Valgan

Valganciclovir 450 mg comprimidos revestidos por película

Cada comprimido revestido por película contém 496,3 mg de cloridrato de valganciclovir equivalente a 450 mg de valganciclovir (como base livre).

Comprimido revestido por película.

16,7 x 7,8 mm aprox.comprimidos revestidos por película biconvexa rosa, oval e com a gravação 'J' em um lado e '156' no outro lado.

O comprimido de Valganciclovir é indicado para o tratamento de indução e manutenção da retinite por citomegalovírus (CMV) em pacientes adultos com síndrome de imunodeficiência adquirida (AIDS).

O comprimido de Valganciclovir é indicado para a prevenção da doença do CMV em adultos e crianças negativos para o CMV (de 18 anos) que receberam um transplante de órgão sólido de um doador positivo para o CMV.

Posologia

<9.

O valganciclovir é rápida e extensamente metabolizado em ganciclovir após administração oral. Valganciclovir oral 900 mg b.i.d. é terapeuticamente equivalente ao ganciclovir intravenoso 5 mg / kg b.i.d.

Tratamento da retinite por citomegalovírus (CMV)

Pacientes adultos

Tratamento por indução de retinite por CMV :

Para pacientes com retinite ativa por CMV, a dose recomendada é de 900 mg de valganciclovir (dois comprimidos de Valganciclovir 450 mg) duas vezes ao dia por 21 dias e, sempre que possível, tomado com alimentos. O tratamento prolongado de indução pode aumentar o risco de toxicidade da medula óssea.

Tratamento de manutenção da retinite por CMV :

Após o tratamento de indução, ou em pacientes com retinite por CMV inativa, a dose recomendada é de 900 mg de valganciclovir (dois comprimidos de Valganciclovir 450 mg) uma vez ao dia e, sempre que possível, tomado com alimentos. Pacientes cuja retinite piora podem repetir o tratamento por indução; no entanto, deve-se considerar a possibilidade de resistência viral a medicamentos.

População pediátrica

A segurança e eficácia do valganciclovir no tratamento da retinite por CMV não foram estabelecidas em estudos clínicos adequados e bem controlados em pacientes pediátricos.

Prevenção da doença do CMV no transplante de órgãos sólidos :

Pacientes adultos

Para pacientes transplantados renais, a dose recomendada é de 900 mg (dois comprimidos de Valganciclovir 450 mg) uma vez ao dia, começando dentro de 10 dias após o transplante e continuando até 100 dias após o transplante. A profilaxia pode continuar até 200 dias após o transplante.

Para pacientes que receberam um transplante de órgão sólido que não seja o rim, a dose recomendada é de 900 mg (dois comprimidos de Valganciclovir 450 mg) uma vez ao dia, começando dentro de 10 dias após o transplante e continuando até 100 dias após o transplante.

Sempre que possível, os comprimidos devem ser tomados com alimentos.

População pediátrica

Em pacientes pediátricos transplantados de órgãos sólidos, envelhecidos desde o nascimento, que correm o risco de desenvolver doença por CMV, a dose recomendada uma vez ao dia de valganciclovir é baseada na área da superfície corporal (BSA) e na depuração da creatinina (CrCl) derivada da fórmula de Schwartz (CrCLS), e é calculado usando a equação abaixo :

Dose pediátrica (mg) = 7 x BSA x CrCLS (consulte a fórmula de Mosteller BSA e a fórmula de depuração da creatinina de Schwartz abaixo).

Se a depuração calculada da creatinina de Schwartz exceder 150 mL / min / 1,73 m², então um valor máximo de 150 mL / min / 1,73 m² deve ser usado na equação :

onde k = 0,45 * para pacientes com idade <2 anos, 0,55 para meninos de 2 a <13 anos e meninas de 2 a 16 anos e 0,7 para meninos de 13 a 16 anos. Consulte a dosagem para adultos em pacientes com mais de 16 anos de idade.

Os valores de k fornecidos são baseados no método Jaffe de medir a creatinina sérica e podem exigir correção quando métodos enzimáticos são usados.

* Para subpopulações apropriadas, também pode ser necessária uma redução do valor de k (por exemplo,. em pacientes pediátricos com baixo peso ao nascer).

Para pacientes com transplante renal pediátrico, a dose recomendada uma vez ao dia de mg (7 x BSA x CrCLS) deve começar dentro de 10 dias após o transplante e continuar até 200 dias após o transplante.

Para pacientes pediátricos que receberam um transplante de órgão sólido que não seja o rim, a dose recomendada uma vez ao dia de mg (7x BSA x CrCLS) deve começar dentro de 10 dias após o transplante e continuar até 100 dias após o transplante.

Todas as doses calculadas devem ser arredondadas para o incremento de 25 mg mais próximo para a dose real de entrega. Se a dose calculada exceder 900 mg, deve ser administrada uma dose máxima de 900 mg. A solução oral é a formulação preferida, pois fornece a capacidade de administrar uma dose calculada de acordo com a fórmula acima; no entanto, os comprimidos revestidos por película de valganciclovir podem ser usados se as doses calculadas estiverem dentro de 10% das doses disponíveis para comprimidos e o paciente puder engolir os comprimidos. Por exemplo, se a dose calculada estiver entre 405 mg e 495 mg, um comprimido de 450 mg pode ser tomado.

Recomenda-se monitorar regularmente os níveis séricos de creatinina e considerar alterações na altura e no peso corporal e adaptar a dose conforme apropriado durante o período profilaxia.

Instruções especiais de dosagem

Pacientes com insuficiência renal :

Os níveis séricos de creatinina ou depuração da creatinina devem ser monitorados cuidadosamente. O ajuste da dose é necessário de acordo com a depuração da creatinina, conforme mostrado na tabela abaixo.

Uma depuração estimada de creatinina (ml / min) pode estar relacionada à creatinina sérica pelas seguintes fórmulas :

Para mulheres = 0,85 x valor masculino

Pacientes em hemodiálise :

Para pacientes em hemodiálise (CrCl <10 ml / min), não é possível dar uma recomendação de dose. Assim, os comprimidos revestidos por película de valganciclovir não devem ser utilizados nesses pacientes.

