Premid

COLAZAL está indicado no tratamento de colite ulcerativa leve a moderadamente ativa em pacientes com 5 anos de idade ou mais. A segurança e eficácia do COLAZAL além de 8 semanas em crianças (de 5 a 17 anos) e 12 semanas em adultos não foram estabelecidas.

Dose adulta

Para o tratamento da colite ulcerativa ativa em pacientes adultos, a dose usual é de três cápsulas de 750 mg COLAZAL a serem tomadas 3 vezes ao dia (6,75 g por dia) por até 8 semanas. Alguns pacientes nos ensaios clínicos em adultos necessitaram de tratamento por até 12 semanas.

Dose pediátrica

Para o tratamento da colite ulcerativa ativa em pacientes pediátricos, com idades entre 5 e 17 anos, a dose habitual é SE :

• três cápsulas de 750 mg de COLAZAL 3 vezes ao dia (6,75 g por dia) por até 8 semanas; OU:
• uma cápsula de 750 mg de COLAZAL 3 vezes ao dia (2,25 g por dia) por até 8 semanas.

O uso de COLAZAL na população pediátrica por mais de 8 semanas não foi avaliado em ensaios clínicos.

Alternativas de administração

As cápsulas COLAZAL também podem ser administradas abrindo cuidadosamente a cápsula e aspergindo o conteúdo da cápsula em molho de maçã. Toda a mistura de droga / molho de maçã deve ser engolida imediatamente; o conteúdo pode ser mastigado, se necessário, uma vez que o conteúdo de COLAZAL NÃO é revestido de miçangas / grânulos. Os pacientes devem ser instruídos a não armazenar nenhuma mistura de medicamento / molho de maçã para uso futuro.

Se as cápsulas forem abertas para aspersão, a variação de cor do pó dentro das cápsulas varia de laranja a amarelo e é esperada devido à variação de cor do ingrediente farmacêutico ativo.

Dentes e / ou coloração da língua podem ocorrer em alguns pacientes que usam COLAZAL na forma de polvilha com alimentos.

Pacientes com hipersensibilidade a salicilatos ou a qualquer um dos componentes de cápsulas COLAZAL ou metabolitos de balsalazida. As reações de hipersensibilidade podem incluir, entre outras: anafilaxia, broncoespasmo e reação da pele.

AVISO

Incluído como parte do PRECAUÇÕES seção.

PRECAUÇÕES

Exacerbações da colite ulcerativa

Nos ensaios clínicos em adultos, 3 em cada 259 pacientes relataram exacerbação dos sintomas da colite ulcerativa. Nos ensaios clínicos pediátricos, 4 em 68 pacientes relataram exacerbação dos sintomas da colite ulcerativa.

Observe atentamente os pacientes quanto ao agravamento desses sintomas durante o tratamento.

Estenose pilórica

Pacientes com estenose pilórica podem ter retenção gástrica prolongada de cápsulas COLAZAL.

Renal

Toxicidade renal foi observada em animais e pacientes que receberam outros produtos de mesalamina. Portanto, deve-se ter cautela ao administrar COLAZAL a pacientes com disfunção renal conhecida ou histórico de doença renal.

Toxicologia Não Clínica

Carcinogênese, Mutagênese, Comprometimento de Fertilidade

Num estudo de carcinogenicidade em ratos de 24 meses (Sprague Dawley), a balsalazida oral (dietética) dissódica em doses de até 2 g / kg / dia não foi tumorigênica. Para uma pessoa de 50 kg de altura média, esta dose representa 2,4 vezes a dose humana recomendada em uma área de superfície corporal. A balsalazida dissódica não foi genotóxica a seguir in vitro ou testes in vivo: teste de Ames, teste de aberração cromossômica de linfócitos humanos e teste de mutação para frente de células de linfoma de camundongo (L5178Y / TK +/-) ou teste de micronúcleo de camundongo. No entanto, foi genotóxico no in vitro Teste de mutação para frente de células pulmonares de hamster chinês (CH V79 / HGPRT).

O 4-aminobenzoil-s-alanina, um metabólito da balsalazida dissódica, não foi genotóxico no teste de Ames e na célula de linfoma de camundongo (L5178Y / TK + / -) teste de mutação para a frente, mas foi positivo no teste de aberração cromossômica de linfócitos humanos. O N-acetil-4-aminobenzoil-ß-alanina, um metabólito conjugado da balsalazida dissódica, não foi genotóxico no teste de Ames, na célula de linfoma de camundongo (L5178Y / TK + / -) no teste de mutação para a frente ou no teste de aberração cromossômica de linfócitos humanos. Verificou-se que a balsalazida dissódica em doses orais de até 2 g / kg / dia, 2,4 vezes a dose humana recomendada com base na área da superfície corporal, não afeta a fertilidade e o desempenho reprodutivo em ratos.

