Colazide

Colazide

Balsalazida

O COLAZAL está indicado no tratamento da colite ulcerativa ligeiramente a moderadamente activa em doentes com idade igual ou superior a 5 anos. A segurança e a eficácia do COLAZAL para além das 8 semanas em crianças (entre os 5 e os 17 anos) e das 12 semanas em adultos não foram estabelecidas.

Dose Para Adultos

Para o tratamento da colite ulcerosa activa em doentes adultos, a dose habitual é de três cápsulas colazais 750 mg a serem tomadas 3 vezes por dia (6, 75 g por dia) durante até 8 semanas. Alguns doentes nos ensaios clínicos em adultos necessitaram de tratamento até 12 semanas.

Dose Pediátrica

Para o tratamento da colite ulcerosa activa em doentes pediátricos, com idades compreendidas entre os 5 e os 17 anos, a dose habitual é::

• três cápsulas de COLAZAL de 750 mg 3 vezes ao dia (6, 75 g por dia) até 8 semanas, ou:
• uma cápsula de 750 mg de COLAZAL 3 vezes ao dia (2, 25 g por dia) durante até 8 semanas.

O uso de COLAZAL na população pediátrica durante mais de 8 semanas não foi avaliado em ensaios clínicos.

Alternativas De Administração

As cápsulas de COLAZAL podem também ser administradas através da abertura cuidadosa da cápsula e da aspersão do conteúdo da cápsula em puré de maçã. Toda a mistura de puré de maçã/medicamento deve ser engolida imediatamente, o conteúdo pode ser mastigado, se necessário, uma vez que o conteúdo de COLAZAL não é esférulas/grânulos revestidos. Os doentes devem ser instruídos a não armazenar qualquer mistura de puré de maçã/medicamento para uso futuro.

Se as cápsulas são abertas para aspersão, a variação de cor do pó dentro das cápsulas varia de laranja a amarelo e é esperado devido à variação de cor da substância farmacêutica ativa.

Pode ocorrer coloração dos dentes e/ou da língua em alguns doentes que utilizam COLAZAL sob a forma de saliva com alimentos.

Doentes com hipersensibilidade aos salicilatos ou a qualquer um dos componentes das cápsulas de COLAZAL ou metabolitos da balsalazida. As reacções de hipersensibilidade podem incluir, mas não se limitam ao seguinte: anafilaxia, broncospasmo e reacção cutânea.

AVISO

Incluído como parte da PRECAUCAO seccao.

PRECAUCAO

Exacerbações De Colite Ulcerativa

Nos ensaios clínicos em adultos, 3 de 259 doentes notificaram exacerbação dos sintomas de colite ulcerosa. Nos ensaios clínicos pediátricos, 4 em 68 doentes notificaram exacerbação dos sintomas de colite ulcerosa.

Observar atentamente os doentes quanto ao agravamento destes sintomas durante o tratamento.

Estenose Pilórica

Os doentes com estenose pilórica podem ter retenção gástrica prolongada de cápsulas COLAZAIS.

Renal

Foi observada toxicidade Renal em animais e doentes a quem foram administrados outros produtos da mesalamina. Assim, deve ter-se precaução na administração de COLAZAL a doentes com disfunção renal conhecida ou história de doença renal.

Toxicologia Não Clínica

Carcinogénese, Mutagénese, Diminuição Da Fertilidade

Num estudo de carcinogenicidade de 24 meses no rato (Sprague Dawley), a balsalazida dissódica oral (dietética) em doses até 2 g/kg/dia não foi tumorigénica. Para uma pessoa de 50 kg de altura média, esta dose representa 2, 4 vezes a dose humana recomendada numa base de área de superfície corporal. A balsalazida dissódica não foi genotóxica nos seguintes casos: in vitro ou testes in vivo: Teste de Ames, teste de aberração cromossómica cromossómica em linfócitos humanos e teste de mutação para a frente da célula do linfoma do Ratinho (L5178Y/TK/ -), ou teste de micronúcleo do Ratinho. No entanto, foi genotóxico na in vitro Ensaio de mutação para a frente de células pulmonares de hamster chinês (CH V79/ HGPRT).

