Zinecard

ZINECARD® (dexrazoxano para injeção) está disponível nos seguintes pontos fortes como estéril e livre de pirogênio liofiliza.

NDC 0013-8717-62
250 mg frasco para injetáveis de dose única com um vermelho selo flip-top, embalado em embalagens de frasco único.

NDC 0013-8727-89
500 mg frasco para injetáveis de dose única com a selo de flip-top azul, embalado em embalagens de frasco para injetáveis.

Armazenar a 25 ° C (77 ° F); excursões permitido a 15 ° a 30 ° C (59 ° a 86 ° F).

REFERÊNCIAS

1. Prática Clínica do ONS Comitê. Diretrizes e recomendações para a prática de quimioterapia do câncer. Pittsburgh, PA: Oncology Nursing Society. 1999; 32-41.

2). Recomendações para o cofre Manuseio de medicamentos antineoplásicos parenterais. Washington, DC: Divisão de Segurança, Departamento de Farmácia do Centro Clínico e Serviços de Enfermagem do Câncer, Institutos Nacionais de Saúde; 1992. Departamento de Saúde e Serviços Humanos dos EUA, Publicação do Serviço de Saúde Pública NIH 92-2621.

3). Conselho Científico da AMA Assuntos. Diretrizes para o manuseio de antineoplásticos parenterais. JAMA. 1985; 253 : 1590-1591.

4). Comissão Nacional de Estudos sobre Recomendações de exposição citotóxica para o manuseio de agentes citotóxicos. 1987. Disponível em Louis P. Jeffrey, Sc.D., Presidente da Comissão Nacional de Estudos Exposição Citotóxica, Faculdade de Farmácia e Saúde Aliada de Massachusetts Sciences, 179 Longwood Avenue, Boston, MA 02115.

5). Sociedade Oncológica Clínica de Austrália. Diretrizes e recomendações para manuseio seguro de antineoplásicos Agentes. Med J Austrália. 1983; 1: 426-428.

6. Jones RB, Frank R, Mass T. Safe Manuseio de agentes quimioterapêuticos: um relatório do Mount Sinai Medical Centro. CA - Um câncer J para Clin. 1983; 33: 258-263.

7). Sociedade Americana de Hospital Farmacêuticos. Boletim de Assistência Técnica da ASHP sobre Manuseio de Citotóxicos e Drogas perigosas. Am J Hosp Pharm. 1990; 47: 1033-1049.

8). Controlando o Ocupacional Exposição a drogas perigosas. (Diretrizes de Prática de Trabalho da OSHA.) Sou J Health-Syst Pharm. 1996; 53: 1669-1685.

Distribuído por: Pharmacia & Upjohn Co, Divisão da Pfizer Inc, NY, NY 10017. Revisado em agosto de 2011

ZINECARD é indicado para reduzir a incidência e gravidade da cardiomiopatia associada à administração de doxorrubicina em mulheres com câncer de mama metastático que recebeu uma dose cumulativa de doxorrubicina de 300 mg / m² e quem continuará recebendo terapia com doxorrubicina para manter controle de tumor. Não é recomendado para uso com o início da doxorrubicina terapia (ver AVISO).

A razão de dosagem recomendada de ZINECARD: a doxorrubicina é 10: 1 (por exemplo,., 500 mg / m² ZINECARD: 50 mg / m² de doxorrubicina). Em pacientes com disfunção renal moderada a grave (depuração da creatinina valores <40 mL / min), é a razão de dosagem recomendada de ZINECARD: doxorrubicina 5: 1 (por exemplo,., 250 mg / m² ZINECARD: 50 mg / m² de doxorrubicina). A depuração da creatinina pode ser determinado a partir de uma coleção de creatinina urinária de 24 horas ou estimado usando a equação de Crockroft-Gault (assumindo função renal estável) :

Desde uma redução da dose de doxorrubicina é recomendado na presença de hiperbilirrubinemia, a dose de ZINECARD deve ser proporcionalmente reduzido (mantendo a proporção de 10: 1) em pacientes com compromisso hepático.

