Vestin

Tratamento de um grande transtorno depressivo em adultos.

Dentro, engolir completamente, sem mastigar, independentemente de comer.

Ao tomar a próxima dose do medicamento, durante a próxima consulta com Waldoxan^® tomado em dose regular (a dose esquecida não deve ser tomada).

Para melhorar o controle do paciente, o paciente que toma o medicamento, no blister que contém os comprimidos, é impresso um calendário. Dose diária recomendada - 25 mg (1 tabela.) uma vez antes de dormir. Na ausência de dinâmica clínica, após duas semanas de tratamento, a dose pode ser aumentada para 50 mg (2 comprimidos). 25 mg cada) uma vez antes de dormir. A decisão de aumentar a dose deve ser tomada levando em consideração o risco crescente de aumentar o nível de transaminases. Qualquer aumento da dose de até 50 mg deve ser baseado em uma avaliação dos benefícios e riscos para um paciente em particular e com controle rigoroso das amostras de fígado. Antes de iniciar o tratamento, testes funcionais de fígado devem ser realizados em todos os pacientes. A terapia não pode ser iniciada em pacientes com transaminases mais de 3 vezes maior que a VGN (ver. "Salvação" e "Instruções Especiais"). Durante o tratamento, a função hepática deve ser monitorada periodicamente, após aproximadamente 3 semanas, após aproximadamente 6 semanas (terminando o período de compra da terapia) após aproximadamente 12 e 24 semanas (terminando o período de suporte da terapia) após o início da terapia, e ainda de acordo com a situação clínica (Vejo. "Instruções especiais"). Se a atividade das transaminases for mais de 3 vezes maior que a VGN, a droga deve ser interrompida (ver. "Salvação" e "Instruções Especiais").

Ao aumentar a dose, a função do fígado deve ser controlada na mesma frequência que no início do uso do medicamento.

Duração do tratamento. A terapia de depressão medicinal deve ser realizada pelo menos 6 meses antes que os sintomas da depressão desapareçam completamente.

Transição da terapia para ISRSs / ISRSs para terapia com agomelatina. A síndrome de cancelamento após o término da recepção de ISRS / ISRS é possível.

Para reduzir o risco de síndrome de abstinência após o término do tratamento por ISRS / ISRSs previamente designados, você deve seguir as instruções para o uso médico desses medicamentos.

A recepção de agomelatina pode ser iniciada a partir do 1o dia de uma diminuição gradual na dose de antidepressivos de ISRS / ISRS (ver. "Farmacodinâmica").

Rescisão do tratamento. Em caso de término do tratamento, não há necessidade de uma diminuição gradual da dose.

Pacientes idosos. A eficácia e segurança da agomelatina (na dose de 25 a 50 mg / dia) são confirmadas em pacientes com depressão idosa com menos de 75 anos de idade. Pacientes com 75 anos ou mais não têm dados confirmados sobre a presença de um efeito significativo. A este respeito, Waldoxan^® não deve ser atribuído a pacientes dessa faixa etária (ver. "Instruções especiais" e "Farmacodinâmica"). A correção da dose dependendo da idade não é necessária (ver. "Farmacodinâmica").

Pacientes com insuficiência renal. Em pacientes com insuficiência renal grave, não foi observada uma alteração significativa nos parâmetros farmacocinéticos. Experiência com Waldoxan^® com episódios depressivos grandes em pacientes com um grau médio e grave de insuficiência renal é limitado. Ao prescrever Waldoxan^® esses pacientes devem ter cuidado (ver. "Instruções especiais").