Pacientes com insuficiência hepática :

A segurança e eficácia dos comprimidos de valganciclovir não foram estudadas em doentes com compromisso hepático.

População pediátrica :

A dosagem de pacientes pediátricos com SOT é individualizada com base na função renal do paciente, juntamente com o comprimento e o peso do corpo.

Pacientes idosos:

Segurança e eficácia não foram estabelecidas nesta população de pacientes.

Pacientes com leucopenia grave, neutropenia, anemia, trombocitopenia e pancitopenia;

Se houver uma deterioração significativa da contagem de células sanguíneas durante o tratamento com valganciclovir, deve-se considerar o tratamento com fatores de crescimento hematopoiéticos e / ou interrupção da dose.

Modo de administração

O comprimido de Valganciclovir é administrado por via oral e, sempre que possível, deve ser tomado com alimentos.

Para pacientes pediátricos que não conseguem engolir os comprimidos revestidos por película de Valganciclovir, pode ser administrado um pó de valganciclovir para solução oral.

Precauções a tomar antes de manusear ou administrar o medicamento

Os comprimidos não devem ser quebrados ou esmagados. Como o valganciclovir é considerado um potencial teratogênio e carcinogênio em humanos, deve-se ter cautela ao manusear comprimidos quebrados. Evite o contato direto de comprimidos quebrados ou esmagados com a pele ou mucosas. Se esse contato ocorrer, lave bem com água e sabão, enxágue os olhos com água estéril ou água pura se a água estéril não estiver disponível.

Devido à semelhança da estrutura química do valganciclovir (substância ativa dos comprimidos de Valganciclovir) e da aciclovir e valaciclovir, é possível uma reação de hipersensibilidade cruzada entre esses medicamentos. Portanto, o comprimido de Valganciclovir está contra-indicado em pacientes com hipersensibilidade ao aciclovir e valaciclovir.

O comprimido de Valganciclovir está contra-indicado durante a amamentação.

Antes do início do tratamento com valganciclovir, os pacientes devem ser avisados dos riscos potenciais para o feto. Em estudos com animais, o ganciclovir foi considerado mutagênico, teratogênico, aspermatogênico e carcinogênico e um supressor da fertilidade feminina. O valganciclovir deve, portanto, ser considerado um potencial teratogênio e carcinogênio em humanos com potencial para causar defeitos congênitos e câncer. Também é considerado provável que o valganciclovir cause inibição temporária ou permanente da espermatogênese. As mulheres com potencial para engravidar devem ser aconselhadas a usar métodos contraceptivos eficazes durante o tratamento. Os homens devem ser aconselhados a praticar contracepção de barreira durante o tratamento e por pelo menos 90 dias depois, a menos que seja certo que a parceira não esteja em risco de gravidez.

O valganciclovir tem o potencial de causar carcinogenicidade e toxicidade reprodutiva a longo prazo.

Leucopenia grave, neutropenia, anemia, trombocitopenia, pancitopenia, depressão da medula óssea e anemia aplástica foram observadas em pacientes tratados com valganciclovir (e ganciclovir). A terapia não deve ser iniciada se a contagem absoluta de neutrófilos for menor que 500 células / Î1⁄4l, ou a contagem de plaquetas for menor que 25000 / Î1⁄4l, ou o nível de hemoglobina for menor que 8 g / dl.

Ao estender a profilaxia além de 100 dias, o possível risco de desenvolvimento de leucopenia e neutropenia deve ser levado em consideração.

Os comprimidos de Valganciclovir devem ser usados com cautela em pacientes com citopenia hematológica preexistente ou com histórico de citopenia hematológica relacionada a medicamentos e em pacientes recebendo radioterapia.

Recomenda-se que as contagens sanguíneas e plaquetas completas sejam monitoradas regularmente durante o tratamento. Um aumento no monitoramento hematológico pode ser justificado em pacientes com insuficiência renal e pediatria, no mínimo cada vez que o paciente frequenta a clínica de transplantes. Em pacientes que desenvolvem leucopenia grave, neutropenia, anemia e / ou trombocitopenia, recomenda-se que o tratamento com fatores de crescimento hematopoiéticos e / ou interrupção da dose seja considerado.

A biodisponibilidade do ganciclovir após uma dose única de 900 mg de valganciclovir é de aproximadamente 60%, em comparação com aproximadamente 6% após a administração de 1000 mg de ganciclovir oral (como cápsulas). A exposição excessiva ao ganciclovir pode estar associada a reações adversas com risco de vida. Portanto, recomenda-se uma adesão cuidadosa às recomendações de dose ao instituir terapia, ao mudar da terapia de indução para a terapia de manutenção e em pacientes que podem mudar do ganciclovir oral para o valganciclovir, pois os comprimidos de Valganciclovir não podem ser substituídos por cápsulas de ganciclovir individualmente. Os pacientes que mudam de cápsulas de ganciclovir devem ser avisados do risco de superdosagem se tomarem mais do que o número prescrito de comprimidos de Valganciclovir.

Em pacientes com função renal comprometida, são necessários ajustes posológicos com base na depuração da creatinina.

Os comprimidos revestidos por película de Valganciclovir não devem ser utilizados em doentes em hemodiálise.

Convulsões foram relatadas em pacientes em uso de imipenem-cilastatina e ganciclovir. O valganciclovir não deve ser utilizado concomitantemente com imipenem-cilastatina, a menos que os benefícios potenciais superem os riscos potenciais.

Pacientes tratados com valganciclovir e (a) didanosina, (b) medicamentos que são conhecidos por serem mielossupressores (por exemplo,. zidovudina), ou (c) substâncias que afetam a função renal, devem ser monitoradas de perto quanto a sinais de toxicidade adicional.

Interações medicamentosas com valganciclovir

In vivo estudos de interação medicamentosa com valganciclovir não foram realizados. Uma vez que o valganciclovir é extensiva e rapidamente metabolizado no ganciclovir; serão esperadas interações medicamentosas associadas ao ganciclovir para o valganciclovir.

Interações medicamentosas com ganciclovir

Imipenem-cilastatina

Convulsões foram relatadas em pacientes em uso concomitante de ganciclovir e imipenem-cilastatina. Esses medicamentos não devem ser usados concomitantemente, a menos que os benefícios potenciais superem os riscos potenciais.