Use em populações específicas

Gravidez

Categoria de gravidez B

Estudos de reprodução foram realizados em ratos e coelhos em doses orais de até 2 g / kg / dia, 2,4 e 4,7 vezes a dose humana recomendada com base na área da superfície corporal para ratos e coelhos, respectivamente, e não revelou evidência de fertilidade prejudicada ou dano ao feto devido à bálsalazida dissódica. No entanto, não existem estudos adequados e bem controlados em mulheres grávidas. Como os estudos de reprodução animal nem sempre são preditivos da resposta humana, este medicamento deve ser usado durante a gravidez somente se for claramente necessário.

Mães de enfermagem

Não se sabe se a balsalazida dissódica é excretada no leite humano. Como muitos medicamentos são excretados no leite humano, deve-se ter cautela quando COLAZAL é administrado a uma mulher que amamenta.

Uso pediátrico

O uso de COLAZAL em pacientes pediátricos e adolescentes de 5 a 17 anos de idade para o tratamento de colite ulcerativa leve a moderadamente ativa é suportado por :

• extrapolação dos resultados de estudos clínicos que apoiaram a aprovação do COLAZAL para adultos.
• um ensaio clínico de 68 pacientes com idades entre 5 e 17 anos comparando duas doses de COLAZAL (6,75 g / dia e 2,25 g / dia) e
• um estudo farmacocinético realizado em um subconjunto da população do estudo pediátrico..

Com base nos dados limitados disponíveis, a dosagem pode ser iniciada em 6,75 ou 2,25 g / dia.

A segurança e eficácia de COLAZAL em pacientes pediátricos com menos de 5 anos de idade não foram estabelecidas.

Experiência em Estudos Clínicos

Como os estudos clínicos são realizados em condições muito variadas, as taxas de reação adversa observadas nos estudos clínicos de um medicamento não podem ser diretamente comparadas às taxas nos estudos clínicos de outro medicamento e podem não refletir as taxas observadas na prática.

Colite Ulcerativa Adulto

Durante o desenvolvimento clínico, 259 pacientes adultos com colite ulcerativa ativa foram expostos a 6,75 g / dia COLAZAL em 4 ensaios controlados.

Nos 4 ensaios clínicos controlados, os pacientes que receberam uma dose COLAZAL de 6,75 g / dia relataram com mais frequência as seguintes reações adversas: dor de cabeça (8%), dor abdominal (6%), diarréia (5%), náusea (5%), vômito (4%), infecção respiratória (4%) e artralgia (4%). A retirada da terapia devido a reações adversas foi comparável entre os pacientes em uso de COLAZAL e placebo.

As reações adversas relatadas por 1% ou mais dos pacientes que participaram dos 4 ensaios bem controlados da Fase 3 são apresentadas pelo grupo de tratamento (Tabela 1).

O número de pacientes com placebo (35), no entanto, é muito pequeno para comparações válidas. Algumas reações adversas, como dor abdominal, fadiga e náusea, foram relatadas com mais frequência em mulheres do que em homens. Dor abdominal, sangramento retal e anemia podem fazer parte da apresentação clínica de colite ulcerativa.

Tabela 1: Reações adversas que ocorrem em ≥ 1% dos pacientes adultos com COLAZAL em ensaios controlados *

Colite ulcerativa pediátrica

Em um ensaio clínico em 68 pacientes pediátricos com idades entre 5 e 17 anos com colite ulcerativa leve a moderadamente ativa que receberam 6,75 g / dia ou 2,25 g / dia COLAZAL por 8 semanas, as reações adversas mais frequentemente relatadas foram dor de cabeça (15%) dor abdominal superior (13%) dor abdominal (12%) vômito (10%) diarréia (9%) colite ulcerativa (6%) nasofaringite (6%) e pirexia (6%).

Um paciente que recebeu COLAZAL 6,75 g / dia e 3 pacientes que receberam COLAZAL 2,25 g / dia interromperam o tratamento devido a reações adversas. Além disso, 2 pacientes em cada grupo de doses foram descontinuados por falta de eficácia.

As reações adversas relatadas por 3% ou mais dos pacientes pediátricos em qualquer grupo de tratamento no estudo de Fase 3 são apresentadas na Tabela 2.