ZINECARD deve ser reconstituído com água estéril para injeção, USP. Para frascos para injetáveis de ZINECARD 250 mg, reconstitua com 25 mL. Para frascos para injetáveis de ZINECARD 500 mg, reconstitua com 50 mL. O resultante soluções reconstituídas terão uma concentração de 10 mg de dexrazoxano para cada uma mL de solução. Diluição adicional com Injeção de Ringer Lactada, USP, é necessário antes da administração.

Após reconstituição com Água estéril para injeção, USP, ZINECARD é estável por 30 minutos no quarto temperatura ou se for necessário armazenamento, até 3 horas a partir do momento da reconstituição quando armazenado sob refrigeração, 2 ° a 8 ° C (36 ° a 46 ° F). O pH do resultante a solução é 1.0 a 3.0. DISCARREGAR SOLUÇÕES NÃO UTILIZADAS. O ZINECARD reconstituído a solução destina-se a uma diluição adicional com Lactated Injeção de Ringer, USP, a uma concentração intervalo de 1,3 a 3,0 mg / mL em sacos de infusão intravenosa para infusão rápida de gotejamento. NÃO ADMINISTER VIA IV PUSH. As soluções de infusão têm um pH de 3,5 a 5,5. As soluções de infusão são estáveis por uma hora em temperatura ambiente ou se o armazenamento é necessário, até 4 horas quando armazenado sob refrigeração, 2 ° a 8 ° C (36 ° a 46 ° F). DISCARREM SOLUÇÕES NÃO UTILIZADAS .

Após completar a infusão de ZINECARD e antes de um tempo total decorrido de 30 minutos (desde o início da infusão de ZINECARD), deve ser a injeção intravenosa de doxorrubicina dado.

Incompatibilidade

ZINECARD não deve ser misturado outras drogas.

Medicamentos parenterais devem ser inspecionado visualmente quanto a partículas e descoloração antes administração, sempre que a solução e o recipiente permitirem.

Manuseio e descarte

Cuidado no manuseio e a preparação da solução reconstituída deve ser exercida e o uso de luvas é recomendado. Se o pó ou soluções ZINECARD entrar em contato com a pele ou mucosas, lave imediatamente bem com água e sabão.

Procedimentos normalmente utilizados manuseio e descarte adequados de medicamentos anticâncer devem ser considerados para uso com o ZINECARD. Várias diretrizes sobre esse assunto foram publicadas.^1-8 Não há acordo geral de que todos os procedimentos recomendados no diretrizes são necessárias ou apropriadas.

ZINECARD não deve ser utilizado com regimes de quimioterapia que não contém antraciclina.

AVISO

ZINECARD pode adicionar à mielossupressão causada por agentes quimioterapêuticos.

Há alguma evidência de que o uso de dexrazoxano simultaneamente com o início do fluorouracil, doxorrubicina e a terapia com ciclofosfamida (FAC) interfere na eficácia antitumoral do regime, e esse uso não é recomendado. No maior dos três cancros da mama ensaios, pacientes que receberam dexrazoxano começando com seu primeiro ciclo de A terapia FAC teve uma taxa de resposta mais baixa (48% vs. 63%; p = 0,007) e menor tempo progressão do que pacientes que não receberam dexrazoxano (ver Clínico Estudos seção de FARMACOLOGIA CLÍNICA). Portanto, ZINECARD só deve ser utilizado nos pacientes que receberam um cumulativo dose de doxorrubicina de 300 mg / m² e continua com a terapia com doxorrubicina.

Embora estudos clínicos tenham mostrado que os pacientes estão recebendo O FAC com ZINECARD pode receber uma dose cumulativa mais alta de doxorrubicina antes com toxicidade cardíaca do que pacientes que recebem FAC sem ZINECARD, o uso de ZINECARD em pacientes que já receberam uma dose cumulativa de a doxorrubicina de 300 mg / m² sem ZINECARD, não elimina o potencial para toxicidade cardíaca induzida por antraciclina. Portanto, a função cardíaca deve ser cuidadosamente monitorado. Malignidades secundárias (principalmente leucemia mielóide aguda) foram relatados em pacientes tratados cronicamente com razoxano oral. Razoxano é a mistura racêmica, da qual o dexrazoxano é o enantiômero S (+). Nestes pacientes, a dose cumulativa total de razoxano variou de 26 a 480 gramas e a duração do tratamento foi de 42 a 319 semanas. Um caso de célula T linfoma, um caso de linfoma de células B e seis a oito casos de cutâneo carcinoma basocelular ou espinocelular também foi relatado em pacientes tratado com razoxano.

