Состав:
Применяется при лечении:
Страница осмотрена фармацевтом Федорченко Ольгой Валерьевной Последнее обновление 01.04.2022
Внимание! Информация на странице предназначена только для медицинских работников! Информация собрана в открытых источниках и может содержать значимые ошибки! Будьте внимательны и перепроверяйте всю информацию с этой страницы!
Топ 20 лекарств с такими-же компонентами:
репаглинид и гидрохлорид метформина показаны в качестве дополнения к диете и физическим упражнениям для улучшения контроля уровня сахара в крови у взрослых с сахарным диабетом 2 типа, которые уже прошли лечение меглитинидом и метформином HCl или неадекватным контролем уровня сахара в крови в случае одного меглитинида или метформина HCl один.
Важные ограничения приложения
репаглинид и гидрохлорид метформина не следует применять у пациентов с диабетом 1 типа или для лечения диабетического кетоацидоза, поскольку это не будет эффективно в этих условиях.
ПРЕДУПРЕЖДЕНИЯ
Содержится как часть МЕРЫ ПРЕДОСТОРОЖНОСТИ Раздел.
МЕРЫ ПРЕДОСТОРОЖНОСТИ
Лактоацидоз
метформин гидрохлорид
Лактоацидоз - это редкое, но серьезное метаболическое осложнение, которое может возникнуть из-за накопления метформина во время лечения репаглинидом и гидрохлоридом метформина; если это происходит, это смертельно в 50% случаев. Лактоацидоз также может возникать в сочетании с рядом патофизиологических состояний, включая сахарный диабет, и всякий раз, когда наблюдается значительная гипоперфузия тканей и гипоксимия. Лактоацидоз характеризуется повышенным уровнем лактата в крови (> 5 ммоль / л), снижением pH крови, нарушениями электролита с увеличением расстояния между анионами и увеличением соотношения лактат / пируват. Когда метформин ассоциируется как причина лактоацидоза, обычно обнаруживаются уровни метформина в плазме> 5 мкг / мл.
Сообщаемая частота лактоацидоза у пациентов, получавших метформин HCl, очень низкая (приблизительно 0,03 случая / 1000 пациентов-лет воздействия, при этом приблизительно 0,015 смертельных случаев / 1000 пациентов-лет воздействия). Не было сообщений о лактоацидозе в более чем 20 000 пациентов в течение года воздействия метформина HCl в клинических исследованиях. Сообщаемые случаи в основном имели место у диабетиков со значительной почечной недостаточностью, включая как внутреннее заболевание почек, так и почечную гипоперфузию, часто с многочисленными сопутствующими медицинскими / хирургическими проблемами и несколькими сопутствующими лекарствами. Пациенты с застойной сердечной недостаточностью, которым требуется фармакологическое лечение, особенно пациенты с нестабильной или острой застойной сердечной недостаточностью, которые подвержены риску гипоперфузии и гипоксемии, подвергаются повышенному риску лактоацидоза. Риск лактоацидоза увеличивается со степенью почечной дисфункции и возрастом пациента. Таким образом, риск лактоацидоза может быть значительно снижен путем регулярного мониторинга функции почек у пациентов, принимающих репаглинид и гидрохлорид метформина, и с использованием минимальной эффективной дозы репаглинида и гидрохлорида метформина. В частности, лечение пожилых людей должно сопровождаться тщательным мониторингом функции почек. Лечение репаглинидом и гидрохлоридом метформина не следует начинать у пациентов в возрасте до 80 лет, если только измерение клиренса креатинина не показывает, что почечная функция не нарушается, поскольку эти пациенты более восприимчивы к развитию лактоацидоза. Кроме того, репаглинид и гидрохлорид метформина следует немедленно сохранить, если есть состояние, связанное с гипоксией, обезвоживанием или сепсисом. Поскольку нарушение функции печени может значительно ограничить способность очищать лактат, репаглинид и гидрохлорид метформина обычно следует избегать у пациентов с клиническими или лабораторными тестами на заболевание печени. Пациенты должны быть предупреждены о чрезмерном остром или хроническом употреблении алкоголя при приеме репаглинида и гидрохлорида метформина, поскольку алкоголь усиливает влияние метформина HCl на метаболизм лактата. Кроме того, репаглинид и гидрохлорид метформина следует временно прекратить перед каждым внутрисосудистым рентгеноконтрастным исследованием и во время каждой операции.
