Tagrisso (Oral)

TAGRISSO 40 mg comprimidos revestidos por película

TAGRISSO 80 mg comprimidos revestidos por película

TAGRISSO 40 mg comprimidos

Cada comprimido contém 40 mg de osimertinibe (como mesilato).

TAGRISSO 80 mg comprimidos

Cada comprimido contém 80 mg de osimertinibe (como mesilato).

Excipiente com efeito conhecido

Este medicamento contém 0,3 mg de sódio por comprimido de 40 mg e 0,6 mg de sódio por comprimido de 80 mg.

Comprimido revestido por película (comprimido).

TAGRISSO 40 mg comprimidos

Comprimido biconvexo bege, redondo e de 9 mm, com a gravação “AZ” e “40” de um lado e liso no verso.

TAGRISSO 80 mg comprimidos

Comprimido bege, 7,25 x 14,5 mm, oval, biconvexo, com a gravação “AZ” e “80” em um lado e liso no verso.

TAGRISSO em monoterapia é indicado para:

- o tratamento de primeira linha de pacientes adultos com câncer de pulmão de células não pequenas localmente avançado ou metastático (NSCLC) com mutações ativadoras do receptor do fator de crescimento epidérmico (EGFR).

- o tratamento de doentes adultos com NSCLC positivo para mutações EGFR T790M localmente avançado ou metastático

O tratamento com TAGRISSO deve ser iniciado por um médico com experiência no uso de terapias anticâncer.

Ao considerar o uso de TAGRISSO, o status de mutação EGFR em amostras de tumor ou plasma deve ser determinado usando um método de teste validado.

Posologia

A dose recomendada é de 80 mg de osimertinibe uma vez ao dia até a progressão da doença ou toxicidade inaceitável.

Se faltar uma dose de TAGRISSO, a dose deve ser compensada, a menos que a próxima dose seja devida dentro de 12 horas.

TAGRISSO pode ser tomado com ou sem alimentos à mesma hora todos os dias.

Ajustes de dose

A interrupção da dose e / ou redução da dose pode ser necessária com base na segurança e tolerabilidade individuais. Se for necessária uma redução da dose, a dose deve ser reduzida para 40 mg, tomados uma vez ao dia.

Diretrizes de redução de dose para toxicidades por reações adversas são fornecidas na Tabela 1.

Quadro 1. Modificações recomendadas da dose para TAGRISSO

^a Nota: A intensidade dos eventos adversos clínicos classificados pelos Critérios Comuns de Terminologia do Instituto Nacional do Câncer (NCI) para Eventos Adversos (CTCAE) versão 4.0.

ECGs: eletrocardiogramas; QTc: intervalo QT corrigido para a freqüência cardíaca

Populações especiais

Nenhum ajuste posológico é necessário devido à idade do paciente, peso corporal, sexo, etnia e status de tabagismo.

Compromisso hepático

Não foram realizados estudos clínicos para avaliar especificamente o efeito da insuficiência hepática na farmacocinética do osimertinibe. Nenhum ajuste de dose é recomendado em pacientes com insuficiência hepática leve (bilirrubina total - limite superior do normal (ULN) e aspartato aminotransferase (AST) > Lâmina LULN ou bilirrubina total> 1,0 a 1,5x LSN e qualquer AST) ou compromisso hepático moderado (bilirrubina total entre 1,5 a 3 vezes a LSN e qualquer AST) mas deve-se ter cautela ao administrar TAGRISSO a esses pacientes. A segurança e eficácia deste medicamento não foram estabelecidas em doentes com compromisso hepático grave. Até que dados adicionais estejam disponíveis, o uso em pacientes com insuficiência hepática grave não é recomendado.

Compromisso renal

Não foram realizados estudos clínicos para avaliar especificamente o efeito da insuficiência renal na farmacocinética do osimertinibe. Nenhum ajuste de dose é recomendado em pacientes com insuficiência renal leve, moderada ou grave. Dados limitados estão disponíveis em pacientes com insuficiência renal grave. A segurança e eficácia deste medicamento não foram estabelecidas em pacientes com doença renal em estágio terminal [depuração da creatinina (CLcr) <15 mL / min, calculada pela equação de Cockcroft e Gault] ou em diálise. Deve-se ter cuidado ao tratar pacientes com insuficiência renal grave e em estágio terminal.

População pediátrica

A segurança e eficácia do TAGRISSO em crianças ou adolescentes com menos de 18 anos não foram estabelecidas. Não há dados disponíveis.

Modo de administração

Este medicamento é para uso oral. O comprimido deve ser engolido inteiro com água e não deve ser esmagado, dividido ou mastigado.

Se o paciente não conseguir engolir o comprimido, ele poderá primeiro ser disperso em 50 mL de água não carbonatada. Deve ser jogado na água, sem esmagar, agitado até disperso e imediatamente engolido. Meio copo adicional de água deve ser adicionado para garantir que nenhum resíduo permaneça e depois imediatamente engolido. Nenhum outro líquido deve ser adicionado.

Se for necessária a administração via tubo nasogástrico, o mesmo processo acima deve ser seguido, mas usando volumes de 15 mL para a dispersão inicial e 15 mL para as lavagens de resíduos. Os 30 mL de líquido resultantes devem ser administrados de acordo com as instruções do fabricante do tubo nasogástrico com as descargas de água apropriadas. A dispersão e os resíduos devem ser administrados dentro de 30 minutos após a adição dos comprimidos à água.

St. John's Wort não deve ser usado junto com TAGRISSO

Avaliação do status de mutação do EGFR

Ao considerar o uso do TAGRISSO como um tratamento para NSCLC localmente avançado ou metastático, é importante que o status positivo da mutação EGFR seja determinado. Um teste validado deve ser realizado usando DNA do tumor derivado de uma amostra de tecido ou DNA do tumor circulante (CtDNA) obtido de uma amostra de plasma.

Somente testes robustos, confiáveis e sensíveis com utilidade demonstrada para a determinação do status de mutação EGFR do DNA derivado do tumor (de um tecido ou de uma amostra de plasma) devem ser usados.

A determinação positiva do status de mutação do EGFR usando um teste baseado em tecido ou plasma indica elegibilidade para o tratamento com TAGRISSO. Contudo, se for utilizado um teste de ctDNA baseado em plasma e o resultado for negativo, é aconselhável acompanhar um teste de tecido sempre que possível, devido ao potencial de resultados falso-negativos usando um teste baseado em plasma.

Doença pulmonar intersticial (DPI)

Reações adversas graves, com risco de vida ou fatais da doença pulmonar intersticial (DPI) ou do tipo ILD (por exemplo,. pneumonite) foram observados em pacientes tratados com TAGRISSO em estudos clínicos. A maioria dos casos melhorou ou resolveu com a interrupção do tratamento. Pacientes com histórico médico passado de DPI, DPI induzida por drogas, pneumonite por radiação que exigia tratamento com esteróides ou qualquer evidência de DPI clinicamente ativo foram excluídos dos estudos clínicos.

Doença pulmonar intersticial (DPI) ou reações adversas semelhantes a IDD (por exemplo,. pneumonite) foram relatadas em 3,9% e foram fatais em 0,4% dos 1142 pacientes que receberam TAGRISSO nos estudos FLAURA e AURA. A incidência de DPI foi de 10,4% em pacientes de etnia japonesa, 1,8% em pacientes de etnia asiática e 2,8% em pacientes não asiáticos.

Uma avaliação cuidadosa de todos os pacientes com início agudo e / ou agravamento inexplicável dos sintomas pulmonares (dispneia, tosse, febre) deve ser realizada para excluir o ILD. O tratamento com este medicamento deve ser interrompido enquanto se aguarda a investigação desses sintomas. Se o ILD for diagnosticado, o TAGRISSO deve ser interrompido permanentemente e o tratamento apropriado iniciado conforme necessário.

