Zipradon

O zipradon é indicado para o tratamento da esquizofrenia, como monoterapia para o tratamento agudo de episódios maníacos ou mistos bipolares e como um complemento ao lítio ou valproato para o tratamento de manutenção do transtorno bipolar. O ziprado intramuscular é indicado para agitação aguda em pacientes esquizofrênicos. Ao decidir entre os tratamentos alternativos disponíveis para a condição que necessita de tratamento, o prescritor deve considerar a descoberta da maior capacidade da ziprasidona para prolongar o intervalo QT / QTc em comparação com vários outros medicamentos antipsicóticos. O prolongamento do intervalo QTc está associado em alguns outros medicamentos à capacidade de causar arritmia do tipo torsade de pointes, uma taquicardia ventricular polimórfica potencialmente fatal e morte súbita. Em muitos casos, isso levaria à conclusão de que outros medicamentos deveriam ser julgados primeiro. Ainda não se sabe se a ziprasidona causará torsade de pointes ou aumentará a taxa de morte súbita

Esquizofrenia

Zipradon é indicado para o tratamento da esquizofrenia. A eficácia da ziprasidona oral foi estabelecida em quatro ensaios controlados a curto prazo (4 e 6 semanas) de pacientes esquizofrênicos adultos e em um estudo de manutenção de pacientes esquizofrênicos adultos estáveis.

Transtorno bipolar I (episódios agudos mistos ou maníacos e tratamento de manutenção como um adjunto ao lítio ou ao valproato)

O zipradon é indicado como monoterapia para o tratamento agudo de episódios maníacos ou mistos associados ao transtorno bipolar I. A eficácia foi estabelecida em dois estudos de monoterapia de três semanas em pacientes adultos.

O zipradon é indicado como um complemento ao lítio ou valproato para o tratamento de manutenção do transtorno bipolar I. A eficácia foi estabelecida em um estudo de manutenção em pacientes adultos. A eficácia do Zipradon como monoterapia para o tratamento de manutenção do transtorno bipolar I não foi avaliada sistematicamente em ensaios clínicos controlados.

Tratamento agudo da agitação na esquizofrenia

O ziprado intramuscular é indicado para o tratamento da agitação aguda em pacientes esquizofrênicos para os quais o tratamento com ziprasidona é apropriado e que precisam de medicação antipsicótica intramuscular para controle rápido da agitação. A eficácia da ziprasidona intramuscular para agitação aguda na esquizofrenia foi estabelecida em ensaios controlados de um dia de pacientes esquizofrênicos agitados

"Agitação psicomotor" é definida no DSM-IV como "atividade motora excessiva associada a uma sensação de tensão interna". Pacientes esquizofrênicos com agitação geralmente manifestam comportamentos que interferem no diagnóstico e no atendimento, por exemplo., comportamentos ameaçadores, comportamento crescente ou urgente ou comportamento auto-esgotado, levando os médicos ao uso de medicamentos antipsicóticos intramusculares para obter controle imediato da agitação.

Como não há experiência em relação à segurança da administração de ziprasidona intramuscular a pacientes esquizofrênicos que já tomam ziprasidona oral, a prática de coadministração não é recomendada.

A ziprasidona intramuscular destina-se apenas ao uso intramuscular e não deve ser administrada por via intravenosa.

Esquizofrenia

Seleção de dose

As cápsulas de zipradon devem ser administradas com uma dose diária inicial de 20 mg duas vezes ao dia com alimentos. Em alguns pacientes, a dose diária pode ser subsequentemente ajustada com base no estado clínico individual até 80 mg duas vezes ao dia. Os ajustes de dosagem, se indicados, geralmente devem ocorrer em intervalos não inferiores a 2 dias, pois o estado estacionário é alcançado dentro de 1 a 3 dias. Para garantir o uso da dose eficaz mais baixa, os pacientes devem normalmente ser observados para melhora por várias semanas antes do ajuste da dose para cima.

A eficácia na esquizofrenia foi demonstrada em um intervalo de doses de 20 mg a 100 mg duas vezes ao dia em ensaios clínicos de curto prazo, controlados por placebo. Houve tendências em direção à resposta à dose na faixa de 20 mg a 80 mg duas vezes ao dia, mas os resultados não foram consistentes. Um aumento para uma dose superior a 80 mg duas vezes ao dia geralmente não é recomendado. A segurança de doses acima de 100 mg duas vezes ao dia não foi avaliada sistematicamente em ensaios clínicos.

Tratamento de manutenção

Embora não haja um corpo de evidência disponível para responder à pergunta de quanto tempo um paciente tratado com ziprasidona deve permanecer nele, um estudo de manutenção em pacientes que foram sintomaticamente estáveis e depois randomizados para continuar com ziprasidona ou mudar para placebo demonstrou um atraso no tempo de recidiva para pacientes que receberam Zipradon. Nenhum benefício adicional foi demonstrado para doses acima de 20 mg duas vezes ao dia. Os pacientes devem ser reavaliados periodicamente para determinar a necessidade de tratamento de manutenção.

Transtorno bipolar I (episódios agudos mistos ou maníacos e tratamento de manutenção como um adjunto ao lítio ou ao valproato)

Tratamento agudo de episódios maníacos ou mistos

Seleção de dose - A ziprasidona oral deve ser administrada na dose diária inicial de 40 mg duas vezes ao dia com alimentos. A dose pode então ser aumentada para 60 mg ou 80 mg duas vezes ao dia no segundo dia de tratamento e subsequentemente ajustada com base na tolerância e eficácia dentro da faixa de 40 mg duas vezes ao dia. Nos ensaios clínicos de dose flexível, a dose média diária administrada foi de aproximadamente 120 mg.

Tratamento de manutenção (como um complemento ao lítio ou valproato)

Continue o tratamento na mesma dose em que o paciente foi inicialmente estabilizado, na faixa de 40 mg duas vezes ao dia com alimentos. Os pacientes devem ser reavaliados periodicamente para determinar a necessidade de tratamento de manutenção.

Tratamento agudo da agitação na esquizofrenia

Dosagem intramuscular

A dose recomendada é de 10 mg a 20 mg, administrada conforme necessário até uma dose máxima de 40 mg por dia. Doses de 10 mg podem ser administradas a cada duas horas; doses de 20 mg podem ser administradas a cada quatro horas até um máximo de 40 mg / dia. A administração intramuscular de ziprasidona por mais de três dias consecutivos não foi estudada.

Se for indicada terapia a longo prazo, as cápsulas orais de cloridrato de ziprasidona devem substituir a administração intramuscular o mais rápido possível.

Como não há experiência em relação à segurança da administração de ziprasidona intramuscular a pacientes esquizofrênicos que já tomam ziprasidona oral, a prática de coadministração não é recomendada.

A ziprasidona intramuscular destina-se apenas ao uso intramuscular e não deve ser administrada por via intravenosa.

