Zofrex

- Prevenção de eventos esqueléticos (fraturas patológicas, compressão espinhal, radiação ou cirurgia óssea ou hipercalcemia induzida por tumor) em adultos Pacientes com malignidades ósseas avançadas.

- Tratamento de pacientes adultos com hipercalcemia induzida por tumor (TIH).

- Prevenção de eventos esqueléticos (fraturas patológicas, compressão espinhal, radiação ou cirurgia óssea ou hipercalcemia induzida por tumor) em adultos Pacientes com malignidades ósseas avançadas.

- Tratamento de pacientes adultos com hipercalcemia induzida por tumor (TIH).

O Zofrex deve ser prescrito e administrado apenas a pacientes de profissionais de saúde com experiência na administração de bisfosfonatos intravenosos. Os pacientes tratados com Zofrex devem receber o folheto informativo e o cartão de lembrete do paciente.

Posologia

Prevenção de eventos esqueléticos em pacientes com malignidades ósseas avançadas

Adultos e idosos

A dose recomendada para prevenir eventos esqueléticos em pacientes com neoplasias ósseas avançadas é de 4 mg de ácido zoledrônico a cada 3 a 4 semanas.

Uma preparação oral de cálcio de 500 mg e 400 UI de vitamina D também deve ser administrada diariamente aos pacientes.

A decisão de tratar pacientes com metástases ósseas para evitar eventos esqueléticos deve levar em consideração que o efeito do tratamento começa em 2-3 meses.

Tratamento do TIH

Adultos e idosos

A dose recomendada para hipercalcemia (cálcio sérico corrigido à albumina> 12,0 mg / dl ou 3,0 mmol / l) é uma dose única de 4 mg de ácido zoledrônico.

Compromisso renal

TIH:

O tratamento com Zofrex em pacientes com TIH com insuficiência renal grave só deve ser considerado após a avaliação dos riscos e benefícios do tratamento. Nos estudos clínicos, pacientes com creatinina sérica> 400 µmol / l ou> 4,5 mg / dl excluídos. Não é necessário ajuste da dose em pacientes com TIH com creatinina sérica <400 µmol / l ou <4,5 mg / dl.

Prevenção de eventos relacionados ao esqueleto em pacientes com malignidades avançadas com ossos :

A creatinina sérica e a depuração da creatinina (CLcr) devem ser determinadas no início do tratamento com Zofrex em pacientes com mielomas múltiplos ou lesões ósseas metastáticas de tumores sólidos. O CLcr é calculado a partir da creatinina sérica usando a fórmula Cockcroft-Gault. Zofrex não é recomendado em doentes com compromisso renal grave antes do início do tratamento, que é definido como CLcr para esta população <30 ml / min. Em estudos clínicos com Zofrex, pacientes com creatinina sérica> 265 µmol / l ou> 3,0 mg / dl excluídos.

Para pacientes com função renal normal (definida como CRCL> 60 ml / min), o ácido zoledrônico 4 mg / 100 ml de solução para infusão pode ser administrado diretamente, sem preparação adicional.).

* as doses foram calculadas assumindo a AUC alvo de 0,66 (mg-h / l) (CLcr = 75 ml / min). Espera-se que as doses reduzidas atinjam a mesma AUC em pacientes com insuficiência renal que em pacientes com depuração da creatinina de 75 ml / min.

Após o início da terapia, a creatinina sérica deve ser medida antes de cada dose de Zofrex e o tratamento deve ser retido se a função renal se deteriorar. Nos estudos clínicos, a deterioração renal foi definida da seguinte forma:

- Para doentes com creatinina sérica basal normal (<1,4 mg / dl ou <124 µmol / l), um aumento de 0,5 mg / dl ou 44 µmol / l;

- Para pacientes com creatinina basal anormal (> 1,4 mg / dl ou> 124 µmol / l), um aumento de 1,0 mg / dl ou 88 µmol / L .

Em ensaios clínicos, o tratamento com Zofrex só foi retomado quando os níveis de creatinina diminuíram dentro de 10% da linha de base. O tratamento com Zofrex deve continuar na mesma dose que antes da interrupção do tratamento.

População pediátrica

A segurança e eficácia do ácido zoledrônico em crianças de 1 ano a 17 anos não foram estabelecidas. Os dados atualmente disponíveis são descritos na seção e 5.1, mas nenhuma recomendação sobre uma posologia pode ser feita.

Método de aplicação

Uso intravenoso.

Zofrex 4 mg / 100 ml solução para perfusão deve ser administrado como uma infusão intravenosa única em pelo menos 15 minutos.

Em doentes com função renal normal, definida como CRCL> 60 ml / min, o ácido zoledrónico 4 mg / 100 ml solução para perfusão não pode ser mais diluído.

Para preparar doses reduzidas para pacientes com linha de base de clcr 60 ml / min, consulte a Tabela 1 abaixo. Retire o volume especificado da solução de Zofrex do frasco e substitua-o por um volume igual de solução injetável estéril de cloreto de sódio-9 mg / ml (0,9%) ou solução injetável de glicose a 5%.

Quadro 1 : Preparação de doses reduzidas de Zofrex 4 mg / 100 ml solução para perfusão

Zofrex 4 mg / 100 ml solução para perfusão não deve ser misturado com outras soluções de perfusão e deve ser administrado como uma única solução intravenosa em uma linha de infusão separada.

Os pacientes devem ser mantidos bem hidratados antes e após a administração de Zofrex.

O Zofrex deve ser prescrito e administrado apenas a pacientes de profissionais de saúde com experiência na administração de bisfosfonatos intravenosos. Os pacientes tratados com Zofrex devem receber o folheto informativo e o cartão de lembrete do paciente.

Posologia

Prevenção de eventos esqueléticos em pacientes com malignidades ósseas avançadas

Adultos e idosos

A dose recomendada para prevenir eventos esqueléticos em pacientes com neoplasias ósseas avançadas é de 4 mg de Zofrex a cada 3 a 4 semanas.

Uma preparação oral de cálcio de 500 mg e 400 UI de vitamina D também deve ser administrada diariamente aos pacientes.

A decisão de tratar pacientes com metástases ósseas para evitar eventos esqueléticos deve levar em consideração que o efeito do tratamento começa em 2-3 meses.

Tratamento do TIH

Adultos e idosos

A dose recomendada para hipercalcemia (cálcio sérico corrigido à albumina> 12,0 mg / dl ou 3,0 mmol / l) é uma dose única de 4 mg de Zofrex.

Compromisso renal

TIH:

O tratamento com Zofrex em pacientes com TIH com insuficiência renal grave só deve ser considerado após a avaliação dos riscos e benefícios do tratamento. Nos estudos clínicos, pacientes com creatinina sérica> 400 Î1⁄4mol / l ou> 4,5 mg / dl excluídos. Não é necessário ajuste da dose em pacientes com TIH com creatinina sérica <400 Î1⁄4mol / l ou <4,5 mg / dl.

Prevenção de eventos relacionados ao esqueleto em pacientes com malignidades avançadas com ossos :

A creatinina sérica e a depuração da creatinina (CLcr) devem ser determinadas no início do tratamento com Zofrex em pacientes com mielomas múltiplos ou lesões ósseas metastáticas de tumores sólidos. O CLcr é calculado a partir da creatinina sérica usando a fórmula Cockcroft-Gault. Zofrex não é recomendado em doentes com compromisso renal grave antes do início do tratamento, que é definido como CLcr para esta população <30 ml / min. Em estudos clínicos com Zofrex, pacientes com creatinina sérica> 265 Î1⁄4mol / l ou> 3,0 mg / dl excluídos.

* As doses foram calculadas assumindo uma AUC alvo de 0,66 (mg-h / l) (CRCL = 75 ml / min). Espera-se que as doses reduzidas atinjam a mesma AUC em pacientes com insuficiência renal que em pacientes com depuração da creatinina de 75 ml / min.

Após o início da terapia, a creatinina sérica deve ser medida antes de cada dose de Zofrex e o tratamento deve ser retido se a função renal se deteriorar. Nos estudos clínicos, a deterioração renal foi definida da seguinte forma:

â-a Para pacientes com creatinina sérica basal normal (<1,4 mg / dl ou <124 Î1⁄4mol / l), um aumento de 0,5 mg / dl ou 44 Î1⁄4mol / l;

â-a Para pacientes com creatinina basal anormal (> 1,4 mg / dl ou> 124 Î1⁄4mol / l), um aumento de 1,0 mg / dl ou 88 Î1⁄4mol / L .

Em ensaios clínicos, o tratamento com Zofrex só foi retomado quando os níveis de creatinina diminuíram dentro de 10% da linha de base. O tratamento com Zofrex deve continuar na mesma dose que antes da interrupção do tratamento.

População pediátrica

A segurança e eficácia do Zofrex em crianças de 1 ano a 17 anos não foram estabelecidas.1 No entanto, nenhuma recomendação sobre posologia pode ser feita.

Método de aplicação

Uso intravenoso.

Zofrex 4 mg / 5 ml concentrado para solução para perfusão, posteriormente diluído em 100 ml, deve ser administrado como uma infusão intravenosa única em pelo menos 15 minutos.

Instruções para fazer doses reduzidas de Zofrex

subtraia uma quantidade adequada do concentrado necessário da seguinte maneira:

- 4,4 ml para dose de 3,5 mg

- 4,1 ml para dose de 3,3 mg

- 3,8 ml para dose de 3,0 mg

O concentrado de Zofrex não deve ser misturado com cálcio ou outras soluções de infusão que contenham cátions divalentes, como solução de anel lactante, e deve ser administrado como uma única solução intravenosa em uma linha de infusão separada.