Prolongamento do intervalo QTc

O prolongamento do intervalo QTc ocorre em pacientes tratados com TAGRISSO. O prolongamento do intervalo QTc pode levar a um risco aumentado de taquiarritmias ventriculares (por exemplo,. torsade de pointes) ou morte súbita. Não foram relatados eventos arrítmicos nos estudos FLAURA ou AURA. Pacientes com anormalidades clinicamente importantes no ritmo e condução, medidos pelo eletrocardiograma em repouso (ECG) (por exemplo,. Intervalo QTc superior a 470 ms) foram excluídos desses estudos.

Quando possível, o uso de osimertinibe em pacientes com síndrome do QT longo congênito deve ser evitado. O monitoramento periódico com eletrocardiogramas (ECGs) e eletrólitos deve ser considerado em pacientes com insuficiência cardíaca congestiva, anormalidades eletrolíticas ou naqueles que estão tomando medicamentos que prolongam o intervalo QTc. O tratamento deve ser retido em pacientes que desenvolvem um intervalo QTc superior a 500 mseg em pelo menos 2 ECGs separados até que o intervalo QTc seja inferior a 481 mseg ou a recuperação até a linha de base se o intervalo QTc for maior ou igual a 481 mseg, retome o TAGRISSO em uma dose reduzida, conforme descrito na Tabela 1. O osimertinibe deve ser descontinuado permanentemente em pacientes que desenvolvem prolongamento do intervalo QTc em combinação com qualquer um dos seguintes: Torsade de pointes, taquicardia ventricular polimórfica, sinais / sintomas de arritmia grave.

Mudanças na contratilidade cardíaca

Em ensaios clínicos, a Fração Ventricular Esquerda por Ejeção (LVEF) diminui maior ou igual a 10% e ocorreu uma queda para menos de 50% em 3,9% (35/908) dos pacientes tratados com TAGRISSO que tinham linha de base e pelo menos um acompanhamento avaliação da FEVE. Com base nos dados disponíveis dos ensaios clínicos, não é possível determinar uma relação causal entre os efeitos nas alterações na contratilidade cardíaca e no TAGRISSO. Em pacientes com fatores de risco cardíacos e naqueles com condições que podem afetar a FEVE, monitoramento cardíaco, incluindo uma avaliação da FEVE no início e durante o tratamento, deve ser considerado. Nos pacientes que desenvolvem sinais / sintomas cardíacos relevantes durante o tratamento, deve-se considerar o monitoramento cardíaco, incluindo a avaliação da FEVE.

Queratite

Queratite foi relatada em 0,7% (n = 8) dos 1142 pacientes tratados com TAGRISSO nos estudos FLAURA e AURA. Pacientes que apresentam sinais e sintomas sugestivos de ceratite, como aguda ou agravada: inflamação ocular, lacrimação, sensibilidade à luz, visão turva, dor ocular e / ou olho vermelho devem ser encaminhados imediatamente a um especialista em oftalmologia.

Idade e peso corporal

Pacientes idosos (> 65 anos) ou pacientes com baixo peso corporal (<50 kg) podem ter um risco aumentado de desenvolver eventos adversos de Grau 3 ou superior. Recomenda-se um monitoramento rigoroso nesses pacientes.

Sódio

Este medicamento contém <1 mmol de sódio (23 mg) por comprimido de 40 mg ou 80 mg, ou seja, essencialmente "sem sódio".

Interações farmacocinéticas

Indutores fortes do CYP3A4 podem diminuir a exposição ao osimertinibe. O osimertinibe pode aumentar a exposição de substratos de proteínas resistentes ao câncer de mama (BCRP) e glicoproteína P (P-gp).

Substâncias ativas que podem aumentar as concentrações plasmáticas de osimertinibe

In vitro estudos demonstraram que o metabolismo da fase I do osimertinibe é predominantemente via CYP3A4 e CYP3A5. Num estudo farmacocinético clínico em doentes, a administração concomitante de 200 mg de itraconazol duas vezes por dia (um forte inibidor do CYP3A4) não teve um efeito clinicamente significativo na exposição do osimertinibe (área sob a curva (AUC) aumentada em 24% e C_máx diminuiu 20%). Portanto, é provável que os inibidores do CYP3A4 não afetem a exposição ao osimertinibe. Enzimas catalisadoras adicionais não foram identificadas.

Substâncias ativas que podem diminuir as concentrações plasmáticas de osimertinibe

Num estudo farmacocinético clínico em doentes, a AUC do osimertinibe no estado estacionário foi reduzida em 78% quando co-administrada com rifampicina (600 mg por dia durante 21 dias). Da mesma forma, a exposição ao metabolito AZ5104 diminuiu 82% para a AUC e 78% para C_máx Recomenda-se o uso concomitante de indutores fortes do CYP3A (por exemplo,. Fenitoína, rifampicina e carbamazepina) com TAGRISSO devem ser evitados. Indutores moderados do CYP3A4 (por exemplo,. bosentano, efavirenz, etravirina, modafinil) também pode diminuir a exposição ao osimertinibe e deve ser usado com cautela ou evitado quando possível. Não há dados clínicos disponíveis para recomendar um ajuste da dose de TAGRISSO. Uso concomitante de St. John's Wort está contra-indicado.

Efeito do ácido gástrico na redução de substâncias ativas no osimertinibe

Num estudo farmacocinético clínico, a administração concomitante de omeprazol não resultou em alterações clinicamente relevantes nas exposições ao osimertinibe. Os agentes modificadores de pH gástrico podem ser usados concomitantemente com TAGRISSO sem nenhuma restrição.

Substâncias ativas cujas concentrações plasmáticas podem ser alteradas pelo TAGRISSO

Baseado em in vitro estudos, o osimertinibe é um inibidor competitivo dos transportadores de BCRP.

Num estudo clínico de farmacocinética, a administração concomitante de TAGRISSO com rosuvastatina (substrato sensível de BCRP) aumentou a AUC e C_máx de rosuvastatina em 35% e 72%, respectivamente. Pacientes que tomam medicamentos concomitantes com disposição dependente do BCRP e com índice terapêutico estreito devem ser monitorados de perto quanto a sinais de tolerabilidade alterada do medicamento concomitante como resultado do aumento da exposição ao receber TAGRISSO

Num estudo clínico de farmacocinética, a administração concomitante de TAGRISSO com sinvastatina (substrato sensível do CYP3A4) diminuiu a AUC e C_máx de sinvastatina em 9% e 23%, respectivamente. Essas alterações são pequenas e provavelmente não têm significado clínico. Interações clínicas de PK com substratos do CYP3A4 são improváveis. Um risco de diminuição da exposição de contraceptivos hormonais não pode ser excluído.

Num estudo clínico de interação com o receptor X de gravidez (PXR), a administração concomitante de TAGRISSO com fexofenadina (substrato P-gp) aumentou a AUC e C_máx de fexofenadina em 56% (IC 90% 35, 79) e 76% (IC 90% 49, 108) após uma dose única e 27% (IC 90% 11, 46) e 25% (IC 90% 6, 48) no estado estacionário, respectivamente. Pacientes que tomam medicamentos concomitantes com disposição dependente de P-gp e com índice terapêutico estreito (por exemplo,. digoxina, dabigatrano, aliscireno) devem ser monitorados de perto quanto a sinais de tolerabilidade alterada como resultado do aumento da exposição do medicamento concomitante enquanto recebe TAGRISSO

Contracepção em machos e fêmeas

As mulheres com potencial para engravidar devem ser aconselhadas a evitar engravidar enquanto recebem TAGRISSO. Os pacientes devem ser aconselhados a usar métodos contraceptivos eficazes para os seguintes períodos após a conclusão do tratamento com este medicamento: pelo menos 2 meses para mulheres e 4 meses para homens. Um risco de diminuição da exposição de contraceptivos hormonais não pode ser excluído.