PRECAUÇÕES

Geral

Doxorrubicina não deve ser administrada antes da intravenosa injeção de ZINECARD .

Doxorrubicina deve ser administrada dentro de 30 minutos depois início da infusão com ZINECARD (ver DOSAGEM E ADMINISTRAÇÃO).

Como ZINECARD sempre será usado com medicamentos citotóxicos, os pacientes devem ser monitorados de perto. Enquanto os efeitos mielossupressores de ZINECARD na dose recomendada são efeitos leves e aditivos sobre o pode ocorrer atividade mielossupressora de agentes quimioterapêuticos.

Pacientes com Insuficiência Renal Moderada ou Grave

Pode ocorrer maior exposição ao dexrazoxano em pacientes com função renal comprometida. A dose de ZINECARD deve ser reduzida em 50% em doentes com valores de depuração da creatinina <40 mL / min (ver DOSAGEM E ADMINISTRAÇÃO).

Malignidades secundárias

Alguns pacientes que receberam ZINECARD em combinação com agentes anticâncer conhecidos por serem cancerígenos desenvolveram-se secundários malignidades, incluindo leucemia mielóide aguda e síndrome mielodisplásica.

Testes de laboratório

Como ZINECARD pode adicionar aos efeitos mielossupressores de medicamentos citotóxicos, recomenda-se a contagem completa frequente de sangue (ver ADVERSE REAÇÕES).

Carcinogênese, Mutagênese, Compromisso de Fertilidade

(Vejo AVISO seção para informações sobre humanos carcinogenicidade) - Não foram realizados estudos de carcinogenicidade a longo prazo com dexrazoxano em animais. O dexrazoxano não foi mutagênico no teste de Ames, mas foi encontrado como clastogênico para linfócitos humanos in vitro e ao osso do rato eritrócitos da medula in vivo (teste de micronúcleos).

Os possíveis efeitos adversos do ZINECARD na fertilidade de humanos e animais experimentais, machos ou fêmeas, não foram adequadamente estudado. Atrofia testicular foi observada com a administração de dexrazoxano em doses tão baixo quanto 30 mg / kg semanalmente por 6 semanas em ratos (1/3 da dose humana em mg / m² base) e tão baixo quanto 20 mg / kg semanalmente por 13 semanas em cães (aproximadamente igual à dose humana em mg / m²).

Gravidez

Categoria de gravidez C

O dexrazoxano foi maternotóxico em doses de 2 mg / kg (1/40 a dose humana em mg / m²) e embriotóxica e teratogênica em 8 mg / kg (aproximadamente 1/10 da dose humana em mg / m²) quando administrada diariamente ratos grávidas durante o período de organogênese.

Os efeitos teratogênicos no rato incluíram ânus imperfurado microftalmia e anoftalmia. Na prole permitida a transformação até a maturidade a fertilidade foi prejudicada nos ratos machos e fêmeas tratados no útero durante organogênese a 8 mg / kg. Em coelhos, doses de 5 mg / kg (aproximadamente 1/10 da dose humana em mg / m²) diariamente durante o período de organogênese maternotóxica e dosagens de 20 mg / kg (1/2 da dose humana em mg / m²) foram embriotóxico e teratogênico. Os efeitos teratogênicos no coelho incluíram vários malformações esqueléticas, como cauda curta, costela e malformações torácicas, e variações de tecidos moles, incluindo hemorrágica subcutânea, ocular e cardíaca áreas, bem como agênese da vesícula biliar e do lobo intermediário de o pulmão. Não há estudos adequados e bem controlados em mulheres grávidas. ZINECARD deve ser utilizado durante a gravidez apenas se o benefício potencial justifica o risco potencial para o feto.