Начало лактоацидоза часто бывает тонким и сопровождается только неспецифическими симптомами, такими как недомогание, миалгия, одышка, усиление сонливости и неспецифические расстройства живота. Могут возникнуть гипотермия, гипотония и резистентные брадиаритмии с выраженным ацидозом. Пациент и врач пациента должны знать о потенциальной важности таких симптомов, и пациент должен быть проинструктирован немедленно уведомить врача, если вы возникли. Репаглинид и гидрохлорид метформина следует отозвать до разрешения ситуации. Сывороточные электролиты, кетоны, уровень сахара в крови и, если указано, уровень pH крови, уровень лактата и даже уровень метформина в крови могут быть полезны. После того, как пациент стабилизируется при любом уровне дозы репаглинида и гидрохлорида метформина, желудочно-кишечные симптомы, которые часто встречаются в начале терапии, вряд ли связаны с приемом лекарств. Позже желудочно-кишечные симптомы могут быть вызваны лактоацидозом или другими серьезными заболеваниями.
У пациентов, принимающих репаглинид и гидрохлорид метформина, значения натощак для венозного лактата плазмы выше верхнего предела нормального значения, но ниже 5 ммоль / л, не обязательно указывают на надвигающийся лактоацидоз и могут быть вызваны другими механизмами, такими как плохо контролируемый диабет или ожирение, сильная физическая активность или технические проблемы при обработке образцов могут быть объяснены.
Лактоацидоз следует подозревать при любом диабете с метаболическим ацидозом без признаков кетоацидоза (кетонурия и кетонемия).
Лактоацидоз - это неотложная медицинская помощь, которую необходимо лечить в больнице. У пациента с лактоацидозом, который принимает репаглинид и гидрохлорид метформина, препарат следует немедленно прекратить и начать общие меры поддержки. Поскольку метформин HCl диализуем (с клиренсом до 170 мл / мин при хороших гемодинамических условиях), рекомендуется немедленный гемодиализ для коррекции ацидоза и удаления накопленного метформина. Такое управление часто приводит к немедленному изменению симптомов и выздоровлению.
Нарушение функции почек
Пациенты с почечной недостаточностью не должны получать репаглинид и гидрохлорид метформина.
Поскольку метформин в основном выводится с почками, почечную функцию следует оценивать и проверять как нормальную перед началом терапии репаглинидом и гидрохлоридом метформина и, по крайней мере, один раз в год после этого. У пациентов, у которых ожидается тяжелая почечная недостаточность, почечная функция должна оцениваться чаще, а репаглинид и гидрохлорид метформина прекращаются, если нет признаков почечной недостаточности.
Радиологические исследования с внутрисосудистыми йодированными контрастгентами
Исследования внутрисосудистого контраста с йодированными материалами могут привести к острому изменению функции почек и были связаны с лактоацидозом у пациентов, получавших метформин HCl. Следовательно, репаглинид и гидрохлорид метформина следует временно прекратить во время или до процедуры у пациентов, которые планируют это сделать, и сохранить в течение 48 часов после процедуры и восстановить только после того, как почечная функция была переоценена и признана нормальной.
Нарушение функции печени
Печеночная недостаточность была связана с некоторыми случаями лактоацидоза. Поэтому, как правило, следует избегать использования репаглинида и гидрохлорида метформина у пациентов с нарушениями печени.
Потребление алкоголя
Алкоголь усиливает влияние метформина на метаболизм лактата. Пациенты должны быть предупреждены о чрезмерном употреблении алкоголя при приеме репаглинида и гидрохлорида метформина.
Комбинация с нф-инсулином
repaglinide
Репаглинид не показан для использования в комбинации с нф-инсулином.
В семи контролируемых клинических испытаниях было шесть серьезных нежелательных явлений (1,4%) ишемии миокарда с репаглинидом в сочетании с инсулином NPH по сравнению с событием (0,3%) у пациентов, которые получали только инсулин.
