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Medicamente revisado por Fedorchenko Olga Valeryevna, Farmácia Última atualização em 28.03.2022
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20 principais medicamentos com os mesmos componentes:
20 principais medicamentos com os mesmos tratamentos:
Ypsila é indicado para o tratamento da esquizofrenia, como monoterapia para o tratamento agudo de episódios maníacos ou mistos bipolares e como um complemento ao lítio ou valproato para o tratamento de manutenção do transtorno bipolar. Ypsila intramuscular é indicado para agitação aguda em pacientes esquizofrênicos. Ao decidir entre os tratamentos alternativos disponíveis para a condição que necessita de tratamento, o prescritor deve considerar a descoberta da maior capacidade da ziprasidona para prolongar o intervalo QT / QTc em comparação com vários outros medicamentos antipsicóticos. O prolongamento do intervalo QTc está associado em alguns outros medicamentos à capacidade de causar arritmia do tipo torsade de pointes, uma taquicardia ventricular polimórfica potencialmente fatal e morte súbita. Em muitos casos, isso levaria à conclusão de que outros medicamentos deveriam ser julgados primeiro. Ainda não se sabe se a ziprasidona causará torsade de pointes ou aumentará a taxa de morte súbita
Esquizofrenia
Ypsila é indicado para o tratamento da esquizofrenia. A eficácia da ziprasidona oral foi estabelecida em quatro ensaios controlados a curto prazo (4 e 6 semanas) de pacientes esquizofrênicos adultos e em um estudo de manutenção de pacientes esquizofrênicos adultos estáveis.
Transtorno bipolar I (episódios agudos mistos ou maníacos e tratamento de manutenção como um adjunto ao lítio ou ao valproato)
Ypsila é indicado como monoterapia para o tratamento agudo de episódios maníacos ou mistos associados ao transtorno bipolar I. A eficácia foi estabelecida em dois estudos de monoterapia de três semanas em pacientes adultos.
Ypsila é indicado como um complemento ao lítio ou valproato para o tratamento de manutenção do transtorno bipolar I. A eficácia foi estabelecida em um estudo de manutenção em pacientes adultos. A eficácia de Ypsila como monoterapia para o tratamento de manutenção do transtorno bipolar I não foi avaliada sistematicamente em ensaios clínicos controlados.
Tratamento agudo da agitação na esquizofrenia
Ypsila intramuscular é indicado para o tratamento de agitação aguda em pacientes esquizofrênicos para os quais o tratamento com ziprasidona é apropriado e que precisam de medicação antipsicótica intramuscular para controle rápido da agitação. A eficácia da ziprasidona intramuscular para agitação aguda na esquizofrenia foi estabelecida em ensaios controlados de um dia de pacientes esquizofrênicos agitados
"Agitação psicomotor" é definida no DSM-IV como "atividade motora excessiva associada a uma sensação de tensão interna". Pacientes esquizofrênicos com agitação geralmente manifestam comportamentos que interferem no diagnóstico e no atendimento, por exemplo., comportamentos ameaçadores, comportamento crescente ou urgente ou comportamento auto-esgotado, levando os médicos ao uso de medicamentos antipsicóticos intramusculares para obter controle imediato da agitação.
Como não há experiência em relação à segurança da administração de ziprasidona intramuscular a pacientes esquizofrênicos que já tomam ziprasidona oral, a prática de coadministração não é recomendada.
A ziprasidona intramuscular destina-se apenas ao uso intramuscular e não deve ser administrada por via intravenosa.
Esquizofrenia
Seleção de dose
As cápsulas de Ypsila devem ser administradas com uma dose diária inicial de 20 mg duas vezes ao dia com alimentos. Em alguns pacientes, a dose diária pode ser subsequentemente ajustada com base no estado clínico individual até 80 mg duas vezes ao dia. Os ajustes de dosagem, se indicados, geralmente devem ocorrer em intervalos não inferiores a 2 dias, pois o estado estacionário é alcançado dentro de 1 a 3 dias. Para garantir o uso da dose eficaz mais baixa, os pacientes devem normalmente ser observados para melhora por várias semanas antes do ajuste da dose para cima.
A eficácia na esquizofrenia foi demonstrada em um intervalo de doses de 20 mg a 100 mg duas vezes ao dia em ensaios clínicos de curto prazo, controlados por placebo. Houve tendências em direção à resposta à dose na faixa de 20 mg a 80 mg duas vezes ao dia, mas os resultados não foram consistentes. Um aumento para uma dose superior a 80 mg duas vezes ao dia geralmente não é recomendado. A segurança de doses acima de 100 mg duas vezes ao dia não foi avaliada sistematicamente em ensaios clínicos.
Tratamento de manutenção
Embora não haja um corpo de evidência disponível para responder à pergunta de quanto tempo um paciente tratado com ziprasidona deve permanecer nele, um estudo de manutenção em pacientes que foram sintomaticamente estáveis e depois randomizados para continuar com ziprasidona ou mudar para placebo demonstrou um atraso no tempo de recidiva para pacientes que receberam Ypsila. Nenhum benefício adicional foi demonstrado para doses acima de 20 mg duas vezes ao dia. Os pacientes devem ser reavaliados periodicamente para determinar a necessidade de tratamento de manutenção.
Transtorno bipolar I (episódios agudos mistos ou maníacos e tratamento de manutenção como um adjunto ao lítio ou ao valproato)
Tratamento agudo de episódios maníacos ou mistos
Seleção de dose - A ziprasidona oral deve ser administrada na dose diária inicial de 40 mg duas vezes ao dia com alimentos. A dose pode então ser aumentada para 60 mg ou 80 mg duas vezes ao dia no segundo dia de tratamento e subsequentemente ajustada com base na tolerância e eficácia dentro da faixa de 40 mg duas vezes ao dia. Nos ensaios clínicos de dose flexível, a dose média diária administrada foi de aproximadamente 120 mg.
Tratamento de manutenção (como um complemento ao lítio ou valproato)
Continue o tratamento na mesma dose em que o paciente foi inicialmente estabilizado, na faixa de 40 mg duas vezes ao dia com alimentos. Os pacientes devem ser reavaliados periodicamente para determinar a necessidade de tratamento de manutenção.
Tratamento agudo da agitação na esquizofrenia
Dosagem intramuscular
A dose recomendada é de 10 mg a 20 mg, administrada conforme necessário até uma dose máxima de 40 mg por dia. Doses de 10 mg podem ser administradas a cada duas horas; doses de 20 mg podem ser administradas a cada quatro horas até um máximo de 40 mg / dia. A administração intramuscular de ziprasidona por mais de três dias consecutivos não foi estudada.
Se for indicada terapia a longo prazo, as cápsulas orais de cloridrato de ziprasidona devem substituir a administração intramuscular o mais rápido possível.
Como não há experiência em relação à segurança da administração de ziprasidona intramuscular a pacientes esquizofrênicos que já tomam ziprasidona oral, a prática de coadministração não é recomendada.
A ziprasidona intramuscular destina-se apenas ao uso intramuscular e não deve ser administrada por via intravenosa.
Preparação intramuscular para administração
Ypsila para injeção (mesilato de ziprasidona) deve ser administrado apenas por injeção intramuscular e não deve ser administrado por via intravenosa. Os frascos para injetáveis de dose única requerem reconstituição antes da administração.
Adicione 1,2 mL de água estéril para injeção ao frasco para injetáveis e agite vigorosamente até que todo o medicamento seja dissolvido. Cada ml de solução reconstituída contém 20 mg de ziprasidona. Para administrar uma dose de 10 mg, retire 0,5 mL da solução reconstituída. Para administrar uma dose de 20 mg, retire 1,0 mL da solução reconstituída. Qualquer porção não utilizada deve ser descartada. Como nenhum agente conservante ou bacteriostático está presente neste produto, a técnica asséptica deve ser usada na preparação da solução final. Este medicamento não deve ser misturado com outros medicamentos ou solventes que não sejam água estéril para injeção. Os medicamentos parenterais devem ser inspecionados visualmente quanto a partículas e descoloração antes da administração, sempre que a solução e o recipiente permitirem.
Dosagem em populações especiais
Oral
Geralmente, os ajustes de dosagem não são necessários com base na idade, sexo, raça ou insuficiência renal ou hepática. Ypsila não é aprovado para uso em crianças ou adolescentes.
