Zixadox

Zixadox é indicado para o tratamento da esquizofrenia, como monoterapia para o tratamento agudo de episódios maníacos ou mistos bipolares e como um complemento ao lítio ou valproato para o tratamento de manutenção do transtorno bipolar. Zixadox intramuscular é indicado para agitação aguda em pacientes esquizofrênicos. Ao decidir entre os tratamentos alternativos disponíveis para a condição que necessita de tratamento, o prescritor deve considerar a descoberta da maior capacidade da ziprasidona para prolongar o intervalo QT / QTc em comparação com vários outros medicamentos antipsicóticos. O prolongamento do intervalo QTc está associado em alguns outros medicamentos à capacidade de causar arritmia do tipo torsade de pointes, uma taquicardia ventricular polimórfica potencialmente fatal e morte súbita. Em muitos casos, isso levaria à conclusão de que outros medicamentos deveriam ser julgados primeiro. Ainda não se sabe se a ziprasidona causará torsade de pointes ou aumentará a taxa de morte súbita

Esquizofrenia

Zixadox é indicado para o tratamento da esquizofrenia. A eficácia da ziprasidona oral foi estabelecida em quatro ensaios controlados a curto prazo (4 e 6 semanas) de pacientes esquizofrênicos adultos e em um estudo de manutenção de pacientes esquizofrênicos adultos estáveis.

Transtorno bipolar I (episódios agudos mistos ou maníacos e tratamento de manutenção como um adjunto ao lítio ou ao valproato)

Zixadox é indicado como monoterapia para o tratamento agudo de episódios maníacos ou mistos associados ao transtorno bipolar I. A eficácia foi estabelecida em dois estudos de monoterapia de três semanas em pacientes adultos.

O zixadox é indicado como um complemento ao lítio ou valproato para o tratamento de manutenção do transtorno bipolar I. A eficácia foi estabelecida em um estudo de manutenção em pacientes adultos. A eficácia do Zixadox como monoterapia para o tratamento de manutenção do transtorno bipolar I não foi avaliada sistematicamente em ensaios clínicos controlados.

Tratamento agudo da agitação na esquizofrenia

O Zixadox intramuscular é indicado para o tratamento da agitação aguda em pacientes esquizofrênicos para os quais o tratamento com ziprasidona é apropriado e que precisam de medicação antipsicótica intramuscular para controle rápido da agitação. A eficácia da ziprasidona intramuscular para agitação aguda na esquizofrenia foi estabelecida em ensaios controlados de um dia de pacientes esquizofrênicos agitados

"Agitação psicomotor" é definida no DSM-IV como "atividade motora excessiva associada a uma sensação de tensão interna". Pacientes esquizofrênicos com agitação geralmente manifestam comportamentos que interferem no diagnóstico e no atendimento, por exemplo., comportamentos ameaçadores, comportamento crescente ou urgente ou comportamento auto-esgotado, levando os médicos ao uso de medicamentos antipsicóticos intramusculares para obter controle imediato da agitação.

Como não há experiência em relação à segurança da administração de ziprasidona intramuscular a pacientes esquizofrênicos que já tomam ziprasidona oral, a prática de coadministração não é recomendada.

A ziprasidona intramuscular destina-se apenas ao uso intramuscular e não deve ser administrada por via intravenosa.

Esquizofrenia

Seleção de dose

As cápsulas de Zixadox devem ser administradas com uma dose diária inicial de 20 mg duas vezes ao dia com alimentos. Em alguns pacientes, a dose diária pode ser subsequentemente ajustada com base no estado clínico individual até 80 mg duas vezes ao dia. Os ajustes de dosagem, se indicados, geralmente devem ocorrer em intervalos não inferiores a 2 dias, pois o estado estacionário é alcançado dentro de 1 a 3 dias. Para garantir o uso da dose eficaz mais baixa, os pacientes devem normalmente ser observados para melhora por várias semanas antes do ajuste da dose para cima.

A eficácia na esquizofrenia foi demonstrada em um intervalo de doses de 20 mg a 100 mg duas vezes ao dia em ensaios clínicos de curto prazo, controlados por placebo. Houve tendências em direção à resposta à dose na faixa de 20 mg a 80 mg duas vezes ao dia, mas os resultados não foram consistentes. Um aumento para uma dose superior a 80 mg duas vezes ao dia geralmente não é recomendado. A segurança de doses acima de 100 mg duas vezes ao dia não foi avaliada sistematicamente em ensaios clínicos.

Tratamento de manutenção

Embora não haja um corpo de evidência disponível para responder à pergunta de quanto tempo um paciente tratado com ziprasidona deve permanecer nele, um estudo de manutenção em pacientes que foram sintomaticamente estáveis e depois randomizados para continuar com ziprasidona ou mudar para placebo demonstrou um atraso no tempo de recidiva para pacientes que receberam Zixadox. Nenhum benefício adicional foi demonstrado para doses acima de 20 mg duas vezes ao dia. Os pacientes devem ser reavaliados periodicamente para determinar a necessidade de tratamento de manutenção.

Transtorno bipolar I (episódios agudos mistos ou maníacos e tratamento de manutenção como um adjunto ao lítio ou ao valproato)

Tratamento agudo de episódios maníacos ou mistos

Seleção de dose - A ziprasidona oral deve ser administrada na dose diária inicial de 40 mg duas vezes ao dia com alimentos. A dose pode então ser aumentada para 60 mg ou 80 mg duas vezes ao dia no segundo dia de tratamento e subsequentemente ajustada com base na tolerância e eficácia dentro da faixa de 40 mg duas vezes ao dia. Nos ensaios clínicos de dose flexível, a dose média diária administrada foi de aproximadamente 120 mg.

Tratamento de manutenção (como um complemento ao lítio ou valproato)

Continue o tratamento na mesma dose em que o paciente foi inicialmente estabilizado, na faixa de 40 mg duas vezes ao dia com alimentos. Os pacientes devem ser reavaliados periodicamente para determinar a necessidade de tratamento de manutenção.

Tratamento agudo da agitação na esquizofrenia

Dosagem intramuscular

A dose recomendada é de 10 mg a 20 mg, administrada conforme necessário até uma dose máxima de 40 mg por dia. Doses de 10 mg podem ser administradas a cada duas horas; doses de 20 mg podem ser administradas a cada quatro horas até um máximo de 40 mg / dia. A administração intramuscular de ziprasidona por mais de três dias consecutivos não foi estudada.

Se for indicada terapia a longo prazo, as cápsulas orais de cloridrato de ziprasidona devem substituir a administração intramuscular o mais rápido possível.

Como não há experiência em relação à segurança da administração de ziprasidona intramuscular a pacientes esquizofrênicos que já tomam ziprasidona oral, a prática de coadministração não é recomendada.