Preparação intramuscular para administração

O zipradon para injeção (mesilato de ziprasidona) deve ser administrado apenas por injeção intramuscular e não deve ser administrado por via intravenosa. Os frascos para injetáveis de dose única requerem reconstituição antes da administração.

Adicione 1,2 mL de água estéril para injeção ao frasco para injetáveis e agite vigorosamente até que todo o medicamento seja dissolvido. Cada ml de solução reconstituída contém 20 mg de ziprasidona. Para administrar uma dose de 10 mg, retire 0,5 mL da solução reconstituída. Para administrar uma dose de 20 mg, retire 1,0 mL da solução reconstituída. Qualquer porção não utilizada deve ser descartada. Como nenhum agente conservante ou bacteriostático está presente neste produto, a técnica asséptica deve ser usada na preparação da solução final. Este medicamento não deve ser misturado com outros medicamentos ou solventes que não sejam água estéril para injeção. Os medicamentos parenterais devem ser inspecionados visualmente quanto a partículas e descoloração antes da administração, sempre que a solução e o recipiente permitirem.

Dosagem em populações especiais

Oral

Geralmente, os ajustes de dosagem não são necessários com base na idade, sexo, raça ou insuficiência renal ou hepática. O zipradon não é aprovado para uso em crianças ou adolescentes.

Intramuscular

A ziprasidona intramuscular não foi avaliada sistematicamente em pacientes idosos ou em pacientes com insuficiência hepática ou renal. Como o excipiente de ciclodextrina é eliminado por filtração renal, a ziprasidona intramuscular deve ser administrada com cautela em pacientes com insuficiência renal. Os ajustes posológicos não são necessários com base no gênero ou raça.

Prolongamento QT

Devido ao prolongamento do intervalo QT relacionado à dose de ziprasidona e à associação conhecida de arritmias fatais com prolongamento do intervalo QT por alguns outros medicamentos, a ziprasidona é contra-indicada :

• em pacientes com histórico conhecido de prolongamento do intervalo QT (incluindo síndrome do intervalo QT longo congênito)
• em pacientes com infarto agudo recente do miocárdio
• em pacientes com insuficiência cardíaca não compensada

Não foram realizados estudos farmacocinéticos / farmacodinâmicos entre ziprasidona e outros medicamentos que prolongam o intervalo QT. Um efeito aditivo da ziprasidona e outros medicamentos que prolongam o intervalo QT não pode ser excluído. Portanto, a ziprasidona não deve ser administrada com :

• dofetilida, sotalol, quinidina, outros antiarrítmicos das classes Ia e III, mesoridazina, tioridazina, clorpromazina, droperidol, pimozida, esparfloxacina, gatifloxacina, moxifloxacina, halofantrina, mefloquina, pentamidina, trióxido de arsênico, acetato de levometil.
• outros medicamentos que demonstraram prolongamento do intervalo QT como um de seus efeitos farmacodinâmicos e têm esse efeito descrito nas informações completas de prescrição como uma contra-indicação ou um aviso em caixa ou em negrito.

Hipersensibilidade

A ziprasidona é contra-indicada em indivíduos com hipersensibilidade conhecida ao produto.

AVISO

Incluído como parte do PRECAUÇÕES seção.

PRECAUÇÕES

Maior mortalidade em pacientes idosos com psicose relacionada à demência

Pacientes idosos com psicose relacionada à demência tratados com medicamentos antipsicóticos têm um risco aumentado de morte. O zipradon não é aprovado para o tratamento da psicose relacionada à demência.

Prolongamento do QT e risco de morte súbita

O uso de ziprasidona deve ser evitado em combinação com outros medicamentos que prolongam o intervalo QTc. Além disso, os médicos devem estar atentos à identificação de outros medicamentos que foram consistentemente observados para prolongar o intervalo QTc. Esses medicamentos não devem ser prescritos com ziprasidona. A ziprasidona também deve ser evitada em pacientes com síndrome do QT longo congênito e em pacientes com histórico de arritmias cardíacas.

Um estudo comparando diretamente o efeito prolongador do intervalo QT / QTc da ziprasidona oral com vários outros medicamentos eficazes no tratamento da esquizofrenia foi realizado em pacientes voluntários. Na primeira fase do estudo, os ECGs foram obtidos no momento da concentração plasmática máxima quando o medicamento foi administrado isoladamente. Na segunda fase do estudo, os ECGs foram obtidos no momento da concentração plasmática máxima, enquanto o medicamento foi co-administrado com um inibidor do metabolismo do medicamento pelo CYP4503A4.

Na primeira fase do estudo, a alteração média no QTc da linha de base foi calculada para cada medicamento, usando uma correção baseada em amostra que remove o efeito da freqüência cardíaca no intervalo QT. O aumento médio no QTc da linha de base da ziprasidona variou de aproximadamente 9 a 14 ms maior que em quatro dos medicamentos comparadores (risperidona, olanzapina, quetiapina e haloperidol), mas foi aproximadamente 14 ms menor que o prolongamento observado para a tioridazina.

Na segunda fase do estudo, o efeito da ziprasidona no comprimento do QTc não foi aumentado pela presença de um inibidor metabólico (cetoconazol 200 mg duas vezes ao dia).

Em ensaios controlados por placebo, a ziprasidona oral aumentou o intervalo QTc em comparação com o placebo em aproximadamente 10 ms na dose diária mais alta recomendada de 160 mg. Em ensaios clínicos com ziprasidona oral, os eletrocardiogramas de 2/2988 (0,06%) pacientes que receberam Zipradon e 1/440 (0,23%) pacientes que receberam placebo revelaram intervalos de QTc que excedem o limite potencialmente clinicamente relevante de 500 ms. Nos pacientes tratados com ziprasidona, nenhum dos casos sugeriu um papel da ziprasidona. Um paciente tinha um histórico de QTc prolongado e uma medição de triagem de 489 ms; QTc foi de 503 ms durante o tratamento com ziprasidona. O outro paciente apresentou um QTc de 391 ms no final do tratamento com ziprasidona e, ao mudar para a tioridazina, foram realizadas medições de QTc de 518 e 593 ms.

Alguns medicamentos que prolongam o intervalo QT / QTc foram associados à ocorrência de torsade de pointes e à morte súbita e inexplicável. A relação entre prolongamento do intervalo QT com torsade de pointes é mais clara para aumentos maiores (20 ms e mais), mas é possível que prolongamentos menores de QT / QTc também possam aumentar o risco ou aumentá-lo em indivíduos suscetíveis. Embora o torsade de pointes não tenha sido observado em associação com o uso de ziprasidona em estudos de pré-comercialização e a experiência seja muito limitada para descartar um risco aumentado, houve raros relatórios pós-comercialização (na presença de vários fatores de confusão).