Tabela 2: Reações adversas emergentes ao tratamento relatadas por ≥ 3% dos pacientes em qualquer grupo de tratamento em um estudo controlado de 68 pacientes pediátricos

Experiência pós-comercialização

As seguintes reações adversas foram identificadas durante o uso pós-aprovação de balsalazida na prática clínica :

miocardite, pericardite, vasculite, prurido, derrame pleural, pneumonia (com e sem eosinofilia), alveolite, insuficiência renal, nefrite intersticial, pancreatite e alopecia.

Como essas reações são relatadas voluntariamente de uma população de tamanho desconhecido, nem sempre é possível estimar com segurança sua frequência ou estabelecer uma relação causal com a exposição a medicamentos. Essas reações adversas foram escolhidas para inclusão devido a uma combinação de gravidade, frequência de notificação ou possível conexão causal à balsalazida.

Hepático

Foram relatadas reações adversas pós-comercialização da hepatotoxicidade para produtos que contêm (ou são metabolizados) mesalamina, incluindo testes elevados da função hepática (SGOT / AST, SGPT / ALT, GGT, LDH, fosfatase alcalina, bilirrubina), icterícia, icterícia colestática, cirrose, danos hepatocelulares, incluindo necrose hepática. Alguns desses casos foram fatais; no entanto, nenhuma morte associada a essas reações adversas foi relatada em ensaios clínicos COLAZAL. Também foi relatado um caso de síndrome do tipo Kawasaki, que incluiu alterações na função hepática, no entanto, essa reação adversa não foi relatada em ensaios clínicos COLAZAL.

Nenhum caso de sobredosagem ocorreu com o COLAZAL. É relatado que um menino de 3 anos ingeriu 2 g de outro produto de mesalamina. Ele foi tratado com ipecac e carvão ativado sem reações adversas.

Se ocorrer uma overdose com COLAZAL, o tratamento deve ser favorável, com atenção especial à correção de anormalidades eletrolíticas.

As cápsulas COLAZAL contêm um pó de balsalazida dissódica insolúvel em ácido e projetado para ser entregue ao cólon como pró-fármaco intacto. Ao atingir o cólon, as azoredutases bacterianas clivam o composto para liberar 5-ASA, a porção terapeuticamente ativa da molécula e 4-aminobenzoil-ß-alanina. O 5-ASA é metabolizado ainda mais para produzir ácido N-acetil-5-aminosalicílico (N-Ac-5-ASA), um segundo metabolito chave.

Absorção

A farmacocinética plasmática da balsalazida e seus principais metabólitos de um estudo cruzado em voluntários saudáveis estão resumidos na Tabela 3. Neste estudo, uma dose oral única de COLAZAL 2,25 g foi administrada a voluntários saudáveis como cápsulas intactas (3 x 750 mg) em condições de jejum, como cápsulas intactas (3 x 750 mg) após uma refeição rica em gordura e sem encapsulamento (3 x 750 mg) como granulado no molho de maçã.

Tabela 3: Farmacocinética plasmática para bálsalazida e metabólitos-chave (5 - ASA e N-Ac-5- ASA) com administração de COLAZAL após uma refeição rápida e alta gordura e conteúdo de medicamentos polvilhado em molho de maçã (média ± DP)

Uma exposição sistêmica relativamente baixa foi observada nas três condições administradas (jedoura, alimentada com farinha com alto teor de gordura, polvilhada com molho de maçã), o que reflete a absorção variável, mas mínima, de balsalazida dissódica e seus metabólitos. Os dados indicam que a Cmax e o AUClast foram mais baixos, enquanto a tmax foi acentuadamente prolongada, sob alimentação (refeição com alto teor de gordura) em comparação com condições de jejum. Além disso, os dados sugerem que a dosagem de balsalazida dissódica como uma aspersão ou como uma cápsula fornece valores médios farmacocinéticos altamente variáveis, mas relativamente semelhantes. Nenhuma inferência pode ser feita sobre como as diferenças de exposição sistêmica da balsalazida e seus metabólitos neste estudo podem prever a eficácia clínica sob diferentes condições de dosagem (ou seja,., em jejum, alimentado com farinha rica em gordura ou polvilhado com molho de maçã), uma vez que presume-se que a eficácia clínica após a administração dissódica da balsalazida seja principalmente devido aos efeitos locais do 5-ASA na mucosa colônica.

Em um estudo separado de pacientes adultos com colite ulcerativa, que receberam balsalazida, 1,5 g duas vezes ao dia, por mais de 1 ano, exposição sistêmica a medicamentos, com base nos valores médios da AUC, foi até 60 vezes maior (0,008 μg • h / mL a 0,480 μg • h / mL) quando comparado ao obtido em indivíduos saudáveis que receberam a mesma dose.