A ziprasidona intramuscular destina-se apenas ao uso intramuscular e não deve ser administrada por via intravenosa.

Preparação intramuscular para administração

O Zixadox para injeção (mesilato de ziprasidona) deve ser administrado apenas por injeção intramuscular e não deve ser administrado por via intravenosa. Os frascos para injetáveis de dose única requerem reconstituição antes da administração.

Adicione 1,2 mL de água estéril para injeção ao frasco para injetáveis e agite vigorosamente até que todo o medicamento seja dissolvido. Cada ml de solução reconstituída contém 20 mg de ziprasidona. Para administrar uma dose de 10 mg, retire 0,5 mL da solução reconstituída. Para administrar uma dose de 20 mg, retire 1,0 mL da solução reconstituída. Qualquer porção não utilizada deve ser descartada. Como nenhum agente conservante ou bacteriostático está presente neste produto, a técnica asséptica deve ser usada na preparação da solução final. Este medicamento não deve ser misturado com outros medicamentos ou solventes que não sejam água estéril para injeção. Os medicamentos parenterais devem ser inspecionados visualmente quanto a partículas e descoloração antes da administração, sempre que a solução e o recipiente permitirem.

Dosagem em populações especiais

Oral

Geralmente, os ajustes de dosagem não são necessários com base na idade, sexo, raça ou insuficiência renal ou hepática. Zixadox não é aprovado para uso em crianças ou adolescentes.

Intramuscular

A ziprasidona intramuscular não foi avaliada sistematicamente em pacientes idosos ou em pacientes com insuficiência hepática ou renal. Como o excipiente de ciclodextrina é eliminado por filtração renal, a ziprasidona intramuscular deve ser administrada com cautela em pacientes com insuficiência renal. Os ajustes posológicos não são necessários com base no gênero ou raça.

Prolongamento QT

Devido ao prolongamento do intervalo QT relacionado à dose de ziprasidona e à associação conhecida de arritmias fatais com prolongamento do intervalo QT por alguns outros medicamentos, a ziprasidona é contra-indicada :

• em pacientes com histórico conhecido de prolongamento do intervalo QT (incluindo síndrome do intervalo QT longo congênito)
• em pacientes com infarto agudo recente do miocárdio
• em pacientes com insuficiência cardíaca não compensada

Não foram realizados estudos farmacocinéticos / farmacodinâmicos entre ziprasidona e outros medicamentos que prolongam o intervalo QT. Um efeito aditivo da ziprasidona e outros medicamentos que prolongam o intervalo QT não pode ser excluído. Portanto, a ziprasidona não deve ser administrada com :

• dofetilida, sotalol, quinidina, outros antiarrítmicos das classes Ia e III, mesoridazina, tioridazina, clorpromazina, droperidol, pimozida, esparfloxacina, gatifloxacina, moxifloxacina, halofantrina, mefloquina, pentamidina, trióxido de arsênico, acetato de levometil.
• outros medicamentos que demonstraram prolongamento do intervalo QT como um de seus efeitos farmacodinâmicos e têm esse efeito descrito nas informações completas de prescrição como uma contra-indicação ou um aviso em caixa ou em negrito.

Hipersensibilidade

A ziprasidona é contra-indicada em indivíduos com hipersensibilidade conhecida ao produto.

AVISO

Incluído como parte do PRECAUÇÕES seção.

PRECAUÇÕES

Maior mortalidade em pacientes idosos com psicose relacionada à demência

Pacientes idosos com psicose relacionada à demência tratados com medicamentos antipsicóticos têm um risco aumentado de morte. O Zixadox não é aprovado para o tratamento da psicose relacionada à demência.

Prolongamento do QT e risco de morte súbita

O uso de ziprasidona deve ser evitado em combinação com outros medicamentos que prolongam o intervalo QTc. Além disso, os médicos devem estar atentos à identificação de outros medicamentos que foram consistentemente observados para prolongar o intervalo QTc. Esses medicamentos não devem ser prescritos com ziprasidona. A ziprasidona também deve ser evitada em pacientes com síndrome do QT longo congênito e em pacientes com histórico de arritmias cardíacas.

Um estudo comparando diretamente o efeito prolongador do intervalo QT / QTc da ziprasidona oral com vários outros medicamentos eficazes no tratamento da esquizofrenia foi realizado em pacientes voluntários. Na primeira fase do estudo, os ECGs foram obtidos no momento da concentração plasmática máxima quando o medicamento foi administrado isoladamente. Na segunda fase do estudo, os ECGs foram obtidos no momento da concentração plasmática máxima, enquanto o medicamento foi co-administrado com um inibidor do metabolismo do medicamento pelo CYP4503A4.

Na primeira fase do estudo, a alteração média no QTc da linha de base foi calculada para cada medicamento, usando uma correção baseada em amostra que remove o efeito da freqüência cardíaca no intervalo QT. O aumento médio no QTc da linha de base da ziprasidona variou de aproximadamente 9 a 14 ms maior que em quatro dos medicamentos comparadores (risperidona, olanzapina, quetiapina e haloperidol), mas foi aproximadamente 14 ms menor que o prolongamento observado para a tioridazina.

Na segunda fase do estudo, o efeito da ziprasidona no comprimento do QTc não foi aumentado pela presença de um inibidor metabólico (cetoconazol 200 mg duas vezes ao dia).

Em ensaios controlados por placebo, a ziprasidona oral aumentou o intervalo QTc em comparação com o placebo em aproximadamente 10 ms na dose diária mais alta recomendada de 160 mg. Em ensaios clínicos com ziprasidona oral, os eletrocardiogramas de 2/2988 (0,06%) pacientes que receberam Zixadox e 1/440 (0,23%) pacientes que receberam placebo revelaram intervalos de QTc que excedem o limite potencialmente clinicamente relevante de 500 ms. Nos pacientes tratados com ziprasidona, nenhum dos casos sugeriu um papel da ziprasidona. Um paciente tinha um histórico de QTc prolongado e uma medição de triagem de 489 ms; QTc foi de 503 ms durante o tratamento com ziprasidona. O outro paciente apresentou um QTc de 391 ms no final do tratamento com ziprasidona e, ao mudar para a tioridazina, foram realizadas medições de QTc de 518 e 593 ms.

Alguns medicamentos que prolongam o intervalo QT / QTc foram associados à ocorrência de torsade de pointes e à morte súbita e inexplicável. A relação entre prolongamento do intervalo QT com torsade de pointes é mais clara para aumentos maiores (20 ms e mais), mas é possível que prolongamentos menores de QT / QTc também possam aumentar o risco ou aumentá-lo em indivíduos suscetíveis. Embora o torsade de pointes não tenha sido observado em associação com o uso de ziprasidona em estudos de pré-comercialização e a experiência seja muito limitada para descartar um risco aumentado, houve raros relatórios pós-comercialização (na presença de vários fatores de confusão).