Probenecide

O probenecide administrado com ganciclovir oral resultou em diminuição estatisticamente significativa da depuração renal do ganciclovir (20%), levando a uma exposição estatisticamente significativamente aumentada (40%). Essas alterações foram consistentes com um mecanismo de interação que envolve competição pela secreção tubular renal. Portanto, os pacientes que tomam probenecide e Valganciclovir devem ser monitorados de perto quanto à toxicidade do ganciclovir.

Trimethoprim

Não foi observada interação farmacocinética clinicamente significativa quando o trimetoprim e o ganciclovir oral foram administrados em combinação. No entanto, existe um potencial de aumento da toxicidade, uma vez que se sabe que ambos os medicamentos são mielossupressores e, portanto, ambos devem ser usados concomitantemente apenas se os benefícios potenciais superarem os riscos.

Micofenolato de Mofetil

Como o micofenolato de mofetil (MMF) e o ganciclovir têm o potencial de causar neutropenia e leucopenia, os pacientes devem ser monitorados quanto à toxicidade aditiva.

Stavudine

Não foram observadas interações clinicamente significativas quando a estavudina e o ganciclovir oral foram administrados em combinação.

Zidovudina

Quando a zidovudina foi administrada na presença de ganciclovir oral, houve um aumento pequeno (17%), mas estatisticamente significativo, na AUC da zidovudina. Houve também uma tendência para concentrações mais baixas de ganciclovir quando administrado com zidovudina, embora isso não tenha sido estatisticamente significativo. No entanto, como a zidovudina e o ganciclovir têm o potencial de causar neutropenia e anemia, alguns pacientes podem não tolerar terapia concomitante em doses completas.

Didanosina

Verificou-se que as concentrações plasmáticas de didanosina aumentavam consistentemente quando administradas com ganciclovir (travenosa e oral). Em doses orais de ganciclovir de 3 e 6 g / dia, foi observado um aumento na AUC da didanosina variando de 84 a 124%, e da mesma forma em doses intravenosas de 5 e 10 mg / kg / dia, foi observado um aumento na AUC da didanosina variando de 38 a 67%. Não houve efeito clinicamente significativo nas concentrações de ganciclovir. Os pacientes devem ser monitorados de perto quanto à toxicidade da didanosina.

Outros anti-retrovirais (incluindo terapia para HIV, HBV / HCV)

Nas concentrações plasmáticas clinicamente relevantes de ganciclovir e outros antivirais para a inibição do vírus da imunodeficiência humana (HIV) ou HBV / HCV, é improvável que haja um efeito sinérgico ou antagônico na atividade do ganciclovir ou de outros antivirais.

O potencial de interação metabólica do valganciclovir ou ganciclovir é baixo devido à falta de envolvimento do citocromo P450 no metabolismo do valganciclovir ou ganciclovir. Além disso, o ganciclovir não é um substrato da glicoproteína P, nem afeta a UDP-glucuronosiltransferase (enzima UGT). Portanto, as interações metabólicas e de transporte de medicamentos de valganciclovir ou ganciclovir com as seguintes classes de antivirais são consideradas improváveis :

- Inibidores da transcriptase reversa não nucleósidos (NNRTIs), p. rilpivirina, etravirina, efavirenz

- Inibidores de protease (IPs), p. darunavir, boceprevir e telaprevir

- Inibidores de entrada (inibidor de fusão e antagonista do co-receptor CCR5), p. enfuvirtida e maraviroc

- Inibidor da transferência de fita para integrase do HIV (INSTI), p. raltegravir

Outras interações medicamentosas em potencial

A toxicidade pode ser aumentada quando o valganciclovir é co-administrado com, ou é administrado imediatamente antes ou depois, outros medicamentos que inibem a replicação de populações celulares que se dividem rapidamente, como ocorrem na medula óssea, testículos e camadas germinais da pele e mucosa gastrointestinal. Exemplos desses tipos de medicamentos são dapsona, pentamidina, flucitosina, vincristina, vinblastina, adriamicina, anfotericina B, combinações de trimetoprim / sulfa, análogos de nucleosídeos, hidroxiureia e interferons / ribavirina peguilados (com ou sem boceprevir ou telaprevir).

O uso concomitante de valganciclovir com todos esses medicamentos deve ser considerado apenas se os benefícios potenciais superarem os riscos potenciais.

Contracepção em machos e fêmeas

Mulheres com potencial para engravidar devem ser aconselhadas a usar métodos contraceptivos eficazes durante o tratamento. Pacientes do sexo masculino devem ser aconselhados a praticar contracepção de barreira durante e por pelo menos 90 dias após o tratamento com valganciclovir, a menos que seja certo que a parceira não esteja em risco de gravidez.

Gravidez

Não há dados sobre o uso de valganciclovir em mulheres grávidas. Seu metabolito ativo, o ganciclovir, difunde-se facilmente pela placenta humana. Com base no seu mecanismo farmacológico de ação e toxicidade reprodutiva observado em estudos com animais com ganciclovir, existe um risco teórico de teratogenicidade em humanos.

Os comprimidos de Valganciclovir não devem ser utilizados durante a gravidez, a menos que o benefício terapêutico para a mãe supere o risco potencial de danos teratogênicos na criança.

Amamentação

Não se sabe se o ganciclovir é excretado no leite materno, mas a possibilidade de o ganciclovir ser excretado no leite materno e causar reações adversas graves no lactente não pode ser descartada. Portanto, a amamentação deve ser interrompida.

Fertilidade

Não há dados humanos sobre o efeito do valganciclovir na fertilidade. Os estudos de fertilidade não foram repetidos com valganciclovir devido à conversão rápida e extensa de valganciclovir em ganciclovir no corpo. O ganciclovir está associado à fertilidade prejudicada em estudos com animais.

Não foram realizados estudos sobre os efeitos sobre a capacidade de dirigir e usar máquinas.