Gravidez

Não há ou há uma quantidade limitada de dados do uso de osimertinibe em mulheres grávidas. Estudos em animais demonstraram toxicidade reprodutiva. Com base em seu mecanismo de ação e dados pré-clínicos, o osimertinibe pode causar danos fetais quando administrado a uma mulher grávida. TAGRISSO não deve ser utilizado durante a gravidez, a menos que a condição clínica da mulher exija tratamento com osimertinibe.

Amamentação

Não se sabe se o osimertinibe ou seus metabólitos são excretados no leite humano. Não há informações suficientes sobre a excreção de osimertinibe ou seus metabólitos no leite animal. No entanto, o osimertinibe e seus metabólitos foram detectados nos filhotes e houve efeitos adversos no crescimento e sobrevivência dos filhotes. Um risco para a criança em aleitamento não pode ser excluído. A amamentação deve ser interrompida durante o tratamento com TAGRISSO

Fertilidade

Não há dados sobre o efeito do TAGRISSO na fertilidade humana. Resultados de estudos com animais mostraram que o osimertinibe tem efeitos nos órgãos reprodutivos masculino e feminino e pode prejudicar a fertilidade.

O TAGRISSO não tem influência ou é insignificante na capacidade de dirigir e usar máquinas.

Resumo do perfil de segurança

Estudos em pacientes com NSCLC positivo para mutações EGFR

Os dados descritos abaixo refletem a exposição ao TAGRISSO em 1142 pacientes com câncer de pulmão de células não pequenas positivo para mutações EGFR. Esses pacientes receberam TAGRISSO na dose de 80 mg por dia em dois estudos randomizados de Fase 3 (FLAURA, primeira linha e AURA3, somente segunda linha), dois estudos de braço único (AURAex e AURA2, segunda linha ou mais) e uma Fase 1 estudo (AURA1, primeira linha ou superior). A maioria das reações adversas foi de grau 1 ou 2 em gravidade. As reações adversas a medicamentos mais comumente relatadas (RAMs) foram diarréia (49%) e erupção cutânea (47%). As reações adversas de grau 3 e grau 4 em ambos os estudos foram de 9,7% e 0,9%, respectivamente. Nos pacientes tratados com TAGRISSO 80 mg uma vez ao dia, ocorreram reduções de dose devido a reações adversas em 2,1% dos pacientes. A descontinuação devido a reações adversas foi de 4,3%.

Pacientes com histórico médico de DPI, DPI induzida por drogas, pneumonite por radiação que requer tratamento com esteróides ou qualquer evidência de DPI clinicamente ativo foram excluídos dos estudos clínicos. Pacientes com anormalidades clinicamente importantes no ritmo e condução, medidos pelo eletrocardiograma em repouso (ECG) (por exemplo,. Intervalo QTc superior a 470 ms) foram excluídos desses estudos. Os pacientes foram avaliados quanto à FEVE na triagem e a cada 12 semanas a partir de então.

Lista tabulada de reações adversas

As reações adversas foram atribuídas às categorias de frequência na Tabela 2, sempre que possível, com base na incidência de relatos de eventos adversos comparáveis em um conjunto de dados agrupados dos 1142 pacientes com NSCLC positivo para mutação EGFR que receberam TAGRISSO na dose de 80 mg por dia no FLAURA, AURA3, AURAex, Estudos AURA 2 e AURA 1.

As reações adversas são listadas de acordo com a classe de órgãos do sistema (SOC) no MedDRA. Dentro de cada classe de órgãos do sistema, as reações adversas a medicamentos são classificadas por frequência, com as reações mais frequentes primeiro. Dentro de cada grupo de frequências, são apresentadas reações adversas a medicamentos em ordem decrescente de gravidade. Além disso, a categoria de frequência correspondente para cada reação adversa é baseada na convenção CIOMS III e é definida como: muito comum (> 1/10); comum (> 1/100 a <1/10); incomum (> 1 / 1.000 a <1/100); raros (> 1 / 10.000 a <1 000);.

Quadro 2. Reações adversas relatadas nos estudos FLAURA e AURA^a

^a Os dados são cumulativos dos estudos FLAURA e AURA (AURA3, AURAex, AURA 2 e AURA 1); apenas os eventos para pacientes que recebem pelo menos uma dose de TAGRISSO como tratamento randomizado são resumidos.

^b Critérios comuns de terminologia do Instituto Nacional do Câncer para eventos adversos, versão 4.0.

^c Inclui casos relatados dentro dos termos agrupados: doença pulmonar intersticial, pneumonite.

^d Foram relatados 5 eventos da classe 5 da CTCAE (fatal).

^e Inclui casos relatados dentro dos termos agrupados: queratite, queratite pontual, erosão da córnea, defeito do epitélio da córnea.

^f Inclui casos relatados dentro dos termos agrupados para EAs precipitados: erupção cutânea, erupção cutânea generalizada, erupção cutânea eritematosa, erupção cutânea macular, erupção cutânea maculo-papular, erupção cutânea papular, erupção cutânea pustular, erupção cutânea prurítica, erupção cutânea vesicular, erupção cutânea folicular, eritema, foliculite, acne, dermatite acneiforme, erupção cutânea.

^g Inclui casos relatados dentro dos termos agrupados: pele seca, fissuras cutâneas, xerose, eczema, xeroderma.

^h Inclui casos relatados dentro dos termos agrupados: distúrbio do leito de unhas, inflamação do leito de unhas, infecção do leito de unhas, descoloração das unhas, pigmentação das unhas, distúrbio das unhas, toxicidade das unhas, distrofia das unhas, infecção das unhas, ondulação das unhas, onicoclasia, onicólise, onicomadesia, onicomalácia, paroníquia.

ⁱ Inclui casos relatados dentro dos termos agrupados: prurido, prurido generalizado, prurido palpebral.

^j Representa a incidência de pacientes que tiveram um prolongamento do QTcF> 500mseg.

^k Representa a incidência de achados laboratoriais, não de eventos adversos relatados.

Os resultados de segurança nos estudos AURAex e AURA2 de fase 2 de braço único foram geralmente consistentes com os observados no braço AURA3 TAGRISSO. Nenhuma toxicidade adicional ou inesperada foi observada e eventos adversos foram alinhados em tipo, gravidade e frequência.

Descrição das reações adversas selecionadas

Doença pulmonar intersticial (DPI)

Nos estudos FLAURA e AURA, a incidência de DPI foi de 10,4% em pacientes de etnia japonesa, 1,8% em pacientes de etnia asiática não japonesa e 2,8% em pacientes não asiáticos. O tempo médio para o início de reações adversas semelhantes ao ILD ou ao ILD foi de 85 dias.

Prolongamento do intervalo QTc

Dos 1142 pacientes nos estudos FLAURA e AURA tratados com TAGRISSO 80 mg, 0,9% dos pacientes (n = 10) apresentaram QTc superior a 500 ms e 3,6% dos pacientes (n = 41) tiveram um aumento em relação à linha de base QTc superior a 60 ms. Uma análise farmacocinética / farmacodinâmica com TAGRISSO previu um aumento dependente da concentração no prolongamento do intervalo QTc. Nenhuma arritmia relacionada ao QTc foi relatada nos estudos FLAURA ou AURA.