Um estudo avaliando o efeito prolongador do intervalo QT / QTc da ziprasidona intramuscular, com o haloperidol intramuscular como controle, foi realizado em pacientes voluntários. No estudo, ECGs foram obtidos no momento da concentração plasmática máxima após duas injeções de ziprasidona (20 mg e 30 mg) ou haloperidol (7,5 mg e 10 mg) com quatro horas de intervalo. Observe que uma dose de 30 mg de ziprasidona intramuscular é 50% maior que a dose terapêutica recomendada. A alteração média no QTc da linha de base foi calculada para cada medicamento, usando uma correção baseada em amostra que remove o efeito da freqüência cardíaca no intervalo QT. O aumento médio no QTc da linha de base da ziprasidona foi de 4,6 ms após a primeira injeção e 12,8 ms após a segunda injeção. O aumento médio no QTc da linha de base para o haloperidol foi de 6,0 ms após a primeira injeção e 14,7 ms após a segunda injeção. Neste estudo, nenhum paciente teve um intervalo QTc superior a 500 ms.

Tal como acontece com outros medicamentos antipsicóticos e placebo, foram relatadas mortes repentinas inexplicáveis em pacientes em uso de ziprasidona nas doses recomendadas. A experiência de pré-comercialização da ziprasidona não revelou um risco excessivo de mortalidade por ziprasidona em comparação com outros medicamentos antipsicóticos ou placebo, mas a extensão da exposição foi limitada, especialmente para os medicamentos usados como controle ativo e placebo. No entanto, o maior prolongamento da ziprasidona do comprimento do QTc em comparação com vários outros medicamentos antipsicóticos aumenta a possibilidade de que o risco de morte súbita possa ser maior para a ziprasidona do que para outros medicamentos disponíveis para o tratamento da esquizofrenia. Essa possibilidade precisa ser considerada na decisão entre medicamentos alternativos.

Certas circunstâncias podem aumentar o risco de ocorrência de torsade de pointes e / ou morte súbita em associação com o uso de drogas que prolongam o intervalo QTc, incluindo (1) bradicardia; (2)) hipocalemia ou hipomagnesemia; (3)) uso concomitante de outros medicamentos que prolongam o intervalo QTc; e (4)) presença de prolongamento congênito do intervalo QT.

Recomenda-se que os pacientes considerados para o tratamento com ziprasidona que estejam em risco de distúrbios eletrolíticos significativos, em particular hipocalemia, tenham medições basais de potássio e magnésio no soro. Hipocalemia (e / ou hipomagnesemia) pode aumentar o risco de prolongamento do intervalo QT e arritmia. A hipocalemia pode resultar de terapia diurética, diarréia e outras causas. Pacientes com baixo teor sérico de potássio e / ou magnésio devem ser repletos com esses eletrólitos antes de prosseguir com o tratamento. É essencial monitorar periodicamente eletrólitos séricos em pacientes para os quais a terapia diurética é introduzida durante o tratamento com ziprasidona. Intervalos de QTc persistentemente prolongados também podem aumentar o risco de prolongamento e arritmia adicionais, mas não está claro que as medidas rotineiras de triagem de ECG sejam eficazes na detecção de tais pacientes. Em vez disso, a ziprasidona deve ser evitada em pacientes com histórico de doença cardiovascular significativa, p., Prolongamento do intervalo QT, infarto agudo recente do miocárdio, insuficiência cardíaca não compensada ou arritmia cardíaca. A ziprasidona deve ser descontinuada em pacientes com medições persistentes de QTc> 500 ms.

Para pacientes que tomam ziprasidona que apresentam sintomas que podem indicar a ocorrência de torsade de pointes, p.tonturas, palpitações ou síncope, o prescritor deve iniciar uma avaliação mais aprofundada, p., O monitoramento de Holter pode ser útil.

Síndrome Maligna Neuroléptica (SNM)

Um complexo de sintomas potencialmente fatal, às vezes chamado de Síndrome Maligna Neuroléptica (SNM), foi relatado em associação com a administração de medicamentos antipsicóticos. As manifestações clínicas da SMN são hiperpirexia, rigidez muscular, estado mental alterado e evidência de instabilidade autonômica (pulso ou pressão arterial irregular, taquicardia, diaforese e disritmia cardíaca). Sinais adicionais podem incluir creatinina fosfoquinase elevada, mioglobinúria (rabdomiólise) e insuficiência renal aguda.

A avaliação diagnóstica de pacientes com essa síndrome é complicada. Ao chegar a um diagnóstico, é importante excluir casos em que a apresentação clínica inclua ambas as doenças médicas graves (por exemplo,., pneumonia, infecção sistêmica, etc.) e sinais e sintomas extrapiramidais não tratados ou inadequadamente tratados (EPS). Outras considerações importantes no diagnóstico diferencial incluem toxicidade anticolinérgica central, insolação, febre do medicamento e patologia do sistema nervoso central primário (SNC).

O manejo da SMN deve incluir: (1) descontinuação imediata de medicamentos antipsicóticos e outros medicamentos não essenciais à terapia concomitante; (2) tratamento sintomático intensivo e monitoramento médico; e (3) tratamento de quaisquer problemas médicos graves concomitantes para os quais tratamentos específicos estejam disponíveis. Não há acordo geral sobre regimes específicos de tratamento farmacológico para a SMN

Se um paciente necessitar de tratamento antipsicótico após a recuperação da SMN, a potencial reintrodução da terapia medicamentosa deve ser cuidadosamente considerada. O paciente deve ser cuidadosamente monitorado, uma vez que foram relatadas recorrências de SMN.

Reações adversas cutâneas graves

Reação medicamentosa com eosinofilia e sintomas sistêmicos (DRESS)

Foi relatada reação medicamentosa com eosinofilia e sintomas sistêmicos (DRESS) com a exposição à ziprasidona. O DRESS consiste em uma combinação de três ou mais dos seguintes itens: reação cutânea (como erupção cutânea ou dermatite esfoliativa), eosinofilia, febre, linfadenopatia e uma ou mais complicações sistêmicas, como hepatite, nefrite, pneumonite, miocardite e pericardite. O VESTIDO às vezes é fatal. Interrompa a ziprasidona se houver suspeita de DRESS.

Outras reações adversas cutâneas graves

Outras reações adversas cutâneas graves, como a síndrome de Stevens-Johnson, foram relatadas com a exposição à ziprasidona. As reações adversas cutâneas graves são às vezes fatais. Interrompa a ziprasidona se houver suspeita de reações adversas cutâneas graves.