Um estudo avaliando o efeito prolongador do intervalo QT / QTc da ziprasidona intramuscular, com o haloperidol intramuscular como controle, foi realizado em pacientes voluntários. No estudo, ECGs foram obtidos no momento da concentração plasmática máxima após duas injeções de ziprasidona (20 mg e 30 mg) ou haloperidol (7,5 mg e 10 mg) com quatro horas de intervalo. Observe que uma dose de 30 mg de ziprasidona intramuscular é 50% maior que a dose terapêutica recomendada. A alteração média no QTc da linha de base foi calculada para cada medicamento, usando uma correção baseada em amostra que remove o efeito da freqüência cardíaca no intervalo QT. O aumento médio no QTc da linha de base da ziprasidona foi de 4,6 ms após a primeira injeção e 12,8 ms após a segunda injeção. O aumento médio no QTc da linha de base para o haloperidol foi de 6,0 ms após a primeira injeção e 14,7 ms após a segunda injeção. Neste estudo, nenhum paciente teve um intervalo QTc superior a 500 ms.

Tal como acontece com outros medicamentos antipsicóticos e placebo, foram relatadas mortes repentinas inexplicáveis em pacientes em uso de ziprasidona nas doses recomendadas. A experiência de pré-comercialização da ziprasidona não revelou um risco excessivo de mortalidade por ziprasidona em comparação com outros medicamentos antipsicóticos ou placebo, mas a extensão da exposição foi limitada, especialmente para os medicamentos usados como controle ativo e placebo. No entanto, o maior prolongamento da ziprasidona do comprimento do QTc em comparação com vários outros medicamentos antipsicóticos aumenta a possibilidade de que o risco de morte súbita possa ser maior para a ziprasidona do que para outros medicamentos disponíveis para o tratamento da esquizofrenia. Essa possibilidade precisa ser considerada na decisão entre medicamentos alternativos.

Certas circunstâncias podem aumentar o risco de ocorrência de torsade de pointes e / ou morte súbita em associação com o uso de drogas que prolongam o intervalo QTc, incluindo (1) bradicardia; (2)) hipocalemia ou hipomagnesemia; (3)) uso concomitante de outros medicamentos que prolongam o intervalo QTc; e (4)) presença de prolongamento congênito do intervalo QT.

Recomenda-se que os pacientes considerados para o tratamento com ziprasidona que estejam em risco de distúrbios eletrolíticos significativos, em particular hipocalemia, tenham medições basais de potássio e magnésio no soro. Hipocalemia (e / ou hipomagnesemia) pode aumentar o risco de prolongamento do intervalo QT e arritmia. A hipocalemia pode resultar de terapia diurética, diarréia e outras causas. Pacientes com baixo teor sérico de potássio e / ou magnésio devem ser repletos com esses eletrólitos antes de prosseguir com o tratamento. É essencial monitorar periodicamente eletrólitos séricos em pacientes para os quais a terapia diurética é introduzida durante o tratamento com ziprasidona. Intervalos de QTc persistentemente prolongados também podem aumentar o risco de prolongamento e arritmia adicionais, mas não está claro que as medidas rotineiras de triagem de ECG sejam eficazes na detecção de tais pacientes. Em vez disso, a ziprasidona deve ser evitada em pacientes com histórico de doença cardiovascular significativa, p., Prolongamento do intervalo QT, infarto agudo recente do miocárdio, insuficiência cardíaca não compensada ou arritmia cardíaca. A ziprasidona deve ser descontinuada em pacientes com medições persistentes de QTc> 500 ms.

Para pacientes que tomam ziprasidona que apresentam sintomas que podem indicar a ocorrência de torsade de pointes, p.tonturas, palpitações ou síncope, o prescritor deve iniciar uma avaliação mais aprofundada, p., O monitoramento de Holter pode ser útil.

Síndrome Maligna Neuroléptica (SNM)

Um complexo de sintomas potencialmente fatal, às vezes chamado de Síndrome Maligna Neuroléptica (SNM), foi relatado em associação com a administração de medicamentos antipsicóticos. As manifestações clínicas da SMN são hiperpirexia, rigidez muscular, estado mental alterado e evidência de instabilidade autonômica (pulso ou pressão arterial irregular, taquicardia, diaforese e disritmia cardíaca). Sinais adicionais podem incluir creatinina fosfoquinase elevada, mioglobinúria (rabdomiólise) e insuficiência renal aguda.

A avaliação diagnóstica de pacientes com essa síndrome é complicada. Ao chegar a um diagnóstico, é importante excluir casos em que a apresentação clínica inclua ambas as doenças médicas graves (por exemplo,., pneumonia, infecção sistêmica, etc.) e sinais e sintomas extrapiramidais não tratados ou inadequadamente tratados (EPS). Outras considerações importantes no diagnóstico diferencial incluem toxicidade anticolinérgica central, insolação, febre do medicamento e patologia do sistema nervoso central primário (SNC).

O manejo da SMN deve incluir: (1) descontinuação imediata de medicamentos antipsicóticos e outros medicamentos não essenciais à terapia concomitante; (2) tratamento sintomático intensivo e monitoramento médico; e (3) tratamento de quaisquer problemas médicos graves concomitantes para os quais tratamentos específicos estejam disponíveis. Não há acordo geral sobre regimes específicos de tratamento farmacológico para a SMN

Se um paciente necessitar de tratamento antipsicótico após a recuperação da SMN, a potencial reintrodução da terapia medicamentosa deve ser cuidadosamente considerada. O paciente deve ser cuidadosamente monitorado, uma vez que foram relatadas recorrências de SMN.

Reações adversas cutâneas graves

Reação medicamentosa com eosinofilia e sintomas sistêmicos (DRESS)

Foi relatada reação medicamentosa com eosinofilia e sintomas sistêmicos (DRESS) com a exposição à ziprasidona. O DRESS consiste em uma combinação de três ou mais dos seguintes itens: reação cutânea (como erupção cutânea ou dermatite esfoliativa), eosinofilia, febre, linfadenopatia e uma ou mais complicações sistêmicas, como hepatite, nefrite, pneumonite, miocardite e pericardite. O VESTIDO às vezes é fatal. Interrompa a ziprasidona se houver suspeita de DRESS.

Outras reações adversas cutâneas graves

Outras reações adversas cutâneas graves, como a síndrome de Stevens-Johnson, foram relatadas com a exposição à ziprasidona. As reações adversas cutâneas graves são às vezes fatais. Interrompa a ziprasidona se houver suspeita de reações adversas cutâneas graves.

Discinesia tardia

Uma síndrome de movimentos diskinéticos potencialmente irreversíveis e involuntários pode se desenvolver em pacientes em tratamento com medicamentos antipsicóticos. Embora a prevalência da síndrome pareça ser mais alta entre os idosos, especialmente as mulheres idosas, é impossível contar com estimativas de prevalência para prever, no início do tratamento antipsicótico, quais pacientes provavelmente desenvolverão a síndrome.Se os medicamentos antipsicóticos diferem em seu potencial de causar discinesia tardia é desconhecido.

Acredita-se que o risco de desenvolver discinesia tardia e a probabilidade de se tornar irreversível aumentem à medida que a duração do tratamento e a dose cumulativa total de medicamentos antipsicóticos administrados ao paciente aumentam. No entanto, a síndrome pode se desenvolver, embora muito menos comumente, após períodos de tratamento relativamente breves em doses baixas.