Os pacientes devem ser mantidos bem hidratados antes e após a administração de Zofrex.

geral

Os pacientes devem ser examinados antes da administração de Zofrex para garantir que estejam adequadamente hidratados.

A superidratação deve ser evitada em pacientes com insuficiência cardíaca.

Parâmetros metabólicos padrão relacionados à hipercalcemia, como níveis séricos de cálcio, fosfato e magnésio, devem ser cuidadosamente monitorados após o início da terapia com Zofrex. Se ocorrer hipocalcemia, hipofosfatemia ou hipomagnesemia, pode ser necessária terapia suplementar a curto prazo. Pacientes com hipercalcemia não tratada geralmente apresentam alguma insuficiência renal, portanto, deve-se considerar um monitoramento cuidadoso da função renal.

Zofrex contém o mesmo ingrediente ativo que Aclasta (ácido zoledrônico). Os pacientes tratados com Zofrex não devem ser tratados com Aclasta ou qualquer outro bisfosfonato ao mesmo tempo, porque os efeitos combinados desses agentes são desconhecidos.

Falha renal

Pacientes com TIH e sinais de insuficiência renal devem ser avaliados adequadamente, levando em consideração se o uso potencial do tratamento com Zofrex supera o risco potencial.

A decisão de tratar pacientes com metástases ósseas para evitar eventos esqueléticos deve levar em consideração que o efeito do tratamento começa em 2-3 meses.

O Zofrex foi associado a relatos de disfunção renal. Fatores que podem aumentar o risco de deterioração renal incluem desidratação, disfunção renal pré-existente, múltiplos ciclos de Zofrex e outros bisfosfonatos e o uso de outros medicamentos nefrotóxicos. Embora o risco seja reduzido com uma dose de 4 mg de ácido zoledrônico administrada por 15 minutos, a função renal ainda pode se deteriorar. Piora renal, insuficiência renal e diálise foram relatadas em pacientes após a dose inicial ou uma dose única de 4 mg de ácido zoledrônico. Aumentos séricos de creatinina também ocorrem em alguns pacientes com administração crônica de Zofrex em doses recomendadas para prevenir eventos esqueléticos, embora com menos frequência.

Os pacientes devem ter seus níveis séricos de creatinina avaliados antes de cada dose de Zofrex. Doses mais baixas de ácido zoledrônico são recomendadas no início do tratamento em pacientes com metástases ósseas com insuficiência renal leve a moderada. Zofrex deve ser retido em pacientes que apresentam sinais de danos nos rins durante o tratamento. O Zofrex só deve ser retomado se a creatinina sérica retornar dentro de 10% do valor inicial. O tratamento com Zofrex deve continuar na mesma dose que antes da interrupção do tratamento.

Dados os possíveis efeitos do ácido zoledrônico na função renal, a falta de dados de segurança clínica em pacientes com insuficiência renal grave (em estudos clínicos definidos como creatinina sérica> 400 µmol / l ou> 4, 5 mg / dl para pacientes com TIH e> 265 µmol / l ou> 3, 0 mg / dl para pacientes com câncer ou. Metástases ósseas) no início e apenas dados farmacocinéticos limitados em pacientes com insuficiência renal grave no início (depuração da creatinina <30 ml / min), o uso de Zofrex em pacientes com insuficiência renal grave não é recomendado.

Insuficiência hepática

Como existem dados clínicos limitados em pacientes com insuficiência hepática grave, nenhuma recomendação específica pode ser feita para essa população de pacientes.

Osteonecrose

Osteonecrose da mandíbula

A osteonecrose Kiefer (ONJ) raramente foi relatada em ensaios clínicos e após a colocação no mercado em pacientes que recebem Zofrex.

O tratamento ou um novo curso de tratamento deve ser retardado em pacientes com lesões não cicatrizadas de tecidos moles abertos na boca, exceto em situações de emergência médica. Recomenda-se um exame odontológico com odontologia preventiva apropriada e uma avaliação benefício-risco individual antes do tratamento com bifosfonatos em pacientes com fatores de risco associados.

Os seguintes fatores de risco devem ser considerados ao avaliar o risco de ONJ de uma pessoa :

- Potência de bisfosfonato (risco mais alto de compostos altamente eficazes), via de administração (risco mais alto de administração parenteral) e dose cumulativa de bisfosfonato.

- câncer, condições comórbidas (por exemplo,. anemia, coagulopatias, infecção), tabagismo.

- Terapias acompanhantes: quimioterapia, inibidor da angiogênese, radioterapia no pescoço e na cabeça, corticosteróides.

- História de doenças dentárias, falta de higiene bucal, periodontite, tratamentos dentários invasivos (por exemplo,. extrações dentárias) e dentaduras mal ajustadas.

Todos os pacientes devem ser incentivados a manter uma boa higiene bucal, realizar exames dentários de rotina e relatar imediatamente sintomas bucais, como mobilidade dentária, dor, inchaço ou não cicatrização de feridas ou secreção durante o tratamento com Zofrex.

Durante o tratamento, procedimentos odontológicos invasivos devem ser realizados somente após cuidadosa consideração e evitados nas imediações da administração de ácido zoledrônico. A cirurgia dentária pode piorar a condição em pacientes que desenvolvem osteonecrose da mandíbula durante o tratamento com bifosfonato. Não há dados disponíveis para pacientes que precisam de cirurgia dentária para indicar se a interrupção do tratamento com bifosfonato reduz o risco de osteonecrose da mandíbula.

O plano de manejo para pacientes que desenvolvem ONJ deve ser elaborado em estreita colaboração entre o médico assistente e um dentista ou cirurgião oral com experiência em ONJ. Uma interrupção temporária do tratamento com ácido zoledrônico deve ser considerada até que a condição seja resolvida e os fatores de risco sejam mitigados o máximo possível.

Faça osteonecrose de outros locais anatômicos

A osteonecrose do canal auditivo externo foi relatada com bifosfonatos, principalmente em conexão com terapia de longo prazo. Os possíveis fatores de risco para osteonecrose do canal auditivo externo são consumo de esteróides e quimioterapia e / ou fatores de risco locais, como infecção ou trauma. A possibilidade de osteonecrose do canal auditivo externo deve ser considerada em pacientes que recebem bisfosfonatos com sintomas no ouvido, incluindo infecções crônicas no ouvido.

Também houve relatos esporádicos de osteonecrose em outros locais, incluindo quadril e fêmur, que foram relatados principalmente em pacientes adultos com câncer tratados com Zofrex.

Dor musculoesquelética

Após o lançamento, foram relatados pacientes com Zofrex, dor óssea, articular e / ou muscular intensa e ocasionalmente inepta. No entanto, esses relatórios eram raros. O tempo para os sintomas variou de um dia a vários meses após o início do tratamento. A maioria dos pacientes teve alívio dos sintomas após a interrupção do tratamento. Um subconjunto teve sintomas recorrentes quando tratado com Zofrex ou outro bisfosfonato novamente.

Fraturas atípicas do fêmur

Foi relatado que a terapia com bisfosfonato é uma fratura atípica de subtrocantor e fêmur diafisal, especialmente em pacientes que recebem tratamento prolongado para osteoporose. Esses transversais ou fraturas oblíquas curtas podem ocorrer em qualquer lugar ao longo do fêmur, logo abaixo do trocânter inferior até um pouco acima do supracondilar.. Essas fraturas ocorrem após um trauma mínimo ou inexistente, e alguns pacientes experimentam dor na coxa ou no ar, que geralmente está associada a características de imagem de fraturas por estresse, semanas a meses antes da apresentação de uma fratura fechada do fêmur. As fraturas são frequentemente bilaterais; portanto, o fêmur contralateral deve ser examinado em pacientes tratados com bifosfonato que tiveram uma fratura na coxa. A má cicatrização dessas fraturas também foi relatada. A descontinuação da terapia com bifosfonato em pacientes suspeitos de ter uma fratura atípica do fêmur deve ser considerada até a avaliação do paciente com base em uma avaliação de risco individual.

Durante o tratamento com bisfosfonato, os pacientes devem ser aconselhados a relatar dores na coxa, quadril ou compressão, e qualquer paciente que tenha esses sintomas deve ser examinado quanto a fraturas incompletas do fêmur.

Hipocalcemia

Hipocalcemia foi relatada em pacientes tratados com Zofrex. Arritmias cardíacas e efeitos colaterais neurológicos (incluindo cãibras, hipoestesia e tetania) foram relatados secundários a casos de hipocalcemia grave. Foram relatados casos de hipocalcemia grave que requerem hospitalização. Em alguns casos, a hipocalcemia pode ser fatal. Deve-se ter cuidado quando Zofrex é administrado com medicamentos conhecidos por causar hipocalcemia, pois eles podem ter um efeito sinérgico que leva a hipocalcemia grave. O cálcio sérico deve ser medido e a hipocalcemia deve ser corrigida antes do início da terapia com Zofrex. Os pacientes devem ser adequadamente suplementados com cálcio e vitamina D

geral

Os pacientes devem ser examinados antes da administração de Zofrex para garantir que estejam adequadamente hidratados.

A superidratação deve ser evitada em pacientes com insuficiência cardíaca.

Parâmetros metabólicos padrão relacionados à hipercalcemia, como níveis séricos de cálcio, fosfato e magnésio, devem ser cuidadosamente monitorados após o início da terapia com Zofrex. Se ocorrer hipocalcemia, hipofosfatemia ou hipomagnesemia, pode ser necessária terapia suplementar a curto prazo.

Pacientes com hipercalcemia não tratada geralmente apresentam alguma insuficiência renal, portanto, deve-se considerar um monitoramento cuidadoso da função renal.