Discinesia tardia

Uma síndrome de movimentos diskinéticos potencialmente irreversíveis e involuntários pode se desenvolver em pacientes em tratamento com medicamentos antipsicóticos. Embora a prevalência da síndrome pareça ser mais alta entre os idosos, especialmente as mulheres idosas, é impossível contar com estimativas de prevalência para prever, no início do tratamento antipsicótico, quais pacientes provavelmente desenvolverão a síndrome.Se os medicamentos antipsicóticos diferem em seu potencial de causar discinesia tardia é desconhecido.

Acredita-se que o risco de desenvolver discinesia tardia e a probabilidade de se tornar irreversível aumentem à medida que a duração do tratamento e a dose cumulativa total de medicamentos antipsicóticos administrados ao paciente aumentam. No entanto, a síndrome pode se desenvolver, embora muito menos comumente, após períodos de tratamento relativamente breves em doses baixas.

Não existe tratamento conhecido para casos estabelecidos de discinesia tardia, embora a síndrome possa remeter, parcial ou completamente, se o tratamento antipsicótico for retirado. O próprio tratamento antipsicótico, no entanto, pode suprimir (ou suprimir parcialmente) os sinais e sintomas da síndrome e, assim, possivelmente mascarar o processo subjacente. O efeito que a supressão sintomática tem no curso a longo prazo da síndrome é desconhecido.

Dadas essas considerações, a ziprasidona deve ser prescrita de maneira a minimizar a ocorrência de discinesia tardia. O tratamento antipsicótico crônico deve geralmente ser reservado para pacientes que sofrem de uma doença crônica que (1) é conhecida por responder a medicamentos antipsicóticos e (2) para os quais tratamentos alternativos, igualmente eficazes, mas potencialmente menos prejudiciais, não estão disponíveis ou são adequados. Nos pacientes que necessitam de tratamento crônico, deve-se procurar a menor dose e a menor duração do tratamento, produzindo uma resposta clínica satisfatória. A necessidade de tratamento continuado deve ser reavaliada periodicamente.

Se sinais e sintomas de discinesia tardia aparecerem em um paciente com ziprasidona, a descontinuação do medicamento deve ser considerada. No entanto, alguns pacientes podem precisar de tratamento com ziprasidona, apesar da presença da síndrome.

Alterações metabólicas

Medicamentos antipsicóticos atípicos têm sido associados a alterações metabólicas que podem aumentar o risco cardiovascular / cerebrovascular. Essas alterações metabólicas incluem hiperglicemia, dislipidemia e ganho de peso corporal. Embora todos os medicamentos da classe tenham demonstrado algumas alterações metabólicas, cada medicamento tem seu próprio perfil de risco específico.

Hiperglicemia e diabetes mellitus

Hiperglicemia e diabetes mellitus, em alguns casos extremos e associados a cetoacidose ou coma ou morte hiperosmolar, foram relatados em pacientes tratados com antipsicóticos atípicos. Houve poucos relatos de hiperglicemia ou diabetes em pacientes tratados com Zixadox. Embora menos pacientes tenham sido tratados com Zixadox, não se sabe se essa experiência mais limitada é a única razão para a escassez de tais relatórios. A avaliação da relação entre uso antipsicótico atípico e anormalidades da glicose é complicada pela possibilidade de um risco aumentado de diabetes mellitus em pacientes com esquizofrenia e pela crescente incidência de diabetes mellitus na população em geral. Dados esses fatores de confusão, a relação entre uso antipsicótico atípico e reações adversas relacionadas à hiperglicemia não é completamente compreendida. Estimativas precisas de risco para reações adversas relacionadas à hiperglicemia em pacientes tratados com antipsicóticos atípicos não estão disponíveis.

Pacientes com um diagnóstico estabelecido de diabetes mellitus iniciados em antipsicóticos atípicos devem ser monitorados regularmente quanto à piora do controle da glicose. Pacientes com fatores de risco para diabetes mellitus (por exemplo,., obesidade, histórico familiar de diabetes) que estão iniciando o tratamento com antipsicóticos atípicos devem ser submetidos a testes de glicemia em jejum no início do tratamento e periodicamente durante o tratamento. Qualquer paciente tratado com antipsicóticos atípicos deve ser monitorado quanto a sintomas de hiperglicemia, incluindo polidipsia, poliuria, polifagia e fraqueza. Pacientes que desenvolvem sintomas de hiperglicemia durante o tratamento com antipsicóticos atípicos devem ser submetidos a testes de glicemia em jejum. Em alguns casos, a hiperglicemia foi resolvida quando o antipsicótico atípico foi interrompido; no entanto, alguns pacientes exigiram a continuação do tratamento antidiabético, apesar da descontinuação do medicamento suspeito.

Dados agrupados de estudos de curto prazo, controlados por placebo, em esquizofrenia e transtorno bipolar são apresentados nas Tabelas 1-4. Observe que, para os estudos de dose flexível na esquizofrenia e no transtorno bipolar, cada indivíduo é classificado como tendo recebido uma dose baixa (20-40 mg BID) ou alta (60 ¢ ¬ € BID) com base no modal diário do sujeito dose. Nas tabelas que mostram alterações categóricas, as porcentagens (% da coluna) são calculadas como 100ƒ— (n / N).

Tabela 1: Glicose * Alteração média da linha de base em curto prazo (até 6 semanas), controlado por placebo, dose fixa, ziprasidona oral, ensaios de monoterapia em pacientes adultos com esquizofrenia

Tabela 2: Alterações categóricas da glicose em curto prazo (até 6 semanas), controlado por placebo, dose fixa, ziprasidona oral, ensaios de monoterapia em pacientes adultos com esquizofrenia

Em estudos de dose flexível e controlados por placebo (pelo menos 1 ano), controlados por placebo, na esquizofrenia, a alteração média da linha de base na glicose aleatória para ziprasidona 20-40 mg BID foi de -3,4 mg / dL (N = 122); para ziprasidona 60-80 mg BID foi de +1,3 mg / dL (N = 7).

Tabela 3: Glicose * Alteração média da linha de base em curto prazo (até 6 semanas), controlado por placebo, dose flexível, ziprasidona oral, ensaios de monoterapia em pacientes adultos com transtorno bipolar

Tabela 4: Glicose * Alterações categóricas em curto prazo (até 6 semanas), controlado por placebo, dose flexível, ziprasidona oral, ensaios de monoterapia em pacientes adultos com transtorno bipolar

Dislipidemia

Alterações indesejáveis nos lipídios foram observadas em pacientes tratados com antipsicóticos atípicos. Dados agrupados de estudos de curto prazo, controlados por placebo, em esquizofrenia e transtorno bipolar são apresentados nas Tabelas 5-8.