Não existe tratamento conhecido para casos estabelecidos de discinesia tardia, embora a síndrome possa remeter, parcial ou completamente, se o tratamento antipsicótico for retirado. O próprio tratamento antipsicótico, no entanto, pode suprimir (ou suprimir parcialmente) os sinais e sintomas da síndrome e, assim, possivelmente mascarar o processo subjacente. O efeito que a supressão sintomática tem no curso a longo prazo da síndrome é desconhecido.

Dadas essas considerações, a ziprasidona deve ser prescrita de maneira a minimizar a ocorrência de discinesia tardia. O tratamento antipsicótico crônico deve geralmente ser reservado para pacientes que sofrem de uma doença crônica que (1) é conhecida por responder a medicamentos antipsicóticos e (2) para os quais tratamentos alternativos, igualmente eficazes, mas potencialmente menos prejudiciais, não estão disponíveis ou são adequados. Nos pacientes que necessitam de tratamento crônico, deve-se procurar a menor dose e a menor duração do tratamento, produzindo uma resposta clínica satisfatória. A necessidade de tratamento continuado deve ser reavaliada periodicamente.

Se sinais e sintomas de discinesia tardia aparecerem em um paciente com ziprasidona, a descontinuação do medicamento deve ser considerada. No entanto, alguns pacientes podem precisar de tratamento com ziprasidona, apesar da presença da síndrome.

Alterações metabólicas

Medicamentos antipsicóticos atípicos têm sido associados a alterações metabólicas que podem aumentar o risco cardiovascular / cerebrovascular. Essas alterações metabólicas incluem hiperglicemia, dislipidemia e ganho de peso corporal. Embora todos os medicamentos da classe tenham demonstrado algumas alterações metabólicas, cada medicamento tem seu próprio perfil de risco específico.

Hiperglicemia e diabetes mellitus

Hiperglicemia e diabetes mellitus, em alguns casos extremos e associados a cetoacidose ou coma ou morte hiperosmolar, foram relatados em pacientes tratados com antipsicóticos atípicos. Houve poucos relatos de hiperglicemia ou diabetes em pacientes tratados com Zipradon. Embora menos pacientes tenham sido tratados com Zipradon, não se sabe se essa experiência mais limitada é a única razão para a escassez de tais relatórios. A avaliação da relação entre uso antipsicótico atípico e anormalidades da glicose é complicada pela possibilidade de um risco aumentado de diabetes mellitus em pacientes com esquizofrenia e pela crescente incidência de diabetes mellitus na população em geral. Dados esses fatores de confusão, a relação entre uso antipsicótico atípico e reações adversas relacionadas à hiperglicemia não é completamente compreendida. Estimativas precisas de risco para reações adversas relacionadas à hiperglicemia em pacientes tratados com antipsicóticos atípicos não estão disponíveis.

Pacientes com um diagnóstico estabelecido de diabetes mellitus iniciados em antipsicóticos atípicos devem ser monitorados regularmente quanto à piora do controle da glicose. Pacientes com fatores de risco para diabetes mellitus (por exemplo,., obesidade, histórico familiar de diabetes) que estão iniciando o tratamento com antipsicóticos atípicos devem ser submetidos a testes de glicemia em jejum no início do tratamento e periodicamente durante o tratamento. Qualquer paciente tratado com antipsicóticos atípicos deve ser monitorado quanto a sintomas de hiperglicemia, incluindo polidipsia, poliuria, polifagia e fraqueza. Pacientes que desenvolvem sintomas de hiperglicemia durante o tratamento com antipsicóticos atípicos devem ser submetidos a testes de glicemia em jejum. Em alguns casos, a hiperglicemia foi resolvida quando o antipsicótico atípico foi interrompido; no entanto, alguns pacientes exigiram a continuação do tratamento antidiabético, apesar da descontinuação do medicamento suspeito.

Dados agrupados de estudos de curto prazo, controlados por placebo, em esquizofrenia e transtorno bipolar são apresentados nas Tabelas 1-4. Observe que, para os estudos de dose flexível na esquizofrenia e no transtorno bipolar, cada indivíduo é classificado como tendo recebido uma dose baixa (20-40 mg BID) ou alta (60 ¢ ¬ € BID) com base no modal diário do sujeito dose. Nas tabelas que mostram alterações categóricas, as porcentagens (% da coluna) são calculadas como 100ƒ— (n / N).

Tabela 1: Glicose * Alteração média da linha de base em curto prazo (até 6 semanas), controlado por placebo, dose fixa, ziprasidona oral, ensaios de monoterapia em pacientes adultos com esquizofrenia

Tabela 2: Alterações categóricas da glicose em curto prazo (até 6 semanas), controlado por placebo, dose fixa, ziprasidona oral, ensaios de monoterapia em pacientes adultos com esquizofrenia

Em estudos de dose flexível e controlados por placebo (pelo menos 1 ano), controlados por placebo, na esquizofrenia, a alteração média da linha de base na glicose aleatória para ziprasidona 20-40 mg BID foi de -3,4 mg / dL (N = 122); para ziprasidona 60-80 mg BID foi de +1,3 mg / dL (N = 7).

Tabela 3: Glicose * Alteração média da linha de base em curto prazo (até 6 semanas), controlado por placebo, dose flexível, ziprasidona oral, ensaios de monoterapia em pacientes adultos com transtorno bipolar

Tabela 4: Glicose * Alterações categóricas em curto prazo (até 6 semanas), controlado por placebo, dose flexível, ziprasidona oral, ensaios de monoterapia em pacientes adultos com transtorno bipolar

Dislipidemia

Alterações indesejáveis nos lipídios foram observadas em pacientes tratados com antipsicóticos atípicos. Dados agrupados de estudos de curto prazo, controlados por placebo, em esquizofrenia e transtorno bipolar são apresentados nas Tabelas 5-8.

Tabela 5: Alteração média lipídica * da linha de base em períodos curtos (até 6 semanas), ensaios de monoterapia com ziprasidona oral controlados por placebo, dose fixa e ziprasidona oral em pacientes adultos com esquizofrenia

Tabela 6: Alterações categóricas lipídicas em ensaios de monoterapia com ziprasidona oral de curto prazo (até 6 semanas), controlada por placebo, dose fixa e ziprasidona oral em pacientes adultos com esquizofrenia

Em estudos de dose flexível e controlados por placebo (pelo menos 1 ano), controlados por placebo, na esquizofrenia, a alteração média da linha de base em triglicerídeos aleatórios para ziprasidona 20-40 mg BID foi de +26,3 mg / dL (N = 15); para ziprasidona 60-80 mg BID foi de -39,3 mg / dL (. Em estudos de dose flexível e controlados por placebo (pelo menos 1 ano), controlados por placebo, na esquizofrenia, a alteração média da linha de base no colesterol total aleatório para ziprasidona 20-40 mg BID foi de +2,5 mg / dL (N = 14); para ziprasidona 60-80 mg BID foi de -19,7 mg / dL (N).