Pacientes com insuficiência hepática. Waldoxan^® contra-indicado para doentes com insuficiência hepática (ver. "Salmonições", "Instruções Especiais" e "Farmacocinética").

hipersensibilidade à agomelatina e / ou a qualquer uma das substâncias auxiliares do medicamento (ver. "Composição");

insuficiência hepática (por exemplo,. cirrose ou doença hepática na fase ativa) ou um aumento da transaminase em mais de 3 vezes em relação à VGN (ver. “Procedimento de aplicação e doses” e “Instruções especiais”);

uso simultâneo de inibidores isoférmicos poderosos do CYP1A2 (como fluvoxamina, ciprofloxacina) (ver. "Interação");

infância até 18 anos (devido à falta de experiência suficiente em uso clínico). Em crianças e adolescentes, no contexto de outros antidepressivos, o comportamento suicida (tentativa de suicídio e pensamentos suicidas) e a hostilidade (principalmente agressividade, comportamento conflitante, irritação) foram observados com mais frequência em comparação com o grupo placebo.

O medicamento não deve ser utilizado em pacientes com intolerância à lactose: deficiência de lactase, galactosemia e má absorção de glicose-galactose.

Com cautela : pacientes com insuficiência renal moderada e grave no tratamento de episódios depressivos grandes, com a nomeação simultânea de agomelatina com inibidores moderados do isopurme do CYP1A2 (como propranolol, enoxacina) pacientes com episódios maníacos ou hipomaníacos da história, pacientes, na história da qual houve eventos, relacionado ao suicídio, bem como pacientes, tendo intenções suicidas antes do início da terapia.

Deve-se tomar cuidado ao prescrever um medicamento para pacientes que abusam de álcool ou tomam medicamentos que podem causar insuficiência hepática.

Em ensaios clínicos de Waldoxan^® recebeu mais de 7900 pacientes com depressão.

Os efeitos colaterais foram geralmente expressos de forma leve ou moderada e foram observados nas primeiras 2 semanas de tratamento. Náusea e tontura foram mais frequentemente observadas. Os efeitos colaterais relatados eram geralmente transitórios e geralmente não exigiam o término do tratamento.

A frequência dos efeitos colaterais da agomelatina é dada como a seguinte gradação: muitas vezes (≥1 / 10), frequentemente (≥1 / 100, <1/10), com pouca frequência (≥1 / 1000, <1/100), raramente (≥1 / 1000, <1/1000), muito raramente (<01/101/10.

Do lado do Serviço Fiscal Central : frequentemente - dor de cabeça, tontura, sonolência, insônia, enxaqueca; raramente - parestia, síndrome das pernas inquietas *.

Do lado do LCD: frequentemente - náusea, diarréia, constipação, dor abdominal, vômito *.

No lado do sistema hepatobiliar : frequentemente — aumento da atividade de ALT e / ou AST (mais de 3 vezes em comparação com o VGN em 1,4% dos pacientes no contexto de tomar agomelatina na dose de 25 mg por dia e em 2,5% dos pacientes ao tomar agomelatina na dose de 50 mg por dia, comparado a 0,6% no contexto do placebo em ensaios clínicos) raramente — hepatite, aumento da atividade do GGT * (mais de 3 vezes em comparação com o VGN) aumento da atividade do SHF * (mais de 3 vezes em comparação com o VGN) insuficiência hepática *(1) icterícia *.

Da pele e tecido subcutâneo: frequentemente - suando; com pouca frequência - eczema, prurido na pele *, urticária *; raramente - erupção cutânea eritematóstica, inchaço da face, inchaço da Quinka *.

Do lado do órgão auditivo: raramente - zumbido.

Do lado do corpo de vista : raramente - visão confusa.

Do lado do sistema músculo-esquelético: frequentemente - dor nas costas.

Perturbações gerais : frequentemente - fadiga.

Distúrbios mentais : frequentemente - ansiedade; raramente - agitação e sintomas relacionados *, como irritabilidade e ansiedade, agressividade *, pesadelos *, sonhos incomuns *; raramente - mania / hipomania *, esses sintomas também podem ser uma manifestação da doença subjacente (ver. "Instruções especiais"); alucinações *; frequência não especificada - pensamentos suicidas ou comportamento suicida (ver. "Instruções especiais").

Pesquisas de dados (adicionais): raramente - um aumento no peso corporal, uma diminuição no peso corporal.