Tabela 5: Alteração média lipídica * da linha de base em períodos curtos (até 6 semanas), ensaios de monoterapia com ziprasidona oral controlados por placebo, dose fixa e ziprasidona oral em pacientes adultos com esquizofrenia

Tabela 6: Alterações categóricas lipídicas em ensaios de monoterapia com ziprasidona oral de curto prazo (até 6 semanas), controlada por placebo, dose fixa e ziprasidona oral em pacientes adultos com esquizofrenia

Em estudos de dose flexível e controlados por placebo (pelo menos 1 ano), controlados por placebo, na esquizofrenia, a alteração média da linha de base em triglicerídeos aleatórios para ziprasidona 20-40 mg BID foi de +26,3 mg / dL (N = 15); para ziprasidona 60-80 mg BID foi de -39,3 mg / dL (. Em estudos de dose flexível e controlados por placebo (pelo menos 1 ano), controlados por placebo, na esquizofrenia, a alteração média da linha de base no colesterol total aleatório para ziprasidona 20-40 mg BID foi de +2,5 mg / dL (N = 14); para ziprasidona 60-80 mg BID foi de -19,7 mg / dL (N).

Tabela 7: Alteração média lipídica * da linha de base em curto prazo (até 6 semanas), ensaios de monoterapia com ziprasidona oral controlados por placebo, dose flexível e ziprasidona oral em pacientes adultos com transtorno bipolar

Tabela 8: Alterações lipídicas * categóricas em curto prazo (até 6 semanas), ensaios de monoterapia com ziprasidona oral controlados por placebo, dose flexível e ziprasidona oral em pacientes adultos com transtorno bipolar

Ganho de peso

O ganho de peso foi observado com o uso antipsicótico atípico. Recomenda-se o monitoramento do peso. Dados agrupados de estudos de curto prazo, controlados por placebo, em esquizofrenia e transtorno bipolar são apresentados nas Tabelas 9-10.

Tabela 9: Alterações médias de peso em ensaios de monoterapia com zipras orais (até 6 semanas), controlados por placebo, doses fixas e zipras orais, em monoterapia com diálogos em adultos com esquizofrenia

Em estudos de dose flexível e controlados por placebo (pelo menos 1 ano), controlados por placebo, na esquizofrenia, a alteração média do peso basal da ziprasidona 20-40 mg BID foi de -2,3 kg (N = 124); para ziprasidona 60-80 mg BID foi de +2,5 kg (N = 10); e para placebo foi de -2. Nos mesmos estudos de longo prazo, a proporção de indivíduos com aumento ≥ 7% no peso desde a linha de base para ziprasidona 20-40 mg BID foi de 5,6% (N = 124); para ziprasidona 60-80 mg BID foi de 20,0% (N = 10) e para placebo foi de 5,6% (N = 72). A longo prazo (pelo menos 1 ano) controlado por placebo, estudo de dose fixa em esquizofrenia, a alteração média do peso basal da ziprasidona 20 mg BID foi de -2,6 kg (N = 72) para ziprasidona 40 mg BID foi de - 3,3 kg (N = 69) para ziprasidona 80 mg BID foi de -2,8 kg (N = 70) e para o placebo foi de -3,8 kg (N = 70). No mesmo estudo de esquizofrenia em dose fixa a longo prazo, a proporção de indivíduos com aumento ≥ 7% no peso desde a linha de base para ziprasidona 20 mg BID foi de 5,6% (N = 72) para ziprasidona 40 mg BID foi de 2,9% (N = 69) para ziprasidona 80 mg BID foi de 5,7% (N = 70) e para o placebo foi de 2,9% (N = 70).

Tabela 10: Resumo da mudança de peso em ensaios de monoterapia com ziprasidona oral (até 6 semanas), controlada por placebo, dose flexível e ziprasidona oral em pacientes adultos com transtorno bipolar :

Esquizofrenia

As proporções de pacientes que atendem a um critério de ganho de peso ≥ 7% do peso corporal foram comparadas em um conjunto de quatro ensaios clínicos de esquizofrenia controlados por placebo de 4 e 6 semanas, revelando uma incidência estatisticamente significativamente maior de ganho de peso para ziprasidona (10). %) em comparação com o placebo (4%). Foi observado um ganho de peso médio de 0,5 kg em pacientes com ziprasidona em comparação com nenhuma alteração mediana no peso em pacientes com placebo. Neste conjunto de ensaios clínicos, o ganho de peso foi relatado como uma reação adversa em 0,4% e 0,4% dos pacientes com ziprasidona e placebo, respectivamente. Durante terapia prolongada com ziprasidona, uma categorização dos pacientes no início do estudo com base no índice de massa corporal (IMC) revelou o maior ganho de peso médio e a maior incidência de ganho de peso clinicamente significativo ( > 7% do peso corporal) em pacientes com IMC baixo ( <23) comparado ao normal (23 € ”27) ou pacientes com sobrepeso ( > 27). Houve um ganho de peso médio de 1,4 kg para os pacientes com IMC basal "baixo", nenhuma alteração média para pacientes com IMC "normal" e uma perda de peso média de 1,3 kg para pacientes que entraram no programa com um IMC "alto" .

Transtorno bipolar

Durante um estudo de manutenção bipolar controlado por placebo de 6 meses em adultos com ziprasidona como um complemento ao lítio ou valproato, a incidência de ganho de peso clinicamente significativo ( ≥ 7% do peso corporal) durante o período duplo-cego foi de 5,6% para os grupos de tratamento com ziprasidona e placebo que completaram os 6 meses de observação para recidiva. A interpretação desses resultados deve levar em consideração que apenas o pat

Clinical Trials Experience

Because clinical trials are conducted under widely varying conditions, adverse reaction rates observed in the clinical trials of a drug cannot be directly compared to rates in the clinical trials of another drug and may not reflect the rates observed in practice.

Clinical trials for oral ziprasidone included approximately 5700 patients and/or normal subjects exposed to one or more doses of ziprasidone. Of these 5700, over 4800 were patients who participated in multiple-dose effectiveness trials, and their experience corresponded to approximately 1831 patientyears. These patients include: (1) 4331 patients who participated in multiple-dose trials, predominantly in schizophrenia, representing approximately 1698 patient-years of exposure as of February 5, 2000; and (2) 472 patients who participated in bipolar mania trials representing approximately 133 patient-years of exposure. An additional 127 patients with bipolar disorder participated in a long-term maintenance treatment study representing approximately 74.7 patient-years of exposure to ziprasidone. The conditions and duration of treatment with ziprasidone included open-label and double-blind studies, inpatient and outpatient studies, and short-term and longer-term exposure.