Intramuscular
A ziprasidona intramuscular não foi avaliada sistematicamente em pacientes idosos ou em pacientes com insuficiência hepática ou renal. Como o excipiente de ciclodextrina é eliminado por filtração renal, a ziprasidona intramuscular deve ser administrada com cautela em pacientes com insuficiência renal. Os ajustes posológicos não são necessários com base no gênero ou raça.
Prolongamento QT
Devido ao prolongamento do intervalo QT relacionado à dose de ziprasidona e à associação conhecida de arritmias fatais com prolongamento do intervalo QT por alguns outros medicamentos, a ziprasidona é contra-indicada :
- em pacientes com histórico conhecido de prolongamento do intervalo QT (incluindo síndrome do intervalo QT longo congênito)
- em pacientes com infarto agudo recente do miocárdio
- em pacientes com insuficiência cardíaca não compensada
Não foram realizados estudos farmacocinéticos / farmacodinâmicos entre ziprasidona e outros medicamentos que prolongam o intervalo QT. Um efeito aditivo da ziprasidona e outros medicamentos que prolongam o intervalo QT não pode ser excluído. Portanto, a ziprasidona não deve ser administrada com :
- dofetilida, sotalol, quinidina, outros antiarrítmicos das classes Ia e III, mesoridazina, tioridazina, clorpromazina, droperidol, pimozida, esparfloxacina, gatifloxacina, moxifloxacina, halofantrina, mefloquina, pentamidina, trióxido de arsênico, acetato de levometil.
- outros medicamentos que demonstraram prolongamento do intervalo QT como um de seus efeitos farmacodinâmicos e têm esse efeito descrito nas informações completas de prescrição como uma contra-indicação ou um aviso em caixa ou em negrito.
Hipersensibilidade
A ziprasidona é contra-indicada em indivíduos com hipersensibilidade conhecida ao produto.
WARNINGS
Included as part of the PRECAUTIONS section.
PRECAUTIONS
Increased Mortality In Elderly Patients With Dementia-Related Psychosis
Elderly patients with dementia-related psychosis treated with antipsychotic drugs are at an increased risk of death. Ypsila is not approved for the treatment of dementia-related psychosis.
QT Prolongation And Risk Of Sudden Death
Ziprasidone use should be avoided in combination with other drugs that are known to prolong the QTc interval. Additionally, clinicians should be alert to the identification of other drugs that have been consistently observed to prolong the QTc interval. Such drugs should not be prescribed with ziprasidone. Ziprasidone should also be avoided in patients with congenital long QT syndrome and in patients with a history of cardiac arrhythmias.
A study directly comparing the QT/QTc prolonging effect of oral ziprasidone with several other drugs effective in the treatment of schizophrenia was conducted in patient volunteers. In the first phase of the trial, ECGs were obtained at the time of maximum plasma concentration when the drug was administered alone. In the second phase of the trial, ECGs were obtained at the time of maximum plasma concentration while the drug was co-administered with an inhibitor of the CYP4503A4 metabolism of the drug.
In the first phase of the study, the mean change in QTc from baseline was calculated for each drug, using a sample-based correction that removes the effect of heart rate on the QT interval. The mean increase in QTc from baseline for ziprasidone ranged from approximately 9 to 14 msec greater than for four of the comparator drugs (risperidone, olanzapine, quetiapine, and haloperidol), but was approximately 14 msec less than the prolongation observed for thioridazine.
In the second phase of the study, the effect of ziprasidone on QTc length was not augmented by the presence of a metabolic inhibitor (ketoconazole 200 mg twice daily).
In placebo-controlled trials, oral ziprasidone increased the QTc interval compared to placebo by approximately 10 msec at the highest recommended daily dose of 160 mg. In clinical trials with oral ziprasidone, the electrocardiograms of 2/2988 (0.06%) patients who received Ypsila and 1/440 (0.23%) patients who received placebo revealed QTc intervals exceeding the potentially clinically relevant threshold of 500 msec. In the ziprasidone-treated patients, neither case suggested a role of ziprasidone. One patient had a history of prolonged QTc and a screening measurement of 489 msec; QTc was 503 msec during ziprasidone treatment. The other patient had a QTc of 391 msec at the end of treatment with ziprasidone and upon switching to thioridazine experienced QTc measurements of 518 and 593 msec.
Some drugs that prolong the QT/QTc interval have been associated with the occurrence of torsade de pointes and with sudden unexplained death. The relationship of QT prolongation to torsade de pointes is clearest for larger increases (20 msec and greater) but it is possible that smaller QT/QTc prolongations may also increase risk, or increase it in susceptible individuals. Although torsade de pointes has not been observed in association with the use of ziprasidone in premarketing studies and experience is too limited to rule out an increased risk, there have been rare post-marketing reports (in the presence of multiple confounding factors).
A study evaluating the QT/QTc prolonging effect of intramuscular ziprasidone, with intramuscular haloperidol as a control, was conducted in patient volunteers. In the trial, ECGs were obtained at the time of maximum plasma concentration following two injections of ziprasidone (20 mg then 30 mg) or haloperidol (7.5 mg then 10 mg) given four hours apart. Note that a 30 mg dose of intramuscular ziprasidone is 50% higher than the recommended therapeutic dose. The mean change in QTc from baseline was calculated for each drug, using a sample-based correction that removes the effect of heart rate on the QT interval. The mean increase in QTc from baseline for ziprasidone was 4.6 msec following the first injection and 12.8 msec following the second injection. The mean increase in QTc from baseline for haloperidol was 6.0 msec following the first injection and 14.7 msec following the second injection. In this study, no patients had a QTc interval exceeding 500 msec.
As with other antipsychotic drugs and placebo, sudden unexplained deaths have been reported in patients taking ziprasidone at recommended doses. The premarketing experience for ziprasidone did not reveal an excess risk of mortality for ziprasidone compared to other antipsychotic drugs or placebo, but the extent of exposure was limited, especially for the drugs used as active controls and placebo. Nevertheless, ziprasidone's larger prolongation of QTc length compared to several other antipsychotic drugs raises the possibility that the risk of sudden death may be greater for ziprasidone than for other available drugs for treating schizophrenia. This possibility needs to be considered in deciding among alternative drug products.
Certain circumstances may increase the risk of the occurrence of torsade de pointes and/or sudden death in association with the use of drugs that prolong the QTc interval, including (1) bradycardia; (2) hypokalemia or hypomagnesemia; (3) concomitant use of other drugs that prolong the QTc interval; and (4) presence of congenital prolongation of the QT interval.
It is recommended that patients being considered for ziprasidone treatment who are at risk for significant electrolyte disturbances, hypokalemia in particular, have baseline serum potassium and magnesium measurements. Hypokalemia (and/or hypomagnesemia) may increase the risk of QT prolongation and arrhythmia. Hypokalemia may result from diuretic therapy, diarrhea, and other causes. Patients with low serum potassium and/or magnesium should be repleted with those electrolytes before proceeding with treatment. It is essential to periodically monitor serum electrolytes in patients for whom diuretic therapy is introduced during ziprasidone treatment. Persistently prolonged QTc intervals may also increase the risk of further prolongation and arrhythmia, but it is not clear that routine screening ECG measures are effective in detecting such patients. Rather, ziprasidone should be avoided in patients with histories of significant cardiovascular illness, e.g., QT prolongation, recent acute myocardial infarction, uncompensated heart failure, or cardiac arrhythmia. Ziprasidone should be discontinued in patients who are found to have persistent QTc measurements > 500 msec.
For patients taking ziprasidone who experience symptoms that could indicate the occurrence of torsade de pointes, e.g., dizziness, palpitations, or syncope, the prescriber should initiate further evaluation, e.g., Holter monitoring may be useful.
Neuroleptic Malignant Syndrome (NMS)
A potentially fatal symptom complex sometimes referred to as Neuroleptic Malignant Syndrome (NMS) has been reported in association with administration of antipsychotic drugs. Clinical manifestations of NMS are hyperpyrexia, muscle rigidity, altered mental status, and evidence of autonomic instability (irregular pulse or blood pressure, tachycardia, diaphoresis, and cardiac dysrhythmia). Additional signs may include elevated creatinine phosphokinase, myoglobinuria (rhabdomyolysis), and acute renal failure.