Convulsões, sedação, tontura, ataxia e / ou confusão foram relatadas com o uso de valganciclovir e / ou ganciclovir. Se ocorrerem, esses efeitos podem afetar tarefas que requerem atenção, incluindo a capacidade do paciente de dirigir e operar máquinas.

uma. Resumo do perfil de segurança

O valganciclovir é um pró-fármaco do ganciclovir, que é rápida e extensamente metabolizado em ganciclovir após administração oral. Pode-se esperar que os efeitos indesejáveis associados ao uso de ganciclovir ocorram com o valganciclovir. Todos os efeitos indesejáveis observados nos estudos clínicos com valganciclovir foram observados anteriormente com o ganciclovir. As reações adversas medicamentosas mais comumente relatadas após a administração de valganciclovir em adultos são neutropenia, anemia e diarréia.

O valganciclovir está associado a um maior risco de diarréia em comparação com o ganciclovir intravenoso. Além disso, o valganciclovir está associado a um maior risco de neutropenia e leucopenia em comparação com o ganciclovir oral.

Neutropenia grave (ANC <500 células / Î1⁄4l) é observada com mais frequência em pacientes com AIDS com retinite por CMV em tratamento com valganciclovir do que em pacientes transplantados de órgãos sólidos que recebem valganciclovir.

A frequência de reações adversas relatadas em ensaios clínicos com valganciclovir, ganciclovir oral ou ganciclovir intravenoso é apresentada na tabela abaixo. As reações adversas listadas foram relatadas em ensaios clínicos em pacientes com AIDS para o tratamento de indução ou manutenção da retinite por CMV ou em pacientes transplantados de fígado, rins ou coração para a profilaxia da doença por CMV. O termo (grave) entre parênteses na tabela indica que a reação adversa foi relatada em pacientes com intensidade leve / moderada e intensidade grave / com risco de vida nessa frequência específica.

O perfil geral de segurança do valganciclovir não mudou com a extensão da profilaxia até 200 dias em pacientes adultos transplantados renais com alto risco de doença por CMV (D + / R-). Leucopenia foi relatada com uma incidência ligeiramente maior no braço de 200 dias, enquanto a incidência de neutropenia, anemia e trombocitopenia foi semelhante nos dois braços.

b. Lista tabulada de reações adversas

Dentro de cada grupo de frequências, efeitos indesejáveis são apresentados em ordem decrescente de gravidade.

Trombocitopenia grave pode estar associada a sangramentos potencialmente fatais.

O descolamento da retina foi relatado apenas em pacientes com AIDS tratados com valganciclovir para retinite por CMV.

c. População pediátrica

O valganciclovir foi estudado em 179 pacientes pediátricos transplantados de órgãos sólidos que estavam em risco de desenvolver doença por CMV (com idades entre 3 semanas e 16 anos) e em 133 neonatos com doença congênita sintomática do CMV (de 2 a 31 dias) com duração da exposição ao ganciclovir variando de 2 a 200 dias.

As reações adversas mais frequentemente relatadas no tratamento em ensaios clínicos pediátricos foram diarréia, náusea, neutropenia, leucopenia e anemia.

Em pacientes transplantados de órgãos sólidos, o perfil geral de segurança foi semelhante em pacientes pediátricos em comparação com adultos. No entanto, as taxas de certos eventos adversos, como infecção do trato respiratório superior, pirexia, dor abdominal e disúria, que podem ser características da população pediátrica, foram relatadas em maior incidência em pediatria do que em adultos. A neutropenia também foi relatada com incidência ligeiramente maior nos dois estudos realizados em pacientes pediátricos transplantados de órgãos sólidos em comparação com adultos, mas não houve correlação entre neutropenia e eventos adversos infecciosos na população pediátrica.

Em pacientes pediátricos com transplante renal, o prolongamento da exposição ao valganciclovir por até 200 dias não foi associado a um aumento geral na incidência de eventos adversos. A incidência de neutropenia grave (CAN <500 / µL) foi maior em pacientes renais pediátricos tratados até o dia 200 em comparação com pacientes pediátricos tratados até o dia 100 e em comparação com pacientes adultos transplantados renais tratados até o dia 100 ou o dia 200.

Apenas dados limitados estão disponíveis em neonatos ou bebês com infecção congênita sintomática por CMV tratada com valganciclovir, no entanto, a segurança parece ser consistente com o perfil de segurança conhecido de valganciclovir / ganciclovir.

Relato de suspeitas de reações adversas

A notificação de suspeitas de reações adversas após a autorização do medicamento é importante. Permite a monitorização contínua da relação benefício / risco do medicamento. Solicita-se aos profissionais de saúde que relatem qualquer suspeita de reação adversa via

Esquema de cartão amarelo

Site: www.mhra.gov.uk/yellowcard ou procure o MHRA Yellow Card no Google Play ou na Apple App Store.

Experiência de overdose com Valganciclovir

Um adulto desenvolveu depressão fatal da medula óssea (aplasia medular) após vários dias de administração que eram pelo menos 10 vezes maiores que o recomendado para o grau de insuficiência renal do paciente (diminuição da depuração da creatinina).

Espera-se que uma overdose de valganciclovir também possa resultar em aumento da toxicidade renal.

A hemodiálise e a hidratação podem ser benéficas na redução dos níveis plasmáticos do sangue em pacientes que recebem uma overdose de valganciclovir.

Experiência de overdose com ganciclovir intravenoso

Relatos de sobredosagens com ganciclovir intravenoso foram recebidos de ensaios clínicos e durante a experiência pós-comercialização. Em alguns desses casos, nenhum evento adverso foi relatado. A maioria dos pacientes experimentou um ou mais dos seguintes eventos adversos :

- Toxicidade hematológica: pancitopenia, depressão da medula óssea, aplasia medular, leucopenia, neutropenia, granulocitopenia.

- Hepatotoxicidade: hepatite, distúrbio da função hepática.

- Toxicidade renal: agravamento da hematúria em um paciente com insuficiência renal pré-existente, insuficiência renal aguda, creatinina elevada.

- Toxicidade gastrointestinal: dor abdominal, diarréia, vômito.

- Neurotoxicidade: tremor generalizado, convulsão.

Grupo farmacoterapêutico: antivirais para uso sistêmico, nucleosídeos e nucleotídeos excl. inibidores da transcriptase reversa

Código ATC: J05A B14.