Efeitos gastrointestinais

Nos estudos FLAURA e AURA, foi relatada diarréia em 49% dos pacientes, dos quais 39% foram eventos de Grau 1, 8,0% de Grau 2 e 1,2% foram de Grau 3; nenhum evento de Grau 4 ou 5 foi relatado. Foi necessária redução da dose em 0,2% dos pacientes e interrupção da dose em 1,4%. Um evento (0,1%) levou à descontinuação. No FLAURA e AURA3, o tempo médio de início foi de 19 dias e 22 dias, respectivamente, e a duração média dos eventos da 2a série foi de 19 dias e 6 dias, respectivamente.

Eventos hematológicos

Foram observadas reduções precoces nas contagens laboratoriais medianas de leucócitos, linfócitos, neutrófilos e plaquetas em pacientes tratados com TAGRISSO, que se estabilizaram ao longo do tempo e permaneceram acima do limite inferior do normal. Foram relatados eventos adversos de leucopenia, linfopenia, neutropenia e trombocitopenia, a maioria com gravidade leve ou moderada e não levou a interrupções da dose.

Idoso

No FLAURA e AURA3 (N = 1142), 43% dos pacientes tinham 65 anos ou mais e 13% tinham 75 anos ou mais. Comparado com indivíduos mais jovens (<65), mais indivíduos> 65 anos relataram reações adversas que levaram ao estudo de modificações na dose de medicamentos (interrupções ou reduções) (13,4% versus 7,6%). Os tipos de eventos adversos relatados foram semelhantes, independentemente da idade. Pacientes mais velhos relataram mais reações adversas de grau 3 ou superior em comparação com pacientes mais jovens (13,4% versus 9,3%). Não foram observadas diferenças gerais de eficácia entre esses indivíduos e indivíduos mais jovens. Um padrão consistente nos resultados de segurança e eficácia foi observado na análise dos estudos da Fase 2 da AURA.

Baixo peso corporal

Pacientes que receberam TAGRISSO 80 mg com baixo peso corporal (<50 kg) relataram frequências mais altas de grau> 3 eventos adversos (52% versus 35%) e prolongamento do intervalo QTc (14% versus 4%) do que pacientes com maior peso corporal (> 50 kg) .

Relato de suspeitas de reações adversas

A notificação de suspeitas de reações adversas após a autorização do medicamento é importante. Permite a monitorização contínua da relação benefício / risco do medicamento. Solicita-se aos profissionais de saúde que relatem qualquer suspeita de reação adversa via

Reino Unido

Esquema de cartão amarelo

Site: www.mhra.gov.uk/yellowcard ou procure o cartão amarelo MHRA no Google Play ou na Apple App Store

Irlanda

Farmacovigilância HPRA

Earlsfort Terrace

IRL - Dublin 2

Tel: +353 1 6764971

Fax: +353 1 6762517

Site: www.hpra.ie

e-mail: medsafety@hpra.ie

Malta

Relatório ADR

Site: www.medicinesauthority.gov.mt/adrportal

Nos ensaios clínicos TAGRISSO, um número limitado de pacientes foi tratado com doses diárias de até 240 mg sem toxicidade limitadora da dose. Nestes estudos, os pacientes que foram tratados com doses diárias de TAGRISSO de 160 mg e 240 mg apresentaram um aumento na frequência e gravidade de vários EAs típicos induzidos por EGFR TKI (principalmente diarréia e erupção cutânea) em comparação com a dose de 80 mg. Há uma experiência limitada com overdoses acidentais em humanos. Todos os casos foram incidentes isolados de pacientes que tomaram uma dose diária adicional de TAGRISSO por engano, sem nenhuma conseqüência clínica resultante.

Não existe tratamento específico em caso de sobredosagem com TAGRISSO. Em caso de suspeita de sobredosagem, o TAGRISSO deve ser retido e o tratamento sintomático iniciado.

Grupo farmacoterapêutico: agentes antineoplásicos, inibidores da proteína quinase; Código ATC: L01XE35.

Mecanismo de ação

Osimertinib é um inibidor de tirosina quinase (TKI). É um inibidor irreversível dos receptores do fator de crescimento epidérmico (EGFRs) que abrigam mutações sensibilizantes (EGFRm) e mutações de resistência TKI T790M

Efeitos farmacodinâmicos

In vitro estudos demonstraram que o osimertinibe possui alta potência e atividade inibitória contra o EGFR em uma variedade de todas as linhas celulares de câncer de pulmão de células não pequenas (NSCLC) de EGFR clinicamente relevantes (IC aparente)₅₀s de 6 nM a 54 nM contra fosfo-EGFR). Isso leva à inibição do crescimento celular, mostrando significativamente menos atividade contra o EGFR em linhas celulares do tipo selvagem (IC aparente₅₀s de 480 nM a 1,8 Î1⁄4M contra fosfo-EGFR). In vivo a administração oral de osimertinibe leva ao encolhimento do tumor nos modelos de xenoenxerto e pulmão transgênico do EGFRm e T790M NSCLC e nos modelos de tumores pulmonares transgênicos do camundongo.

Eletrofisiologia cardíaca

O potencial de prolongamento do intervalo QTc do TAGRISSO foi avaliado em 210 pacientes que receberam osimertinibe 80 mg por dia em AURA2. ECGs seriais foram coletados após uma dose única e em estado estacionário para avaliar o efeito do osimertinibe nos intervalos de QTc. Uma análise farmacocinética / farmacodinâmica previu um prolongamento do intervalo QTc relacionado ao medicamento em 80 mg de 14 ms com um limite superior de 16 ms (IC 90%).

Eficácia e segurança clínicas

Mutação EGFR previamente não tratada positiva NSCLC localmente avançada ou metastática - FLAURA

A eficácia e segurança do TAGRISSO no tratamento de pacientes com mutação EGFR positiva localmente avançada, não passível de cirurgia curativa ou radioterapia, ou NSCLC metastático, que não haviam recebido tratamento sistêmico anterior para doenças avançadas, foram demonstradas em um estudo randomizado, duplo-cego, estudo controlado por ativos (FLAURA). As amostras de tecido tumoral do paciente foram obrigadas a ter uma das duas mutações comuns de EGFR conhecidas por estarem associadas à sensibilidade de EGFR TKI (Ex19del ou L858R), conforme identificado por testes locais ou centrais.

Os pacientes foram randomizados 1: 1 para receber TAGRISSO (n = 279, 80 mg por via oral uma vez ao dia) ou comparador EGFR TKI (n = 277; gefitinibe 250 mg por via oral uma vez ao dia ou erlotinibe 150 mg por via oral uma vez ao dia). A randomização foi estratificada pelo tipo de mutação EGFR (Ex19del ou L858R) e etnia (asiática ou não asiática). Os pacientes receberam terapia de estudo até intolerância à terapia, ou o investigador determinou que o paciente não estava mais tendo benefício clínico. Para pacientes que receberam comparador EGFR TKI, foi permitido o cruzamento pós-progressão para TAGRISSO de rótulo aberto, desde que as amostras de tumor tenham resultado positivo para a mutação T790M. O objetivo primário da eficácia foi a sobrevida livre de progressão (PFS), avaliada pelo investigador.

As características demográficas e de doenças basais da população geral do estudo foram: idade média de 64 anos (intervalo de 26 a 93 anos) > 75 anos (14%) fêmea (63%) Branco (36%) Asiático (62%) nunca fumantes (64%) Organização Mundial da Saúde (QUEM) status de desempenho de 0 ou 1 (100%) doença óssea metastática (36%) metástases viscerais extra-torácicas (35%) Metástases do SNC (21%, identificado pelo local da lesão do SNC no início do estudo, história médica, e / ou cirurgia prévia, e / ou radioterapia prévia para metástases do SNC).