* A frequência de reações indesejadas detectadas por mensagens espontâneas é estimada com base em pesquisas clínicas.

(1) Apenas alguns casos de transplante fatal ou hepático foram relatados em pacientes com fatores de risco disponíveis anteriormente para danos no fígado.

Os dados de sobredosagem com agomelatina são limitados.

Sintomas : sonolência, dor na epigástria, ansiedade, fraqueza, ansiedade, agitação, tensão, tontura, cianose, mal-estar.

Quando um paciente toma agomelatina na dose de 2450 mg, a condição volta ao normal por si só, sem violações do CCC ou alterações nos indicadores laboratoriais.

Tratamento: antídotos específicos para agomelatina são desconhecidos. Recomenda-se tratamento sintomático e monitoramento em departamentos especializados com observação subsequente.

A agomelatina é um agonista dos receptores melatoninérgicos MT₁ e MT₂ e antagonista da serotonina 5-NT_2Creceptores.

A agomelatina é um antidepressivo ativo em modelos de depressão validados (teste de desamparo adquirido, teste de desespero, estresse moderado crônico), bem como em modelos com dessincronização de ritmos circadianos, bem como em situações experimentais de ansiedade e estresse. Foi demonstrado que a agomelatina não afeta a captura de monoaminas e não possui afinidade pelos receptores alfa, beta-adrenérgico, histamérgico, colinérgico, movido a dopamina e benzodiazepínico.

A agomelatina melhora a liberação de dopamina e noradrenalina, especialmente na área do córtex pré-frontal do cérebro, e não afeta a concentração de serotonina extracelular. Em experimentos com animais com dessincronização de ritmos circadianos, foi demonstrado que a agomelatina restaura a sincronização dos ritmos circadianos, estimulando os receptores de melatonina.

A agomelatina ajuda a restaurar os padrões normais de sono, a temperatura corporal mais baixa e a melatonina.

É demonstrada a eficácia do uso a curto prazo de agomelatina (terapia de 6 a 8 semanas) em doses de 25 a 50 mg em pacientes com grandes episódios depressivos.

Também é demonstrada a eficácia do uso de agomelatina em pacientes com formas mais graves de transtorno depressivo (estimativa na escala de Hamilton ≥25).

A agomelatina também foi eficaz em níveis inicialmente altos de ansiedade, bem como com uma combinação de ansiedade e transtornos depressivos.

O efeito antidepressivo da agomelatina (com duração de estudo de 6 meses) na dose de 25 a 50 mg uma vez ao dia foi confirmado.

Os resultados do estudo confirmaram a eficácia contraditória da agomelatina, que foi avaliada no momento anterior ao início da recidiva da doença (p = 0,0001). A frequência de desenvolvimento de recaídas no grupo de pacientes que tomaram agomelatina foi de 22%, no grupo placebo - 47%.

A eficiência da agomelatina foi demonstrada em 6 de 7 ensaios clínicos (benefício (2 estudos) ou eficiência comparável (4 estudos)) em populações heterogêneas de pacientes adultos com depressão, em comparação com ISRSs / ISRSs (sertralopram, fluoxetina, venlafaxina ou duloxetina) . O efeito antidepressivo foi avaliado na escala de Hamilton (versão de 17 pontos) como endpoint primário ou secundário.

A agomelatina não afeta adversamente a atenção e a memória; em pacientes com depressão, a agomelatina na dose de 25 mg aumenta a duração da fase lenta do sono sem alterar o número e a duração das fases rápidas do sono. Tomar agomelatina na dose de 25 mg também contribui para um início mais rápido do sono, com uma diminuição no NSS e uma melhora na qualidade do sono (a partir da primeira semana de tratamento); no entanto, a letargia durante o dia não é observada.

No contexto da ingestão de agomelatina, há uma tendência a diminuir a frequência da disfunção sexual (influência à excitação e orgasmo).