Zofrex contém o mesmo ingrediente ativo que Zometa e Aclasta (Zofrex). Os pacientes tratados com Zofrex não devem ser tratados com Zometa ou Aclasta ou outros bisfosfonatos ao mesmo tempo, porque os efeitos combinados desses agentes são desconhecidos.

Falha renal

Pacientes com TIH com sinais de insuficiência renal devem ser avaliados adequadamente, levando em consideração se o uso potencial do tratamento com Zofrex supera o risco potencial.

A decisão de tratar pacientes com metástases ósseas para evitar eventos esqueléticos deve levar em consideração que o efeito do tratamento começa em 2-3 meses.

O Zofrex foi associado a relatos de disfunção renal. Fatores que podem aumentar o risco de deterioração renal incluem desidratação, disfunção renal pré-existente, múltiplos ciclos de Zofrex e outros bisfosfonatos e o uso de outros medicamentos nefrotóxicos. Embora o risco seja reduzido com uma dose de 4 mg de Zofrex, que é administrada por 15 minutos, a função renal ainda pode se deteriorar. Foram notificados agravamento renal, insuficiência renal e diálise em doentes após a dose inicial ou uma dose única de 4 mg de Zofrex.

Aumentos séricos de creatinina também ocorrem em alguns pacientes com administração crônica de Zofrex em doses recomendadas para prevenir eventos esqueléticos, embora com menos frequência.

Os pacientes devem ter seus níveis séricos de creatinina avaliados antes de cada dose de Zofrex. Doses mais baixas de Zofrex são recomendadas no início do tratamento em pacientes com metástases ósseas com insuficiência renal leve a moderada. Zofrex deve ser retido em pacientes que apresentam sinais de danos nos rins durante o tratamento. O Zofrex só deve ser retomado se a creatinina sérica retornar dentro de 10% do valor inicial. O tratamento com Zofrex deve continuar na mesma dose que antes da interrupção do tratamento.

Dados os possíveis efeitos do Zofrex na função renal, a falta de dados de segurança clínica em pacientes com insuficiência renal grave (em estudos clínicos definidos como creatinina sérica> 400 Î1⁄4mol / l ou> 4, 5 mg / dl para pacientes com TIH e> 265 Î1⁄4mol / l ou> 3, 0 mg / dl para pacientes com câncer ou. Metástases ósseas) no início e apenas dados farmacocinéticos limitados em pacientes com insuficiência renal grave no início (depuração da creatinina <30 ml / min), o uso de Zofrex em pacientes com insuficiência renal grave não é recomendado.

Insuficiência hepática

Como existem dados clínicos limitados em pacientes com insuficiência hepática grave, nenhuma recomendação específica pode ser feita para essa população de pacientes.

Osteonecrose

Osteonecrose da mandíbula

A osteonecrose Kiefer (ONJ) raramente foi relatada em ensaios clínicos e após a colocação no mercado em pacientes que recebem Zofrex.

O tratamento ou um novo curso de tratamento deve ser retardado em pacientes com lesões não cicatrizadas de tecidos moles abertos na boca, exceto em situações de emergência médica. Recomenda-se um exame odontológico com odontologia preventiva apropriada e uma avaliação benefício-risco individual antes do tratamento com bifosfonatos em pacientes com fatores de risco associados.

Os seguintes fatores de risco devem ser considerados ao avaliar o risco de ONJ de uma pessoa :

- Potência de bisfosfonato (risco mais alto de compostos altamente eficazes), via de administração (risco mais alto de administração parenteral) e dose cumulativa de bisfosfonatos.

- câncer, condições comórbidas (por exemplo,. anemia, coagulopatias, infecção), tabagismo.

- Terapias acompanhantes: quimioterapia, inibidor da angiogênese, radioterapia no pescoço e na cabeça, corticosteróides.

- História de doenças dentárias, falta de higiene bucal, periodontite, tratamentos dentários invasivos (por exemplo,. extrações de dentes) e próteses mal ajustadas

Todos os pacientes devem ser incentivados a manter uma boa higiene bucal, realizar exames dentários de rotina e relatar imediatamente sintomas bucais, como mobilidade dentária, dor, inchaço ou não cicatrização de feridas ou secreção durante o tratamento com Zofrex.

Durante o tratamento, procedimentos odontológicos invasivos devem ser realizados somente após cuidadosa consideração e evitados nas imediações da administração de Zofrex. A cirurgia dentária pode piorar a condição em pacientes que desenvolvem osteonecrose da mandíbula durante o tratamento com bifosfonato. Não há dados disponíveis para pacientes que precisam de cirurgia dentária para indicar se a interrupção do tratamento com bifosfonato reduz o risco de osteonecrose da mandíbula.

O plano de manejo para pacientes que desenvolvem ONJ deve ser elaborado em estreita colaboração entre o médico assistente e um dentista ou cirurgião oral com experiência em ONJ. Uma interrupção temporária do tratamento com Zofrex deve ser considerada até que a condição seja resolvida e os fatores de risco sejam mitigados na medida do possível.

Faça osteonecrose de outros locais anatômicos

A osteonecrose do canal auditivo externo foi relatada com bifosfonatos, principalmente em conexão com terapia de longo prazo. Os possíveis fatores de risco para osteonecrose do canal auditivo externo são consumo de esteróides e quimioterapia e / ou fatores de risco locais, como infecção ou trauma. A possibilidade de osteonecrose do canal auditivo externo deve ser considerada em pacientes que recebem bisfosfonatos com sintomas no ouvido, incluindo infecções crônicas no ouvido.

Também houve relatos esporádicos de osteonecrose em outros locais, incluindo quadril e fêmur, que foram relatados principalmente em pacientes adultos com câncer tratados com Zofrex.

Dor musculoesquelética

Após o lançamento, foram relatados pacientes com Zofrex, dor óssea, articular e / ou muscular intensa e ocasionalmente inepta. No entanto, esses relatórios eram raros.

O tempo para os sintomas variou de um dia a vários meses após o início do tratamento. A maioria dos pacientes teve alívio dos sintomas após a interrupção do tratamento. Um subconjunto teve sintomas recorrentes quando tratado com Zofrex ou outro bisfosfonato novamente.

Fraturas atípicas do fêmur

Foi relatado que a terapia com bisfosfonato é uma fratura atípica de subtrocantor e fêmur diafisal, especialmente em pacientes que recebem tratamento prolongado para osteoporose. Esses transversais ou fraturas oblíquas curtas podem ocorrer em qualquer lugar ao longo do fêmur, logo abaixo do trocânter inferior até um pouco acima do supracondilar.. Essas fraturas ocorrem após um trauma mínimo ou inexistente, e alguns pacientes experimentam dor na coxa ou no ar, que geralmente está associada a características de imagem de fraturas por estresse, semanas a meses antes da apresentação de uma fratura fechada do fêmur. As fraturas são frequentemente bilaterais; portanto, o fêmur contralateral deve ser examinado em pacientes tratados com bifosfonato que tiveram uma fratura na coxa. A má cicatrização dessas fraturas também foi relatada. A descontinuação da terapia com bifosfonato em pacientes suspeitos de ter uma fratura atípica do fêmur deve ser considerada até a avaliação do paciente com base em uma avaliação de risco individual.

Durante o tratamento com bisfosfonato, os pacientes devem ser aconselhados a relatar dores na coxa, quadril ou compressão, e qualquer paciente que tenha esses sintomas deve ser examinado quanto a fraturas incompletas do fêmur.

Hipocalcemia

Hipocalcemia foi relatada em pacientes tratados com Zofrex. Arritmias cardíacas e efeitos colaterais neurológicos (incluindo cãibras, hipoestesia e tetania) foram relatados secundários a casos de hipocalcemia grave. Foram relatados casos de hipocalcemia grave que requerem hospitalização. Em alguns casos, a hipocalcemia pode ser fatal. Deve-se ter cuidado quando Zofrex é administrado com medicamentos conhecidos por causar hipocalcemia, pois eles podem ter um efeito sinérgico que leva a hipocalcemia grave. O cálcio sérico deve ser medido e a hipocalcemia deve ser corrigida antes do início da terapia com Zofrex. Os pacientes devem ser adequadamente suplementados com cálcio e vitamina D

Resumo do perfil de segurança

A resposta aguda da fase com sintomas como dor óssea, febre, fadiga, artralgia, mialgia, rigidez e artrite, seguida de inchaço nas articulações, tem sido relatada com frequência dentro de três dias após a administração de Zofrex; esses sintomas geralmente desaparecem dentro de alguns dias (veja a descrição dos efeitos colaterais selecionados).

A seguir, são apresentados os importantes riscos identificados com o Zofrex nas indicações aprovadas:

Compromisso renal, osteonecrose da mandíbula, reação aguda da fase, hipocalcemia, fibrilação atrial, anafilaxia, doença pulmonar intersticial. A frequência de cada um desses riscos identificados é mostrada na Tabela 2.

Lista tabular de efeitos colaterais

Os seguintes efeitos colaterais, listados na Tabela 2, foram acumulados em estudos clínicos e relatam após a colocação no mercado após tratamento predominantemente crônico com 4 mg de ácido zoledrônico

Quadro 2

Os efeitos colaterais são classificados nas posições de frequência, a mais comum primeiro, com a seguinte convenção: Muito comum (> 1/10), comum (> 1/100 a <1/10), incomum (> 1/1, 000 a <1/100), raro (> 1/1000 - <1/1 (<1. 000), desconhecido (não pode ser estimado a partir dos dados disponíveis).