Mecanismo de ação

Valganciclovir é um éster L-valílico (pró-fármaco) do ganciclovir. Após administração oral, o valganciclovir é rápida e extensamente metabolizado em ganciclovir pelas esteras intestinais e hepáticas. O ganciclovir é um análogo sintético da 2'-desoxiganosina e inibe a replicação dos vírus do herpes in vitro e in vivo Os vírus humanos sensíveis incluem citomegalovírus humano (HCMV), vírus do herpes simplex-1 e -2 (HSV-1 e HSV-2), vírus do herpes humano -6, -7 e -8 (HHV-6, HHV-7, HHV8) , Vírus Epstein-Barr (EBV), vírus da hepatite B da varicela (VZV).

Nas células infectadas pelo CMV, o ganciclovir é inicialmente fosforilado ao monofosfato de ganciclovir pela proteína viral quinase, pUL97. A fosforilação adicional ocorre pelas cinases celulares para produzir trifosfato de ganciclovir, que é metabolizado lentamente intracelularmente. Demonstrou-se que o metabolismo do trifosfato ocorre em células infectadas por HSV e HCMV com meias-vidas de 18 e entre 6 e 24 horas, respectivamente, após a remoção do ganciclovir extracelular. Como a fosforilação depende em grande parte da quinase viral, a fosforilação do ganciclovir ocorre preferencialmente em células infectadas por vírus.

A atividade virustática do ganciclovir é devida à inibição da síntese de DNA viral por: (a) inibição competitiva da incorporação de de desoxiganosina-trifosfato no DNA pela DNA viral polimerase e (b) incorporação de trifosfato de ganciclovir no DNA viral, causando o término de, ou muito limitado, alongamento adicional do DNA viral.

Atividade antiviral

O in vitro a atividade antiviral, medida como IC50 do ganciclovir contra o CMV, está na faixa de 0,08 Î1⁄4M (0,02 Î1⁄4g / ml) a 14 Î1⁄4M (3,5 Î1⁄4g / ml).

O efeito antiviral clínico do valganciclovir foi demonstrado no tratamento de pacientes com AIDS com retinite por CMV recém-diagnosticada. O derramamento de CMV diminuiu na urina de 46% (32/69) dos pacientes na entrada do estudo para 7% (4/55) dos pacientes após quatro semanas de tratamento com valganciclovir.

Eficácia e segurança clínicas

Pacientes adultos

Tratamento da retinite por CMV :

Pacientes com retinite por CMV recém-diagnosticada foram randomizados em um estudo para terapia de indução com valganciclovir 900 mg b.i.d ou ganciclovir intravenoso 5 mg / kg b.i.d. A proporção de pacientes com progressão fotográfica da retinite por CMV na semana 4 foi comparável nos dois grupos de tratamento, 7/70 e 7/71 pacientes progredindo nos braços intravenosos de ganciclovir e valganciclovir, respectivamente.

Após a administração do tratamento de indução, todos os pacientes deste estudo receberam tratamento de manutenção com valganciclovir administrado na dose de 900 mg uma vez ao dia. O tempo médio (mediano) da randomização à progressão da retinite por CMV no grupo que recebeu tratamento de indução e manutenção com valganciclovir foi de 226 (160) dias e no grupo que recebeu tratamento de indução com ganciclovir intravenoso e o tratamento de manutenção com valganciclovir foi de 219 (125) dias.

Prevenção da doença do CMV no transplante :

Um duplo-cego, estudo comparativo clínico duplo-manequim foi realizado no coração, pacientes transplantados de fígado e rins (pacientes transplantados de pulmão e gastrointestinal não foram incluídos no estudo) com alto risco de doença por CMV (D + / R-) que recebeu valganciclovir (900 mg od) ou ganciclovir oral (1000 mg t.i.d) começando dentro de 10 dias após o transplante até o dia 100 após o transplante. A incidência de doença por CMV (síndrome por CMV + doença invasiva tecidual) durante os primeiros 6 meses após o transplante foi de 12,1% no braço valganciclovir (n = 239), em comparação com 15,2% no braço ganciclovir oral (n = 125). A grande maioria dos casos ocorreu após a interrupção da profilaxia (pós-dia 100), com casos no braço valganciclovir ocorrendo em média mais tarde do que aqueles no braço oral do ganciclovir. A incidência de rejeição aguda nos primeiros 6 meses foi de 29,7% em pacientes randomizados para valganciclovir em comparação com 36,0% no braço oral de ganciclovir, com a incidência de perda de enxerto sendo equivalente, ocorrendo em 0,8% dos pacientes, em cada braço.

Um estudo duplo-cego, controlado por placebo, foi realizado em 326 pacientes transplantados renais com alto risco de doença por CMV (D + / R-) para avaliar a eficácia e segurança da extensão da profilaxia do Valganciclovir CMV de 100 para 200 dias após o transplante. Os pacientes foram randomizados (1: 1) para receber comprimidos de valganciclovir (900 mg od) dentro de 10 dias após o transplante, até o dia 200 após o transplante ou até o dia 100 após o transplante, seguido de 100 dias após o placebo.

A proporção de pacientes que desenvolveram doença por CMV durante os primeiros 12 meses após o transplante é mostrada na tabela abaixo.

Porcentagem de pacientes transplantados renais com doença por CMV¹, População ITT de 12 meses^A

¹ A doença do CMV é definida como síndrome do CMV ou CMV invasivo de tecido

² O CMV confirmado é um caso clinicamente confirmado de doença por CMV. Supunha-se que os pacientes apresentavam doença por CMV se não houvesse avaliação da semana 52 e nenhuma confirmação da doença por CMV antes desse momento.

^A Os resultados encontrados até 24 meses estavam alinhados com os resultados de até 12 meses: A doença confirmada ou assumida pelo CMV foi de 48,5% no braço de tratamento de 100 dias versus 34,2% no braço de tratamento de 200 dias; a diferença entre os grupos de tratamento foi de 14,3% [3,2%; 25,3%].

Pacientes com transplante renal significativamente menos de alto risco desenvolveram doença por CMV após profilaxia por CMV com valganciclovir até o dia 200 após o transplante, em comparação com pacientes que receberam profilaxia por CMV com valganciclovir até o dia 100 após o transplante.