The diagnostic evaluation of patients with this syndrome is complicated. In arriving at a diagnosis, it is important to exclude cases where the clinical presentation includes both serious medical illness (e.g., pneumonia, systemic infection, etc.) and untreated or inadequately treated extrapyramidal signs and symptoms (EPS). Other important considerations in the differential diagnosis include central anticholinergic toxicity, heat stroke, drug fever, and primary central nervous system (CNS) pathology.
The management of NMS should include: (1) immediate discontinuation of antipsychotic drugs and other drugs not essential to concurrent therapy; (2) intensive symptomatic treatment and medical monitoring; and (3) treatment of any concomitant serious medical problems for which specific treatments are available. There is no general agreement about specific pharmacological treatment regimens for NMS.
If a patient requires antipsychotic drug treatment after recovery from NMS, the potential reintroduction of drug therapy should be carefully considered. The patient should be carefully monitored, since recurrences of NMS have been reported.
Severe Cutaneous Adverse Reactions
Drug Reaction With Eosinophilia And Systemic Symptoms (DRESS)
Drug Reaction with Eosinophilia and Systemic Symptoms (DRESS) has been reported with Ziprasidone exposure. DRESS consists of a combination of three or more of the following: cutaneous reaction (such as rash or exfoliative dermatitis), eosinophilia, fever, lymphadenopathy and one or more systemic complications such as hepatitis, nephritis, pneumonitis, myocarditis, and pericarditis. DRESS is sometimes fatal. Discontinue ziprasidone if DRESS is suspected.
Other Severe Cutaneous Adverse Reactions
Other severe cutaneous adverse reactions, such as Stevens-Johnson syndrome, have been reported with ziprasidone exposure. Severe cutaneous adverse reactions are sometimes fatal. Discontinue ziprasidone if severe cutaneous adverse reactions are suspected.
Tardive Dyskinesia
A syndrome of potentially irreversible, involuntary, dyskinetic movements may develop in patients undergoing treatment with antipsychotic drugs. Although the prevalence of the syndrome appears to be highest among the elderly, especially elderly women, it is impossible to rely upon prevalence estimates to predict, at the inception of antipsychotic treatment, which patients are likely to develop the syndrome. Whether antipsychotic drug products differ in their potential to cause tardive dyskinesia is unknown.
The risk of developing tardive dyskinesia and the likelihood that it will become irreversible are believed to increase as the duration of treatment and the total cumulative dose of antipsychotic drugs administered to the patient increase. However, the syndrome can develop, although much less commonly, after relatively brief treatment periods at low doses.
There is no known treatment for established cases of tardive dyskinesia, although the syndrome may remit, partially or completely, if antipsychotic treatment is withdrawn. Antipsychotic treatment itself, however, may suppress (or partially suppress) the signs and symptoms of the syndrome, and thereby may possibly mask the underlying process. The effect that symptomatic suppression has upon the long-term course of the syndrome is unknown.
Given these considerations, ziprasidone should be prescribed in a manner that is most likely to minimize the occurrence of tardive dyskinesia. Chronic antipsychotic treatment should generally be reserved for patients who suffer from a chronic illness that (1) is known to respond to antipsychotic drugs, and (2) for whom alternative, equally effective, but potentially less harmful treatments are not available or appropriate. In patients who do require chronic treatment, the smallest dose and the shortest duration of treatment producing a satisfactory clinical response should be sought. The need for continued treatment should be reassessed periodically.
If signs and symptoms of tardive dyskinesia appear in a patient on ziprasidone, drug discontinuation should be considered. However, some patients may require treatment with ziprasidone despite the presence of the syndrome.
Metabolic Changes
Atypical antipsychotic drugs have been associated with metabolic changes that may increase cardiovascular/cerebrovascular risk. These metabolic changes include hyperglycemia, dyslipidemia, and body weight gain. While all of the drugs in the class have been shown to produce some metabolic changes, each drug has its own specific risk profile.
Hyperglycemia And Diabetes Mellitus
Hyperglycemia and diabetes mellitus, in some cases extreme and associated with ketoacidosis or hyperosmolar coma or death, have been reported in patients treated with atypical antipsychotics. There have been few reports of hyperglycemia or diabetes in patients treated with Ypsila. Although fewer patients have been treated with Ypsila, it is not known if this more limited experience is the sole reason for the paucity of such reports. Assessment of the relationship between atypical antipsychotic use and glucose abnormalities is complicated by the possibility of an increased background risk of diabetes mellitus in patients with schizophrenia and the increasing incidence of diabetes mellitus in the general population. Given these confounders, the relationship between atypical antipsychotic use and hyperglycemia-related adverse reactions is not completely understood. Precise risk estimates for hyperglycemia-related adverse reactions in patients treated with atypical antipsychotics are not available.
Patients with an established diagnosis of diabetes mellitus who are started on atypical antipsychotics should be monitored regularly for worsening of glucose control. Patients with risk factors for diabetes mellitus (e.g., obesity, family history of diabetes) who are starting treatment with atypical antipsychotics should undergo fasting blood glucose testing at the beginning of treatment and periodically during treatment. Any patient treated with atypical antipsychotics should be monitored for symptoms of hyperglycemia including polydipsia, polyuria, polyphagia, and weakness. Patients who develop symptoms of hyperglycemia during treatment with atypical antipsychotics should undergo fasting blood glucose testing. In some cases, hyperglycemia has resolved when the atypical antipsychotic was discontinued; however, some patients required continuation of antidiabetic treatment despite discontinuation of the suspect drug.
Pooled data from short-term, placebo-controlled studies in schizophrenia and bipolar disorder are presented in Tables 1-4. Note that for the flexible dose studies in both schizophrenia and bipolar disorder, each subject is categorized as having received either low (20-40 mg BID) or high (60–80 mg BID) dose based on the subject's modal daily dose. In the tables showing categorical changes, the percentages (% column) are calculated as 100×(n/N).
Table 1: Glucose* Mean Change from Baseline in Short-Term (up to 6 weeks ), Placebo- Controlled, Fixed-Dose, Oral Ziprasidone, Monotherapy Trials in Adult Patients with Schizophrenia
Mean Random Glucose Change from Baseline mg/dL (N) | ||||||
Ziprasidone | Placebo | |||||
5 mg BID | 20 mg BID | 40 mg BID | 60 mg BID | 80 mg BID | 100 mg BID | |
-1.1 (N=45) | +2.4 (N=179) | -0.2 (N=146) | -0.5 (N=119) | -1.7 (N=104) | +4.1 (N=85) | +1.4 (N=260) |
* “Random” glucose measurements—fasting/non-fasting status unknown |
Table 2: Glucose Categorical Changes in Short-Term (up to 6 weeks ), Placebo-Controlled, Fixed-Dose, Oral Ziprasidone, Monotherapy Trials in Adult Patients with Schizophrenia
Laboratory Analyte | Category Change (at least once) from Baseline | Treatment Arm | N | n (%) |
Random Glucose | Normal to High ( < 100 mg/dL to ≥ 126 mg/dL) | Ziprasidone | 438 | 77 (17.6%) |
Placebo | 169 | 26 (15.4%) | ||
Borderline to High ( ≥ 100 mg/dL and < 126 mg/dL to ≥ 126 mg/dL) | Ziprasidone | 159 | 54 (34.0%) | |
Placebo | 66 | 22 (33.3%) | ||
*“Random” glucose measurements – fasting/non-fasting status unknown |
In long-term (at least 1 year), placebo-controlled, flexible-dose studies in schizophrenia, the mean change from baseline in random glucose for ziprasidone 20-40 mg BID was -3.4 mg/dL (N=122); for ziprasidone 60-80 mg BID was +1.3 mg/dL (N=10); and for placebo was +0.3 mg/dL (N=71).