Tabela 7: Alteração média lipídica * da linha de base em curto prazo (até 6 semanas), ensaios de monoterapia com ziprasidona oral controlados por placebo, dose flexível e ziprasidona oral em pacientes adultos com transtorno bipolar

Tabela 8: Alterações lipídicas * categóricas em curto prazo (até 6 semanas), ensaios de monoterapia com ziprasidona oral controlados por placebo, dose flexível e ziprasidona oral em pacientes adultos com transtorno bipolar

Ganho de peso

O ganho de peso foi observado com o uso antipsicótico atípico. Recomenda-se o monitoramento do peso. Dados agrupados de estudos de curto prazo, controlados por placebo, em esquizofrenia e transtorno bipolar são apresentados nas Tabelas 9-10.

Tabela 9: Alterações médias de peso em ensaios de monoterapia com zipras orais (até 6 semanas), controlados por placebo, doses fixas e zipras orais, em monoterapia com diálogos em adultos com esquizofrenia

Em estudos de dose flexível e controlados por placebo (pelo menos 1 ano), controlados por placebo, na esquizofrenia, a alteração média do peso basal da ziprasidona 20-40 mg BID foi de -2,3 kg (N = 124); para ziprasidona 60-80 mg BID foi de +2,5 kg (N = 10); e para placebo foi de -2. Nos mesmos estudos de longo prazo, a proporção de indivíduos com aumento ≥ 7% no peso desde a linha de base para ziprasidona 20-40 mg BID foi de 5,6% (N = 124); para ziprasidona 60-80 mg BID foi de 20,0% (N = 10) e para placebo foi de 5,6% (N = 72). A longo prazo (pelo menos 1 ano) controlado por placebo, estudo de dose fixa em esquizofrenia, a alteração média do peso basal da ziprasidona 20 mg BID foi de -2,6 kg (N = 72) para ziprasidona 40 mg BID foi de - 3,3 kg (N = 69) para ziprasidona 80 mg BID foi de -2,8 kg (N = 70) e para o placebo foi de -3,8 kg (N = 70). No mesmo estudo de esquizofrenia em dose fixa a longo prazo, a proporção de indivíduos com aumento ≥ 7% no peso desde a linha de base para ziprasidona 20 mg BID foi de 5,6% (N = 72) para ziprasidona 40 mg BID foi de 2,9% (N = 69) para ziprasidona 80 mg BID foi de 5,7% (N = 70) e para o placebo foi de 2,9% (N = 70).

Tabela 10: Resumo da mudança de peso em ensaios de monoterapia com ziprasidona oral (até 6 semanas), controlada por placebo, dose flexível e ziprasidona oral em pacientes adultos com transtorno bipolar :

Esquizofrenia

As proporções de pacientes que atendem a um critério de ganho de peso ≥ 7% do peso corporal foram comparadas em um conjunto de quatro ensaios clínicos de esquizofrenia controlados por placebo de 4 e 6 semanas, revelando uma incidência estatisticamente significativamente maior de ganho de peso para ziprasidona (10). %) em comparação com o placebo (4%). Foi observado um ganho de peso médio de 0,5 kg em pacientes com ziprasidona em comparação com nenhuma alteração mediana no peso em pacientes com placebo. Neste conjunto de ensaios clínicos, o ganho de peso foi relatado como uma reação adversa em 0,4% e 0,4% dos pacientes com ziprasidona e placebo, respectivamente. Durante terapia prolongada com ziprasidona, uma categorização dos pacientes no início do estudo com base no índice de massa corporal (IMC) revelou o maior ganho de peso médio e a maior incidência de ganho de peso clinicamente significativo ( > 7% do peso corporal) em pacientes com IMC baixo ( <23) comparado ao normal (23 € ”27) ou pacientes com sobrepeso ( > 27). Houve um ganho de peso médio de 1,4 kg para os pacientes com IMC basal "baixo", nenhuma alteração média para pacientes com IMC "normal" e uma perda de peso média de 1,3 kg para pacientes que entraram no programa com um IMC "alto" .

Transtorno bipolar

Durante um estudo de manutenção bipolar controlado por placebo de 6 meses em adultos com ziprasidona como um complemento ao lítio ou valproato, a incidência de ganho de peso clinicamente significativo ( ≥ 7% do peso corporal) durante o período duplo-cego foi de 5,6% para os grupos de tratamento com ziprasidona e placebo que completaram os 6 meses de observação para recidiva. A interpretação desses resultados deve levar em consideração que apenas o pat

Experiência em ensaios clínicos

Como os ensaios clínicos são conduzidos em condições muito variadas, as taxas de reação adversa observadas nos ensaios clínicos de um medicamento não podem ser diretamente comparadas às taxas nos ensaios clínicos de outro medicamento e podem não refletir as taxas observadas na prática.

Os ensaios clínicos para ziprasidona oral incluíram aproximadamente 5700 pacientes e / ou indivíduos normais expostos a uma ou mais doses de ziprasidona. Desses 5700, mais de 4800 foram pacientes que participaram de ensaios de eficácia de doses múltiplas, e sua experiência correspondeu a aproximadamente 1831 pacientes-ano. Esses pacientes incluem: (1) 4331 pacientes que participaram de ensaios de doses múltiplas, predominantemente na esquizofrenia, representando aproximadamente 1698 pacientes-ano de exposição em 5 de fevereiro de 2000; e (2) 472 pacientes que participaram de ensaios de mania bipolar representando aproximadamente 133 pacientes-ano de exposição. Outros 127 pacientes com transtorno bipolar participaram de um estudo de tratamento de manutenção a longo prazo, representando aproximadamente 74,7 pacientes-ano de exposição à ziprasidona. As condições e a duração do tratamento com ziprasidona incluíram estudos abertos e duplo-cegos, estudos hospitalares e ambulatoriais e exposição a curto e longo prazo.

Os ensaios clínicos para ziprasidona intramuscular incluíram 570 pacientes e / ou indivíduos normais que receberam uma ou mais injeções de ziprasidona. Mais de 325 desses indivíduos participaram de ensaios envolvendo a administração de doses múltiplas.

As reações adversas durante a exposição foram obtidas através da coleta de experiências adversas relatadas voluntariamente, bem como resultados de exames físicos, sinais vitais, pesos, análises laboratoriais, ECGs e resultados de exames oftalmológicos.

As frequências declaradas de reações adversas representam a proporção de indivíduos que sofreram, pelo menos uma vez, uma reação adversa emergente do tratamento do tipo listado. Uma reação foi considerada emergente do tratamento se ocorreu pela primeira vez ou piorou ao receber terapia após avaliação da linha de base.

Constatações adversas observadas em ensaios controlados por placebo a curto prazo com ziprasidona oral

Os resultados a seguir são baseados nos ensaios de pré-comercialização controlados por placebo a curto prazo para esquizofrenia (um conjunto de dois ensaios de dose fixa de 6 semanas e dois de 4 semanas) e mania bipolar (um conjunto de dois ensaios de dose flexível de 3 semanas) em que a ziprasidona foi administrada em doses variando de 10 a 200 mg / dia.