Descrição dos efeitos colaterais selecionados

Compromisso renal

O Zofrex foi associado a relatos de disfunção renal. Em uma análise conjunta de dados de segurança de estudos de registro de zofrex para evitar eventos esqueléticos em pacientes com neoplasias avançadas com ossos, a frequência de eventos adversos com disfunção renal foi, onde é suspeito, que você é parente do Zofrex (Efeitos colaterais) da seguinte forma: mieloma múltiplo (3,2%) Câncer de próstata (3,1%) Câncer de mama (4,3%) Pulmão e outros tumores sólidos (3,2%). Fatores que podem aumentar o risco de deterioração renal incluem desidratação, disfunção renal preexistente, múltiplos ciclos de Zofrex ou outros bisfosfonatos e uso concomitante de medicamentos nefrotóxicos ou o uso de um tempo de infusão mais curto do que o atualmente recomendado. Piora renal, insuficiência renal e diálise foram relatadas em pacientes após a dose inicial ou uma dose única de 4 mg de ácido zoledrônico.

Osteonecrose da mandíbula

Foram relatados casos de osteonecrose da mandíbula, principalmente em pacientes com câncer tratados com drogas que inibem a reabsorção óssea, como o zofrex. Muitos desses pacientes também receberam quimioterapia e corticosteróides e mostraram sinais de infecção local, incluindo osteomielite. A maioria dos relatórios se refere a pacientes com câncer após extração dentária ou outras práticas odontológicas.

Fibrilação atrial

Em um estudo controlado randomizado e duplo-cego de três anos, avaliando a eficácia e a segurança do ácido zoledrônico 5 mg uma vez por ano, vs. placebo no tratamento da osteoporose pós-menopausa (PMO) Fraude a incidência geral de fibrilação atrial em 2,5% (96 de 3.862) e 1,9% (75 de 3.852) em pacientes que tomam ácido zoledrônico em 5 mg e.. A taxa de fibrilação atrial de eventos adversos graves foi de 1,3% (51 de 3.862) e 0,6% (22 de 3.852) em pacientes em uso de ácido zoledrônico 5 mg e.. O desequilíbrio observado neste estudo não foi observado em outros estudos com ácido zoledrônico, incluindo aqueles com zofrex (ácido zoledrônico) 4 mg a cada 3-4 semanas em pacientes oncológicos. O mecanismo por trás do aumento da incidência de fibrilação atrial neste único ensaio clínico é desconhecido.

Reação aguda de fase

Essa reação indesejável ao medicamento consiste em uma constelação de sintomas que incluem febre, mialgia, dor de cabeça, dor nas extremidades, náusea, vômito, diarréia, artralgia e artrite, seguidos por inchaço nas articulações. O tempo de início é "3 dias após a infusão de zofrex, e a reação também é chamada de" tipo gripe "? ou "public can"? Sintomas.

Fraturas atípicas do fêmur

As seguintes reações foram relatadas durante a experiência pós-comercialização (frequência rara) :

Fraturas atípicas do fêmur subtrocantérico e diafisal (efeitos colaterais da classe bisphopsphonate).

RAMs relacionadas à hipocalcemia

Hipocalcemia é um risco identificado importante com Zofrex nas indicações aprovadas. Com base na revisão dos casos de ensaios clínicos e pós-comercialização, há evidências suficientes para demonstrar uma ligação entre a terapia com Zofrex, o evento de hipocalcemia relatado e o desenvolvimento secundário de uma arritmia cardíaca. Há também evidências de uma ligação entre hipocalcemia e eventos neurológicos secundários relatados nesses casos, incluindo cãibras, hipoestesia e tetânica.

Notificação de efeitos colaterais suspeitos

É importante relatar efeitos colaterais suspeitos após a aprovação do medicamento. Permite o monitoramento contínuo da relação benefício-risco do medicamento. Solicita-se aos profissionais de saúde que relatem efeitos colaterais suspeitos através do sistema Yellow Card em: www.mhra.gov.uk/yellowcard ou pesquisem o MHRA Yellow Card no Google Play ou na Apple App Store.

Resumo do perfil de segurança

A resposta aguda da fase com sintomas como dor óssea, febre, fadiga, artralgia, mialgia, rigidez e artrite, seguida de inchaço nas articulações, tem sido relatada com frequência dentro de três dias após a administração de Zofrex; esses sintomas geralmente desaparecem dentro de alguns dias (veja a descrição dos efeitos colaterais selecionados).

A seguir, são apresentados os importantes riscos identificados com o Zofrex nas indicações aprovadas:

Compromisso renal, osteonecrose da mandíbula, reação aguda da fase, hipocalcemia, fibrilação atrial, anafilaxia, doença pulmonar intersticial. A frequência de cada um desses riscos identificados é mostrada na Tabela 1.

Lista tabular de efeitos colaterais

Os seguintes efeitos colaterais, listados na Tabela 1, foram acumulados a partir de estudos clínicos e relatam após a colocação no mercado após tratamento predominantemente crônico com 4 mg de Zofrex

Quadro 1

Os efeitos colaterais são classificados nos títulos da frequência mais comum primeiro, usando a seguinte convenção: Muito comum (> 1/10), comum (> 1/100, <1/10), incomum (> 1/1, 000, <1 / 100), raro (> 1 / 10.000, <1 / 1.0000), muito raro. 000), desconhecido (não pode ser estimado a partir dos dados disponíveis).

Descrição dos efeitos colaterais selecionados

Compromisso renal

O Zofrex foi associado a relatos de disfunção renal. Em uma análise conjunta de dados de segurança de estudos de registro de zofrex para evitar eventos esqueléticos em pacientes com neoplasias avançadas com ossos, a frequência de eventos adversos com disfunção renal foi, onde é suspeito, que você é parente do Zofrex (Efeitos colaterais) da seguinte forma: mieloma múltiplo (3,2%) Câncer de próstata (3,1%) Câncer de mama (4,3%) Pulmão e outros tumores sólidos (3,2%). Fatores que podem aumentar o risco de deterioração renal incluem desidratação, disfunção renal preexistente, múltiplos ciclos de Zofrex ou outros bisfosfonatos e uso concomitante de medicamentos nefrotóxicos ou o uso de um tempo de infusão mais curto do que o atualmente recomendado. Foram notificados agravamento renal, insuficiência renal e diálise em doentes após a dose inicial ou uma dose única de 4 mg de Zofrex.

Osteonecrose da mandíbula

Foram relatados casos de osteonecrose da mandíbula, principalmente em pacientes com câncer tratados com drogas que inibem a reabsorção óssea, como o zofrex. Muitos desses pacientes também receberam quimioterapia e corticosteróides e mostraram sinais de infecção local, incluindo osteomielite. A maioria dos relatórios se refere a pacientes com câncer após extração dentária ou outras práticas odontológicas.

Fibrilação atrial

Num estudo controlado randomizado e duplo-cego de três anos, em que a eficácia e a segurança de Zofrex 5 mg foram avaliadas uma vez por ano.. placebo no tratamento da osteoporose pós-menopausa (OMP) Fraude a incidência geral de fibrilação atrial em 2,5% (96 de 3.862) e 1,9% (75 de 3.852) em pacientes que tomam Zofrex 5 mg e.. A taxa de fibrilação atrial de eventos adversos graves foi de 1,3% (51 de 3,862) e 0,6% (22 de 3.852) em pacientes que tomaram Zofrex 5 mg e.. O desequilíbrio observado neste estudo não foi observado em outros estudos com Zofrex, incluindo aqueles com Zofrex 4 mg a cada 3-4 semanas em pacientes oncológicos. O mecanismo por trás do aumento da incidência de fibrilação atrial neste único ensaio clínico é desconhecido.

Reação aguda de fase

Essa reação indesejável ao medicamento consiste em uma constelação de sintomas que incluem febre, mialgia, dor de cabeça, dor nas extremidades, náusea, vômito, diarréia, artralgia e artrite, seguidos por inchaço nas articulações. O tempo de início é "3 dias após a infusão de zofrex, e a reação também é chamada de" tipo gripe "? ou "public can"? Sintomas.

Fraturas atípicas do fêmur

As seguintes reações foram relatadas durante a experiência pós-comercialização (frequência rara): subtrocantor atípico e fraturas do fêmur diafísico (efeitos colaterais da classe bisfosfonato).

RAMs relacionadas à hipocalcemia

Hipocalcemia é um risco identificado importante com Zofrex nas indicações aprovadas. Com base na revisão dos casos de ensaios clínicos e pós-comercialização, há evidências suficientes para demonstrar uma ligação entre a terapia com Zofrex, o evento de hipocalcemia relatado e o desenvolvimento secundário de uma arritmia cardíaca. Há também evidências de uma ligação entre hipocalcemia e eventos neurológicos secundários relatados nesses casos, incluindo cãibras, hipoestesia e tetânica.

Notificação de efeitos colaterais suspeitos

É importante relatar efeitos colaterais suspeitos após a aprovação do medicamento. Permite o monitoramento contínuo da relação benefício-risco do medicamento. Solicita-se aos profissionais de saúde que relatem efeitos colaterais suspeitos através do sistema Yellow Card em: www.mhra.gov.uk/yellowcard.

A experiência clínica com uma overdose aguda de Zofrex é limitada. Foi relatada administração defeituosa de doses de até 48 mg de ácido zoledrônico. Pacientes que receberam doses mais altas que as recomendadas devem ser cuidadosamente monitorados, pois foram observadas disfunção renal (incluindo insuficiência renal) e anormalidades nos eletrólitos séricos (incluindo cálcio, fósforo e magnésio). No caso de hipocalcemia, as infusões de gluconato de cálcio devem ser administradas conforme clinicamente indicado.