Distribuição

A ligação da balsalazida às proteínas plasmáticas humanas foi ≥ 99%.

Metabolismo

Os produtos da azoredução deste composto, 5-ASA e 4-aminobenzoil-ß-alanina e seus metabólitos N-acetilados foram identificados no plasma, urina e fezes.

Eliminação

Após administração de dose única de 2,25 g de COLAZAL (três cápsulas de 750 mg) em condições de jejum em indivíduos saudáveis, a recuperação urinária média de balsalazida, 5-ASA e N-Ac-5-ASA foi de 0,20%, 0,22% e 10,2%, respectivamente.

Em um estudo de doses múltiplas em indivíduos saudáveis que receberam uma dose COLAZAL de duas cápsulas de 750 mg duas vezes ao dia (3 g / dia) por 10 dias, a recuperação urinária média de balsalazida, 5-ASA e N-Ac-5-ASA foi de 0,1%, 0% e 11,3%, respectivamente. Durante este estudo, os indivíduos receberam sua dose matinal 0,5 horas após serem alimentados com uma refeição padrão, e os indivíduos receberam sua dose noturna 2 horas após serem alimentados com uma refeição padrão.

Em um estudo com 10 voluntários saudáveis, 65% de uma dose única de 2,25 gramas de COLAZAL foi recuperada como 5-ASA, 4-aminobenzoil-ß-alanina e os metabólitos N-acetilados nas fezes, enquanto <1% da dose foi recuperado como composto original.

Em um estudo que examinou a disposição da balsalazida em pacientes que tomavam 3-6 g de COLAZAL diariamente por mais de 1 ano e que estavam em remissão de colite ulcerativa, menos de 1% de uma dose oral foi recuperada como balsalazida intacta na urina . Menos de 4% da dose foi recuperada como 5-ASA, enquanto praticamente nenhuma 4-aminobenzoil-ß-alanina foi detectada na urina. A recuperação urinária média de N-Ac-5-ASA e N-acetil-4-aminobenzoil-s-alanina compreendeu <16% e <12% da dose de balsalazida, respectivamente. Não foram realizados estudos de recuperação fecal nesta população.

População pediátrica

Em estudos com pacientes pediátricos com colite ulcerativa ativa leve a moderada, recebendo três cápsulas de 750 mg de COLAZAL 3 vezes ao dia (6,75 g / dia) por 8 semanas, o estado estacionário foi atingido em 2 semanas, conforme observado em pacientes adultos. Da mesma forma, a farmacocinética da balsalazida, 5-ASA e N-Ac-5-ASA foi caracterizada por uma variabilidade interpaciente muito grande, que também é semelhante à observada em pacientes adultos.

A fração pró-droga, balsalazida, parecia exibir uma dose independente (ou seja,., cinética dose-linear) em crianças, e os parâmetros de exposição sistêmica (Cmax e AUC0-8) aumentaram de maneira quase proporcional à dose após as doses de 6,75 g / dia versus as doses de 2,25 g / dia. No entanto, a magnitude absoluta desses parâmetros de exposição foi maior em relação aos adultos. A Cmax e a AUC0-8 observadas em pacientes pediátricos foram 26% e 102% maiores que as observadas em pacientes adultos no nível de dosagem de 6,75 g / dia. Por outro lado, os parâmetros de exposição sistêmica para os metabólitos ativos, 5-ASA e N-Ac-5-ASA, em pacientes pediátricos aumentaram de maneira menos proporcional à dose após a dose de 6,75 g / dia versus a dose de 2,25 g / dia . Além disso, a magnitude desses parâmetros de exposição foi reduzida para os dois metabólitos em relação aos adultos. Para o metabolito da principal preocupação de segurança do ponto de vista da exposição sistêmica, 5-ASA, a Cmax e a AUC0-8 observadas em pacientes pediátricos foram 67% e 64% inferiores às observadas em pacientes adultos no nível de dosagem de 6,75 g / dia. Da mesma forma, para N-Ac-5-ASA, a Cmax e a AUC0-8 observadas em pacientes pediátricos foram 68% e 55% inferiores às observadas em pacientes adultos no nível de dosagem de 6,75 g / dia.

Todos os estudos farmacocinéticos com COLAZAL são caracterizados por uma grande variabilidade nos perfis de plasmaconcentração versus tempo para balsalazida e seus metabólitos, portanto, as estimativas de meia-vida desses analitos são indeterminadas.