Взаимодействие с наркотиками
Репаглинид частично метаболизируется CYP2C8 и CYP3A4 и, по-видимому, является субстратом для активного переносчика печени (органический белок транспорта анионов OATP1B1). Лекарственные средства, которые ингибируют CYP2C8, CYP3A4 или OATP1B1 (например,. циклоспорин) может увеличить концентрацию репаглинида в плазме. Может потребоваться снижение дозы репаглинида.
Гемфиброзил значительно увеличил воздействие репаглинида. Поэтому пациенты не должны принимать репаглинид и гидрохлорид метформина с гемфиброзилом.
Гипогликемия
Большинство препаратов, снижающих уровень сахара в крови, включая репаглинид, могут вызывать гипогликемию. Пациенты, которые ранее не получали меглитинид, должны начинать с самого низкого доступного репаглинидного компонента репаглинида и гидрохлорида метформина, чтобы снизить риск гипогликемии. Пожилые, ослабленные или истощенные пациенты и пациенты с недостаточностью надпочечников или гипофиза или алкогольной интоксикацией особенно подвержены гипогликемии. Гипогликемию может быть трудно обнаружить у пожилых людей и у людей, принимающих β-адренергические блокирующие препараты.
Уровень витамина В12
В контролируемых клинических исследованиях с метформином HCl, продолжавшимся 29 недель, снижение ранее нормальных уровней витамина B12 в сыворотке наблюдалось примерно у 7% пациентов без клинических проявлений на субнормальных уровнях. Это открытие, возможно, из-за нарушения абсорбции B12 из комплекса внутренних факторов B12, редко связано с анемией и, по-видимому, быстро обратимо с прекращением приема метформина HCl или витамина B12. Ежегодное измерение гематологических параметров рекомендуется у пациентов с репаглинидом и гидрохлоридом метформина, и любые явные нарушения должны быть адекватно исследованы и обработаны.
Некоторые люди (люди с недостаточным усвоением или поглощением витамина В12 или кальция), по-видимому, предрасположены к развитию субнормальных уровней витамина В12. Обычные измерения сывороточного витамина B12 с интервалами от 2 до 3 лет могут быть полезны для этих пациентов.
Хирургические вмешательства
Использование репаглинида и гидрохлорида метформина должно быть временно приостановлено для операции (за исключением незначительных вмешательств, которые не связаны с ограниченным потреблением пищи и жидкости) и должно быть возобновлено только тогда, когда пероральное потребление пациента возобновляется и почечная функция оценивается как нормальный.
Потеря контроля над уровнем сахара в крови
Если пациент, стабилизировавшийся при диабете, подвергается стрессу, такому как лихорадка, травма, инфекция или операция, может произойти временная потеря контроля сахара в крови. В такие моменты может потребоваться удержать репаглинид и гидрохлорид метформина и временно вводить инсулин. Репаглинид и гидрохлорид метформина могут быть восстановлены после окончания острого эпизода.
Использование сопутствующих препаратов, которые влияют на функцию почек или расположение метформина
Сопутствующие препараты, которые влияют на функцию почек или вызывают значительные гемодинамические изменения или могут влиять на расположение метформина, такие как катионные препараты, которые устраняются почечной канальцевой секрецией, следует использовать с осторожностью.
Гипоксические состояния Сердечно-сосудистый коллапс (шок) по любой причине, острая сердечная недостаточность, острый инфаркт миокарда и другие состояния, характеризующиеся гипоксемией, связаны с лактоацидозом и также могут вызывать предпочечную азотемию. Если такие события происходят у пациентов, получающих репаглинид и гидрохлорид метформина, лекарство следует немедленно прекратить.
Изменение клинического статуса пациентов с ранее контролируемым диабетом 2 типа
Пациент с диабетом 2 типа, который ранее хорошо контролировался с помощью репаглинида и гидрохлорида метформина и у которого развиваются лабораторные отклонения или клинические заболевания (особенно расплывчатые и плохо определенные заболевания), должен быть немедленно обследован на наличие признаков кетоацидоза или лактоацидоза. Оценка должна включать сывороточные электролиты и кетоны, уровень сахара в крови и, если указано, уровень pH крови, лактата, пирувата и метформина. Если ацидоз происходит в любой форме, репаглинид и гидрохлорид метформина должны быть немедленно прекращены, и должны быть предприняты другие соответствующие корректирующие меры.