O TAGRISSO demonstrou uma melhora clinicamente significativa e estatisticamente significativa no PFS em comparação com o comparador EGFR TKI (mediana 18,9 meses e 10,2 meses, respectivamente, HR = 0,46, IC 95%: 0,37, 0,57; P <0,0001). Os resultados de eficácia do FLAURA por avaliação do investigador estão resumidos na Tabela 3, e a curva Kaplan-Meier para PFS é mostrada na Figura 1. No momento da análise intermediária da sobrevida global (vencimento de 25%), um RH de 0,63 favoreceu o TAGRISSO (IC 95%: 0,45, 0,88; P = 0,0068), que não atingiu significância estatística formal. Uma proporção maior de pacientes tratados com TAGRISSO estava viva aos 12 meses e 18 meses (89% e 83%, respectivamente) em comparação com pacientes tratados com comparador EGFR TKI (83% e 71%, respectivamente). A análise dos pontos finais pós-progressão demonstrou que o benefício do PFS foi preservado através de linhas subsequentes de terapia.

Quadro 3. Resultados de eficácia do FLAURA por avaliação do investigador

HR = Relação de perigo; CI = Intervalo de confiança, NC = Não calculável, NS = Não estatisticamente significativo

Todos os resultados de eficácia com base na avaliação do investigador RECIST

Com base na resposta não confirmada

O tempo médio de acompanhamento foi de 15,0 meses para pacientes que receberam TAGRISSO e 9,7 meses para pacientes que receberam comparador EGFR TKI

Um RH <1 favorece o TAGRISSO, uma proporção de Odds de> 1 favorece o TAGRISSO

^{â €}  Com base em uma análise intermediária com vencimento de 25%, foi necessário um valor P <0,0015 para atingir significância estatística

¹ Os resultados de ORR da Blinded Independent Central Review (BICR) foram consistentes com os relatados por avaliação do investigador; A avaliação de ORR pelo BICR foi de 78% (IC95%: 73, 83) no TAGRISSO e 70% (IC 95%: 65, 76) no comparador EGFR TKI.

Figura 1. Curvas Kaplan-Meier de sobrevivência livre de progressão, avaliadas pelo investigador na FLAURA

O benefício PFS do TAGRISSO em comparação com o comparador EGFR TKI foi consistente em todos os subgrupos predefinidos analisados, incluindo etnia, idade, sexo, histórico de tabagismo, status de metástases do SNC na entrada do estudo e tipo de mutação EGFR (exon 19 deleption ou L858R).

Dados de eficácia das metástases do SNC no estudo FLAURA

Pacientes com metástases do SNC que não necessitam de esteróides e com status neurológico estável por pelo menos duas semanas após a conclusão da terapia definitiva e esteróides foram elegíveis para serem randomizados no estudo FLAURA. Dos 556 pacientes, 200 pacientes tiveram exames cerebrais basais disponíveis. Uma avaliação do BICR dessas varreduras resultou em um subgrupo de 128/556 (23%) pacientes com metástases do SNC e esses dados estão resumidos na Tabela 4. A eficácia do SNC pelo RECIST v1.1 no FLAURA demonstrou uma melhora estatisticamente significativa nominal no CNS PFS (HR = 0,48, IC 95% 0,26, 0,86; P = 0,014).

Quadro 4. Eficácia do SNC pelo BICR em pacientes com metástases do SNC em uma varredura cerebral basal no FLAURA

HR = Relação de Perigo; CI = Intervalo de Confiança, NC = Não Calculável

Um RH <1 favorece o TAGRISSO, uma proporção de Odds de> 1 favorece o TAGRISSO

¹ PFS do CNS determinado pelo RECIST v1.1 pelo CNS BICR (lesões mensuráveis e não mensuráveis do CNS na linha de base pelo BICR) n = 61 para TAGRISSO e n = 67 para o comparador EGFR TKI; as respostas não são confirmadas

^{â €}  Nominalmente estatisticamente significativo

Um subgrupo PFS pré-especificado com base no status das metástases do SNC (identificado pelo local da lesão do SNC no início, histórico médico e / ou cirurgia prévia e / ou radioterapia prévia nas metástases do SNC) na entrada do estudo foi realizado no FLAURA e é mostrado na Figura 2). Independentemente do status da lesão no SNC na entrada do estudo, os pacientes no braço TAGRISSO demonstraram um benefício de eficácia sobre os do braço comparador EGFR TKI e houve menos pacientes com novas lesões no SNC no braço TAGRISSO em comparação com o braço comparador EGFR TKI (TAGRISSO, 279/11 [3,9%] comparado ao comparador EGFR TKI, 34/277 [12,3%]. No subconjunto de pacientes sem lesões no SNC no início do estudo, houve um número menor de novas lesões no SNC no braço TAGRISSO em comparação com o braço comparador EGFR TKI (7/226 [3,1%] vs. 15/214 [7,0%], respectivamente).

Figura 2. PFS geral por avaliação do investigador pelo status das metástases do CNS na entrada do estudo, gráfico Kaplan-Meier (conjunto completo de análises) no FLAURA

Resultados reportados pelo paciente (PRO)

Os sintomas relatados pelo paciente e a qualidade de vida relacionada à saúde (HRQL) foram coletados eletronicamente usando o EORTC QLQ-C30 e seu módulo de câncer de pulmão (EORTC QLQ-LC13). O LC13 foi administrado inicialmente uma vez por semana nas primeiras 6 semanas, depois a cada 3 semanas antes e após a progressão. O C30 foi avaliado a cada 6 semanas antes e após a progressão. No início, não foram observadas diferenças nos sintomas, função ou HRQL relatados pelo paciente entre os braços comparador TAGRISSO e EGFR TKI (gefitinib ou erlotinib). A conformidade nos primeiros 9 meses foi geralmente alta (> 70%) e semelhante nos dois braços.

Análise chave dos sintomas do câncer de pulmão

Dados coletados desde a linha de base até o mês 9 mostrou melhorias semelhantes em Grupos comparadores TAGRISSO e EGFR TKI para os cinco sintomas PRO primários pré-especificados (tosse, dispneia, dor no peito, fadiga e perda de apetite) com melhora na tosse atingindo o corte clinicamente relevante estabelecido. Até o mês 9, não havia diferenças clinicamente significativas nos sintomas relatados pelo paciente entre os grupos comparadores TAGRISSO e EGFR TKI (conforme avaliado por uma diferença de> 10 pontos).

Análise de melhoria do funcionamento físico e de HRQL

Ambos os grupos relataram melhorias semelhantes na maioria dos domínios em funcionamento e no estado de saúde global / HRQL, indicando que o estado geral de saúde dos pacientes melhorou. Até o mês 9, não havia diferenças clinicamente significativas entre os grupos comparadores TAGRISSO e EGFR TKI no funcionamento ou HRQL

Pacientes com NSCLC positivo para T790M pré-tratados - AURA3

A eficácia e segurança do TAGRISSO no tratamento de pacientes com NSCLC T790M localmente avançado ou metastático cuja doença progrediu após ou após a terapia com EGFR TKI, foram demonstradas em um estudo de Fase 3 randomizado, aberto e controlado por ativos (AURA3). Todos os pacientes foram obrigados a ter NSCLC positivo para mutação EGFR T790M identificado pelo teste de mutação EGFR de cobas realizado em um laboratório central antes da randomização. O status de mutação T790M também foi avaliado usando o ctDNA extraído de uma amostra de plasma coletada durante a triagem. O resultado primário da eficácia foi a sobrevida livre de progressão (PFS), avaliada pelo investigador. Medidas adicionais de resultado de eficácia incluíram ORR, DoR e sobrevida global (OS), avaliadas pelo investigador.