A taxa de sobrevida do enxerto, bem como a incidência de rejeição aguda comprovada por biópsia, foram semelhantes nos dois grupos de tratamento. A taxa de sobrevida do enxerto aos 12 meses após o transplante foi de 98,2% (160/163) para o regime de dosagem de 100 dias e 98,1% (152/155) para o regime de dosagem de 200 dias. Até 24 meses após o transplante, foram relatados quatro casos adicionais de perda de enxerto, todos no grupo de dosagem de 100 dias. A incidência de rejeição aguda comprovada por biópsia aos 12 meses após o transplante foi de 17,2% (28/163) para o regime de dosagem de 100 dias e 11,0% (17/155) para o regime de dosagem de 200 dias. Até 24 meses após o transplante, um caso adicional foi relatado no grupo de dosagem de 200 dias.

Resistência viral

O vírus resistente ao ganciclovir pode surgir após a administração crônica de valganciclovir por seleção de mutações no gene da quinase viral (UL97) responsável pela monofosforilação do ganciclovir e / ou no gene da polimerase viral (UL54). Em isolados clínicos, sete substituições canônicas de UL97, M460V / I, H520Q, C592G, A594V, L595S, C603W são as substituições associadas à resistência ao ganciclovir mais frequentemente relatadas. Os vírus que contêm mutações no gene UL97 são resistentes apenas ao ganciclovir, enquanto os vírus com mutações no gene UL54 são resistentes ao ganciclovir, mas podem mostrar resistência cruzada a outros antivirais que também visam a polimerase viral.

Tratamento da retinite por CMV :

A análise genotípica do CMV em isolados de leucócitos polimorfonucleares (PMNL) de 148 pacientes com retinite por CMV inscritos em um estudo clínico mostrou que 2,2%, 6,5%, 12,8% e 15,3% contêm mutações UL97 após 3, 6, 12 e 18 meses valganc, respectivamente, de.

Prevenção da doença do CMV no transplante :

Estudo comparador ativo

A resistência foi estudada pela análise genotípica do CMV em amostras de PMNL coletadas i) no dia 100 (profilaxia do medicamento no final do estudo) e ii) em casos de suspeita de doença do CMV até 6 meses após o transplante. Dos 245 pacientes randomizados para receber valganciclovir, 198 amostras do dia 100 estavam disponíveis para testes e não foram observadas mutações na resistência ao ganciclovir. Isso se compara a 2 mutações de resistência ao ganciclovir detectadas nas 103 amostras testadas (1,9%) para pacientes no braço comparador de ganciclovir oral.

Dos 245 pacientes randomizados para receber valganciclovir, foram testadas amostras de 50 pacientes com suspeita de doença por CMV e não foram observadas mutações de resistência. Dos 127 pacientes randomizados no braço comparador do ganciclovir, foram testadas amostras de 29 pacientes com suspeita de doença por CMV, das quais foram observadas duas mutações de resistência, resultando em uma incidência de resistência de 6,9%.

Estendendo o estudo da profilaxia de 100 para 200 dias após o transplante

A análise genotípica foi realizada nos genes UL54 e UL97 derivados do vírus extraído de 72 pacientes que atenderam aos critérios de análise de resistência: pacientes que apresentaram carga viral positiva (> 600 cópias / ml) no final da profilaxia e / ou pacientes que confirmaram a doença pelo CMV até 12 meses (52 semanas) pós-transplante. Três pacientes em cada grupo de tratamento apresentaram uma mutação conhecida de resistência ao ganciclovir.

População pediátrica

Tratamento da retinite por CMV :

Prevenção da doença do CMV no transplante

Um estudo farmacocinético e de segurança de fase II em receptores pediátricos de transplante de órgãos sólidos (de 4 meses a 16 anos, n = 63) recebendo valganciclovir uma vez ao dia por até 100 dias, de acordo com o algoritmo de dosagem pediátrica, produziu exposições semelhantes às dos adultos. O acompanhamento após o tratamento foi de 12 semanas. O status da sorologia do CMV D / R na linha de base foi D + / R- em 40%, D + / R + em 38%, D- / R + em 19% e D- / R- em 3% dos casos. A presença do vírus CMV foi relatada em 7 pacientes. As reações adversas a medicamentos observadas foram de natureza semelhante às dos adultos.

Um estudo de fase IV de tolerabilidade em receptores pediátricos de transplante renal (de 1 a 16 anos, n = 57) recebendo valganciclovir uma vez ao dia por até 200 dias, de acordo com o algoritmo de dosagem, resultou em uma baixa incidência de CMV. O acompanhamento após o tratamento foi de 24 semanas. O status da sorologia do CMV D / R na linha de base foi D + / R + em 45%, D + / R- em 39%, D- / R + em 7%, D- / R- em 7% e ND / R + em 2% dos casos. A viremia do CMV foi relatada em 3 pacientes e um caso de síndrome do CMV foi suspeito em um paciente, mas não confirmado pelo PCR do CMV pelo laboratório central. As reações adversas a medicamentos observadas foram de natureza semelhante às dos adultos.

Esses dados apóiam a extrapolação dos dados de eficácia de adultos para crianças e fornecem recomendações posológicas para pacientes pediátricos.

Um estudo farmacocinético e de segurança de fase I em pacientes transplantados cardíacos (de 3 semanas a 125 dias, n = 14) que receberam uma dose diária única de valganciclovir de acordo com o algoritmo de dosagem pediátrica em 2 dias consecutivos produziu exposições semelhantes às dos adultos. O acompanhamento após o tratamento foi de 7 dias. O perfil de segurança foi consistente com outros estudos pediátricos e adultos, embora o número de pacientes e a exposição ao valganciclovir tenham sido limitados neste estudo.

CMV congênito

A eficácia e segurança do ganciclovir e / ou valganciclovir foram estudadas em neonatos e lactentes com infecção congênita sintomática por CMV em dois estudos.