Макроваскулярные результаты
Не было никаких клинических исследований, чтобы предоставить убедительные доказательства снижения макрососудистого риска с помощью репаглинида и гидрохлорида метформина или любого другого перорального противодиабетического средства.
Доклиническая токсикология
Канцерогенез, мутагенез, нарушение фертильности
репаглинид и метформин гидрохлорид
Не было проведено никаких экспериментов на животных с комбинированными продуктами в репаглиниде и гидрохлориде метформина для оценки канцерогенеза, мутагенеза и нарушения фертильности. Следующие данные основаны на исследованиях, проведенных с отдельными компонентами.
repaglinide
В 104-недельном исследовании канцерогенности на крысах в дозах до 120 мг / кг / день присутствие доброкачественных аденом щитовидной железы и печени было увеличено у самцов крыс. Более высокие показатели заболеваемости опухолями щитовидной железы и печени у самцов крыс были в более низкой дозе 30 мг / кг / день или. 60 мг / кг / день не наблюдается (что за 15 или.
В 104-недельном исследовании канцерогенности на мышах в дозах до 500 мг / кг / день не было обнаружено никаких признаков канцерогенности на мышах (что примерно в 125 раз превышает клиническое воздействие на мг / м² - основание).
Репаглинид был в ряде in vivo и исследования in vitro не генотоксичны : Бактериальный мутагенез (тест Эймса), in vitro тест на мутацию прямой клетки в клетках V79 (HGPRT) in vitro тест хромосомной аберрации в лимфоцитах человека, внеплановый и репликационный синтез ДНК в печени крысы и тесты микроядер мыши и крысы in vivo.
В исследовании фертильности крыс репаглинид вводили самцам и самкам крыс в дозах до 300 мг / кг / день. Не наблюдалось никаких неблагоприятных воздействий на фертильность (которые более чем в 40 раз превышают клиническое воздействие на мг / м²).
Метформин HCl
В 104-недельном исследовании канцерогенности на крысах в дозах до 900 мг / кг / день, частота доброкачественных стромальных полипов матки была увеличена у самок крыс в дозе 900 мг / кг / день (которая примерно в четыре раза превышает максимальную рекомендуемую суточную дозу для человека в 2000 мг метформина HCl, составляющего репаглинид и гидрохлорид метформина в зависимости от мг / м²).
Никаких доказательств канцерогенности у мышей не было обнаружено в 91-недельном исследовании канцерогенности на мышах в дозах до 1500 мг / кг / день (это примерно в четыре раза превышает максимальную рекомендуемую суточную дозу для человека в 2000 мг метформина HCl, составляющего репаглинид и гидрохлорид метформина, в зависимости от мг / м²).
Не было никаких доказательств мутагенного потенциала метформина-HCl только в следующем in vitro - тесты: тест Эймса (S. typhimurium), тест на мутацию гена (клетки лимфомы мыши) или тест на хромосомную аберрацию (лимфоциты человека). Результаты теста микроядер мыши in vivo также были отрицательными.
В исследовании фертильности на крысах метформин HCl вводили самцам и самкам крыс в дозах до 600 мг / кг / день. Не наблюдалось неблагоприятного воздействия на фертильность (это примерно в три раза превышает максимальную рекомендуемую суточную дозу для человека 2000 мг метформина HCl, компонента репаглинида и гидрохлорида метформина в расчете на мг / м²).
Используйте в определенных группах населения
Беременность
Беременность категории С
Не существует адекватных и контролируемых исследований у беременных женщин с репаглинидом и гидрохлоридом метформина или его отдельными компонентами. Поскольку исследования репродукции на животных не всегда предсказывают реакцию человека, репаглинид и гидрохлорид метформина, как и другие противодиабетические средства, следует использовать только во время беременности, если это явно необходимо.