Os pacientes foram randomizados na proporção de 2: 1 (TAGRISSO: quimioterapia de gibão à base de platina) para receber TAGRISSO (n = 279) ou quimioterapia de gibão à base de platina (n = 140). A randomização foi estratificada pela etnia (asiática e não asiática). Pacientes no braço TAGRISSO receberam TAGRISSO 80 mg por via oral uma vez ao dia até a intolerância à terapia, ou o investigador determinou que o paciente não estava mais tendo benefício clínico. A quimioterapia consistiu em pemetrexedo 500 mg / m² com carboplatina AUC5 ou pemetrexedo 500 mg / m² com cisplatina 75 mg / m² no dia 1 de cada ciclo de 21 dias por até 6 ciclos. Pacientes cuja doença não progrediu após quatro ciclos de quimioterapia à base de platina podem receber terapia de manutenção com pemetrexedo (pemetrexedo 500 mg / m² no dia 1 de cada ciclo de 21 dias). Os indivíduos do braço de quimioterapia que tiveram progressão radiológica objetiva (pelo investigador e confirmados por revisão independente de imagem central) tiveram a oportunidade de iniciar o tratamento com TAGRISSO

As características demográficas e de doenças basais da população geral do estudo foram: idade média de 62 anos,> 75 anos (15%), mulher (64%), branca (32%), asiática (65%), nunca fumante (68%), Status de desempenho da OMS 0 ou 1 (100%). Cinquenta e quatro por cento (54%) dos pacientes apresentaram metástases viscerais extra-torácicas, incluindo 34% com metástases do SNC (identificadas pelo local da lesão do SNC no início do estudo, histórico médico e / ou cirurgia prévia e / ou radioterapia prévia nas metástases do SNC) e 23% com metástases hepáticas. Quarenta e dois por cento (42%) dos pacientes apresentavam doença óssea metastática.

AURA3 demonstrou uma melhora estatisticamente significativa na PFS nos pacientes tratados com TAGRISSO em comparação com a quimioterapia. Os resultados de eficácia do AURA3 pela avaliação do investigador estão resumidos na Tabela 5, e a curva Kaplan-Meier para PFS é mostrada na Figura 1. Os dados gerais de sobrevida não estavam maduros no momento desta análise inicial do sistema operacional.

Quadro 5. Resultados de eficácia do AURA3 por avaliação do investigador

HR = Relação de Perigo; CI = intervalo de confiança; NC = não calculável

Todos os resultados de eficácia com base na avaliação do investigador RECIST

¹A primeira análise do sistema operacional foi realizada aproximadamente 4 meses após a análise primária do PFS. A análise do sistema operacional não foi ajustada para os efeitos potencialmente confusos do crossover (94 [67%] pacientes no braço de quimioterapia receberam tratamento subsequente com osimertinibe).

² Os resultados de ORR e DoR pela avaliação do investigador foram consistentes com os relatados pela Blinded Independent Central Review (BICR) A ORR pela avaliação do BICR foi de 64,9% [IC 95%: 59,0, 70,5] no osimertinibe e 34,3% [IC 95%: 26,5, 42,8] em quimioterapia; O DoR pela avaliação do BICR foi de 11,2 meses (IC 95%: 8,3, NC) no osimertinibe e 3,1 meses (IC 95%: 2,9, 4.3) em quimioterapia.

Figura 3. Curvas de Kaplan-Meier de sobrevivência livre de progressão, avaliadas pelo investigador em AURA3

Uma análise de sensibilidade do PFS foi conduzida por uma Revisão Central Independente Cega (BICR) e mostrou um PFS mediano de 11,0 meses com TAGRISSO em comparação com 4,2 meses com quimioterapia. Essa análise demonstrou um efeito consistente do tratamento (HR 0,28; IC 95%: 0,20, 0,38) com o observado pela avaliação do investigador.

Melhorias clinicamente significativas no PFS com HRs inferiores a 0,50 em favor dos pacientes que receberam TAGRISSO em comparação com aqueles que receberam quimioterapia foram observadas consistentemente em todos os subgrupos predefinidos analisados, incluindo etnia, idade, sexo, histórico de tabagismo e mutação EGFR (exon 19 deleção e L858R) .

Dados de eficácia das metástases do SNC no estudo AURA3

Pacientes com metástases cerebrais estáveis e assintomáticas que não necessitam de esteróides por pelo menos 4 semanas antes do início do tratamento do estudo foram elegíveis para serem randomizados no estudo. Uma avaliação do BICR da eficácia do SNC pelo RECIST v1.1 no subgrupo de 116/419 (28%) pacientes identificados como tendo metástases do SNC em uma varredura cerebral basal está resumida na Tabela 6.

Quadro 6. Eficácia do SNC pelo BICR em pacientes com metástases do SNC em uma varredura cerebral basal no AURA3

¹ Taxa de resposta objetiva do SNC e duração da resposta determinada pelo RECIST v1.1 pelo CNS BICR na população avaliada para resposta (lesões mensuráveis do CNS na linha de base pelo BICR) n = 30 para TAGRISSO e n = 16 para quimioterapia

² Baseado apenas em pacientes com resposta; DoR definido como o tempo desde a data da primeira resposta documentada (resposta completa ou resposta parcial) até a progressão ou evento da morte; DCR definido como a proporção de pacientes com resposta (resposta completa ou resposta parcial) ou doença estável> 6 semanas

³ Sobrevivência livre de progressão do CNS determinada pelo RECIST v1.1 pelo CNS BICR na população completa do conjunto de análises (lesões mensuráveis e não mensuráveis do CNS na linha de base pelo BICR) n = 75 para TAGRISSO e n = 41 para quimioterapia

Um RH <1 favorece TAGRISSO

Uma análise pré-especificada do subgrupo PFS com base no status das metástases do SNC na entrada do estudo foi realizada no AURA3 e é mostrada na Figura 4.

Figura 4. PFS geral por avaliação do investigador pelo status das metástases do CNS na entrada do estudo, gráfico Kaplan-Meier (conjunto completo de análises) no AURA3

O AURA3 demonstrou uma melhora estatisticamente significativa no PFS para pacientes que receberam TAGRISSO em comparação com aqueles que receberam quimioterapia, independentemente do status das metástases do SNC na entrada do estudo.

Resultados relatados pelo paciente

Os sintomas relatados pelo paciente e a qualidade de vida relacionada à saúde (HRQL) foram coletados eletronicamente usando o EORTC QLQ-C30 e seu módulo de câncer de pulmão (EORTC QLQ-LC13). O LC13 foi administrado inicialmente uma vez por semana nas primeiras 6 semanas, depois a cada 3 semanas antes e após a progressão. O C30 foi avaliado a cada 6 semanas antes e após a progressão.

Análise chave dos sintomas do câncer de pulmão

O TAGRISSO melhorou os sintomas de câncer de pulmão relatados pelo paciente em comparação à quimioterapia, demonstrando uma diferença estatisticamente significativa na alteração média da linha de base versus quimioterapia durante o período geral, da randomização até 6 meses para 5 sintomas PRO primários pré-especificados (perda de apetite, tosse, dor no peito, dispneia, e fadiga) como mostrado na Tabela 7.

Quadro 7. Medidas repetidas de modelo misto - Principais sintomas de câncer de pulmão - alteração média da linha de base em pacientes com TAGRISSO em comparação com quimioterapia

Diferenças médias e estimadas ajustadas obtidas em uma análise de Medidas Reveladas por Modelo Misto (MMRM). O modelo incluiu interação paciente, tratamento, visita, tratamento por visita, escore de sintomas basais e interação inicial de escore por visita e usou uma matriz de covariância não estruturada.