No primeiro estudo, a farmacocinética e a segurança de uma dose única de valganciclovir (intervalo de doses 14-16-20 mg / kg / dose) foram estudadas em 24 neonatos (de 8 a 34 dias) com doença congênita sintomática do CMV. Os neonatos receberam 6 semanas de tratamento antiviral, enquanto 19 dos 24 pacientes receberam até 4 semanas de tratamento com valganciclovir oral, nas 2 semanas restantes receberam i.v. ganciclovir. Os 5 pacientes restantes receberam i.v. ganciclovir durante a maior parte do período do estudo. No segundo estudo, a eficácia e segurança de seis semanas versus seis meses de tratamento com valganciclovir foram estudadas em 109 crianças de 2 a 30 dias com doença congênita sintomática do CMV. Todos os bebês receberam valganciclovir oral na dose de 16 mg / kg de b.i.d. por 6 semanas. Após 6 semanas de tratamento, os bebês foram randomizados 1: 1 para continuar o tratamento com valganciclovir na mesma dose ou receber um placebo combinado para completar 6 meses de tratamento.

Esta indicação de tratamento não é atualmente recomendada para o valganciclovir. O desenho dos estudos e resultados obtidos é muito limitado para permitir conclusões apropriadas de eficácia e segurança no valganciclovir.

As propriedades farmacocinéticas do valganciclovir foram avaliadas em pacientes seropositivos para HIV e CMV, pacientes com retinite por AIDS e CMV e em pacientes transplantados de órgãos sólidos.

Absorção

Valganciclovir é um pró-fármaco de ganciclovir. É bem absorvido pelo trato gastrointestinal e metabolizado rápida e extensamente na parede intestinal e fígado em ganciclovir. A exposição sistêmica ao valganciclovir é transitória e baixa. A biodisponibilidade do ganciclovir da administração oral de valganciclovir é de aproximadamente 60% em todas as populações de pacientes estudadas e a exposição resultante ao ganciclovir é semelhante à após sua administração intravenosa (veja abaixo). Para comparação, a biodisponibilidade do ganciclovir após a administração de 1000 mg de ganciclovir oral (como cápsulas) é de 6 a 8%.

Valganciclovir em pacientes HIV positivos e positivos para CMV :

A exposição sistêmica de pacientes HIV positivos e positivos para o CMV após a administração duas vezes ao dia de ganciclovir e valganciclovir por uma semana é :

A eficácia do ganciclovir no aumento do tempo de progressão da retinite por CMV demonstrou correlação com a exposição sistêmica (AUC).

Valganciclovir em pacientes transplantados de órgãos sólidos :

A exposição sistêmica em estado estacionário de pacientes transplantados de órgãos sólidos ao ganciclovir após administração oral diária de ganciclovir e valganciclovir é:

A exposição sistêmica do ganciclovir aos receptores de transplante cardíaco, renal e hepático foi semelhante após a administração oral de valganciclovir, de acordo com o algoritmo de dosagem da função renal.

Efeito alimentar:

A proporcionalidade da dose em relação à AUC do ganciclovir após a administração de valganciclovir no intervalo de doses de 450 a 2625 mg foi demonstrada apenas nas condições de alimentação. Quando o valganciclovir foi administrado com alimentos na dose recomendada de 900 mg, foram observados valores mais altos na AUC média do ganciclovir (aproximadamente 30%) e no ganciclovir C médio_máx valores (aproximadamente 14%) do que no estado de jejum. Além disso, a variação interindividual na exposição ao ganciclovir diminui ao tomar valganciclovir com alimentos. Valganciclovir só foi administrado com alimentos em estudos clínicos. Portanto, recomenda-se que os comprimidos de Valganciclovir sejam administrados com alimentos.

Distribuição

Devido à rápida conversão de valganciclovir em ganciclovir, a ligação às proteínas do valganciclovir não foi determinada. A ligação às proteínas plasmáticas do ganciclovir foi de 1 a 2% em concentrações de 0,5 e 51 Î1⁄4g / ml. O volume de distribuição em estado estacionário (V_d) de ganciclovir após administração intravenosa foi de 0,680 ± 0,161 l / kg (n = 114).

Biotransformação

O valganciclovir é rápida e extensamente metabolizado em ganciclovir; nenhum outro metabolito foi detectado. Nenhum metabolito do ganciclovir radiomarcado administrado por via oral (dose única de 1000 mg) representou mais de 1 - 2% da radioatividade recuperada nas fezes ou na urina.

Eliminação

Após a administração com valganciclovir, a excreção renal, como ganciclovir, por filtração glomerular e secreção tubular ativa é a principal via de eliminação do valganciclovir. A depuração renal é responsável por 81,5% ± 22% (n = 70) da depuração sistêmica do ganciclovir. Estimativas bayesianas pós-hoc para população significam que a depuração aparente do ganciclovir em pacientes com CrCl> 60 ml / min é de 14,05 ± 4,13 l / h. Em pacientes com insuficiência renal, a depuração aparente média do ganciclovir é de 8,46 ± 1,67 l / h (CrCl entre 40 e 60 ml / min) e 7,00 ± 1,08 l / h (CrCl entre 25 e 40 ml / min). A meia-vida do ganciclovir do valganciclovir é de 4,1 ± 0,9 horas em pacientes seropositivos para HIV e CMV.

Farmacocinética em situações clínicas especiais

Pacientes com insuficiência renal

A diminuição da função renal resultou em diminuição da depuração do ganciclovir do valganciclovir, com um aumento correspondente na meia-vida terminal. Portanto, é necessário um ajuste posológico para pacientes com insuficiência renal.

Pacientes em hemodiálise

Para pacientes que recebem recomendações de dose de hemodiálise para Valganciclovir 450 mg, não podem ser administrados comprimidos revestidos por película. Isso ocorre porque uma dose individual de valganciclovir necessária para esses pacientes é menor que a força do comprimido de 450 mg. Assim, os comprimidos revestidos por película de Valganciclovir não devem ser utilizados nesses pacientes.

Pacientes com insuficiência hepática

A segurança e eficácia dos comprimidos revestidos por película de valganciclovir não foram estudadas em doentes com compromisso hepático. O compromisso hepático não deve afetar a farmacocinética do ganciclovir, uma vez que é excretado por via renal e, portanto, nenhuma recomendação específica de dose é feita.