Tomar agomelatina não afeta a CSB e a pressão arterial, não causa distúrbios sexuais, não causa síndrome de abstinência (mesmo quando o tratamento é interrompido abruptamente) e síndrome de dependência.

A eficácia da agomelatina na dose de 25 a 50 mg 1 vez por dia foi confirmada em pacientes com depressão idosa com menos de 75 anos de idade durante um estudo clínico de 8 semanas. Pacientes com 75 anos ou mais não têm dados confirmados sobre a presença de um efeito significativo.

A tolerância à agomelatina em pacientes mais velhos é comparável à dos pacientes jovens.

Durante um estudo controlado de três semanas envolvendo pacientes com um grande transtorno depressivo e efeito terapêutico insuficiente do uso de paroxetina (SIOS) ou venlafaxina (SIOSN), foi observada uma síndrome de abstinência ao mudar da terapia com antidepressivos para tratamento com agomelatina. A síndrome de cancelamento apareceu tanto após a interrupção simultânea do tratamento de ISRS / ISRSs previamente designados, quanto com sua abolição gradual, que poderia ser confundida com a baixa eficiência da agomelatina na fase inicial do tratamento.

Número de pacientes, em que uma semana após o cancelamento dos SSRIs / SSRIs, pelo menos um sintoma foi observado, associado à síndrome do cancelamento, foi menor em um grupo com um longo declínio de dosagem (diminuição gradual da dose de ISRS / ISRS dentro de 2 semanas) do que em um grupo com uma rápida redução de dose (diminuição gradual da dose de ISRS / ISRS no prazo de 1 semana) e com cancelamento simultâneo: 56,1%, 62,6% e 79,8% dos pacientes, respectivamente.

Sucção e biodisponibilidade

Após tomar dentro, a agomelatina é absorvida rapidamente (≥80%). C_máx no plasma é alcançado após 1-2 horas após a ingestão para dentro. A biodisponibilidade absoluta após tomar uma dose terapêutica é baixa (<5%); variabilidade interindividual significativa. A biodisponibilidade em mulheres é maior do que em homens. A biodisponibilidade aumenta em meio a contraceptivos orais e diminui devido ao fumo.

Ao prescrever doses terapêuticas C_máx o medicamento aumentou proporcionalmente à dose. Ao tomar doses mais altas, observou-se um efeito mais pronunciado da primeira passagem pelo fígado. Comer (regular e rico em gordura) não afetou a biodisponibilidade ou o grau de sucção. No contexto de uma alimentação com alto teor de gordura, a variabilidade interindividual dos indicadores aumentou.

Distribuição

V_ss era cerca de 35 l.

A ligação das proteínas plasmáticas é de 95%, independentemente da concentração do medicamento, idade ou presença de insuficiência renal. Na insuficiência hepática, foi observado um aumento duplo na fração livre do medicamento.

Biotransformação

Após ser tomada no interior, a agomelatina sofre oxidação rápida, principalmente devido ao isoperício CYP1A2 e CYP2C9. O CYP2C19 também está envolvido no metabolismo da agomelatina, mas seu papel é menos significativo.

Os principais metabólitos na forma de agomelatina hidroxilada e desmetilada são inativos, rapidamente se ligam e são criados por rins.

A conclusão

A retirada é rápida. T_1/2 do plasma é de 1 a 2 horas. A depuração metabólica é de cerca de 1100 ml / min. A remoção ocorre principalmente por rins (80%) na forma de metabólitos. A quantidade de medicamento inalterado na urina é insignificante. Quando reconduzido, o medicamento não muda.

Falha renal

Em pacientes com insuficiência renal grave com ingestão única de agomelatina na dose de 25 mg, os parâmetros farmacocinéticos não mudaram significativamente. Devido à experiência clínica limitada, deve-se ter cautela ao prescrever agomelatina a pacientes com insuficiência renal moderada e grave.