Análise de melhoria do funcionamento físico e de HRQL

Pacientes em TAGRISSO tiveram chances significativamente maiores de obter uma melhora clinicamente significativa igual ou superior a 10 pontos no estado de saúde global e no funcionamento físico do questionário EORTC-C30 em comparação com a quimioterapia durante o período do estudo Odds Ratio (OU) estado de saúde global: 2.11, (IC 95% 1,24, 3,67, p = 0,007) OU funcionamento físico 2.79 (IC 95% 1,50, 5.46, p = 0,002).

Pacientes com NSCLC positivo para T790M pré-tratados - AURAex e AURA2

Dois braços únicos, estudos clínicos abertos, AURAex (Coorte de extensão da fase 2, (n = 201) e AURA2 (n = 210) foram conduzidos em pacientes com câncer de pulmão positivo para mutação EGFR T790M que progrediram em uma ou mais terapias sistêmicas anteriores, incluindo um EGFR TKI. Todos os pacientes foram obrigados a ter NSCLC positivo para mutação EGFR T790M identificado pelo teste de mutação EGFR de cobas realizado em um laboratório central antes do tratamento. O status da mutação T790M também foi avaliado retrospectivamente usando o ctDNA extraído de uma amostra de plasma coletada durante a triagem. Todos os pacientes receberam TAGRISSO na dose de 80 mg uma vez ao dia. A principal medida de resultado de eficácia desses dois ensaios foi ORR de acordo com RECIST v1.1, avaliado por uma Revisão Central Independente Cega (BICR). As medidas secundárias de resultado de eficácia incluíram Duração da resposta (DoR) e Sobrevivência livre de progressão (PFS).

As características basais da população geral do estudo (AURAex e AURA2) foram as seguintes: idade média de 63 anos, 13% dos pacientes tinham> 75 anos, mulher (68%), branca (36%), asiática (60%). Todos os pacientes receberam pelo menos uma linha anterior de terapia. Trinta e um por cento e 31% (N = 129) haviam recebido 1 linha de terapia anterior (somente tratamento EGFR-TKI), 69% (N = 282) haviam recebido 2 ou mais linhas anteriores. Setenta e dois por cento 72% dos pacientes nunca foram fumantes

Os parâmetros farmacocinéticos do osimertinibe foram caracterizados em indivíduos saudáveis e pacientes com CPCN. Com base na análise farmacocinética da população, a depuração plasmática aparente do osimertinibe é de 14,3 L / h, o volume aparente de distribuição é de 918 L e a meia-vida terminal de aproximadamente 44 horas. A AUC e C_máx aumento da dose proporcionalmente acima de 20 a 240 mg de faixa de dose. A administração de osimertinibe uma vez ao dia resulta em acúmulo de aproximadamente 3 vezes com exposições em estado estacionário alcançadas em 15 dias após a administração. No estado estacionário, as concentrações plasmáticas circulantes são tipicamente mantidas dentro de um intervalo de 1,6 vezes ao longo do intervalo de dosagem de 24 horas.

Absorção

Após administração oral de TAGRISSO, foram atingidas concentrações plasmáticas máximas de osimertinibe com uma mediana (min-max) t_máx de 6 (3-24) horas, com vários picos observados nas primeiras 24 horas em alguns pacientes. A biodisponibilidade absoluta do TAGRISSO é de 70% (IC 90% 67, 73). Com base em um estudo farmacocinético clínico em pacientes com 80 mg, os alimentos não alteram a biodisponibilidade do osimertinibe em uma extensão clinicamente significativa. (AUC aumenta em 6% (IC90% -5, 19) e C_máx diminuir em 7% (IC 90% -19, 6)). Em voluntários saudáveis, administrou um comprimido de 80 mg, onde o pH gástrico foi elevado pela administração de omeprazol por 5 dias, a exposição ao osimertinibe não foi afetada (AUC e C_máx aumentar em 7% e 2%, respectivamente) com o IC de 90% para a taxa de exposição contida no limite de 80-125%.

Distribuição

Volume médio estimado da população de distribuição no estado estacionário (V_ss/ F) de osimertinibe é 918 L, indicando extensa distribuição no tecido. In vitro, a ligação às proteínas plasmáticas do osimertinibe é de 94,7% (5,3% livre). Também foi demonstrado que o osimertinibe se liga covalentemente às proteínas plasmáticas de ratos e humanos, albumina sérica humana e hepatócitos de ratos e humanos.

Biotransformação

In vitro estudos indicam que o osimertinibe é metabolizado predominantemente pelo CYP3A4 e CYP3A5. No entanto, com os dados disponíveis atuais, vias metabólicas alternativas não podem ser totalmente descartadas. Baseado em in vitro estudos, 2 metabolitos farmacologicamente ativos (AZ7550 e AZ5104) foram posteriormente identificados no plasma de espécies pré-clínicas e em seres humanos após administração oral de osimertinibe; O AZ7550 mostrou um perfil farmacológico semelhante ao TAGRISSO, enquanto o AZ5104 mostrou maior potência em EGFR mutante e selvagem. Ambos os metabólitos apareceram lentamente no plasma após a administração de TAGRISSO aos pacientes, com mediana (min-max) t_máx de 24 (4-72) e 24 (6-72) horas, respectivamente. No plasma humano, o osimertinibe parental representou 0,8%, com os 2 metabólitos contribuindo com 0,08% e 0,07% da radioatividade total, com a maioria da radioatividade sendo ligada covalentemente às proteínas plasmáticas. A exposição média geométrica do AZ5104 e do AZ7550, com base na AUC, foi de aproximadamente 10% cada uma das exposições do osimertinibe no estado estacionário.

A principal via metabólica do osimertinibe foi a oxidação e a desalquilação. Pelo menos 12 componentes foram observados na urina combinada e nas amostras fecais em humanos, com 5 componentes representando> 1% da dose da qual o osimertinibe inalterado, AZ5104 e AZ7550, representou aproximadamente 1,9, 6,6 e 2,7% da dose enquanto um aducto de cisteinil (M21) e um metabolito desconhecido (M25) representou 1,5% e 1,9% da dose, respectivamente.

Baseado em in vitro estudos, o osimertinibe é um inibidor competitivo do CYP 3A4 / 5, mas não do CYP1A2, 2A6, 2B6, 2C8, 2C9, 2C19, 2D6 e 2E1 em concentrações clinicamente relevantes. Baseado em in vitro estudos, o osimertinibe não é um inibidor de UGT1A1 e UGT2B7 em concentrações clinicamente relevantes hepaticamente. A inibição intestinal do UGT1A1 é possível, mas o impacto clínico é desconhecido.

Eliminação

Após uma dose oral única de 20 mg, 67,8% da dose foi recuperada nas fezes (1,2% como progenitor), enquanto 14,2% da dose administrada (0,8% como progenitor) foi encontrada na urina por 84 dias após a coleta da amostra. O osimertinibe inalterado representou aproximadamente 2% da eliminação, com 0,8% na urina e 1,2% nas fezes.

Interações com proteínas de transporte

In vitro estudos demonstraram que o osimertinibe não é um substrato do OATP1B1 e OATP1B3. In vitro, o osimertinibe não inibe OAT1, OAT3, OATP1B1, OATP1B3, MATE1, OCT2 e MATE2K em concentrações clinicamente relevantes.

Efeitos do osimertinibe no P-gp e BCRP

Baseado em in vitro estudos, o osimertinibe é um substrato de P-gp e BCRP, mas é improvável que resulte em interações medicamentosas clinicamente relevantes com substâncias ativas pelo osimertinibe nas doses clínicas. Baseado em in vitro dados, o osimertinibe é um inibidor da PCR e da P gp.