Table 3: Glucose* Mean Change from Baseline in Short-Term (up to 6 weeks ), Placebo- Controlled, Flexible-Dose, Oral Ziprasidone, Monotherapy Trials in Adult Patients with Bipolar Disorder
Mean Fasting Glucose Change from Baseline mg/dL (N) | ||
Ziprasidone | Placebo | |
Low Dose: 20-40 mg BID | High Dose: 60-80 mg BID | |
+0.1 (N=206) | +1.6 (N=166) | +1.4 (N=287) |
*Fasting |
Table 4: Glucose* Categorical Changes in Short-Term (up to 6 weeks), Placebo-Controlled, Flexible-Dose, Oral Ziprasidone, Monotherapy Trials in Adult Patients with Bipolar Disorder
Laboratory Analyte | Category Change (at least once) from Baseline | Treatment Arm | N | n (%) |
Fasting Glucose | Normal to High ( < 100 mg/dL to ≥ 126 mg/dL) | Ziprasidone | 272 | 5 (1.8%) |
Placebo | 210 | 2 (1.0%) | ||
Borderline to High ( ≥ 100 mg/dL and < 126 mg/dL to ≥ 126 mg/dL) | Ziprasidone | 79 | 12 (15.2%) | |
Placebo | 71 | 7 (9.9%) | ||
*Fasting |
Dyslipidemia
Undesirable alterations in lipids have been observed in patients treated with atypical antipsychotics. Pooled data from short-term, placebo-controlled studies in schizophrenia and bipolar disorder are presented in Tables 5-8.
Table 5: Lipid* Mean Change from Baseline in Short-Term (up to 6 weeks ), Placebo-Controlled, Fixed-Dose, Oral Ziprasidone Monotherapy Trials in Adult Patients with Schizophrenia
Mean Lipid Change from Baseline mg/dL (N) | |||||||
Laboratory Analyte | Ziprasidone | Placebo | |||||
5 mg BID | 20 mg BID | 40 mg BID | 60 mg BID | 80 mg BID | 100 mg BID | ||
Triglycerides | -12.9 (N=45) | -9.6 (N=181) | -17.3 (N=146) | -0.05 (N=120) | -16.0 (N=104) | +0.8 (N=85) | -18.6 (N=260) |
Total Cholesterol | -3.6 (N=45) | 1) 48 ”I | -8.2 (N=147) | -3.6 (N=120) | -10.0 (N=104) | -3.6 (N=85) | -4.7 (N=261) |
*“Random” lipid measurements, fasting/non-fasting status unknown |
Table 6: Lipid Categorical Changes in Short-Term (up to 6 weeks), Placebo-Controlled, Fixed-Dose, Oral Ziprasidone Monotherapy Trials in Adult Patients with Schizophrenia
Laboratory Analyte | Category Change (at least once) from Baseline | Treatment Arm | N | n (%) |
Triglycerides | Increase by ≥ 50 mg/dL | Ziprasidone | 681 | 232 (34.1%) |
Placebo | 260 | 53 (20.4%) | ||
Normal to High ( < 150 mg/dL to ≥ 200 mg/dL) | Ziprasidone | 429 | 63 (14.7%) | |
Placebo | 152 | 12 (7.9%) | ||
Borderline to High ( ≥ 150 mg/dL and < 200 mg/dL to ≥ 200 mg/dL) | Ziprasidone | 92 | 43 (46.7%) | |
Placebo | 41 | 12 (29.3%) | ||
Total Cholesterol | Increase by ≥ 40 mg/dL | Ziprasidone | 682 | 76 (11.1%) |
Placebo | 261 | 26 (10.0%) | ||
Normal to High ( < 200 mg/dL to ≥ 240 mg/dL) | Ziprasidone | 380 | 15 (3.9%) | |
Placebo | 145 | 0 (0.0%) | ||
Borderline to High ( ≥ 200 mg/dL and < 240 mg/dL to ≥ 240 mg/dL) | Ziprasidone | 207 | 56 (27.1%) | |
Placebo | 82 | 22 (26.8%) | ||
*“Random” lipid measurements, fasting/non-fasting status unknown |
In long-term (at least 1 year), placebo-controlled, flexible-dose studies in schizophrenia, the mean change from baseline in random triglycerides for ziprasidone 20-40 mg BID was +26.3 mg/dL (N=15); for ziprasidone 60-80 mg BID was -39.3 mg/dL (N=10); and for placebo was +12.9 mg/dL (N=9). In long-term (at least 1 year), placebo-controlled, flexible-dose studies in schizophrenia, the mean change from baseline in random total cholesterol for ziprasidone 20-40 mg BID was +2.5 mg/dL (N=14); for ziprasidone 60-80 mg BID was -19.7 mg/dL (N=10); and for placebo was -28.0 mg/dL (N=9).
Table 7: Lipid* Mean Change from Baseline in Short-Term (up to 6 weeks ), Placebo-Controlled, Flexible-Dose, Oral Ziprasidone Monotherapy Trials in Adult Patients with Bipolar Disorder
Laboratory Analyte | Mean Change from Baseline mg/dL (N) | ||
Ziprasidone | Placebo | ||
Low Dose: 20-40 mg BID | High Dose: 60-80 mg BID | ||
Fasting Triglycerides | +0.95 (N=206) | -3.5 (N=165) | +8.6 (N=286) |
Fasting Total Cholesterol | -2.8 (N=206) | -3.4 (N=165) | -1.6 (N=286) |
Fasting LDL Cholesterol | -3.0 (N=201) | -3.1 (N=158) | -1.97 (N=270) |
Fasting HDL cholesterol | -0.09 (N=206) | +0.3 (N=165) | -0.9 (N=286) |
*Fasting |
Table 8: Lipid* Categorical Changes in Short-Term (up to 6 weeks ), Placebo-Controlled, Flexible-Dose, Oral Ziprasidone Monotherapy Trials in Adult Patients with Bipolar Disorder
Laboratory Analyte | Category Change (at least once) from Baseline | Treatment Arm | N | n (%) |
Fasting Triglycerides | Increase by ≥ 50 mg/dL | Ziprasidone | 371 | 66 (17.8%) |
Placebo | 286 | 62 (21.7%) | ||
Normal to High ( < 150 mg/dL to ≥ 200 mg/dL) | Ziprasidone | 225 | 15 (6.7%) | |
Placebo | 179 | 13 (7.3%) | ||
Borderline to High ( ≥ 150 mg/dL and < 200 mg/dL to ≥ 200 mg/dL) | Ziprasidone | 58 | 16 (27.6%) | |
Placebo | 47 | 14 (29.8%) | ||
Fasting Total Cholesterol | Increase by ≥ 40 mg/dL | Ziprasidone | 371 | 30 (8.1%) |
Placebo | 286 | 13 (4.5%) | ||
Normal to High ( < 200 mg/dL to ≥ 240 mg/dL) | Ziprasidone | 204 | 5 (2.5%) | |
Placebo | 151 | |||
Limite a Alto (≥ 200 mg / dL e <240 mg / dL a ≥ 240 mg / dL) | Ziprasidona | 106 | 10 (9,4%) | |
Placebo | 87 | 15 (17,2%) | ||
Jejum LDL Cholesterol | Aumente em ≥ 30 mg / dL | Ziprasidona | 359 | 39 (10,9%) |
Placebo | 270 | 17 (6,3%) | ||
Normal a Alto (<100 mg / dL a ≥ 160 mg / dL) | Ziprasidona | 115 | 0 (0%) | |
Placebo | 89 | 1 (1,1%) | ||
Limite a Alto (≥ 100 mg / dL e <160 mg / dL a ≥ 160 mg / dL) | Ziprasidona | 193 | 18 (9,3%) | |
Placebo | 141 | 14 (9,9%) | ||
HDL jejum | Normal (> = 40 mg / dL) a Baixo (<40 mg / dL) | Ziprasidona | 283 | 22 (7,8%) |
Placebo | 220 | 24 (10,9%) | ||
* Jejum |
Ganho de peso
O ganho de peso foi observado com o uso antipsicótico atípico. Recomenda-se o monitoramento do peso. Dados agrupados de estudos de curto prazo, controlados por placebo, em esquizofrenia e transtorno bipolar são apresentados nas Tabelas 9-10.