A experiência clínica com uma overdose aguda de Zofrex é limitada. Foi relatada administração defeituosa de doses de até 48 mg de Zofrex. Pacientes que receberam doses mais altas que as recomendadas devem ser cuidadosamente monitorados, pois foram observadas disfunção renal (incluindo insuficiência renal) e anormalidades nos eletrólitos séricos (incluindo cálcio, fósforo e magnésio). No caso de hipocalcemia, as infusões de gluconato de cálcio devem ser administradas conforme clinicamente indicado.

Grupo farmacoterapêutico: Medicamentos para o tratamento de doenças ósseas, bisfosfonatos, código ATC: M05BA08

O ácido zoledrônico pertence à classe dos bisfosfonatos e atua principalmente nos ossos. É um inibidor da reabsorção óssea osteoclástica.

O efeito seletivo dos bisfosfonatos nos ossos é baseado na sua alta afinidade pelos ossos mineralizados, mas o mecanismo molecular exato que inibe a atividade osteoclástica ainda não está claro. Em estudos de longo prazo em animais, o ácido zoledrônico inibe a reabsorção óssea sem afetar a formação, mineralização ou propriedades mecânicas do osso.

O ácido zoledrônico não é apenas um inibidor eficaz da reabsorção óssea, mas também possui várias propriedades antitumorais que podem contribuir para sua eficácia geral no tratamento de doenças ósseas metastáticas. As seguintes propriedades foram demonstradas em estudos pré-clínicos :

- In vivo : Inibição da reabsorção óssea osteoclástica, que altera o microambiente da medula óssea e torna menos benéfico o crescimento das células tumorais, a atividade antiangiogênica e a atividade de alívio da dor.

- in vitro : Inibição da proliferação de osteoblastos, atividade citostática e proapoptótica direta em células tumorais, efeito citostático sinérgico com outros medicamentos contra o câncer, atividade anti-adesão / invasão.

O estudo clínico leva à prevenção de eventos relacionados ao esqueleto em pacientes com neoplasias avançadas com ossos

O primeiro estudo randomizado, duplo-cego e controlado por placebo comparou 4 mg de ácido zoledrônico com placebo para evitar eventos relacionados ao esqueleto (SREs) em pacientes com câncer de próstata. O ácido zoledrônico 4 mg reduziu significativamente a proporção de pacientes que tiveram pelo menos um evento esquelético (SRE) e atrasou o tempo médio para o primeiro SRE em> 5 meses e reduziu a incidência anual de eventos por taxa de morbidade do esqueleto do paciente. A análise de eventos múltiplos mostrou uma redução de risco de 36% no desenvolvimento de SREs no grupo de 4 mg de ácido zoledrônico em comparação ao placebo. Pacientes que receberam 4 mg de ácido zoledrônico relataram um aumento menor na dor do que pacientes que receberam placebo, e a diferença foi significativa nos meses 3, 9, 21 e 24. Menos ácido zoledrônico 4 mg pacientes sofreram fraturas patológicas. Os efeitos do tratamento foram menos pronunciados em pacientes com lesões blásticas. Os resultados de eficácia são apresentados na Tabela 3.

Em um segundo estudo com tumores sólidos que não sejam câncer de mama ou próstata, o ácido zoledrônico 4 mg reduziu significativamente a proporção de pacientes com SRE, atrasou o tempo médio para o primeiro SRE em> 2 meses e reduziu a taxa de morbidade esquelética. A análise de eventos múltiplos mostrou uma redução de risco de 30,7% no desenvolvimento de SREs no grupo de 4 mg de ácido zoledrônico em comparação ao placebo. Os resultados de eficácia são apresentados na Tabela 4.

* Inclui fraturas vertebrais e não vertebrais

** Contas para todos os eventos esqueléticos, o número total e a hora de cada evento durante o estudo

NR: Não alcançado

NA Não aplicável

* Inclui fraturas vertebrais e não vertebrais

** Contas para todos os eventos esqueléticos, o número total e a hora de cada evento durante o estudo

NR: Não alcançado

NA Não aplicável

Em um terceiro estudo randomizado, duplo-cego, de fase III, 4 mg de ácido zoledrônico ou 90 mg de pamidronato foram comparados a cada 3 a 4 semanas com pacientes com mieloma múltiplo ou câncer de mama com pelo menos uma lesão óssea. Os resultados mostraram que o ácido zoledrônico 4 mg mostrou uma eficácia comparável ao 90 mg de pamidronato na prevenção de SREs. A análise de múltiplos eventos mostrou uma redução significativa do risco de 16% nos pacientes tratados com ácido zoledrônico de 4 mg em comparação aos pacientes que receberam pamidronato. Os resultados de eficácia são apresentados na Tabela 5.

* Inclui fraturas vertebrais e não vertebrais

** Contas para todos os eventos esqueléticos, o número total e a hora de cada evento durante o estudo

NR: Não alcançado

NA Não aplicável

O ácido zoledrônico 4 mg também estava em um duplo-cego, randomizado, estudo controlado por placebo em 228 pacientes com metástases ósseas documentadas devido ao câncer de mama, o efeito de 4 mg de ácido zoledrônico na razão de eventos esqueléticos (SRE) avaliar, calculado como o número total de eventos SRE (sem hipercalcemia e ajustado para fratura anterior) dividido pelo período de risco geral. Os pacientes receberam 4 mg de ácido zoledrônico ou placebo a cada quatro semanas durante um ano. Os pacientes foram distribuídos uniformemente entre os grupos tratados com ácido zoledrônico e placebo.

A taxa de SRE (eventos / pessoa / ano) foi de 0,628 para o ácido zoledrônico e 1,096 para o placebo. A proporção de pacientes com pelo menos um SRE (sem hipercalcemia) foi de 29,8% no grupo tratado com ácido zoledrônico, em comparação com 49,6% no grupo placebo (p = 0,003). O tempo médio até o início do primeiro SRE não foi atingido no braço tratado com ácido zoledrônico no final do estudo e foi significativamente estendido em comparação ao placebo (p = 0, 007). O ácido zoledrônico 4 mg reduziu o risco de SREs em uma análise de eventos múltiplos (taxa de risco = 0, 59, p = 0, 019) em 41% em comparação ao placebo.

No grupo tratado com ácido zoledrônico, foi observada uma melhora estatisticamente significativa nos valores da dor (usando o Inventário de Dor Curta, BPI) após 4 semanas e em qualquer momento subsequente durante o estudo em comparação com o placebo (Figura 1). O escore de dor para o ácido zoledrônico foi consistentemente abaixo da linha de base e a redução da dor foi acompanhada por uma tendência de redução do escore analgésico.

Figura 1: Alterações médias em comparação com o valor inicial dos valores do BPI. Diferenças estatisticamente significativas são marcadas (* p <0,05) para a comparação do tratamento (4 mg de ácido zoledrônico vs. Placebo)

O ensaio clínico resulta no tratamento do TIH

Estudos clínicos sobre hipercalcemia induzida por tumor (TIH) mostraram que os efeitos do ácido zoledrônico são caracterizados por uma diminuição na excreção sérica de cálcio e urincalcium. Nos estudos de determinação da dose da fase I em pacientes com hipercalcemia induzida por tumor leve a moderada (TIH), as doses efetivas testadas estavam na faixa de aproximadamente 1,2-2,5 mg.

Para avaliar os efeitos de 4 mg de ácido zoledrônico no pamidronat 90 mg, os resultados de dois estudos multicêntricos centrais em pacientes com TIH foram combinados em uma análise pré-planejada. Houve uma normalização mais rápida do cálcio sérico corrigido no dia 4 para 8 mg de ácido zoledrônico e no dia 7 para 4 mg e 8 mg de ácido zoledrônico. As seguintes taxas de resposta foram observadas:

Quadro 6 : Proporção de respondentes completos, durante o dia nos estudos combinados de TIH

O tempo médio para a fraude normocalcemia 4 dias. O tempo médio para recidiva (re-aumento do cálcio sérico corrigido à albumina> 2,9 mmol / l) foi de 30 a 40 dias em pacientes tratados com ácido zoledrônico em comparação com 17 dias naqueles tratados com 90 mg de pamidronato (p- Valores: 0,001 para 4 mg e 0,0. Não houve diferenças estatisticamente significativas entre as duas doses de ácido zoledrônico.

Em estudos clínicos, 69 pacientes que recidivaram ou foram refratários ao tratamento inicial (ácido zoledrônico 4 mg, 8 mg ou pamidronat 90 mg) foram retirados com 8 mg de ácido zoledrônico. A taxa de resposta nesses pacientes foi de cerca de 52%. Como esses pacientes foram retirados apenas com a dose de 8 mg, não há dados disponíveis para comparação com a dose de 4 mg de ácido zoledrônico.

Em estudos clínicos realizados em pacientes com hipercalcemia induzida por tumor (TIH), o perfil geral de segurança dos três grupos de tratamento (ácido zoledrônico 4 e 8 mg e pamidronato 90 mg) foi semelhante em tipo e gravidade.