Populações especiais

Em análises farmacocinéticas baseadas na população (n = 1367), nenhuma relação clinicamente significativa foi identificada entre a exposição prevista no estado estacionário (AUC_ss) e idade do paciente (variação: 25 a 91 anos), sexo (65% do sexo feminino), etnia (incluindo pacientes brancos, asiáticos, japoneses, chineses e não asiáticos e não brancos), linha de terapia e status de tabagismo (n = 34 fumantes atuais, n = 419 ex-fumantes). A análise da farmacocinética da população indicou que o peso corporal era uma covariável significativa com uma alteração de menos de 20% na AUC do osimertinibe_ss esperado em uma faixa de peso corporal de 88 kg a 43 kg, respectivamente (95% a 5% de quantis) quando comparado à AUC_ss para o peso corporal médio de 61 kg. Levando em consideração os extremos de peso corporal, de <43 kg a> 88 kg, as razões do metabolito AZ5104 variaram de 11,8% a 9,6%, enquanto que para o AZ7550 variou de 12,8% a 8,1%, respectivamente. Com base na análise farmacocinética da população, a albumina sérica foi identificada como uma covariável significativa com uma alteração <30% na AUC do osimertinibe_ss esperado na faixa de albumina de 29 a 46 g / L, respectivamente (95% a 5% de quantis) quando comparado à AUC_ss para a albumina basal média de 39 g / L. Essas alterações de exposição devido ao peso corporal ou às diferenças basais de albumina não são consideradas clinicamente relevantes.

Compromisso hepático

O osimertinibe é eliminado principalmente pelo fígado e, portanto, pacientes com insuficiência hepática podem ter aumentado a exposição. Não foi realizado um estudo farmacocinético em indivíduos com insuficiência hepática. Com base na análise farmacocinética da população, não houve relação entre marcadores de função hepática (ALT, AST, bilirrubina) e exposição ao osimertinibe. A albumina sérica do marcador de compromisso hepático mostrou um efeito na farmacocinética do osimertinibe. Os estudos clínicos realizados excluíram pacientes com AST ou ALT> 2,5x limite superior do normal (ULN) ou se devido a malignidade subjacente, > 5,0x LSN ou com bilirrubina total> 1,5x LSN. Com base em uma análise farmacocinética de 134 pacientes com insuficiência hepática leve, 8 pacientes com insuficiência hepática moderada e 1216 pacientes com exposição normal à função hepática osimertinibe foram semelhantes. Não existem dados disponíveis em doentes com compromisso hepático grave.

Compromisso renal

Não foi realizado um estudo farmacocinético em pacientes com insuficiência renal. Com base em uma análise farmacocinética populacional de 593 pacientes com insuficiência renal leve (CLcr 60 a menos de 90 mL / min) 254 pacientes com insuficiência renal moderada (CLcr 30 a <90 mL / min) 5 pacientes com insuficiência renal grave (CLcr 15 a <30 mL / min) e 502 pacientes com função renal normal (maior ou igual a 90 mL / min) as exposições ao osimertinibe foram semelhantes. A insuficiência renal grave pode influenciar a eliminação de medicamentos eliminados hepaticamente. Pacientes com CLcr menor que 15 mL / min não foram incluídos nos ensaios clínicos.

Os principais achados observados em estudos de toxicidade de dose repetida em ratos e cães compreendiam atróficos, alterações inflamatórias e / ou degenerativas que afetam os epitélios da córnea (acompanhado de translucências e opacidades da córnea em cães no exame oftalmológico) Trato GI (incluindo a língua) pele, e tratos reprodutivos masculinos e femininos com alterações secundárias no baço. Esses achados ocorreram em concentrações plasmáticas inferiores às observadas em pacientes na dose terapêutica de 80 mg. As conclusões presentes após 1 mês de administração foram amplamente reversíveis no prazo de 1 mês após a interrupção da administração, com exceção da recuperação parcial de algumas das alterações da córnea.

O osimertinibe penetrou na barreira hematoencefálica intacta do macaco cynomolgus (i.v. dosagem), rato e rato (administração oral).

Dados não clínicos indicam que o osimertinibe e seu metabólito (AZ5104) inibem o canal h-ERG e o efeito prolongador do QTc não pode ser excluído.

Carcinogênese e mutagênese

Não foram realizados estudos de carcinogenicidade com osimertinibe. O osimertinibe não causou danos genéticos in vitro e in vivo ensaios.

Toxicidade reprodutiva

Alterações degenerativas estiveram presentes nos testículos em ratos e cães expostos ao osimertinibe por> 1 mês e houve uma redução na fertilidade masculina em ratos após a exposição ao osimertinibe por 3 meses. Esses achados foram observados em concentrações plasmáticas clinicamente relevantes. Os achados patológicos nos testículos observados após 1 mês de dosagem foram reversíveis em ratos; no entanto, uma declaração definitiva sobre a reversibilidade dessas lesões em cães não pode ser feita.

Com base em estudos em animais, a fertilidade feminina pode ser prejudicada pelo tratamento com osimertinibe. Em estudos de toxicidade de dose repetida, foi observada uma incidência aumentada de degeneração de anoestro, corpora lutea nos ovários e afinamento epitelial no útero e na vagina em ratos expostos ao osimertinibe por> 1 mês em concentrações plasmáticas clinicamente relevantes. As descobertas nos ovários observadas após 1 mês de dosagem foram reversíveis. Num estudo de fertilidade feminina em ratos, a administração de osimertinibe a 20 mg / kg / dia (aproximadamente igual à dose clínica diária recomendada de 80 mg) não teve efeitos na ciclagem de estro ou no número de fêmeas que engravidaram, mas causou mortes embrionárias precoces. Esses achados mostraram evidências de reversibilidade após uma dose de 1 mês.

Em um estudo de desenvolvimento embriofetal modificado no rato, o osimertinibe causou embrioletalidade quando administrado a ratos prenhes antes do implante embrionário. Estes efeitos foram observados na dose tolerada pela mãe de 20 mg / kg, em que a exposição foi equivalente à exposição humana na dose recomendada de 80 mg por dia (com base na AUC total). A exposição em doses de 20 mg / kg ou mais durante a organogênese causou pesos fetais reduzidos, mas não efeitos adversos na morfologia fetal externa ou visceral. Quando o osimertinibe foi administrado a ratos fêmeas grávidas durante a gestação e depois pela lactação precoce, houve exposição demonstrável ao osimertinibe e seus metabólitos em filhotes de amamentação, além de uma redução na sobrevida dos filhotes e no crescimento ruim dos filhotes (em doses de 20 mg / kg e acima).

Núcleo do tablet

Manitol

Celulose microcristalina

Hidroxipropilcelulose com baixa substituição

Estearil fumarato de sódio

Revestimento de comprimidos

Álcool polivinílico

Dióxido de titânio (E 171)

Macrogol 3350

Talco

Óxido de ferro amarelo (E 172)

Óxido de ferro vermelho (E 172)

Óxido de ferro preto (E 172)

Não aplicável.

3 anos.

Este medicamento não requer condições especiais de armazenamento.

Blisters de dose unitária perfurados Al / Al. Caixas de 30 x 1 comprimidos (3 blisters).

Blisters de dose unitária perfurados Al / Al. Caixas de 28 x 1 comprimidos (4 blisters).

Nem todas as apresentações podem ser comercializadas.

Qualquer medicamento não utilizado ou resíduos devem ser descartados de acordo com os requisitos locais.

AstraZeneca AB

SE-151 85 SÃndertälje

Suécia

EU / 1/16/1086/001

EU / 1/16/1086/002

EU / 1/16/1086/003

EU / 1/16/1086/004

Data da primeira autorização: 2 de fevereiro de 2016

Data da última renovação: 12 de dezembro de 2016

14^th Junho de 2018