Clinical trials for intramuscular ziprasidone included 570 patients and/or normal subjects who received one or more injections of ziprasidone. Over 325 of these subjects participated in trials involving the administration of multiple doses.

Adverse reactions during exposure were obtained by collecting voluntarily reported adverse experiences, as well as results of physical examinations, vital signs, weights, laboratory analyses, ECGs, and results of ophthalmologic examinations.

The stated frequencies of adverse reactions represent the proportion of individuals who experienced, at least once, a treatment-emergent adverse reaction of the type listed. A reaction was considered treatment emergent if it occurred for the first time or worsened while receiving therapy following baseline evaluation.

Adverse Findings Observed In Short-Term, Placebo-Controlled Trials With Oral Ziprasidone

The following findings are based on the short-term placebo-controlled premarketing trials for schizophrenia (a pool of two 6-week, and two 4-week fixed-dose trials) and bipolar mania (a pool of two 3-week flexible-dose trials) in which ziprasidone was administered in doses ranging from 10 to 200 mg/day.

Commonly Observed Adverse Reactions In Short Term-Placebo-Controlled Trials

The following adverse reactions were the most commonly observed adverse reactions associated with the use of ziprasidone (incidence of 5% or greater) and not observed at an equivalent incidence among placebo-treated patients (ziprasidone incidence at least twice that for placebo):

Schizophrenia Trials (see Table 11)

• Somnolence
• Respiratory Tract Infection

Bipolar Trials (see Table 12)

• Somnolence
• Extrapyramidal Symptoms which includes the following adverse reaction terms: extrapyramidal syndrome, hypertonia, dystonia, dyskinesia, hypokinesia, tremor, paralysis and twitching. None of these adverse reactions occurred individually at an incidence greater than 10% in bipolar mania trials.
• Dizziness which includes the adverse reaction terms dizziness and lightheadedness.
• Akathisia
• Abnormal Vision
• Asthenia
• Vomiting

Schizophrenia

Adverse Reactions Associated With Discontinuation Of Treatment In Short-Term, Placebo- Controlled Trials Of Oral Ziprasidone

Approximately 4.1% (29/702) of ziprasidone-treated patients in short-term, placebo-controlled studies discontinued treatment due to an adverse reaction, compared with about 2.2% (6/273) on placebo. The most common reaction associated with dropout was rash, including 7 dropouts for rash among ziprasidone patients (1%) compared to no placebo patients.

Adverse Reactions Occurring At An Incidence Of 2% or More Among Ziprasidone-Treated Patients In Short-Term, Oral, Placebo-Controlled Trials

Table 11 enumerates the incidence, rounded to the nearest percent, of treatment-emergent adverse reactions that occurred during acute therapy (up to 6 weeks) in predominantly patients with schizophrenia, including only those reactions that occurred in 2% or more of patients treated with ziprasidone and for which the incidence in patients treated with ziprasidone was greater than the incidence in placebo-treated patients.

Table 11: Treatment-Emergent Adverse Reaction Incidence In Short-Term Oral Placebo-Controlled Trials – Schizophrenia

Dose Dependency Of Adverse Reactions In Short-Term, Fixed-Dose, Placebo-Controlled Trials

An analysis for dose response in the schizophrenia 4-study pool revealed an apparent relation of adverse reaction to dose for the following reactions: asthenia, postural hypotension, anorexia, dry mouth, increased salivation, arthralgia, anxiety, dizziness, dystonia, hypertonia, somnolence, tremor, rhinitis, rash, and abnormal vision.

Extrapyramidal Symptoms (EPS) - The incidence of reported EPS (which included the adverse reaction terms extrapyramidal syndrome, hypertonia, dystonia, dyskinesia, hypokinesia, tremor, paralysis and twitching) for ziprasidone-treated patients in the short-term, placebo-controlled schizophrenia trials was 14% vs. 8% for placebo. Objectively collected data from those trials on the Simpson-Angus Rating Scale (for EPS) and the Barnes Akathisia Scale (for akathisia) did not generally show a difference between ziprasidone and placebo.

Dystonia - Class Effect: Symptoms of dystonia, prolonged abnormal contractions of muscle groups, may occur in susceptible individuals during the first few days of treatment. Dystonic symptoms include: spasm of the neck muscles, sometimes progressing to tightness of the throat, swallowing difficulty, difficulty breathing, and/or protrusion of the tongue. While these symptoms can occur at low doses, they occur more frequently and with greater severity with high potency and at higher doses of first generation antipsychotic drugs. An elevated risk of acute dystonia is observed in males and younger age groups.

Vital Sign Changes - Ziprasidone is associated with orthostatic hypotension

ECG Changes - Ziprasidone is associated with an increase in the QTc interval. In the schizophrenia trials, ziprasidone was associated with a mean increase in heart rate of 1.4 beats per minute compared to a 0.2 beats per minute decrease among placebo patients.

Other Adverse Reactions Observed During The Premarketing Evaluation Of Oral Ziprasidone

Following is a list of COSTART terms that reflect treatment-emergent adverse reactions as defined in the introduction to the ADVERSE REACTIONS section reported by patients treated with ziprasidone in schizophrenia trials at multiple doses > 4 mg/day within the database of 3834 patients. All reported reactions are included except those already listed in Table 11 or elsewhere in labeling, those reaction terms that were so general as to be uninformative, reactions reported only once and that did not have a substantial probability of being acutely life-threatening, reactions that are part of the illness being treated or are otherwise common as background reactions, and reactions considered unlikely to be drugrelated. It is important to emphasize that, although the reactions reported occurred during treatment with ziprasidone, they were not necessarily caused by it.

Adverse reactions are further categorized by body system and listed in order of decreasing frequency according to the following definitions:

Frequent - adverse reactions occurring in at least 1/100 patients ( ≥ 1.0% of patients) (only those not already listed in the tabulated results from placebo-controlled trials appear in this listing);

Infrequent - adverse reactions occurring in 1/100 to 1/1000 patients (in 0.1-1.0% of patients)

Rare - adverse reactions occurring in fewer than 1/1000 patients ( < 0.1% of patients).