Tabela 9: Alterações médias de peso em ensaios de monoterapia com zipras orais (até 6 semanas), controlados por placebo, doses fixas e zipras orais, em monoterapia com diálogos em adultos com esquizofrenia
Ziprasidona | Placebo | |||||
5 mg BID | 20 mg BID | 40 mg BID | 60 mg BID | 80 mg BID | 100 mg BID | |
Peso médio (kg) Alterações da linha de base (N) | ||||||
+0,3 (N = 40) | +1,0 (N = 167) | +1,0 (N = 135) | +0,7 (N = 109) | +1,1 (N = 97) | +0,9 (N = 74) | -0,4 (227) |
Proporção de pacientes com aumento ≥ 7% no peso da linha de base (N) | ||||||
0,0% (N = 40) | 9,0% (N = 167) | 10,4% (N = 135) | 7,3% (N = 109) | 15,5% (N = 97) | 10,8% (N = 74) | 4,0% (N = 227) |
Em estudos de dose flexível e controlados por placebo (pelo menos 1 ano), controlados por placebo, na esquizofrenia, a alteração média do peso basal da ziprasidona 20-40 mg BID foi de -2,3 kg (N = 124); para ziprasidona 60-80 mg BID foi de +2,5 kg (N = 10); e para placebo foi de -2. Nos mesmos estudos de longo prazo, a proporção de indivíduos com aumento ≥ 7% no peso desde a linha de base para ziprasidona 20-40 mg BID foi de 5,6% (N = 124); para ziprasidona 60-80 mg BID foi de 20,0% (N = 10) e para placebo foi de 5,6% (N = 72). A longo prazo (pelo menos 1 ano) controlado por placebo, estudo de dose fixa em esquizofrenia, a alteração média do peso basal da ziprasidona 20 mg BID foi de -2,6 kg (N = 72) para ziprasidona 40 mg BID foi de - 3,3 kg (N = 69) para ziprasidona 80 mg BID foi de -2,8 kg (N = 70) e para o placebo foi de -3,8 kg (N = 70). No mesmo estudo de esquizofrenia em dose fixa a longo prazo, a proporção de indivíduos com aumento ≥ 7% no peso desde a linha de base para ziprasidona 20 mg BID foi de 5,6% (N = 72) para ziprasidona 40 mg BID foi de 2,9% (N = 69) para ziprasidona 80 mg BID foi de 5,7% (N = 70) e para o placebo foi de 2,9% (N = 70).
Tabela 10: Resumo da mudança de peso em ensaios de monoterapia com ziprasidona oral (até 6 semanas), controlada por placebo, dose flexível e ziprasidona oral em pacientes adultos com transtorno bipolar :
Ziprasidona | Placebo | |
Dose baixa: 20-40 mg BID | Dose alta *: 60-80 mg BID | |
Peso médio (kg) Alterações da linha de base (N) | ||
+0,4 (N = 295) | +0,4 (N = 388) | +0,1 (N = 451) |
Proporção de pacientes com aumento ≥ 7% no peso da linha de base (N) | ||
2,4% (N = 295) | 4,4% (N = 388) | 1,8% (N = 451) |
* Observe que no grupo de altas doses, havia 2 indivíduos com dose diária total de 200 mg modal e 1 sujeito com dose diária total de 100 mg modal. |
Esquizofrenia
As proporções de pacientes que atendem a um critério de ganho de peso ≥ 7% do peso corporal foram comparadas em um conjunto de quatro ensaios clínicos de esquizofrenia controlados por placebo de 4 e 6 semanas, revelando uma incidência estatisticamente significativamente maior de ganho de peso para ziprasidona (10). %) em comparação com o placebo (4%). Foi observado um ganho de peso médio de 0,5 kg em pacientes com ziprasidona em comparação com nenhuma alteração mediana no peso em pacientes com placebo. Neste conjunto de ensaios clínicos, o ganho de peso foi relatado como uma reação adversa em 0,4% e 0,4% dos pacientes com ziprasidona e placebo, respectivamente. Durante terapia prolongada com ziprasidona, uma categorização dos pacientes no início do estudo com base no índice de massa corporal (IMC) revelou o maior ganho de peso médio e a maior incidência de ganho de peso clinicamente significativo ( > 7% do peso corporal) em pacientes com IMC baixo ( <23) comparado ao normal (23 € ”27) ou pacientes com sobrepeso ( > 27). Houve um ganho de peso médio de 1,4 kg para os pacientes com IMC basal "baixo", nenhuma alteração média para pacientes com IMC "normal" e uma perda de peso média de 1,3 kg para pacientes que entraram no programa com um IMC "alto" .
Transtorno bipolar
Durante um estudo de manutenção bipolar controlado por placebo de 6 meses em adultos com ziprasidona como um complemento ao lítio ou valproato, a incidência de ganho de peso clinicamente significativo ( ≥ 7% do peso corporal) durante o período duplo-cego foi de 5,6% para os grupos de tratamento com ziprasidona e placebo que completaram os 6 meses de observação para recidiva. A interpretação desses resultados deve levar em consideração que apenas o pat
Experiência em ensaios clínicos
Como os ensaios clínicos são conduzidos em condições muito variadas, as taxas de reação adversa observadas nos ensaios clínicos de um medicamento não podem ser diretamente comparadas às taxas nos ensaios clínicos de outro medicamento e podem não refletir as taxas observadas na prática.
Os ensaios clínicos para ziprasidona oral incluíram aproximadamente 5700 pacientes e / ou indivíduos normais expostos a uma ou mais doses de ziprasidona. Desses 5700, mais de 4800 foram pacientes que participaram de ensaios de eficácia de doses múltiplas, e sua experiência correspondeu a aproximadamente 1831 pacientes-ano. Esses pacientes incluem: (1) 4331 pacientes que participaram de ensaios de doses múltiplas, predominantemente na esquizofrenia, representando aproximadamente 1698 pacientes-ano de exposição em 5 de fevereiro de 2000; e (2) 472 pacientes que participaram de ensaios de mania bipolar representando aproximadamente 133 pacientes-ano de exposição. Outros 127 pacientes com transtorno bipolar participaram de um estudo de tratamento de manutenção a longo prazo, representando aproximadamente 74,7 pacientes-ano de exposição à ziprasidona. As condições e a duração do tratamento com ziprasidona incluíram estudos abertos e duplo-cegos, estudos hospitalares e ambulatoriais e exposição a curto e longo prazo.
Os ensaios clínicos para ziprasidona intramuscular incluíram 570 pacientes e / ou indivíduos normais que receberam uma ou mais injeções de ziprasidona. Mais de 325 desses indivíduos participaram de ensaios envolvendo a administração de doses múltiplas.
As reações adversas durante a exposição foram obtidas através da coleta de experiências adversas relatadas voluntariamente, bem como resultados de exames físicos, sinais vitais, pesos, análises laboratoriais, ECGs e resultados de exames oftalmológicos.
As frequências declaradas de reações adversas representam a proporção de indivíduos que sofreram, pelo menos uma vez, uma reação adversa emergente do tratamento do tipo listado. Uma reação foi considerada emergente do tratamento se ocorreu pela primeira vez ou piorou ao receber terapia após avaliação da linha de base.
Constatações adversas observadas em ensaios controlados por placebo a curto prazo com ziprasidona oral
Os resultados a seguir são baseados nos ensaios de pré-comercialização controlados por placebo a curto prazo para esquizofrenia (um conjunto de dois ensaios de dose fixa de 6 semanas e dois de 4 semanas) e mania bipolar (um conjunto de dois ensaios de dose flexível de 3 semanas) em que a ziprasidona foi administrada em doses variando de 10 a 200 mg / dia.
Reações adversas comumente observadas em ensaios controlados por curto prazo com placebo
As seguintes reações adversas foram as reações adversas mais comumente observadas associadas ao uso de ziprasidona (incidência de 5% ou mais) e não observadas em uma incidência equivalente entre pacientes tratados com placebo (incidência de ziprasidona pelo menos duas vezes maior que no placebo) :
Ensaios de esquizofrenia (ver Tabela 11)
- Sonolência
- Infecção por trato respiratório
Ensaios bipolares (consulte a Tabela 12)
- Sonolência
- Sintomas extrapiramidais que incluem os seguintes termos de reação adversa: síndrome extrapiramidal, hipertonia, distonia, discinesia, hipocinésia, tremor, paralisia e espasmos. Nenhuma dessas reações adversas ocorreu individualmente com uma incidência superior a 10% em ensaios de mania bipolar.
- Tontura que inclui os termos de reação adversa tontura e tontura.
- Akathisia
- Visão anormal
- Astenia
- Vômitos
Esquizofrenia
Reações adversas associadas à descontinuação do tratamento em ensaios de curto prazo controlados por placebo de ziprasidona oral
Aproximadamente 4,1% (29/702) dos pacientes tratados com ziprasidona em estudos de curto prazo, controlados por placebo, interromperam o tratamento devido a uma reação adversa, em comparação com cerca de 2,2% (6/273) no placebo. A reação mais comum associada ao abandono escolar foi erupção cutânea, incluindo 7 abandono escolar por erupção cutânea entre pacientes com ziprasidona (1%) em comparação com nenhum paciente placebo.