População pediátrica

O estudo clínico leva ao tratamento de osteogênese grave imperfeita em pacientes pediátricos com idades entre 1 e 17 anos

Os efeitos do ácido zoledrônico intravenoso no tratamento de pacientes pediátricos (idades de 1 a 17 anos) com osteogênese imperfeita grave (tipos I, III e IV) foram relatados em um estudo aberto internacional, multicêntrico, randomizado e com 74 e.. O período de tratamento do estudo foi de 12 meses, precedido por uma fase de triagem de 4 a 9 semanas, na qual suplementos de vitamina D e cálcio elementar foram tomados por pelo menos 2 semanas. No programa clínico, pacientes com idade entre 1 e <3 anos recebem 0,025 mg / kg de ácido zoledrônico (até uma dose única máxima de 0,35 mg) a cada 3 meses e pacientes de 3 a 17 anos recebiam 0,05 mg / kg de ácido zoledrônico (até uma dose única máxima de 0,83 mg) a cada 3 meses. Foi realizado um estudo de extensão para investigar a segurança geral e renal a longo prazo do ácido zoledrônico uma vez por ano ou duas vezes por ano durante o período de tratamento de extensão de 12 meses em crianças tratadas com ácido zoledrônico ou pamidronato por um ano no estudo principal.

O objetivo primário do estudo foi a variação percentual na densidade lombar da coluna lombar (DMO) após 12 meses de tratamento desde o início. Os efeitos estimados do tratamento na DMO foram semelhantes, mas o projeto do teste não foi suficientemente robusto para determinar uma eficácia não inferior para o ácido zoledrônico. Em particular, não havia evidência clara de eficácia na frequência de fraturas ou dor. Os eventos adversos da fratura de ossos longos nas extremidades inferiores foram de cerca de 24% (fêmur) e 14% (tíbia) dos pacientes tratados com ácido zoledrônico em comparação com 12% e 5% dos pacientes tratados com pamidronato com osteogênese imperfeita grave, independentemente do tipo de doença e causalidade, mas a incidência geral de fraturas foi comparável em pacientes tratados com ácido zoledrônico e pamidronato: 43% (32/74) vs 41% (31/76). A interpretação do risco de fratura é confundida pelo fato de que fraturas são eventos comuns em pacientes com osteogênese grave imperfeita como parte do processo da doença.

O tipo de efeitos colaterais observados nessa população foi semelhante aos observados anteriormente em adultos com neoplasias ósseas avançadas. Os efeitos colaterais, classificados nas posições de frequência, são mostrados na Tabela 7. É utilizada a seguinte classificação convencional: muito comum (> 1/10), comum (> 1/100 a <1/10), incomum (> 1/100 a <1/100), raro (> 1/100 - <1 / 1.000), muito raro (<1/10. 000), desconhecido (não pode ser estimado a partir dos dados disponíveis).

Quadro 7 : Efeitos colaterais observados em pacientes pediátricos com osteogênese grave imperfeita₁

₁ Eventos adversos que ocorrem com frequências <5% foram medicamente avaliados e foi demonstrado que esses casos correspondem ao perfil de segurança bem estabelecido do Zofrex

Em pacientes pediátricos com osteogênese grave imperfeita, o ácido zoledrônico parece estar associado a um risco mais pronunciado de reações de fase aguda, hipocalcemia e taquicardia inexplicável em comparação ao pamidronato, mas essa diferença diminuiu após infusões subsequentes.

Grupo farmacoterapêutico: Medicamentos para o tratamento de doenças ósseas, bisfosfonatos, código ATC: M05 BA 08.

Zofrex pertence à classe dos bisfosfonatos e afeta principalmente os ossos. É um inibidor da reabsorção óssea osteoclástica.

O efeito seletivo dos bisfosfonatos nos ossos é baseado na sua alta afinidade pelos ossos mineralizados, mas o mecanismo molecular exato que inibe a atividade osteoclástica ainda não está claro. Em estudos de longo prazo em animais, o Zofrex inibe a reabsorção óssea sem afetar a formação, mineralização ou propriedades mecânicas do osso.

O Zofrex não é apenas um inibidor eficaz da reabsorção óssea, mas também possui várias propriedades antitumorais que podem contribuir para sua eficácia geral no tratamento de doenças ósseas metastáticas. As seguintes propriedades foram demonstradas em estudos pré-clínicos :

- in vivo: Inibição da reabsorção óssea osteoclástica, que altera o microambiente da medula óssea, o que a torna menos propícia ao crescimento de células tumorais, atividade antiangiogênica e atividade de alívio da dor.

- in vitro: Inibição da proliferação de osteoblastos, atividade citostática e proapoptótica direta em células tumorais, efeito citostático sinérgico com outros medicamentos contra o câncer, atividade antiadhesão / invasão.

O estudo clínico leva à prevenção de eventos relacionados ao esqueleto em pacientes com neoplasias avançadas com ossos

O primeiro estudo randomizado, duplo-cego e controlado por placebo comparou Zofrex 4 mg com placebo para prevenir eventos relacionados ao esqueleto (SREs) em pacientes com câncer de próstata. Zofrex 4 mg reduziu significativamente a proporção de pacientes que tiveram pelo menos um evento esquelético (SRE) e atrasou o tempo médio para o primeiro SRE em> 5 meses e reduziu a incidência anual de eventos por taxa de morbidade do esqueleto do paciente. A análise de eventos múltiplos mostrou uma redução de risco de 36% no desenvolvimento de SREs no grupo Zofrex em comparação com o placebo. Os pacientes que receberam Zofrex relataram menos dor que os pacientes com placebo, e a diferença foi significativa nos meses 3, 9, 21 e 24. Menos pacientes com Zofrex sofreram fraturas patológicas. Os efeitos do tratamento foram menos pronunciados em pacientes com lesões blásticas. Os resultados de eficácia são apresentados na Tabela 2.

Em um segundo estudo com tumores sólidos que não sejam câncer de mama ou próstata, Zofrex 4 mg reduziu significativamente a proporção de pacientes com SRE e atrasou o tempo médio para o primeiro SRE em> 2 meses e reduziu a taxa de morbidade esquelética. A análise de eventos múltiplos mostrou uma redução de risco de 30,7% no desenvolvimento de SREs no grupo Zofrex em comparação com o placebo. Os resultados de eficácia são apresentados na Tabela 3.

Máx

N

214

208

214

208

208

Proporção de pacientes com SREs (%)

38

49

17

25

26

33

valor p

0,028

0,052

0,119

Hora mediana no SRE (dias)

488

321

NR

NR

NR

NR

valor p

0,009

0,020

0,055

Taxa de morbidade do esqueleto

0,77

1,47

0,20

0,45

0,42

0,89

valor p

0,005

0,023

0,060

Redução do risco de sofrer de vários eventos ** (%)

36

-

NA

NA

bem

bem

valor p

0,002

NA

NA

* Inclui fraturas vertebrais e não vertebrais

** Contas para todos os eventos esqueléticos, o número total e a hora de cada evento durante o estudo

NR: Não alcançado

NA Não aplicável

Máx

N

257

250

257

250

250

250

Proporção de pacientes com SREs (%)

39

48

16

22

29

34

valor p

0,039

0,064

0,173

Hora mediana no SRE (dias)

236

155

NR

NR

424

307

valor p

0,009

0,020

0,079

Taxa de morbidade do esqueleto

1.74

2.71

0,39

0,63

1.24

1,89

valor p

0,012

0,066

0,099

** (%)

30,7

-

NA

NA

NA

bem

na

valor p

0,003

NA

NA

* Inclui fraturas vertebrais e não vertebrais

** Contas para todos os eventos esqueléticos, o número total e a hora de cada evento durante o estudo

NR: Não alcançado

NA Não aplicável

Em um terceiro estudo randomizado, duplo-cego, fase III, 4 mg de zofrex ou 90 mg de pamidronat foram comparados a cada 3 a 4 semanas em pacientes com mieloma múltiplo ou câncer de mama com pelo menos uma lesão óssea. Os resultados mostraram que Zofrex 4 mg mostrou uma eficácia comparável a 90 mg de pamidronat na prevenção de SREs. A análise de múltiplos eventos mostrou uma redução significativa do risco de 16% nos pacientes tratados com Zofrex 4 mg em comparação aos pacientes que receberam pamidronato. Os resultados de eficácia são apresentados na Tabela 4.

Máx

N

561

555

561

555

561

555

Proporção de pacientes com SREs (%)

48

52

37

39

19

24

valor p

0,198

0,653

0,037

Hora mediana no SRE (dias)

376

356

NR

714

NR

NR

valor p

0,151

0,672

0,026

Taxa de morbidade do esqueleto

1.04

1,39

0,53

0,60

0,47

0,71

valor p

0,084

0,614

0,015

Redução de risco no sofrimento de vários eventos ** (%)

16

-

NA

NA

bem

bem

valor p

0,030

NA

NA

* Inclui fraturas vertebrais e não vertebrais

** Contas para todos os eventos esqueléticos, o número total e a hora de cada evento durante o estudo

NR: Não alcançado

NA Não aplicável

Zofrex também foi estudado em um duplo-cego, randomizado, estudo controlado por placebo em 228 pacientes com metástases ósseas documentadas devido ao câncer de mama para avaliar o efeito do Zofrex na proporção de eventos esqueléticos (SRE) calculado como o número total de eventos SRE (sem hipercalcemia e ajustado para fratura anterior) dividido pelo. Os pacientes receberam 4 mg de Zofrex ou placebo a cada quatro semanas durante um ano. Os pacientes foram distribuídos uniformemente entre os grupos tratados com Zofrex e placebo.

A taxa de SRE (eventos / pessoa / ano) foi de 0,628 para Zofrex e 1,096 para placebo. A proporção de pacientes com pelo menos um SRE (sem hipercalcemia) foi de 29,8% no grupo Zofrex tratado, em comparação com 49,6% no grupo placebo (p = 0,003). O tempo médio até o início do primeiro SRE não foi atingido no braço tratado com Zofrex no final do estudo e foi significativamente estendido em comparação ao placebo (p = 0, 007). O Zofrex reduziu o risco de SREs em uma análise de eventos múltiplos (taxa de risco = 0, 59, p = 0, 019) em 41% em comparação ao placebo.