Reações adversas comumente observadas em ensaios controlados por curto prazo com placebo

As seguintes reações adversas foram as reações adversas mais comumente observadas associadas ao uso de ziprasidona (incidência de 5% ou mais) e não observadas em uma incidência equivalente entre pacientes tratados com placebo (incidência de ziprasidona pelo menos duas vezes maior que no placebo) :

Ensaios de esquizofrenia (ver Tabela 11)

• Sonolência
• Infecção por trato respiratório

Ensaios bipolares (consulte a Tabela 12)

• Sonolência
• Sintomas extrapiramidais que incluem os seguintes termos de reação adversa: síndrome extrapiramidal, hipertonia, distonia, discinesia, hipocinésia, tremor, paralisia e espasmos. Nenhuma dessas reações adversas ocorreu individualmente com uma incidência superior a 10% em ensaios de mania bipolar.
• Tontura que inclui os termos de reação adversa tontura e tontura.
• Akathisia
• Visão anormal
• Astenia
• Vômitos

Esquizofrenia

Reações adversas associadas à descontinuação do tratamento em ensaios de curto prazo controlados por placebo de ziprasidona oral

Aproximadamente 4,1% (29/702) dos pacientes tratados com ziprasidona em estudos de curto prazo, controlados por placebo, interromperam o tratamento devido a uma reação adversa, em comparação com cerca de 2,2% (6/273) no placebo. A reação mais comum associada ao abandono escolar foi erupção cutânea, incluindo 7 abandono escolar por erupção cutânea entre pacientes com ziprasidona (1%) em comparação com nenhum paciente placebo.

Reações adversas que ocorrem com uma incidência de 2% ou mais entre pacientes tratados com ziprasidona em ensaios de curto prazo, orais e controlados por placebo

A Tabela 11 enumera a incidência, arredondado para a porcentagem mais próxima, de reações adversas emergentes ao tratamento que ocorreram durante o tratamento agudo (até 6 semanas) em pacientes predominantemente com esquizofrenia, incluindo apenas as reações que ocorreram em 2% ou mais dos pacientes tratados com ziprasidona e para as quais a incidência em pacientes tratados com ziprasidona foi maior que a incidência em pacientes tratados com placebo.

Tabela 11: Incidência de reação adversa emergente do tratamento em ensaios clínicos controlados por placebo a curto prazo • â € ”Schizophrenia

Dependência da dose de reações adversas em ensaios controlados por placebo a curto prazo, dose fixa e placebo

Uma análise para resposta à dose no pool de 4 estudos de esquizofrenia revelou uma aparente relação de reação adversa à dose para as seguintes reações: astenia, hipotensão postural, anorexia, boca seca, aumento da salivação, artralgia, ansiedade, tontura, distonia, hipertonia, sonolência, tremor, rinite, erupção cutânea e visão anormal.

Sintomas extrapiramidais (EPS) - A incidência de EPS relatada (que incluiu os termos de reação adversa síndrome extrapiramidal, hipertonia, distonia, discinesia, hipocinésia, tremor, paralisia e espasmos) para pacientes tratados com ziprasidona nos ensaios de esquizofrenia controlados por placebo a curto prazo foi de 14% vs. 8% para placebo. Dados coletados objetivamente desses ensaios na Escala de Classificação Simpson-Angus (para EPS) e na Escala Barnes Akathisia (para acatisia) geralmente não mostram diferença entre ziprasidona e placebo.

Distonia - Efeito de classe: Sintomas de distonia, contrações anormais prolongadas de grupos musculares, podem ocorrer em indivíduos suscetíveis durante os primeiros dias de tratamento. Os sintomas distônicos incluem: espasmo dos músculos do pescoço, às vezes progredindo para aperto na garganta, dificuldade em engolir, dificuldade em respirar e / ou protrusão da língua. Embora esses sintomas possam ocorrer em doses baixas, eles ocorrem com mais frequência e com maior gravidade com alta potência e em doses mais altas de medicamentos antipsicóticos de primeira geração. Um risco elevado de distonia aguda é observado em homens e faixas etárias mais jovens.

Alterações de sinal vital - A ziprasidona está associada à hipotensão ortostática

Alterações no ECG - A ziprasidona está associada a um aumento no intervalo QTc. Nos ensaios de esquizofrenia, a ziprasidona foi associada a um aumento médio na freqüência cardíaca de 1,4 batimentos por minuto, em comparação com uma diminuição de 0,2 batimentos por minuto entre os pacientes com placebo.

Outras reações adversas observadas durante a avaliação de pré-comercialização da ziprasidona oral

A seguir, é apresentada uma lista de termos COSTART que refletem reações adversas emergentes ao tratamento, conforme definido na introdução à seção REAÇÕES ADVERSAS relatada por pacientes tratados com ziprasidona em ensaios de esquizofrenia em doses múltiplas> 4 mg / dia no banco de dados de 3834 pacientes. Todas as reações relatadas são incluídas, exceto aquelas já listadas na Tabela 11 ou em outros lugares na rotulagem, aqueles termos de reação que eram tão gerais que eram pouco informativos, reações relatadas apenas uma vez e que não tinham uma probabilidade substancial de serem com risco de vida agudo, reações que fazem parte da doença em tratamento ou são comuns como reações de fundo, e reações consideradas improváveis como relacionadas a medicamentos. É importante enfatizar que, embora as reações relatadas tenham ocorrido durante o tratamento com ziprasidona, elas não foram necessariamente causadas por ela.

As reações adversas são categorizadas ainda mais pelo sistema corporal e listadas em ordem decrescente de frequência, de acordo com as seguintes definições:

Frequente - reações adversas que ocorrem em pelo menos 1/100 pacientes (≥ 1,0% dos pacientes) (apenas aqueles que ainda não estão listados nos resultados tabulados dos ensaios controlados por placebo aparecem nesta lista);

Frequente - reações adversas que ocorrem em 1/100 a 1/1000 pacientes (em 0,1-1,0% dos pacientes)

Raro - reações adversas que ocorrem em menos de 1/1000 pacientes (<0,1% dos pacientes).