Mães de enfermagem

Não se sabe se o dexrazoxano é excretado em humanos leite. Porque muitas drogas são excretadas no leite humano e por causa disso potencial para reações adversas graves em lactentes expostos dexrazoxano, as mães devem ser aconselhadas a interromper a amamentação durante terapia com dexrazoxano.

Uso pediátrico

Segurança e eficácia do dexrazoxano em pediatria pacientes não foram estabelecidos.

Uso geriátrico

Os estudos clínicos de ZINECARD não incluíram suficiente número de indivíduos com 65 anos ou mais para determinar se eles respondem diferente dos assuntos mais jovens. Outra experiência clínica relatada não identificou diferenças nas respostas entre pacientes idosos e jovens. Em geral, pacientes idosos devem ser tratados com cautela devido ao maior frequência de diminuição da função hepática, renal ou cardíaca e concomitante doença ou outra terapia medicamentosa.

Não houve mudança significativa na farmacocinética de doxorrubicina (50 mg / m²) e seu metabólito predominante, doxorrubicinol, no presença de dexrazoxano (500 mg / m²) em um estudo cruzado em pacientes com câncer.

Categoria de gravidez C

O dexrazoxano foi maternotóxico em doses de 2 mg / kg (1/40 a dose humana em mg / m²) e embriotóxica e teratogênica em 8 mg / kg (aproximadamente 1/10 da dose humana em mg / m²) quando administrada diariamente ratos grávidas durante o período de organogênese.

Os efeitos teratogênicos no rato incluíram ânus imperfurado microftalmia e anoftalmia. Na prole permitida a transformação até a maturidade a fertilidade foi prejudicada nos ratos machos e fêmeas tratados no útero durante organogênese a 8 mg / kg. Em coelhos, doses de 5 mg / kg (aproximadamente 1/10 da dose humana em mg / m²) diariamente durante o período de organogênese maternotóxica e dosagens de 20 mg / kg (1/2 da dose humana em mg / m²) foram embriotóxico e teratogênico. Os efeitos teratogênicos no coelho incluíram vários malformações esqueléticas, como cauda curta, costela e malformações torácicas, e variações de tecidos moles, incluindo hemorrágica subcutânea, ocular e cardíaca áreas, bem como agênese da vesícula biliar e do lobo intermediário de o pulmão. Não há estudos adequados e bem controlados em mulheres grávidas. ZINECARD deve ser utilizado durante a gravidez apenas se o benefício potencial justifica o risco potencial para o feto.

ZINECARD na dose de 500 mg / m² foi administrado em combinação com FAC em estudos randomizados, controlados por placebo e em dupla ocultação para pacientes com câncer de mama metastático. A dose de doxorrubicina foi de 50 mg / m² cada um dos ensaios. Os cursos foram repetidos a cada três semanas, desde a recuperação de toxicidade ocorreu. A Tabela 3 abaixo lista a incidência de adversos experiências para pacientes que recebem FAC com ZINECARD ou placebo no estudos de câncer de mama. Experiências adversas que ocorrem durante os cursos 1 a 6 são exibidos para pacientes que recebem ZINECARD ou placebo com início no FAC com seu primeiro curso de terapia (colunas 1 e 3, respectivamente).Adverso experiências ocorrendo no curso 7 e além para pacientes que receberam placebo com o FAC durante os seis primeiros cursos e que recebeu o ZINECARD ou placebo com FAC também são exibidos (colunas 2 e 4, respectivamente).

Quadro 3

As experiências adversas listadas acima são provavelmente atribuíveis ao regime FAC, com exceção da dor injeção observada principalmente no braço ZINECARD.

Mielossupressão

Pacientes recebendo FAC com O ZINECARD experimentou leucopenia, granulocitopenia e mais graves trombocitopenia em nadir do que pacientes que recebem FAC sem ZINECARD, mas as contagens de recuperação foram semelhantes para os dois grupos de pacientes.