Insuficiência pediátrica

Ao prescrever agomelatina na dose de 25 mg a pacientes com gravidade leve (classe A de acordo com a classificação de Child Pugh) e moderado (classe B de acordo com a classificação de Child Pugh) insuficiência hepática crônica no contexto de cirrose hepática, um aumento na sua concentração plasmática foi observado em 70 e 140 vezes, respectivamente, comparado com voluntários, comparável em todo o chão, idade e atitude em relação ao fumo, mas sem insuficiência hepática.

Pacientes idosos

Ao prescrever agomelatina na dose de 25 mg para pacientes idosos com 65 anos ou mais, observou-se que a AUC média e a C média_máx foram 4 e 13 vezes, respectivamente, maiores em pacientes com 75 anos ou mais, em comparação com pacientes com menos de 75 anos. O número total de pacientes que receberam 50 mg foi muito baixo para tirar conclusões. A correção da dose dependendo da idade não é necessária.

Afiliação racial

Não há dados sobre diferenças raciais nos parâmetros farmacocinéticos.

• Antidepressivo [Antidepressivos]

O impacto potencial de outras drogas. A agomelatina é 90% metabolizada no fígado com a participação de isoferment do citocromo P450 1A2 (CYP1A2) e 10% usando o CYP2C9 / 19. Portanto, quaisquer medicamentos cujo metabolismo dependa dessas isoperações podem aumentar ou reduzir a biodisponibilidade da agomelatina.

A fluvoxamina é um forte inibidor do isopurgo do CYP1A2 e um inibidor moderado do isofênio do CYP2C9 e diminui significativamente o metabolismo da agomelatina, enquanto a concentração de agomelatina aumenta em cerca de 60 (12–412) vezes. Portanto, o uso simultâneo de agomelatina e inibidores fortes do isopurmento do CYP1A2 (como fluvoxamina, ciprofloxacina) é contra-indicado. O uso simultâneo de agomelatina e estrogênio, que são inibidores moderados do isofênio CYP1A2, leva a um aumento na concentração de agomelatina várias vezes. Embora o uso combinado de agomelatina e estrogênio não tenha sido acompanhado por uma deterioração no perfil de segurança da terapia, deve-se tomar cuidado quando a agomelatina é prescrita com outros inibidores moderados do isofênio CYP1A2 (como propranololol, grapafloxacina, enoxacina) até que experiência clínica suficiente seja acumulada (Vejo. "Instruções especiais").

A rifampicina, como indutora de ambos os citocromos envolvidos no metabolismo da agomelatina, pode diminuir a biodisponibilidade da agomelatina.

É demonstrado que fumar, induzindo o isoprojeto CYP1A2, diminui a biodisponibilidade da agomelatina, especialmente em pacientes que abusam de fumar (> 15 cigarros / dia) (ver. seção "Farmacocinética").

O impacto potencial da agomelatina em outras drogas. In vivo a agomelatina não induz isoperias do citocromo P450. A agomelatina não inibe a iso-fixação do CYP1A2 in vivo e outras isoperas do citocromo P450 in vitro. Portanto, a agomelatina não afeta a concentração de medicamentos cujo metabolismo está associado a esses isoporos.

Drogas que estão amplamente associadas às proteínas plasmáticas. A agomelatina não alterou a concentração livre de drogas, que estão amplamente associadas às proteínas plasmáticas e, por sua vez, não afetaram a concentração de agomelatina.

Outras drogas. Foi revelada a ausência de interação farmacocinética e farmacodinâmica da agomelatina e medicamentos frequentemente utilizados na população-alvo dos pacientes: benzodiazepínicos, lítio, paroxetina, flukonazol e teofilina.

Álcool. O uso de agomelatina com álcool não é recomendado.

Terapia eletroconvulsiva (EST). Não há dados sobre o uso de agomelatina ao mesmo tempo que EST. Como a agomelatina não contribuiu para a ocorrência de convulsões em experimentos com animais, as conseqüências indesejáveis do compartilhamento de agomelatina e EST parecem improváveis.