Body as a Whole

abdominal pain, flu syndrome, fever, accidental fall, face edema,

Frequent chills, photosensitivity reaction, flank pain, hypothermia, motor vehicle accident

Cardiovascular System

Frequent tachycardia, hypertension, postural hypotension

Infrequent bradycardia, angina pectoris, atrial fibrillation first degree AV block, bundle branch block, phlebitis, pulmonary

Rare embolus, cardiomegaly, cerebral infarct, cerebrovascular accident, deep thrombophlebitis, myocarditis, thrombophlebitis

Digestive System

Frequent anorexia, vomiting

Infrequent rectal hemorrhage, dysphagia, tongue edema

Rare gum hemorrhage, jaundice, fecal impaction, gamma glutamyl transpeptidase increased, hematemesis, cholestatic jaundice, hepatitis, hepatomegaly, leukoplakia of mouth, fatty liver deposit, melena

Endocrine

Rare hypothyroidism, hyperthyroidism, thyroiditis

Hemic and Lymphatic System

Infrequent anemia, ecchymosis, leukocytosis, leukopenia, eosinophilia, lymphadenopathy

Rare thrombocytopenia, hypochromic anemia, lymphocytosis, monocytosis, basophilia, lymphedema, polycythemia, thrombocythemia

Metabolic and Nutritional Disorders

Infrequent thirst, transaminase increased, peripheral edema, hyperglycemia, creatine phosphokinase increased, alkaline phosphatase increased, hypercholesteremia, dehydration, lactic dehydrogenase increased, albuminuria, hypokalemia

Rare BUN increased, creatinine increased, hyperlipemia, hypocholesteremia, hyperkalemia, hypochloremia, hypoglycemia, hyponatremia, hypoproteinemia, glucose tolerance decreased, gout, hyperchloremia, hyperuricemia, hypocalcemia, hypoglycemicreaction, hypomagnesemia, ketosis, respiratory alkalosis

Musculoskeletal System

Frequent myalgia

Infrequent tenosynovitis

Rare myopathy

Nervous System

Frequent agitation, extrapyramidal syndrome, tremor, dystonia, hypertonia, dyskinesia, hostility, twitching, paresthesia, confusion, vertigo, hypokinesia, hyperkinesia, abnormal gait, oculogyric crisis, hypesthesia, ataxia, amnesia, cogwheel rigidity, delirium, hypotonia, akinesia, dysarthria, withdrawal syndrome, buccoglossal syndrome, choreoathetosis, diplopia, incoordination, neuropathy

Infrequent paralysis

Rare myoclonus, nystagmus, torticollis, circumoral paresthesia, opisthotonos, reflexes increased, trismus

Respiratory System

Frequent dyspnea

Infrequent pneumonia, epistaxis

Rare hemoptysis, laryngismus

Skin and Appendages

Infrequent maculopapular rash, urticaria, alopecia, eczema, exfoliative dermatitis, contact dermatitis, vesiculobullous rash

Special Senses

Frequent fungal dermatitis

Infrequent conjunctivitis, dry eyes, tinnitus, blepharitis, cataract, photophobia

Rare eye hemorrhage, visual field defect, keratitis, keratoconjunctivitis

Urogenital System

Infrequent impotence, abnormal ejaculation, amenorrhea, hematuria, menorrhagia, female lactation, polyuria, urinary retention metrorrhagia, male sexual dysfunction, anorgasmia, glycosuria

Rare gynecomastia, vaginal hemorrhage, nocturia, oliguria, female sexual dysfunction, uterine hemorrhage

Bipolar Disorder

Acute Treatment of Manic or Mixed Episodes

Adverse Reactions Associated With Discontinuation Of Treatment In Short Term, Placebo-Controlled Trials

Approximately 6.5% (18/279) of ziprasidone-treated patients in short-term, placebo-controlled studies discontinued treatment due to an adverse reaction, compared with about 3.7% (5/136) on placebo. The most common reactions associated with dropout in the ziprasidone-treated patients were akathisia, anxiety, depression, dizziness, dystonia, rash and vomiting, with 2 dropouts for each of these reactions among ziprasidone patients (1%) compared to one placebo patient each for dystonia and rash (1%) and no placebo patients for the remaining adverse reactions.

Adverse Reactions Occurring At An Incidence Of 2% Or More Among Ziprasidone-Treated Patients In Short-Term, Oral, Placebo-Controlled Trials

Table 12 enumerates the incidence, rounded to the nearest percent, of treatment-emergent adverse reactions that occurred during acute therapy (up to 3 weeks) in patients with bipolar mania, including only those reactions that occurred in 2% or more of patients treated with ziprasidone and for which the incidence in patients treated with ziprasidone was greater than the incidence in placebo-treated patients.

Table 12: Treatment-Emergent Adverse Reactions Incidence In Short-Term Oral Placebo-Controlled Trials - Manic and Mixed Episodes Associated with Bipolar Disorder

Explorations for interactions on the basis of gender did not reveal any clinically meaningful differences in the adverse reaction occurrence on the basis of this demographic factor.

Intramuscular Ziprasidone

Adverse Reactions Occurring At An Incidence Of 1% Or More Among Ziprasidone-Treated Patients In Short-Term Trials Of Intramuscular Ziprasidone

Table 13 enumerates the incidence, rounded to the nearest percent, of treatment-emergent adverse reactions that occurred during acute therapy with intramuscular ziprasidone in 1% or more of patients.

In these studies, the most commonly observed adverse reactions associated with the use of intramuscular ziprasidone (incidence of 5% or greater) and observed at a rate on intramuscular ziprasidone (in the higher dose groups) at least twice that of the lowest intramuscular ziprasidone group were headache (13%), nausea (12%), and somnolence (20%).

Table 13: Treatment-Emergent Adverse Reaction Incidence In Short-Term Fixed-Dose Intramuscular Trials

Postmarketing Experience

The following adverse reactions have been identified during post approval use of Zixadox. Because these reactions are reported voluntarily from a population of uncertain size, it is not always possible to reliably estimate their frequency or establish a causal relationship to drug exposure.

Adverse reaction reports not listed above that have been received since market introduction include rare occurrences of the following : Cardiac Disorders: Tachycardia, torsade de pointes (in the presence of multiple confounding factors), ; Digestive System Disorders: Swollen Tongue; Reproductive System and Breast Disorders: Galactorrhea, priapism; Nervous System Disorders: Facial Droop, neuroleptic malignant syndrome, serotonin syndrome (alone or in combination with serotonergic medicinal products), tardive dyskinesia; Psychiatric Disorders: Insomnia, mania/hypomania; Skin and subcutaneous Tissue Disorders: Allergic reaction (such as allergic dermatitis, angioedema, orofacial edema, urticaria), rash, Drug Reaction with Eosinophilia and Systemic Symptoms (DRESS); Urogenital System Disorders: Enuresis, urinary incontinence; Vascular Disorders: Postural hypotension, syncope.

Experiência humana

Em ensaios de pré-comercialização envolvendo mais de 5400 pacientes e / ou indivíduos normais, a superdosagem acidental ou intencional de ziprasidona oral foi documentada em 10 pacientes. Todos esses pacientes sobreviveram sem sequelas. No paciente que tomou a maior quantidade confirmada, 3.240 mg, os únicos sintomas relatados foram sedação mínima, lodo de fala e hipertensão transitória (200/95). As reações adversas relatadas com overdose de ziprasidona incluíram sintomas extrapiramidais, sonolência, tremor e ansiedade.