Reações adversas que ocorrem com uma incidência de 2% ou mais entre pacientes tratados com ziprasidona em ensaios de curto prazo, orais e controlados por placebo
A Tabela 11 enumera a incidência, arredondado para a porcentagem mais próxima, de reações adversas emergentes ao tratamento que ocorreram durante o tratamento agudo (até 6 semanas) em pacientes predominantemente com esquizofrenia, incluindo apenas as reações que ocorreram em 2% ou mais dos pacientes tratados com ziprasidona e para as quais a incidência em pacientes tratados com ziprasidona foi maior que a incidência em pacientes tratados com placebo.
Tabela 11: Incidência de reação adversa emergente do tratamento em ensaios clínicos controlados por placebo a curto prazo • â € ”Schizophrenia
Sistema Corporal / Reação Adversa | Porcentagem de pacientes que relatam reação | |
Ziprasidona (N = 702) | Placebo (N = 273) | |
Corpo como um todo | ||
Astenia | 5 | 3 |
Lesão acidental | 4 | 2 |
Dor no peito | 3 | 2 |
Cardiovascular | ||
Taquicardia | 2 | 1 |
Digestivo | ||
Náusea | 10 | 7 |
Constipação | 9 | 8 |
Dispepsia | 8 | 7 |
Diarréia | 5 | 4 |
Boca seca | 4 | 2 |
Anorexia | 2 | 1 |
Nervoso | ||
Sintomas extrapiramidais * | 14 | 8 |
Sonolência | 14 | 7 |
Akathisia | 8 | 7 |
Tontura † | 8 | 6 |
Respiratório | ||
Infecção por trato respiratório | 8 | 3 |
Rinite | 4 | 2 |
Tosse aumentada | 3 | 1 |
Pele e apêndices | ||
Erupção cutânea | 4 | 3 |
Dermatite fúngica | 2 | 1 |
Sentidos especiais | ||
Visão anormal | 3 | 2 |
* Os sintomas extrapiramidais incluem os seguintes termos de reação adversa: síndrome extrapiramidal, hipertonia, distonia, discinesia, hipocinésia, tremor, paralisia e espasmos. Nenhuma dessas reações adversas ocorreu individualmente com uma incidência superior a 5% em ensaios de esquizofrenia. † A tontura inclui os termos de reação adversa tontura e tontura. |
Dependência da dose de reações adversas em ensaios controlados por placebo a curto prazo, dose fixa e placebo
Uma análise para resposta à dose no pool de 4 estudos de esquizofrenia revelou uma aparente relação de reação adversa à dose para as seguintes reações: astenia, hipotensão postural, anorexia, boca seca, aumento da salivação, artralgia, ansiedade, tontura, distonia, hipertonia, sonolência, tremor, rinite, erupção cutânea e visão anormal.
Sintomas extrapiramidais (EPS) - A incidência de EPS relatada (que incluiu os termos de reação adversa síndrome extrapiramidal, hipertonia, distonia, discinesia, hipocinésia, tremor, paralisia e espasmos) para pacientes tratados com ziprasidona nos ensaios de esquizofrenia controlados por placebo a curto prazo foi de 14% vs. 8% para placebo. Dados coletados objetivamente desses ensaios na Escala de Classificação Simpson-Angus (para EPS) e na Escala Barnes Akathisia (para acatisia) geralmente não mostram diferença entre ziprasidona e placebo.
Distonia - Efeito de classe: Sintomas de distonia, contrações anormais prolongadas de grupos musculares, podem ocorrer em indivíduos suscetíveis durante os primeiros dias de tratamento. Os sintomas distônicos incluem: espasmo dos músculos do pescoço, às vezes progredindo para aperto na garganta, dificuldade em engolir, dificuldade em respirar e / ou protrusão da língua. Embora esses sintomas possam ocorrer em doses baixas, eles ocorrem com mais frequência e com maior gravidade com alta potência e em doses mais altas de medicamentos antipsicóticos de primeira geração. Um risco elevado de distonia aguda é observado em homens e faixas etárias mais jovens.
Alterações de sinal vital - A ziprasidona está associada à hipotensão ortostática
Alterações no ECG - A ziprasidona está associada a um aumento no intervalo QTc. Nos ensaios de esquizofrenia, a ziprasidona foi associada a um aumento médio na freqüência cardíaca de 1,4 batimentos por minuto, em comparação com uma diminuição de 0,2 batimentos por minuto entre os pacientes com placebo.
Outras reações adversas observadas durante a avaliação de pré-comercialização da ziprasidona oral
A seguir, é apresentada uma lista de termos COSTART que refletem reações adversas emergentes ao tratamento, conforme definido na introdução à seção REAÇÕES ADVERSAS relatada por pacientes tratados com ziprasidona em ensaios de esquizofrenia em doses múltiplas> 4 mg / dia no banco de dados de 3834 pacientes. Todas as reações relatadas são incluídas, exceto aquelas já listadas na Tabela 11 ou em outros lugares na rotulagem, aqueles termos de reação que eram tão gerais que eram pouco informativos, reações relatadas apenas uma vez e que não tinham uma probabilidade substancial de serem com risco de vida agudo, reações que fazem parte da doença em tratamento ou são comuns como reações de fundo, e reações consideradas improváveis como relacionadas a medicamentos. É importante enfatizar que, embora as reações relatadas tenham ocorrido durante o tratamento com ziprasidona, elas não foram necessariamente causadas por ela.
As reações adversas são categorizadas ainda mais pelo sistema corporal e listadas em ordem decrescente de frequência, de acordo com as seguintes definições:
Frequente - reações adversas que ocorrem em pelo menos 1/100 pacientes (≥ 1,0% dos pacientes) (apenas aqueles que ainda não estão listados nos resultados tabulados dos ensaios controlados por placebo aparecem nesta lista);
Frequente - reações adversas que ocorrem em 1/100 a 1/1000 pacientes (em 0,1-1,0% dos pacientes)
Raro - reações adversas que ocorrem em menos de 1/1000 pacientes (<0,1% dos pacientes).