Corpo como um todo

dor abdominal, síndrome da gripe, febre, queda acidental, edema facial

Frequente calafrios, reação de fotosensibilidade, dor no flanco, hipotermia, acidente de automóvel

Sistema Cardiovascular

Frequente taquicardia, hipertensão, hipotensão postural

Frequente bradicardia, angina de peito, bloqueio AV de primeiro grau de fibrilação atrial, bloqueio de ramo, flebite, pulmonar

Raro embolia, cardiomegalia, infarto cerebral, acidente vascular cerebral, tromboflebite profunda, miocardite, tromboflebite

Sistema Digestivo

Frequente anorexia, vômito

Frequente hemorragia retal, disfagia, edema da língua

Raro hemorragia goma, icterícia, impactação fecal, gama glutamil transpeptidase aumentada, hematemese, icterícia colestática, hepatite, hepatomegalia, leucoplasia da boca, depósito de fígado gorduroso, melena

Endócrino

Raro hipotireoidismo, hipertireoidismo, tireoidite

Sistema Hêmico e Linfático

Frequente anemia, equimose, leucocitose, leucopenia, eosinofilia, linfadenopatia

Raro trombocitopenia, anemia hipocrômica, linfocitose, monocitose, basofilia, linfedema, policitemia, trombocitemia

Distúrbios metabólicos e nutricionais

Frequente sede, transaminase aumentada, edema periférico, hiperglicemia, creatina fosfoquinase aumentada, fosfatase alcalina aumentada, hipercolesteremia, desidratação, desidrogenase láctica aumentada, albuminúria, hipocalemia

Raro A DIVERSÃO aumentou, a creatinina aumentou, hiperlipemia, hipocolesteremia, hipocalemia, hipoglicemia, hiponatremia, hipoproteinemia, tolerância à glicose diminuída, gota, hipercloremia, hiperuricemia, hipocalcemia, hipoglicemia, hipoglicemia, hipomagnesemia, cetose, alkosisal respiratório

Sistema músculo-esquelético

Frequente mialgia

Frequente tenossinovite

Raro miopatia

Sistema Nervoso

Frequente agitação, síndrome extrapiramidal, tremor, distonia, hipertonia, discinesia, hostilidade, espasmos, parestesia, confusão, vertigem, hipocinésia, hipercinesia, marcha anormal, crise oculogírica, hipestesia, ataxia, amnésia, rigidez da roda dentada, delírio, hipotonia, acinesia, disartria, síndrome de abstinência

Frequente paralisia

Raro mioclonia, nistagmo, torticolo, parestesia circunoral, opistótonos, reflexos aumentados, trismo

Sistema Respiratório

Frequente dispnéia

Frequente pneumonia, epistaxe

Raro hemoptise, laringismo

Pele e apêndices

Frequente erupção cutânea maculopapular, urticária, alopecia, eczema, dermatite esfoliativa, dermatite de contato, erupção cutânea vesiculobulosa

Sentidos especiais

Frequente dermatite fúngica

Frequente conjuntivite, olhos secos, zumbido, blefarite, catarata, fotofobia

Raro hemorragia ocular, defeito no campo visual, ceratite, queratoconjuntivite

Sistema Urogenital

Frequente impotência, ejaculação anormal, amenorréia, hematúria, menorragia, lactação feminina, poliúria, metrorragia de retenção urinária, disfunção sexual masculina, anorgasmia, glicosúria

Raro ginecomastia, hemorragia vaginal, noctúria, oligúria, disfunção sexual feminina, hemorragia uterina

Transtorno bipolar

Tratamento agudo de episódios maníacos ou mistos

Reações adversas associadas à descontinuação do tratamento em ensaios controlados por placebo a curto prazo

Aproximadamente 6,5% (18/279) dos pacientes tratados com ziprasidona em estudos de curto prazo, controlados por placebo, interromperam o tratamento devido a uma reação adversa, em comparação com cerca de 3,7% (5/136) no placebo. As reações mais comuns associadas ao abandono escolar nos pacientes tratados com ziprasidona foram acatisia, ansiedade, depressão, tontura, distonia, erupção cutânea e vômito, com 2 desistências para cada uma dessas reações entre pacientes com ziprasidona (1%) comparado a um paciente placebo cada para distonia e erupção cutânea (1%) e nenhum paciente placebo para as reações adversas restantes.

Reações adversas que ocorrem com uma incidência de 2% ou mais entre pacientes tratados com ziprasidona em ensaios de curto prazo, orais e controlados por placebo

A Tabela 12 enumera a incidência, arredondado para a porcentagem mais próxima, de reações adversas emergentes ao tratamento que ocorreram durante o tratamento agudo (até 3 semanas) em pacientes com mania bipolar, incluindo apenas as reações que ocorreram em 2% ou mais dos pacientes tratados com ziprasidona e para as quais a incidência em pacientes tratados com ziprasidona foi maior que a incidência em pacientes tratados com placebo.

Tabela 12: Incidência de reações adversas emergentes ao tratamento em ensaios clínicos controlados por placebo a curto prazo - episódios maníacos e mistos associados ao transtorno bipolar

As explorações para interações com base no gênero não revelaram diferenças clinicamente significativas na ocorrência de reações adversas com base nesse fator demográfico.

Ziprasidona intramuscular

Reações adversas que ocorrem com uma incidência de 1% ou mais entre pacientes tratados com ziprasidona em ensaios de curto prazo de ziprasidona intramuscular

A Tabela 13 enumera a incidência, arredondada para a porcentagem mais próxima, de reações adversas emergentes ao tratamento que ocorreram durante a terapia aguda com ziprasidona intramuscular em 1% ou mais dos pacientes.

Nestes estudos, as reações adversas mais comumente observadas associadas ao uso de ziprasidona intramuscular (incidência de 5% ou mais) e observado a uma taxa de ziprasidona intramuscular (nos grupos de doses mais altas) pelo menos o dobro do grupo mais baixo de ziprasidona intramuscular estava com dor de cabeça (13%) náusea (12%) e sonolência (20%).

Tabela 13: Incidência de reação adversa emergente do tratamento em ensaios intramusculares de dose fixa de curto prazo

Experiência pós-comercialização

As seguintes reações adversas foram identificadas durante o uso pós-aprovação de Zipradon. Como essas reações são relatadas voluntariamente de uma população de tamanho incerto, nem sempre é possível estimar com segurança sua frequência ou estabelecer uma relação causal com a exposição a medicamentos.

Os relatórios de reação adversa não listados acima que foram recebidos desde a introdução no mercado incluem ocorrências raras do seguinte: Distúrbios cardíacos: Taquicardia, torsade de pointes (na presença de múltiplos fatores de confusão),; Distúrbios do sistema digestivo: Língua inchada; Sistema reprodutivo e distúrbios da mama : Galactorréia, priapismo; Distúrbios do sistema nervoso: Nódopa facial, síndrome neuroléptica maligna, síndrome da serotonina (isoladamente ou em combinação com medicamentos serotoninérgicos), discinesia tardia ; Distúrbios psiquiátricos : Insônia, mania / hipomania; Distúrbios da pele e tecidos subcutâneos : Reação alérgica (como dermatite alérgica, angioedema, edema orofacial, urticária), erupção cutânea Reação medicamentosa com eosinofilia e sintomas sistêmicos (DRESS); Distúrbios do sistema urogenital : Enurese, incontinência urinária; Distúrbios vasculares: Hipotensão postural, síncope.