Gerenciamento de superdosagem

Em caso de sobredosagem aguda, estabeleça e mantenha uma via aérea e garanta oxigenação e ventilação adequadas. O acesso intravenoso deve ser estabelecido e a lavagem gástrica (após a intubação, se o paciente estiver inconsciente) e a administração de carvão ativado juntamente com um laxante devem ser consideradas. A possibilidade de obtundação, convulsão ou reação distônica da cabeça e pescoço após overdose pode criar um risco de aspiração com emese induzida.

O monitoramento cardiovascular deve começar imediatamente e deve incluir monitoramento eletrocardiográfico contínuo para detectar possíveis arritmias. Se a terapia antiarrítmica for administrada, a disopiramida, a procainamida e a quinidina apresentam um risco teórico de efeitos aditivos de QTprolonging que podem ser aditivos aos da ziprasidona.

A hipotensão e o colapso circulatório devem ser tratados com medidas apropriadas, como fluidos intravenosos. Se agentes simpatomiméticos forem usados para suporte vascular, epinefrina e dopamina não devem ser usadas, pois a estimulação beta combinada com antagonismo α associado à ziprasidona pode piorar a hipotensão. Da mesma forma, é razoável esperar que as propriedades de bloqueio alfa-adrenérgico do bretílio possam ser aditivas às da ziprasidona, resultando em hipotensão problemática.

Nos casos de sintomas extrapiramidais graves, medicação anticolinérgica deve ser administrada. Não existe antídoto específico para a ziprasidona e não é dializável. A possibilidade de envolvimento múltiplo de drogas deve ser considerada. A supervisão e o monitoramento médicos rigorosos devem continuar até que o paciente se recupere.

Ziprasidona exibida alta in vitro afinidade de ligação para os receptores da dopamina D2 e D3, serotonina 5HT2A, 5HT2C, 5HT1A, 5HT1D e α1-adrenérgicos (Ki s de 4,8, 7,2, 0,4, 1,3, 3,4, 2 e 10 nM, respectivamente) e moderar afinidade. A ziprasidona funcionou como antagonista nos receptores D2, 5HT2D e 5HT1D e como agonista no receptor 5HT1A. A ziprasidona inibiu a recaptação sináptica de serotonina e noradrenalina. Nenhuma afinidade apreciável foi exibida para outros locais de receptor / ligação testados, incluindo o receptor muscarínico colinérgico (IC> 1 μM). O antagonismo em receptores que não sejam dopamina e 5HT2 com afinidades semelhantes do receptor pode explicar alguns dos outros efeitos terapêuticos e colaterais da ziprasidona. O antagonismo da ziprasidona dos receptores da histamina H1 pode explicar a sonolência observada com este medicamento. O antagonismo da ziprasidona dos receptores α-adrenérgicos pode explicar a hipotensão ortostática observada com este medicamento.

Farmacocinética oral

A atividade da ziprasidona é principalmente devido ao medicamento original. A farmacocinética de doses múltiplas de ziprasidona é proporcional à dose dentro do intervalo de doses clínicas proposto, e o acúmulo de ziprasidona é previsível com doses múltiplas. A eliminação da ziprasidona ocorre principalmente através do metabolismo hepático, com uma meia-vida terminal média de cerca de 7 horas dentro da faixa de dose clínica proposta. As concentrações no estado estacionário são alcançadas dentro de um a três dias após a administração. A depuração sistêmica aparente média é de 7,5 mL / min / kg. É improvável que a ziprasidona interfira no metabolismo de medicamentos metabolizados pelas enzimas do citocromo P450.

Absorção

A ziprasidona é bem absorvida após administração oral, atingindo concentrações plasmáticas máximas em 6 a 8 horas. A biodisponibilidade absoluta de uma dose de 20 mg nas condições de alimentação é de aproximadamente 60%. A absorção de ziprasidona é aumentada em duas vezes na presença de alimentos.

Distribuição

A ziprasidona tem um volume aparente médio de distribuição de 1,5 L / kg. É superior a 99% ligado às proteínas plasmáticas, ligando-se principalmente à albumina e à glicoproteína ácida. O in vitro a ligação às proteínas plasmáticas da ziprasidona não foi alterada pela varfarina ou propranolol, dois medicamentos altamente ligados às proteínas, nem a ziprasidona alterou a ligação desses medicamentos no plasma humano. Assim, o potencial de interações medicamentosas com ziprasidona devido ao deslocamento é mínimo.

Metabolismo e eliminação

A ziprasidona é extensamente metabolizada após administração oral, com apenas uma pequena quantidade excretada na urina (<1%) ou nas fezes (<4%) como medicamento inalterado. A ziprasidona é eliminada principalmente por três vias metabólicas para produzir quatro metabolitos circulantes principais, sulfóxido de benzisotiazol (BITP), sulfóxido de BITP, sulfona de ziprasidona e S-metildi-hidroziprasidona. Aproximadamente 20% da dose é excretada na urina, com aproximadamente 66% sendo eliminados nas fezes. A ziprasidona inalterada representa cerca de 44% do total de material relacionado ao medicamento no soro. Estudos in vitro utilizando frações subcelulares do fígado humano indicam que a S-metildi-hidroziprasidona é gerada em duas etapas. Esses estudos indicam que a reação de redução é mediada principalmente pela redução química por glutationa, bem como pela redução enzimática por aldeído oxidase e a metilação subsequente é mediada pela tiol metiltransferase. In vitro estudos utilizando microssomas hepáticos humanos e enzimas recombinantes indicam que o CYP3A4 é o principal CYP que contribui para o metabolismo oxidativo da ziprasidona. O CYP1A2 pode contribuir em uma extensão muito menor. Baseado em in vivo abundância de metabólitos excretórios, menos de um terço da depuração metabólica da ziprasidona é mediada pela oxidação catalisada pelo citocromo P450 e aproximadamente dois terços via redução. Não existem inibidores ou indutores clinicamente relevantes conhecidos da aldeído oxidase.

Farmacocinética intramuscular

Biodisponibilidade sistêmica: A biodisponibilidade da ziprasidona administrada por via intramuscular é de 100%. Após administração intramuscular de doses únicas, as concentrações séricas máximas ocorrem normalmente aproximadamente 60 minutos após a dose ou mais cedo e a meia-vida média (T½) varia de duas a cinco horas. A exposição aumenta de maneira relacionada à dose e após três dias de dosagem intramuscular, pouco acúmulo é observado.

Metabolismo e Eliminação: Embora o metabolismo e a eliminação da IM ziprasidona não tenham sido avaliados sistematicamente, não se espera que a via intramuscular de administração altere as vias metabólicas.