Corpo como um todo
dor abdominal, síndrome da gripe, febre, queda acidental, edema facial
Frequente calafrios, reação de fotosensibilidade, dor no flanco, hipotermia, acidente de automóvel
Sistema Cardiovascular
Frequente taquicardia, hipertensão, hipotensão postural
Frequente bradicardia, angina de peito, bloqueio AV de primeiro grau de fibrilação atrial, bloqueio de ramo, flebite, pulmonar
Raro embolia, cardiomegalia, infarto cerebral, acidente vascular cerebral, tromboflebite profunda, miocardite, tromboflebite
Sistema Digestivo
Frequente anorexia, vômito
Frequente hemorragia retal, disfagia, edema da língua
Raro hemorragia goma, icterícia, impactação fecal, gama glutamil transpeptidase aumentada, hematemese, icterícia colestática, hepatite, hepatomegalia, leucoplasia da boca, depósito de fígado gorduroso, melena
Endócrino
Raro hipotireoidismo, hipertireoidismo, tireoidite
Sistema Hêmico e Linfático
Frequente anemia, equimose, leucocitose, leucopenia, eosinofilia, linfadenopatia
Raro trombocitopenia, anemia hipocrômica, linfocitose, monocitose, basofilia, linfedema, policitemia, trombocitemia
Distúrbios metabólicos e nutricionais
Frequente sede, transaminase aumentada, edema periférico, hiperglicemia, creatina fosfoquinase aumentada, fosfatase alcalina aumentada, hipercolesteremia, desidratação, desidrogenase láctica aumentada, albuminúria, hipocalemia
Raro A DIVERSÃO aumentou, a creatinina aumentou, hiperlipemia, hipocolesteremia, hipocalemia, hipoglicemia, hiponatremia, hipoproteinemia, tolerância à glicose diminuída, gota, hipercloremia, hiperuricemia, hipocalcemia, hipoglicemia, hipoglicemia, hipomagnesemia, cetose, alkosisal respiratório
Sistema músculo-esquelético
Frequente mialgia
Frequente tenossinovite
Raro miopatia
Sistema Nervoso
Frequente agitação, síndrome extrapiramidal, tremor, distonia, hipertonia, discinesia, hostilidade, espasmos, parestesia, confusão, vertigem, hipocinésia, hipercinesia, marcha anormal, crise oculogírica, hipestesia, ataxia, amnésia, rigidez da roda dentada, delírio, hipotonia, acinesia, disartria, síndrome de abstinência
Frequente paralisia
Raro mioclonia, nistagmo, torticolo, parestesia circunoral, opistótonos, reflexos aumentados, trismo
Sistema Respiratório
Frequente dispnéia
Frequente pneumonia, epistaxe
Raro hemoptise, laringismo
Pele e apêndices
Frequente erupção cutânea maculopapular, urticária, alopecia, eczema, dermatite esfoliativa, dermatite de contato, erupção cutânea vesiculobulosa
Sentidos especiais
Frequente dermatite fúngica
Frequente conjuntivite, olhos secos, zumbido, blefarite, catarata, fotofobia
Raro hemorragia ocular, defeito no campo visual, ceratite, queratoconjuntivite
Sistema Urogenital
Frequente impotência, ejaculação anormal, amenorréia, hematúria, menorragia, lactação feminina, poliúria, metrorragia de retenção urinária, disfunção sexual masculina, anorgasmia, glicosúria
Raro ginecomastia, hemorragia vaginal, noctúria, oligúria, disfunção sexual feminina, hemorragia uterina
Transtorno bipolar
Tratamento agudo de episódios maníacos ou mistos
Reações adversas associadas à descontinuação do tratamento em ensaios controlados por placebo a curto prazo
Aproximadamente 6,5% (18/279) dos pacientes tratados com ziprasidona em estudos de curto prazo, controlados por placebo, interromperam o tratamento devido a uma reação adversa, em comparação com cerca de 3,7% (5/136) no placebo. As reações mais comuns associadas ao abandono escolar nos pacientes tratados com ziprasidona foram acatisia, ansiedade, depressão, tontura, distonia, erupção cutânea e vômito, com 2 desistências para cada uma dessas reações entre pacientes com ziprasidona (1%) comparado a um paciente placebo cada para distonia e erupção cutânea (1%) e nenhum paciente placebo para as reações adversas restantes.
Reações adversas que ocorrem com uma incidência de 2% ou mais entre pacientes tratados com ziprasidona em ensaios de curto prazo, orais e controlados por placebo
A Tabela 12 enumera a incidência, arredondado para a porcentagem mais próxima, de reações adversas emergentes ao tratamento que ocorreram durante o tratamento agudo (até 3 semanas) em pacientes com mania bipolar, incluindo apenas as reações que ocorreram em 2% ou mais dos pacientes tratados com ziprasidona e para as quais a incidência em pacientes tratados com ziprasidona foi maior que a incidência em pacientes tratados com placebo.
Tabela 12: Incidência de reações adversas emergentes ao tratamento em ensaios clínicos controlados por placebo a curto prazo - episódios maníacos e mistos associados ao transtorno bipolar
Sistema Corporal / Reação Adversa | Porcentagem de pacientes que relatam reação | Placebo (N = 136) |
Ziprasidona (N = 279) | ||
Corpo como um todo | ||
Dor de cabeça | 18 | 17 |
Astenia | 6 | 2 |
Lesão acidental | 4 | 1 |
Cardiovascular | ||
Hipertensão | 3 | 2 |
Digestivo | ||
Náusea | 10 | 7 |
Diarréia | 5 | 4 |
Boca seca | 5 | 4 |
Vômitos | 5 | 2 |
Aumento da salivação | 4 | 0 |
Edema de língua | 3 | 1 |
Disfagia | 2 | 0 |
Musculoesquelético | ||
Mialgia | 2 | 0 |
Nervoso | ||
Sonolência | 31 | 12 |
Sintomas extrapiramidais * | 31 | 12 |
Tontura † | 16 | 7 |
Akathisia | 10 | 5 |
Ansiedade | 5 | 4 |
Hipestesia | 2 | 1 |
Transtorno de fala | 2 | 0 |
Respiratório | ||
Faringite | 3 | 1 |
Dispnéia | 2 | 1 |
Pele e apêndices | ||
Dermatite fúngica | 2 | 1 |
Sentidos especiais | ||
Visão anormal | 6 | 3 |
* Os sintomas extrapiramidais incluem os seguintes termos de reação adversa: síndrome extrapiramidal, hipertonia, distonia, discinesia, hipocinésia, tremor, paralisia e espasmos. Nenhuma dessas reações adversas ocorreu individualmente com uma incidência superior a 10% em ensaios de mania bipolar. † A tontura inclui os termos de reação adversa tontura e tontura. |
As explorações para interações com base no gênero não revelaram diferenças clinicamente significativas na ocorrência de reações adversas com base nesse fator demográfico.
Ziprasidona intramuscular
Reações adversas que ocorrem com uma incidência de 1% ou mais entre pacientes tratados com ziprasidona em ensaios de curto prazo de ziprasidona intramuscular
A Tabela 13 enumera a incidência, arredondada para a porcentagem mais próxima, de reações adversas emergentes ao tratamento que ocorreram durante a terapia aguda com ziprasidona intramuscular em 1% ou mais dos pacientes.
Nestes estudos, as reações adversas mais comumente observadas associadas ao uso de ziprasidona intramuscular (incidência de 5% ou mais) e observado a uma taxa de ziprasidona intramuscular (nos grupos de doses mais altas) pelo menos o dobro do grupo mais baixo de ziprasidona intramuscular estava com dor de cabeça (13%) náusea (12%) e sonolência (20%).
Tabela 13: Incidência de reação adversa emergente do tratamento em ensaios intramusculares de dose fixa de curto prazo
Sistema Corporal / Reação Adversa | Porcentagem de pacientes que relatam reação | ||
Ziprasidona 2 mg (N = 92) | Ziprasidona 10 mg (N = 63) | Ziprasidona 20 mg (N = 41) | |
Corpo como um todo | |||
Dor de cabeça | 3 | 13 | 5 |
Dor no local da injeção | 9 | 8 | 7 |
Astenia | 2 | 0 | 0 |
Dor abdominal | 0 | 2 | 0 |
Síndrome da gripe | 1 | 0 | 0 |
Dor nas costas | 1 | 0 | 0 |
Cardiovascular | |||
Hipotensão Postural | 0 | 0 | 5 |
Hipertensão | 2 | 0 | 0 |
Bradicardia | 0 | 0 | 2 |
Vasodilatação | 1 | 0 | 0 |
Digestivo | |||
Náusea | 4 | 8 | 12 |
Hemorragia retal | 0 | 0 | 2 |
Diarréia | 3 | 3 | 0 |
Vômitos | 0 | 3 | 0 |
Dispepsia | 1 | 3 | 2 |
Anorexia | 0 | 2 | 0 |
Constipação | 0 | 0 | 2 |
Transtorno dental | 1 | 0 | 0 |
Boca seca | 1 | 0 | 0 |
Nervoso | |||
Tontura | 3 | 3 | 10 |
Ansiedade | 2 | 0 | 0 |
Insônia | 3 | 0 | 0 |
Sonolência | 8 | 8 | 20 |
Akathisia | 0 | 2 | 0 |
Agitação | 2 | 2 | 0 |
Síndrome extrapiramidal | 2 | 0 | 0 |
Hipertonia | 1 | 0 | 0 |
Rigidez da roda dentada | 1 | 0 | 0 |
Parestesia | 0 | 2 | 0 |
Transtorno da Personalidade | 0 | 2 | 0 |
Psicose | 1 | 0 | 0 |
Transtorno de fala | 0 | 2 | 0 |
Respiratório | |||
Rinite | 1 | 0 | 0 |
Pele e apêndices | |||
Furunculose | 0 | 2 | 0 |
Suando | 0 | 0 | 2 |
Urogenital | |||
Dismenorréia | 0 | 2 | 0 |
Priapismo | 1 | 0 | 0 |
Experiência pós-comercialização
As seguintes reações adversas foram identificadas durante o uso pós-aprovação de Ypsila. Como essas reações são relatadas voluntariamente de uma população de tamanho incerto, nem sempre é possível estimar com segurança sua frequência ou estabelecer uma relação causal com a exposição a medicamentos.