Hepático e Renal

Alguns pacientes que recebem FAC + ZINECARD ou FAC + placebo apresentaram anormalidades acentuadas no fígado ou no rim testes de função, mas a frequência e gravidade das anormalidades na bilirrubina fosfatase alcalina, BUN e creatinina foram semelhantes para os pacientes que receberam FAC com ou sem ZINECARD .

Não houve casos de overdose de drogas nos estudos clínicos patrocinados pela Pharmacia & Upjohn Company ou Instituto Nacional do Câncer. A dose máxima administrada durante os ensaios cardioprotetores foi de 1000 mg / m² a cada três semanas.

Estudos de disposição com ZINECARD não foram realizados em pacientes com câncer em diálise, mas com retenção de uma fração posológica significativa (> 0,4) do medicamento inalterado no plasma pool, particionamento ou ligação mínima de tecido e disponibilidade maior que 90% dos níveis sistêmicos de medicamentos na forma não ligada sugerem que poderia ser removido usando peritoneal ou hemodiálise convencional.

Não há antídoto conhecido dexrazoxano. Instâncias de suspeita de sobredosagem devem ser gerenciadas com bem cuidados de suporte até a resolução da mielossupressão e condições relacionadas completo. O tratamento da sobredosagem deve incluir tratamento de infecções, fluidos regulação e manutenção de requisitos nutricionais.

A farmacocinética do dexrazoxano foi estudada pacientes com câncer avançado com função renal e hepática normal. Geralmente o a farmacocinética do dexrazoxano pode ser adequadamente descrita por a modelo aberto de dois compartimentos com eliminação de primeira ordem. Dexrazoxano tem sido administrado como uma infusão de 15 minutos em um intervalo de doses de 60 a 900 mg / m² com 60 mg / m² de doxorrubicina e em uma dose fixa de 500 mg / m² com 50 mg / m² doxorrubicina. A cinética de disposição do dexrazoxano é independente da dose, como demonstrado pela relação linear entre a área sob o tempo de concentração plasmática curvas e doses administradas variando de 60 a 900 mg / m². O pico médio a concentração plasmática de dexrazoxano foi de 36,5 μg / mL no final dos 15 minutos infusão de uma dose de 500 mg / m² de ZINECARD administrada 15 a 30 minutos antes a dose de 50 mg / m² de doxorrubicina. Os importantes parâmetros farmacocinéticos do dexrazoxano estão resumidos na Tabela 1 :

Tabela 1: RESUMO DO SIGNIFICADO (% CV^a) DEXRAZOXANE PARÂMETROS FARMACOKINETIC EM UM RÁTIO DE DOSAGEM DE 10: 1 DE ZINECARD: DOXORUBICINA

Após uma fase de distribuição rápida (~ 0,2 a 0,3 horas), o dexrazoxano atinge o equilíbrio pós-distributivo dentro de duas a quatro horas. O o volume estimado de distribuição em estado estacionário de dexrazoxano sugere isso distribuição principalmente na água corporal total (25 L / m²). O sistêmico médio depuração e volume de distribuição em estado estacionário de dexrazoxano em dois asiáticos pacientes do sexo feminino com 500 mg / m² de dexrazoxano e 50 mg / m² de doxorrubicina foram 15,15 L / h / m² e 36,27 L / m², respectivamente, mas sua meia-vida de eliminação e a depuração renal do dexrazoxano foi semelhante à dos dez caucasianos pacientes do mesmo estudo. Estudos qualitativos de metabolismo com ZINECARD têm confirmou a presença de medicamento inalterado, um produto de decote em diacido-diamida e dois produtos em anel monoácido-monoamida na urina de animais e homens. O os níveis de metabolito não foram medidos nos estudos farmacocinéticos.

A excreção urinária desempenha um papel importante na eliminação dexrazoxano. Quarenta e dois por cento da dose de 500 mg / m² de ZINECARD foi excretado na urina.

Ligação às proteínas

Estudos in vitro demonstraram que o ZINECARD não está vinculado proteínas plasmáticas.