Не было проведено никаких экспериментов на животных с комбинированными продуктами в репаглиниде и гидрохлориде метформина. Следующие данные основаны на исследованиях, которые проводились индивидуально с репаглинидом или метформином.
repaglinide
Репаглинид не был тератогенным у крыс в дозах 40 раз, а у кроликов - примерно в 0,8 раза больше клинического воздействия (в мг / м²) во время беременности. Потомки плотин крыс, подвергшихся воздействию репаглинида при 15-кратном клиническом воздействии на мг / м² - в течение 17-22 дней беременности и во время грудного вскармливания развились нетератогенные деформации скелета, которые состояли из укорочения, утолщения и изгиба плечевой кости в постнатальный период. , . Этот эффект не наблюдался в дозах до 2,5 раз клинического воздействия (в мг / м и выше 2; - в зависимости от обстоятельств) в дни с 1 по 22 беременности или в более высоких дозах в дни с 1 по 16 беременности. Соответствующее воздействие на человека еще не произошло, и поэтому безопасность введения репаглинида во время беременности или кормления грудью не может быть продемонстрирована.
Метформин HCl
Один только метформин HCl не был тератогенным у крыс или кроликов в дозах до 600 мг / кг / день. Это соответствует воздействию приблизительно в два-шесть раз почти максимальной эффективной суточной дозы для человека в 2000 мг метформина HCl компонента репаглинида и метформина гидрохлорида на основе сравнений поверхности тела для крыс и. Определение концентрации плода показало частичный плацентарный барьер против метформина.
Кормящие матери
Не было проведено исследований на кормящих животных с комбинацией репаглинид и гидрохлорид метформина. В исследованиях с отдельными компонентами как репаглинид, так и метформин выделяются с молоком кормящих крыс.
repaglinide
В репродуктивных исследованиях на крысах были обнаружены измеримые уровни репаглинидов в грудном молоке плотин, и у щенков наблюдались более низкие уровни сахара в крови. Перекрестные исследования показали, что изменения скелета могут быть вызваны у контрольных щенков, о которых заботятся обработанные плотины, хотя это произошло в меньшей степени, чем у щенков, получавших лечение в утробе матери.
Метформин HCl
Исследования на кормящих крысах с метформином HCl показывают, что он выделяется с молоком и достигает значений, сопоставимых с таковыми в плазме. Неизвестно, выделяются ли репаглинид или метформин с грудным молоком. Репаглинид и гидрохлорид метформина не рекомендуются кормящим матерям, так как это может вызвать гипогликемию у грудных детей.
Педиатрическое использование
Безопасность и эффективность репаглинида и гидрохлорида метформина у педиатрических пациентов не установлены. Репаглинид и гидрохлорид метформина не рекомендуются для детей.
Гериатрическое применение
Здоровые добровольцы, получавшие 2 мг репаглинида перед каждым из трех приемов пищи, не показали существенных различий в фармакокинетике репаглинида между группой пациентов <65 лет и 65 лет. У пациентов пожилого возраста репаглинид и гидрохлорид метформина следует тщательно титровать, чтобы определить минимальную дозу для достаточных гликемических эффектов, поскольку старение связано со снижением функции почек. У пожилых пациентов, особенно в возрасте 80 лет, коррекция дозы репаглинида и гидрохлорида метформина должна основываться на тщательной оценке почечной функции.
репаглинид и метформин гидрохлорид
Результаты исследования биоэквивалентности у здоровых добровольцев (Таблица 2) показал, что репаглинид и метформин гидрохлорид (репаглинид / метформин HCl) Комбинированные таблетки 1 мг / 500 мг и 2 мг / 500 мг являются биоэквивалентными для одновременного введения соответствующих доз репаглинида и метформина HCl в виде отдельных таблеток. Пропорциональность дозы репаглинида была продемонстрирована для репаглинида и гидрохлорида метформина (2 мг / 500 мг) и репаглинида и гидрохлорида метформина (1 мг / 500 мг).