Experiência humana

Em ensaios de pré-comercialização envolvendo mais de 5400 pacientes e / ou indivíduos normais, a superdosagem acidental ou intencional de ziprasidona oral foi documentada em 10 pacientes. Todos esses pacientes sobreviveram sem sequelas. No paciente que tomou a maior quantidade confirmada, 3.240 mg, os únicos sintomas relatados foram sedação mínima, lodo de fala e hipertensão transitória (200/95). As reações adversas relatadas com overdose de ziprasidona incluíram sintomas extrapiramidais, sonolência, tremor e ansiedade.

Gerenciamento de superdosagem

Em caso de sobredosagem aguda, estabeleça e mantenha uma via aérea e garanta oxigenação e ventilação adequadas. O acesso intravenoso deve ser estabelecido e a lavagem gástrica (após a intubação, se o paciente estiver inconsciente) e a administração de carvão ativado juntamente com um laxante devem ser consideradas. A possibilidade de obtundação, convulsão ou reação distônica da cabeça e pescoço após overdose pode criar um risco de aspiração com emese induzida.

O monitoramento cardiovascular deve começar imediatamente e deve incluir monitoramento eletrocardiográfico contínuo para detectar possíveis arritmias. Se a terapia antiarrítmica for administrada, a disopiramida, a procainamida e a quinidina apresentam um risco teórico de efeitos aditivos de QTprolonging que podem ser aditivos aos da ziprasidona.

A hipotensão e o colapso circulatório devem ser tratados com medidas apropriadas, como fluidos intravenosos. Se agentes simpatomiméticos forem usados para suporte vascular, epinefrina e dopamina não devem ser usadas, pois a estimulação beta combinada com antagonismo α associado à ziprasidona pode piorar a hipotensão. Da mesma forma, é razoável esperar que as propriedades de bloqueio alfa-adrenérgico do bretílio possam ser aditivas às da ziprasidona, resultando em hipotensão problemática.

Nos casos de sintomas extrapiramidais graves, medicação anticolinérgica deve ser administrada. Não existe antídoto específico para a ziprasidona e não é dializável. A possibilidade de envolvimento múltiplo de drogas deve ser considerada. A supervisão e o monitoramento médicos rigorosos devem continuar até que o paciente se recupere.

Ziprasidona exibida alta in vitro afinidade de ligação para os receptores da dopamina D2 e D3, serotonina 5HT2A, 5HT2C, 5HT1A, 5HT1D e α1-adrenérgicos (Ki s de 4,8, 7,2, 0,4, 1,3, 3,4, 2 e 10 nM, respectivamente) e moderar afinidade. A ziprasidona funcionou como antagonista nos receptores D2, 5HT2D e 5HT1D e como agonista no receptor 5HT1A. A ziprasidona inibiu a recaptação sináptica de serotonina e noradrenalina. Nenhuma afinidade apreciável foi exibida para outros locais de receptor / ligação testados, incluindo o receptor muscarínico colinérgico (IC> 1 μM). O antagonismo em receptores que não sejam dopamina e 5HT2 com afinidades semelhantes do receptor pode explicar alguns dos outros efeitos terapêuticos e colaterais da ziprasidona. O antagonismo da ziprasidona dos receptores da histamina H1 pode explicar a sonolência observada com este medicamento. O antagonismo da ziprasidona dos receptores α-adrenérgicos pode explicar a hipotensão ortostática observada com este medicamento.

Farmacocinética oral

A atividade da ziprasidona é principalmente devido ao medicamento original. A farmacocinética de doses múltiplas de ziprasidona é proporcional à dose dentro do intervalo de doses clínicas proposto, e o acúmulo de ziprasidona é previsível com doses múltiplas. A eliminação da ziprasidona ocorre principalmente através do metabolismo hepático, com uma meia-vida terminal média de cerca de 7 horas dentro da faixa de dose clínica proposta. As concentrações no estado estacionário são alcançadas dentro de um a três dias após a administração. A depuração sistêmica aparente média é de 7,5 mL / min / kg. É improvável que a ziprasidona interfira no metabolismo de medicamentos metabolizados pelas enzimas do citocromo P450.

Absorção

A ziprasidona é bem absorvida após administração oral, atingindo concentrações plasmáticas máximas em 6 a 8 horas. A biodisponibilidade absoluta de uma dose de 20 mg nas condições de alimentação é de aproximadamente 60%. A absorção de ziprasidona é aumentada em duas vezes na presença de alimentos.

Distribuição

A ziprasidona tem um volume aparente médio de distribuição de 1,5 L / kg. É superior a 99% ligado às proteínas plasmáticas, ligando-se principalmente à albumina e à glicoproteína ácida. O in vitro a ligação às proteínas plasmáticas da ziprasidona não foi alterada pela varfarina ou propranolol, dois medicamentos altamente ligados às proteínas, nem a ziprasidona alterou a ligação desses medicamentos no plasma humano. Assim, o potencial de interações medicamentosas com ziprasidona devido ao deslocamento é mínimo.

Metabolismo e eliminação

A ziprasidona é extensamente metabolizada após administração oral, com apenas uma pequena quantidade excretada na urina (<1%) ou nas fezes (<4%) como medicamento inalterado. A ziprasidona é eliminada principalmente por três vias metabólicas para produzir quatro metabolitos circulantes principais, sulfóxido de benzisotiazol (BITP), sulfóxido de BITP, sulfona de ziprasidona e S-metildi-hidroziprasidona. Aproximadamente 20% da dose é excretada na urina, com aproximadamente 66% sendo eliminados nas fezes. A ziprasidona inalterada representa cerca de 44% do total de material relacionado ao medicamento no soro. Estudos in vitro utilizando frações subcelulares do fígado humano indicam que a S-metildi-hidroziprasidona é gerada em duas etapas. Esses estudos indicam que a reação de redução é mediada principalmente pela redução química por glutationa, bem como pela redução enzimática por aldeído oxidase e a metilação subsequente é mediada pela tiol metiltransferase. In vitro estudos utilizando microssomas hepáticos humanos e enzimas recombinantes indicam que o CYP3A4 é o principal CYP que contribui para o metabolismo oxidativo da ziprasidona. O CYP1A2 pode contribuir em uma extensão muito menor. Baseado em in vivo abundância de metabólitos excretórios, menos de um terço da depuração metabólica da ziprasidona é mediada pela oxidação catalisada pelo citocromo P450 e aproximadamente dois terços via redução. Não existem inibidores ou indutores clinicamente relevantes conhecidos da aldeído oxidase.

Farmacocinética intramuscular

Biodisponibilidade sistêmica: A biodisponibilidade da ziprasidona administrada por via intramuscular é de 100%. Após administração intramuscular de doses únicas, as concentrações séricas máximas ocorrem normalmente aproximadamente 60 minutos após a dose ou mais cedo e a meia-vida média (T½) varia de duas a cinco horas. A exposição aumenta de maneira relacionada à dose e após três dias de dosagem intramuscular, pouco acúmulo é observado.

Metabolismo e Eliminação: Embora o metabolismo e a eliminação da IM ziprasidona não tenham sido avaliados sistematicamente, não se espera que a via intramuscular de administração altere as vias metabólicas.