Os relatórios de reação adversa não listados acima que foram recebidos desde a introdução no mercado incluem ocorrências raras do seguinte: Distúrbios cardíacos: Taquicardia, torsade de pointes (na presença de múltiplos fatores de confusão),; Distúrbios do sistema digestivo: Língua inchada; Sistema reprodutivo e distúrbios da mama : Galactorréia, priapismo; Distúrbios do sistema nervoso: Nódopa facial, síndrome neuroléptica maligna, síndrome da serotonina (isoladamente ou em combinação com medicamentos serotoninérgicos), discinesia tardia ; Distúrbios psiquiátricos : Insônia, mania / hipomania; Distúrbios da pele e tecidos subcutâneos : Reação alérgica (como dermatite alérgica, angioedema, edema orofacial, urticária), erupção cutânea Reação medicamentosa com eosinofilia e sintomas sistêmicos (DRESS); Distúrbios do sistema urogenital : Enurese, incontinência urinária; Distúrbios vasculares: Hipotensão postural, síncope.
Experiência humana
Em ensaios de pré-comercialização envolvendo mais de 5400 pacientes e / ou indivíduos normais, a superdosagem acidental ou intencional de ziprasidona oral foi documentada em 10 pacientes. Todos esses pacientes sobreviveram sem sequelas. No paciente que tomou a maior quantidade confirmada, 3.240 mg, os únicos sintomas relatados foram sedação mínima, lodo de fala e hipertensão transitória (200/95). As reações adversas relatadas com overdose de ziprasidona incluíram sintomas extrapiramidais, sonolência, tremor e ansiedade.
Gerenciamento de superdosagem
Em caso de sobredosagem aguda, estabeleça e mantenha uma via aérea e garanta oxigenação e ventilação adequadas. O acesso intravenoso deve ser estabelecido e a lavagem gástrica (após a intubação, se o paciente estiver inconsciente) e a administração de carvão ativado juntamente com um laxante devem ser consideradas. A possibilidade de obtundação, convulsão ou reação distônica da cabeça e pescoço após overdose pode criar um risco de aspiração com emese induzida.
O monitoramento cardiovascular deve começar imediatamente e deve incluir monitoramento eletrocardiográfico contínuo para detectar possíveis arritmias. Se a terapia antiarrítmica for administrada, a disopiramida, a procainamida e a quinidina apresentam um risco teórico de efeitos aditivos de QTprolonging que podem ser aditivos aos da ziprasidona.
A hipotensão e o colapso circulatório devem ser tratados com medidas apropriadas, como fluidos intravenosos. Se agentes simpatomiméticos forem usados para suporte vascular, epinefrina e dopamina não devem ser usadas, pois a estimulação beta combinada com antagonismo α associado à ziprasidona pode piorar a hipotensão. Da mesma forma, é razoável esperar que as propriedades de bloqueio alfa-adrenérgico do bretílio possam ser aditivas às da ziprasidona, resultando em hipotensão problemática.
Nos casos de sintomas extrapiramidais graves, medicação anticolinérgica deve ser administrada. Não existe antídoto específico para a ziprasidona e não é dializável. A possibilidade de envolvimento múltiplo de drogas deve ser considerada. A supervisão e o monitoramento médicos rigorosos devem continuar até que o paciente se recupere.
Ziprasidona exibida alta in vitro afinidade de ligação para os receptores da dopamina D2 e D3, serotonina 5HT2A, 5HT2C, 5HT1A, 5HT1D e α1-adrenérgicos (Ki s de 4,8, 7,2, 0,4, 1,3, 3,4, 2 e 10 nM, respectivamente) e moderar afinidade. A ziprasidona funcionou como antagonista nos receptores D2, 5HT2D e 5HT1D e como agonista no receptor 5HT1A. A ziprasidona inibiu a recaptação sináptica de serotonina e noradrenalina. Nenhuma afinidade apreciável foi exibida para outros locais de receptor / ligação testados, incluindo o receptor muscarínico colinérgico (IC> 1 μM). O antagonismo em receptores que não sejam dopamina e 5HT2 com afinidades semelhantes do receptor pode explicar alguns dos outros efeitos terapêuticos e colaterais da ziprasidona. O antagonismo da ziprasidona dos receptores da histamina H1 pode explicar a sonolência observada com este medicamento. O antagonismo da ziprasidona dos receptores α-adrenérgicos pode explicar a hipotensão ortostática observada com este medicamento.
Farmacocinética oral
A atividade da ziprasidona é principalmente devido ao medicamento original. A farmacocinética de doses múltiplas de ziprasidona é proporcional à dose dentro do intervalo de doses clínicas proposto, e o acúmulo de ziprasidona é previsível com doses múltiplas. A eliminação da ziprasidona ocorre principalmente através do metabolismo hepático, com uma meia-vida terminal média de cerca de 7 horas dentro da faixa de dose clínica proposta. As concentrações no estado estacionário são alcançadas dentro de um a três dias após a administração. A depuração sistêmica aparente média é de 7,5 mL / min / kg. É improvável que a ziprasidona interfira no metabolismo de medicamentos metabolizados pelas enzimas do citocromo P450.
Absorção
A ziprasidona é bem absorvida após administração oral, atingindo concentrações plasmáticas máximas em 6 a 8 horas. A biodisponibilidade absoluta de uma dose de 20 mg nas condições de alimentação é de aproximadamente 60%. A absorção de ziprasidona é aumentada em duas vezes na presença de alimentos.
Distribuição
A ziprasidona tem um volume aparente médio de distribuição de 1,5 L / kg. É superior a 99% ligado às proteínas plasmáticas, ligando-se principalmente à albumina e à glicoproteína ácida. O in vitro a ligação às proteínas plasmáticas da ziprasidona não foi alterada pela varfarina ou propranolol, dois medicamentos altamente ligados às proteínas, nem a ziprasidona alterou a ligação desses medicamentos no plasma humano. Assim, o potencial de interações medicamentosas com ziprasidona devido ao deslocamento é mínimo.
Metabolismo e eliminação
A ziprasidona é extensamente metabolizada após administração oral, com apenas uma pequena quantidade excretada na urina (<1%) ou nas fezes (<4%) como medicamento inalterado. A ziprasidona é eliminada principalmente por três vias metabólicas para produzir quatro metabolitos circulantes principais, sulfóxido de benzisotiazol (BITP), sulfóxido de BITP, sulfona de ziprasidona e S-metildi-hidroziprasidona. Aproximadamente 20% da dose é excretada na urina, com aproximadamente 66% sendo eliminados nas fezes. A ziprasidona inalterada representa cerca de 44% do total de material relacionado ao medicamento no soro. Estudos in vitro utilizando frações subcelulares do fígado humano indicam que a S-metildi-hidroziprasidona é gerada em duas etapas. Esses estudos indicam que a reação de redução é mediada principalmente pela redução química por glutationa, bem como pela redução enzimática por aldeído oxidase e a metilação subsequente é mediada pela tiol metiltransferase. In vitro estudos utilizando microssomas hepáticos humanos e enzimas recombinantes indicam que o CYP3A4 é o principal CYP que contribui para o metabolismo oxidativo da ziprasidona. O CYP1A2 pode contribuir em uma extensão muito menor. Baseado em in vivo abundância de metabólitos excretórios, menos de um terço da depuração metabólica da ziprasidona é mediada pela oxidação catalisada pelo citocromo P450 e aproximadamente dois terços via redução. Não existem inibidores ou indutores clinicamente relevantes conhecidos da aldeído oxidase.
Farmacocinética intramuscular
Biodisponibilidade sistêmica: A biodisponibilidade da ziprasidona administrada por via intramuscular é de 100%. Após administração intramuscular de doses únicas, as concentrações séricas máximas ocorrem normalmente aproximadamente 60 minutos após a dose ou mais cedo e a meia-vida média (T½) varia de duas a cinco horas. A exposição aumenta de maneira relacionada à dose e após três dias de dosagem intramuscular, pouco acúmulo é observado.
Metabolismo e Eliminação: Embora o metabolismo e a eliminação da IM ziprasidona não tenham sido avaliados sistematicamente, não se espera que a via intramuscular de administração altere as vias metabólicas.
However, we will provide data for each active ingredient