No grupo tratado com Zofrex, foi observada uma melhora estatisticamente significativa nos valores da dor (usando o inventário de dor curta, IBP) após 4 semanas e em qualquer momento subsequente durante o estudo em comparação com o placebo (Figura 1). O escore de dor para Zofrex foi consistentemente abaixo da linha de base e a redução da dor foi acompanhada por uma tendência de redução do escore analgésico.

Quadro 1 : Alterações médias nas pontuações do BPI desde a linha de base. Diferenças estatisticamente significativas são pronunciadas.

(* p <0,05) para a comparação do tratamento (4 mg de Zofrex vs. Placebo)

O ensaio clínico resulta no tratamento do TIH

Estudos clínicos sobre hipercalcemia induzida por tumor (TIH) mostraram que os efeitos do Zofrex são caracterizados por uma diminuição na excreção de cálcio e cálcio na urina. Nos estudos de determinação da dose da fase I em pacientes com hipercalcemia induzida por tumor leve a moderada (TIH), as doses efetivas testadas estavam na faixa de aproximadamente 1,2-2,5 mg.

Para avaliar os efeitos de 4 mg de Zofrex no pamidronat 90 mg, os resultados de dois estudos multicêntricos centrais em pacientes com TIH foram combinados em uma análise pré-planejada. Houve uma normalização mais rápida do cálcio sérico corrigido no dia 4 para Zofrex 8 mg e no dia 7 para Zofrex 4 mg e 8 mg. As seguintes taxas de resposta foram observadas:

Quadro 5: Participação de respondentes completos, durante o dia nos estudos combinados do TIH

O tempo médio para a fraude normocalcemia 4 dias. O tempo médio para recidiva (re-aumento do cálcio sérico corrigido à albumina> 2,9 mmol / l) foi de 30 a 40 dias em pacientes tratados com Zofrex por 17 dias naqueles tratados com 90 mg de pamidronato (valores p: 0, 001 para 4 mg e 0,007 para 8. Não houve diferenças estatisticamente significativas entre as duas doses de zofrex.

Em estudos clínicos, 69 pacientes que recidivaram ou não responderam ao tratamento inicial (Zofrex 4 mg, 8 mg ou pamidronat 90 mg) foram retirados com Zofrex 8 mg. A taxa de resposta nesses pacientes foi de cerca de 52%. Como esses pacientes foram retirados apenas com a dose de 8 mg, não há dados disponíveis para comparação com a dose de 4 mg de Zofrex.

Em estudos clínicos realizados em pacientes com hipercalcemia induzida por tumor (TIH), o perfil geral de segurança foi semelhante em tipo e gravidade nos três grupos de tratamento (Zofrex 4 e 8 mg e pamidronat 90 mg).

População pediátrica

Resultados de ensaios clínicos para o tratamento de osteogênese grave imperfeita em pacientes pediátricos com idades entre 1 e 17 anos

Os efeitos do zofrex intravenoso no tratamento de pacientes pediátricos (de 1 a 17 anos) com osteogênese imperfeita grave (tipos I, III e IV) foram relatados em um estudo aberto internacional, multicêntrico, randomizado, com 74 e.. O período de tratamento do estudo foi de 12 meses, precedido por uma fase de triagem de 4 a 9 semanas, na qual suplementos de vitamina D e cálcio elementar foram tomados por pelo menos 2 semanas. No programa clínico, pacientes com idade entre 1 e <3 anos recebem 0,025 mg / kg de Zofrex (até uma dose única máxima de 0,35 mg) a cada 3 meses e pacientes de 3 a 17 anos recebiam 0,05 mg / kg de Zofrex (até uma dose única máxima de 0,83 mg) a cada 3 meses. Foi realizado um estudo de extensão para investigar a segurança geral e renal a longo prazo do Zofrex uma vez por ano ou duas vezes por ano durante o período de tratamento de extensão de 12 meses em crianças tratadas com Zofrex ou pamidronat por um ano no estudo principal.

O objetivo primário do estudo foi a variação percentual na densidade lombar da coluna lombar (DMO) após 12 meses de tratamento desde o início. Os efeitos estimados do tratamento na DMO foram semelhantes, mas o desenho do estudo não foi suficientemente robusto para determinar uma eficácia não inferior para o Zofrex. Em particular, não havia evidência clara de eficácia na frequência de fraturas ou dor. Os eventos adversos da fratura de ossos longos nas extremidades inferiores foram de cerca de 24% (fêmur) e 14% (tíbia) relatado por pacientes tratados com Zofrex em comparação com 12% e 5% dos pacientes tratados com pamidronat com osteogênese imperfeita grave, independentemente do tipo de doença e causalidade, mas a incidência geral de fraturas foi comparável para os pacientes tratados com Zofrex e pamidronat: 43% (32/74) vs 41% (31/76).

A interpretação do risco de fratura é confundida pelo fato de que fraturas são eventos comuns em pacientes com osteogênese grave imperfeita como parte do processo da doença.

O tipo de efeitos colaterais observados nessa população foi semelhante aos observados anteriormente em adultos com neoplasias ósseas avançadas. Os efeitos colaterais classificados nas posições de frequência são mostrados na Tabela 6. É utilizada a seguinte classificação convencional: muito comum (> 1/10), comum (> 1/100, <1/10), incomum (> 1/1, 000, <1/100), raro (> 1/10.000 , <1 / 1.000), muito raro (<1/10. 000), desconhecido (não pode ser estimado a partir dos dados disponíveis).

Quadro 6: Efeitos colaterais em pacientes pediátricos com osteogênese grave imperfeita ₁

₁ Eventos adversos que ocorrem com frequências <5% foram medicamente avaliados e foi demonstrado que esses casos correspondem ao perfil de segurança bem estabelecido do Zofrex

Em pacientes pediátricos com osteogênese grave imperfeita, o Zofrex parece estar associado a um risco mais pronunciado de reações de fase aguda, hipocalcemia e taquicardia inexplicável em comparação ao pamidronato, mas essa diferença diminuiu após infusões subsequentes.

Infusões individuais e múltiplas de 5 e 15 minutos de ácido zoledrônico de 2, 4, 8 e 16 mg em 64 pacientes com metástases ósseas mostraram os seguintes dados farmacocinéticos, que eram independentes da dose.

Após o início da infusão de ácido zoledrônico, as concentrações plasmáticas de ácido zoledrônico aumentaram rapidamente e atingiram o pico no final do período de infusão, seguido de um rápido declínio para <10% do pico após 4 horas e <1% do pico após 24 horas, com um período mais longo subsequente de concentrações muito baixas, não exceda 0,1% do pico antes da segunda infusão de ácido zoledrônico no dia 28.

O ácido zoledrônico administrado por via intravenosa é eliminado por um processo trifásico: desaparecimento rápido em duas fases do ciclo sistêmico com meias-vidas de t_± 0,24 e t_½Î2 1,87 horas seguidas de uma longa fase de eliminação com uma meia-vida de eliminação terminal de t_½Î3 146 horas. Não houve acúmulo de ácido zoledrônico no plasma após várias doses, que foram administradas a cada 28 dias. O ácido zoledrônico não é metabolizado e excretado inalterado pelo rim. Nas primeiras 24 horas, 39 ± 16% da dose administrada é recuperada na urina, enquanto o restante está principalmente ligado ao tecido ósseo. É liberado muito lentamente do tecido ósseo para a circulação sistêmica e excretado pelo rim. A liberdade total de movimento é de 5,04 ± 2,5 l / h, independentemente da dose e independentemente do sexo, idade, raça e peso corporal. Um aumento no tempo de infusão de 5 para 15 minutos levou a uma diminuição de 30% na concentração de ácido zoledrônico no final da infusão, mas não teve efeito na área sob a concentração plasmática em comparação com a curva de tempo.

A variabilidade interpaciente dos parâmetros farmacocinéticos do ácido zoledrônico foi alta, como acontece com outros bisfosfonatos.

Não existem dados farmacocinéticos para o ácido zoledrônico em doentes com hipercalcemia ou em doentes com insuficiência hepática. O ácido zoledrônico não inibe as enzimas P450 humanas in vitro, não mostra biotransformação e, em experiências com animais, <3% da dose administrada foi recuperada nas fezes, o que não indica nenhum papel relevante da função hepática na farmacocinética do ácido zoledrônico.

A depuração renal do ácido zoledrônico correlacionou-se com a depuração da creatinina, com depuração renal sendo 75 ± 33% da depuração da creatinina, que foi em média 84 ± 29 ml / min (variação de 22 a 143 ml / min) nos 64 pacientes com câncer examinados ) mostrou. A análise populacional mostrou que, para um paciente com depuração da creatinina de 20 ml / min (insuficiência renal grave) ou 50 ml / min (insuficiência moderada), a depuração prevista correspondente do ácido zoledrônico é de 37% ou.. Dados farmacocinéticos limitados estão disponíveis em pacientes com insuficiência renal grave (depuração da creatinina <30 ml / min).

Num estudo in vitro, o ácido zoledrônico mostrou uma baixa afinidade pelos componentes celulares do sangue humano, com uma taxa média de concentração plasmática no sangue de 0,59 em uma faixa de concentração de 30 ng / ml a 5000 ng / ml. A ligação às proteínas plasmáticas é baixa, com a fração não ligada variando de 60% a 2 ng / ml a 77% a 2000 ng / ml de ácido zoledrônico.