Pacientes com fibrose cística

Em um estudo farmacocinético de fase I em receptores de transplante de pulmão com ou sem fibrose cística (CF), 31 pacientes (16 CF / 15 não-CF) receberam profilaxia pós-transplante com 900 mg / dia de valganciclovir. O estudo indicou que a fibrose cística não teve influência estatisticamente significativa na exposição sistêmica média geral ao ganciclovir em receptores de transplante de pulmão. A exposição ao ganciclovir em receptores de transplante de pulmão foi comparável à que se mostrou eficaz na prevenção da doença por CMV em outros receptores de transplante de órgãos sólidos.

População pediátrica

Em um estudo farmacocinético e de segurança de fase II em receptores pediátricos de transplante de órgãos sólidos (de 4 meses a 16 anos, n = 63), o valganciclovir foi administrado uma vez ao dia por até 100 dias. Os parâmetros farmacocinéticos foram semelhantes entre o tipo de órgão e a faixa etária e comparáveis aos adultos. A modelagem farmacocinética da população sugeriu que a biodisponibilidade era de aproximadamente 60%. A depuração foi positivamente influenciada pela área da superfície corporal e pela função renal.

Em um estudo farmacocinético e de segurança da fase I em receptores pediátricos de transplante cardíaco (de 3 semanas a 125 dias, n = 14), o valganciclovir foi administrado uma vez ao dia por dois dias de estudo. A farmacocinética da população estimou que a biodisponibilidade média foi de 64%.

Uma comparação dos resultados desses dois estudos e dos resultados farmacocinéticos da população adulta mostra que a faixa de AUC _0-24h eram muito semelhantes em todas as faixas etárias, incluindo adultos. Valores médios para a AUC_0-24h e C_máx também foram semelhantes nas faixas etárias pediátricas <12 anos, embora houvesse uma tendência de diminuição dos valores médios para a AUC_0-24h e C_máx em toda a faixa etária pediátrica, que parecia se correlacionar com o aumento da idade. Essa tendência foi mais aparente para os valores médios de depuração e meia-vida (t_1/2); no entanto, isso é esperado, pois a depuração é influenciada por alterações no peso, altura e função renal associadas ao crescimento do paciente, conforme indicado pela modelagem farmacocinética da população.

A tabela a seguir resume a AUC estimada pelo modelo_0-24h varia para o ganciclovir desses dois estudos, bem como valores médios e de desvio padrão para a AUC_0-24h, C_máx, CL e t_1/2 para as faixas etárias pediátricas relevantes em comparação com os dados de adultos:

* Extraído do relatório de estudo PV 16000

A farmacocinética do ganciclovir após a administração de valganciclovir também foi avaliada em dois estudos em neonatos e bebês com doença congênita sintomática do CMV. No primeiro estudo, 24 neonatos com idades entre 8 e 34 dias receberam 6 mg / kg de ganciclovir intravenoso duas vezes ao dia. Os pacientes foram então tratados com valganciclovir oral, onde a dose de valganciclovir em pó para solução oral variou de 14 mg / kg a 20 mg / kg duas vezes ao dia, a duração total do tratamento foi de 6 semanas. Uma dose de 16 mg / kg duas vezes ao dia de pó de valganciclovir para solução oral proporcionou exposição comparável ao ganciclovir em 6 mg / kg de ganciclovir intravenoso duas vezes ao dia em neonatos e também alcançou exposição ao ganciclovir semelhante à dose intravenosa efetiva de 5 mg / kg para adultos.

No segundo estudo, 109 neonatos com idades entre 2 e 30 dias receberam 16 mg / kg de pó de valganciclovir para solução oral duas vezes ao dia por 6 semanas e, posteriormente, 96 dos 109 pacientes inscritos foram randomizados para continuar recebendo valganciclovir ou placebo por 6 meses. No entanto, a AUC média_0-12h foi menor em comparação com a AUC média_0-12h valores do primeiro estudo. A tabela a seguir mostra os valores médios da AUC, C_máxe t_1/2 incluindo desvios padrão em comparação com dados de adultos :

GAN = Ganciclovir, i.v.

VAL = Valganciclovir, oral

Esses dados são muito limitados para permitir conclusões sobre recomendações de eficácia ou posologia para pacientes pediátricos com infecção congênita por CMV.

O valganciclovir é um pró-fármaco do ganciclovir e, portanto, os efeitos observados com o ganciclovir se aplicam igualmente ao valganciclovir. A toxicidade do valganciclovir em estudos de segurança pré-clínica foi a mesma que foi observada com o ganciclovir e foi induzida em níveis de exposição ao ganciclovir comparáveis ou inferiores aos dos seres humanos que receberam a dose de indução.

Esses achados foram gonadotoxicidade (perda celular testicular) e nefrotoxicidade (uraemia, degeneração celular), que eram irreversíveis; mielotoxicidade (anemia, neutropenia, linfocitopenia) e toxicidade gastrointestinal (necrose celular mucosa), que eram reversíveis.

Estudos adicionais demonstraram que o ganciclovir é mutagênico, carcinogênico, teratogênico, embriotóxico, aspermatogênico (ou seja,. prejudica a fertilidade masculina) e suprime a fertilidade feminina.

Núcleo do comprimido :

Celulose microcristalina

Crospovidona tipo A

Povidona (K-30)

Ácido esteárico (50)

Revestimento de filme:

Hipromelose 3 cP

Hipromelose 6 cP

Dióxido de titânio (E171)

Macrogol 400

Vermelho de óxido de ferro (E172)

Polissorbato 80

Não aplicável.

3 anos.

Este medicamento não requer condições especiais de armazenamento.

Blister OPA-Alumínio-PVC / Alumínio, embalagem com uma embalagem exterior: 30, 60, 90 e 120 comprimidos.

Frasco de polietileno de alta densidade (HDPE) preenchido com algodão purificado com tampa de rosca de polipropileno resistente a crianças com revestimento de celulose (feito de suporte, cera, papel alumínio, PET e selo térmico): 60 comprimidos.

Nem todas as apresentações podem ser comercializadas.

Qualquer medicamento não utilizado ou resíduos devem ser descartados de acordo com os requisitos locais.

Accord Healthcare Limited

Sage House, 319 Pinner Road, North Harrow,

Middlesex, HA1 4HF,

Reino Unido

PL 20075/0428

04/04/2016

01/05/2018