakokinetik veriler, nevirapin klireninin artan yaşam Birliğinde artan güç yüz alanı ile tutulan bir şekilde arttığını göstermiştir. 150 mg / m'de nevirapin dozu² Teklif (150 mg / m'de iki haftalık bir kurşundan sonra² QD), 4-6 µg / ml (yetişkin verilerine göre) arasında geometrik ortalama veya ortalama nevirapin konsantrasyonu üretilir. Ek olarak, gözlemlenen oluk nevirapin konsantrasyonları iki yön arasında karşılanabilir.

245, 356, 366, 377 ve 403 numaralı pediatrik AIDS klinik çalışma grubu (PACTG) programlarının konsolide analizi, bu PACTG çalışmalarına kayıtlı 3 aydan (n=17) daha az pediatrik hastaların değerlendirilmesine izin verdi. Gözlemlenen plazma nevirapin konsantrasyonları yetişkinlerinde ve pediatrik popülasyonun geri kalanında gözlemlenen aralıklıydı, ancak hastalar arasında, özellikle de ikinci ayda daha değişti.