Populações especiais

Pacientes pediátricos

Dados farmacocinéticos limitados em crianças com osteogênese grave imperfeita sugerem que a farmacocinética do ácido zoledrônico em crianças de 3 a 17 anos é semelhante à dos adultos com uma dose semelhante de mg / kg. Idade, peso corporal, gênero e depuração da creatinina não parecem afetar a exposição sistêmica ao ácido zoledrônico.

Infusões individuais e múltiplas de 5 e 15 minutos de Zofrex de 2, 4, 8 e 16 mg em 64 pacientes com metástases ósseas mostraram os seguintes dados farmacocinéticos, que eram independentes da dose.

Após o início da infusão de Zofrex, as concentrações plasmáticas do medicamento aumentaram rapidamente e atingiram o pico no final do período de infusão, seguido de um rápido declínio para <10% do pico após 4 horas e <1% do pico após 24 horas, com um período mais longo subsequente de concentrações muito baixas, não exceda 0,1% do pico antes da segunda infusão do medicamento no dia 28.

O Zofrex administrado por via intravenosa é eliminado por um processo trifásico: desaparecimento rápido em duas fases do ciclo sistêmico com meias-vidas de tâ½î ± 0,24 e tâ½î2 1,87 horas, seguido por uma longa fase de eliminação com uma meia-vida de eliminação terminal de tâ½î3 146 horas. Não houve acúmulo de medicação no plasma administrado após várias doses do medicamento a cada 28 dias. O Zofrex não é metabolizado e excretado inalterado pelo rim. Nas primeiras 24 horas, 39 ± 16% da dose administrada é recuperada na urina, enquanto o restante está principalmente ligado ao tecido ósseo.

É liberado muito lentamente do tecido ósseo para a circulação sistêmica e excretado pelo rim. A liberação total do corpo é de 5,04 ± 2,5 l / h, independentemente da dose e independentemente do sexo, idade, raça e peso corporal. O aumento no tempo de infusão de 5 para 15 minutos levou a uma diminuição de 30% na concentração de Zofrex no final da infusão, mas não teve efeito na área abaixo da concentração plasmática em comparação com a curva de tempo.

A variabilidade interpaciente dos parâmetros farmacocinéticos do Zofrex foi alta, como acontece com outros bisfosfonatos.

Não existem dados farmacocinéticos para Zofrex em doentes com hipercalcemia ou em doentes com insuficiência hepática. O Zofrex não inibe as enzimas P450 humanas in vitro, não mostra biotransformação e em experimentos com animais <3% da dose administrada foi recuperada nas fezes, o que não indica um papel relevante da função hepática na farmacocinética do Zofrex.

A depuração renal de Zofrex correlacionou-se com a depuração da creatinina, com a depuração renal representando 75 ± 33% da depuração da creatinina, que foi em média 84 ± 29 ml / min (variação de 22 a 143 ml / min) nos 64 pacientes com câncer examinados) mostrou. A análise populacional mostrou que, para um paciente com depuração da creatinina de 20 ml / min (insuficiência renal grave) ou 50 ml / min (insuficiência moderada), a depuração prevista correspondente de Zofrex 37% ou.. Dados farmacocinéticos limitados estão disponíveis em pacientes com insuficiência renal grave (depuração da creatinina <30 ml / min).

Em um in vitro - O estudo mostrou ao Zofrex uma baixa afinidade pelos componentes celulares do sangue humano, com uma taxa média de concentração plasmática no sangue de 0,59 em uma faixa de concentração de 30ng / ml a 5000ng / ml. A ligação às proteínas plasmáticas é baixa, com a fração não ligada variando de 60% a 2ng / ml a 77% a 2000ng / ml de Zofrex.

Populações especiais

Pacientes pediátricos

Dados farmacocinéticos limitados em crianças com osteogênese grave imperfeita sugerem que a farmacocinética do Zofrex em crianças de 3 a 17 anos é semelhante à dos adultos com uma dose semelhante de mg / kg. Idade, peso corporal, gênero e depuração da creatinina não parecem afetar a exposição sistêmica do Zofrex.

Toxicidade aguda

A dose única intravenosa não letal mais alta foi de 10 mg / kg de peso corporal em camundongos e 0,6 mg / kg em ratos.

Toxicidade subcrônica e crônica

O ácido zoledrônico foi bem tolerado se fosse administrado por via subcutânea a ratos e por via intravenosa a cães em doses de até 0,02 mg / kg por dia durante 4 semanas. A administração de 0,001 mg / kg / dia por via subcutânea em ratos e 0,005 mg / kg por via intravenosa a cada 2-3 dias em cães por um período de até 52 semanas também foi bem tolerada.

O achado mais comum em estudos de doses repetidas foi o aumento da espongiosa primária nas metáfises dos ossos longos em animais em crescimento em quase todas as doses, um achado que refletia a atividade antirresorptiva farmacológica do composto.

As margens de segurança em relação aos efeitos renais foram baixas nos estudos parenterais de longo prazo com doses repetidas em animais com insuficiência renal, mas os valores acumulados de eventos não desejados (NOAELs) na dose única (1,6 mg / kg) e estudos com doses múltiplas de até um mês (0,06-0,6 mg / kg / dia) não mostrou efeitos renais em doses, que correspondeu ou excedeu a dose terapêutica mais alta pretendida em humanos. A administração repetida a longo prazo em doses contendo a dose terapêutica mais alta pretendida de ácido zoledrônico em humanos resultou em efeitos toxicológicos em outros órgãos, incluindo trato gastrointestinal, fígado, baço e pulmões e em locais de injeção intravenosa.

toxicidade reprodutiva

O ácido zoledrônico foi teratogênico no rato em doses subcutâneas> 0,2 mg / kg. Embora não tenha sido observada teratogenicidade ou fetotoxicidade no coelho, foi encontrada toxicidade materna. A distocia foi observada na dose mais baixa (0,01 mg / kg de peso corporal) testada no rato.

Mutagenicidade e potencial carcinogênico

O ácido zoledrônico não foi mutagênico nos testes de mutagenicidade realizados, e os testes de carcinogenicidade não forneceram evidências de potencial carcinogênico.

Toxicidade aguda

A dose única intravenosa não letal mais alta foi de 10 mg / kg de peso corporal em camundongos e 0,6 mg / kg em ratos.

Toxicidade subcrônica e crônica

O Zofrex foi bem tolerado quando administrado por via subcutânea em ratos e por via intravenosa em cães em doses de até 0,02 mg / kg por dia durante 4 semanas. A administração de 0,001 mg / kg / dia por via subcutânea em ratos e 0,005 mg / kg por via intravenosa a cada 2-3 dias em cães por um período de até 52 semanas também foi bem tolerada.

O achado mais comum em estudos de doses repetidas foi o aumento da espongiosa primária nas metáfises dos ossos longos em animais em crescimento em quase todas as doses, um achado que refletia a atividade antirresorptiva farmacológica do composto.

As margens de segurança em relação aos efeitos renais foram baixas nos estudos parenterais de longo prazo com doses repetidas em animais com insuficiência renal, mas os valores acumulados de eventos não desejados (NOAELs) na dose única (1,6 mg / kg) e estudos com doses múltiplas de até um mês (0,06-0,6 mg / kg / dia) não mostrou efeitos renais em doses, que correspondeu ou excedeu a dose terapêutica mais alta pretendida em humanos. A administração repetida a longo prazo em doses contendo a dose terapêutica mais alta pretendida de Zofrex em humanos resultou em efeitos toxicológicos em outros órgãos, incluindo trato gastrointestinal, fígado, baço e pulmões e em locais de injeção intravenosa.

toxicidade reprodutiva

Zofrex foi teratogênico no rato em doses subcutâneas> 0,2 mg / kg. Embora não tenha sido observada teratogenicidade ou fetotoxicidade no coelho, foi encontrada toxicidade materna. A distocia foi observada na dose mais baixa (0,01 mg / kg de peso corporal) testada no rato.

Mutagenicidade e potencial carcinogênico

O Zofrex não foi mutagênico nos testes de mutagenicidade realizados, e os testes de carcinogenicidade não forneceram evidências de potencial carcinogênico.

Este medicamento não deve entrar em contato com soluções contendo cálcio e não deve ser misturado com outros medicamentos na mesma linha de infusão ou administrado por via intravenosa.

Para evitar possíveis incompatibilidades, o concentrado de Zofrex deve ser diluído com solução de cloreto de sódio a 0,9% p / v ou solução de glicose a 5% p / v.

o medicamento não deve ser misturado com cálcio ou outras soluções de infusão divalentes contendo cátions, como solução de lactato-ringer e administrado como uma única solução intravenosa em uma linha de infusão separada.

Técnicas assépticas devem ser seguidas na fabricação da infusão. Apenas para uso único.

Somente uma solução clara, sem partículas e sem descoloração deve ser usada.

Os profissionais de saúde são aconselhados a não descartar o Zofrex não utilizado através do sistema de esgoto doméstico.

medicamentos não utilizados ou resíduos devem ser descartados de acordo com os requisitos locais.

Antes da administração, 5,0 ml de concentrado de um frasco para injetáveis ou o volume do concentrado tomado conforme necessário com 100 ml de solução para infusão sem cálcio (solução de cloreto de sódio a 0,9% p / v ou solução de glicose a 5% p / v) devem ser diluídos ainda mais.

Técnicas assépticas devem ser seguidas durante a preparação da infusão.

Apenas para uso único.

Somente uma solução clara, livre de partículas e descoloração, deve ser usada.

Os profissionais de saúde são aconselhados a não descartar o Zofrex não utilizado através do sistema de esgoto doméstico.

Qualquer medicamento ou material residual não utilizado deve ser descartado de acordo com os requisitos locais.