Таблица 2: средние (SD) фармакокинетические параметры для репаглинида и метформина
Лечение | N | Фармакокинетический параметр | |
AUC (нг & мл; ч / мл) | Cmax (нг / мл) | ||
repaglinide | |||
a | 55 | 34,5 (13,3) | 26,0 (13,7) |
B | 55 | 35,0 (13,2) | 23,7 (12,5) |
C | 55 | 17,6 (6,6) | 12,9 (6,9) |
Метформин | |||
55 | 6041,9 (1494,6) | 838,8 (210,2) | |
B | 55 | 5871,6 (1352,6) | 805,9 (160,3) |
C | 55 | 5948,9 (1442,0) | 799,4 (174,6) |
Лечение: а = 2 мг / 500 мг репаглинида и таблетки гидрохлорида метформина B = 2 мг таблетки репаглинида + 500 мг таблетки метформина HCl C = 1 мг / 500 мг репаглинида и таблетки гидрохлорида метформина |
Поглощение и биодоступность
repaglinide: после однократного и многократного перорального приема у здоровых добровольцев или у пациентов с диабетом 2 типа пиковые значения плазменных препаратов (CMAX) происходят в течение 1 часа (Tmax). Репаглинид выводится из кровотока с периодом полураспада около 1 часа. Средняя абсолютная биодоступность составляет 56%. Когда репаглинид вводили с пищей, среднее значение Tmax не изменялось, но среднее значение Cmax и AUC (площадь ниже кривой времени / концентрации в плазме) были увеличены на 20% или.
Метформин HCl: Абсолютная биодоступность таблетки метформина HCl 500 мг в условиях голодания составляет приблизительно от 50% до 60%. Исследования пероральных доз таблеток метформина HCl от 500 до 1500 мг и от 850 до 2550 мг показывают, что пропорциональность дозы отсутствует при увеличении доз, что связано со снижением абсорбции, а не с изменением элиминации. Продукты уменьшают степень и слегка задерживают поглощение метформина, как на 40% ниже пиковая концентрация (Cmax) на 25% ниже диапазона концентрации в плазме (AUC) и 35-минутное продление времени до пиковой концентрации в плазме (Tmax) после введения одной таблетки по 850 мг метформина HCl с пищей по сравнению с той же таблеткой с введением натощак.. Клиническая значимость этих сокращений неизвестна.
Распределение
repaglinide: После внутривенного (IV) дозирования у здоровых добровольцев объем распределения в стационарном состоянии (Vss) составил 31 л, а общий клиренс тела (CL) - 38 л / ч. Связывание с белками и связывание с сывороточным альбумином человека превышали 98%.
Метформин HCl: кажущийся объем распределения (V / F) метформина после пероральной однократной дозы 850 мг мошенничества в среднем 654 ± 358 л. метформин небрежно связан с белками плазмы. Метформин делится на эритроциты, скорее всего, в зависимости от времени. При обычных клинических дозах и режимах дозирования метформина HCl, установившиеся концентрации метформина в плазме достигаются в течение 24-48 часов и обычно составляют <1 мкг / мл. Во время контролируемых клинических исследований, максимальные уровни метформина в плазме не превышали 5 мкг / мл даже в максимальных дозах.
Метаболизм и устранение
repaglinide: репаглинид полностью метаболизируется окислительной биотрансформацией и прямым конъюгацией с глюкуроновой кислотой после внутривенной или пероральной дозы. Основными метаболитами являются окисленная дикарбоновая кислота (М2), ароматический амин (М1) и ацилглюкуронид (М7). Было показано, что ферментная система цитохрома P-450, особенно 2C8 и 3A4, участвует в N-деалкилировании репаглинида до M2 и дальнейшем окислении до M1. Метаболиты не способствуют снижению уровня глюкозы репаглинидом. В течение 96 часов после дозирования 14C-репаглинид в виде разовой дозы, приблизительно 90% радиоактивной метки в фекалиях и приблизительно 8% в моче были восстановлены. Только 0,1% дозы удаляется в моче в качестве исходного соединения. Основной метаболит (М2) составлял 60% введенной дозы. Менее 2% препарата было извлечено в фекалиях. Репаглинид, по-видимому, является субстратом для активного переносчика поглощения в печени (органический анион, который транспортирует белок OATP1B1).
Метформин HCl: Внутривенные исследования однократной дозы у нормальных субъектов показывают, что метформин выводится с мочой без изменений и не подвергается метаболизму в печени (у людей не было выявлено метаболитов) или выделению желчи. Почечный клиренс примерно в 3,5 раза превышает клиренс креатинина, что указывает на то, что канальцевая секреция является основным путем элиминации метформина. После перорального приема приблизительно 90% поглощенного лекарственного средства выводится через почку в течение первых 24 часов, причем период полураспада секреции плазмы составляет приблизительно 6,2 часа. Период полувыведения в крови составляет приблизительно 17,6 часа, что указывает на то, что масса эритроцитов может быть частью распределения.