4-aminobenzoil-s-alanina, um metabolito da balsalazida dissódica, não foi genotóxico no teste de Ames e no teste de mutação para a frente da célula de linfoma do Ratinho (L5178Y/TK/ -), mas foi positivo no teste de aberração cromossómica cromossómica em linfócitos humanos. O N-acetil-4-aminobenzoil-ß-alanina, um metabolito conjugado da balsalazida dissódica, não foi genotóxico no teste de Ames, no teste de mutação para a frente da célula de linfoma do Ratinho (L5178Y/TK/ -) ou no teste de aberração cromossómica cromossómica em linfócitos humanos. Balsalazida dissódica em doses orais até 2 g / kg / dia, 2.Verificou-se que a dose humana recomendada, com base na área de superfície corporal, não tem efeito sobre a fertilidade e o desempenho reprodutivo em ratos.

Utilização Em Populações Específicas

Gravidez

Gravidez Categoria B

Estudos de reprodução foram realizados em ratos e coelhos em doses orais de até 2 g/kg/dia, 2.4 e 4,7 vezes a dose humana recomendada com base na área de superfície corporal para o rato e coelho, respectivamente, e não revelou nenhuma evidência de comprometer a fertilidade ou dano ao feto devido à balsalazide dissódico. Não existem, no entanto, estudos adequados e bem controlados em mulheres grávidas. Uma vez que os estudos de reprodução em animais nem sempre prevêem a resposta humana, este medicamento só deve ser utilizado durante a gravidez se for claramente necessário.

mae

Desconhece-se se a balsalazida dissódica é excretada no leite humano. Uma vez que muitos fármacos são excretados no leite humano, deve ter-se precaução quando o COLAZAL é administrado a uma mulher a amamentar.

Uso Pediátrico

A utilização de COLAZAL em doentes pediátricos e adolescentes de 5 a 17 anos de idade para o tratamento de colite ulcerativa ligeiramente a moderadamente activa é apoiada por:

• extrapolação dos resultados de estudos clínicos que sustentaram a aprovação de COLAZAL para adultos.
• um sistema clínico com 68 doentes com intervalos entre 5-17 anos, comparando duas doses de COLAZAL( 6, 75 g / dia e 2, 25 g/dia), e
• um estudo farmacocinético realizado num sub-grupo da população do estudo pediátrico..

Com base nos dados limitados disponíveis, a dose pode ser iniciada em 6, 75 ou 2, 25 g/dia.

A segurança e eficácia do COLAZAL em doentes pediátricos com idade inferior a 5 anos não foram estabelecidas.

Experiência Em Estudos Clínicos

Uma vez que os estudos clínicos são realizados em condições muito variáveis, as taxas de reacções adversas observadas nos estudos clínicos de um fármaco não podem ser directamente comparadas com as taxas dos estudos clínicos de outro fármaco e podem não reflectir as taxas observadas na prática.

Colite Ulcerosa Adulta

Durante o desenvolvimento clínico, 259 doentes adultos com colite ulcerosa activa foram expostos a 6, 75 g/dia de COLAZAL em 4 ensaios controlados.

Nos 4 ensaios clínicos controlados, os doentes que receberam uma dose COLAZAL de 6, 75 g/dia notificaram mais frequentemente as seguintes reacções adversas: cefaleias (8%), dor abdominal (6%), diarreia (5%), náuseas (5%), vómitos (4%), infecção respiratória (4%) e artralgia (4%). A interrupção da terapêutica devido a reacções adversas foi comparável entre os doentes tratados com COLAZAL e placebo.

As reacções adversas notificadas por 1% ou mais dos doentes que participaram nos 4 ensaios de Fase 3 bem controlados são apresentadas por grupo de tratamento (Tabela 1).

No entanto, o número de doentes que receberam placebo (35) é demasiado pequeno para comparações válidas. Algumas reacções adversas, tais como dor abdominal, fadiga e náuseas, foram notificadas mais frequentemente em mulheres do que em homens. Dor Abdominal, hemorragia rectal e anemia podem fazer parte da apresentação clínica de colite ulcerativa.

Tabela 1: Reacções adversas que afectam em ≥ 1% dos doentes adultos com cancro em grupos controlados*

Colite Ulcerativa Pediátrica

Em um ensaio clínico em 68 pacientes pediátricos com idade de 5 a 17 anos com uma leve a moderadamente ativa a colite ulcerosa, que recebeu 6.75 g/dia ou de 2,25 g/dia COLAZAL durante 8 semanas, o mais freqüentemente relatadas reações adversas foram dor de cabeça (15%), dor abdominal superior (13%), dor abdominal (12%), vômitos (10%), diarréia (9%), colite ulcerosa (6%), nasofaringite (6%) e febre (6%).

Um doente que recebeu COLAZAL 6, 75 g/dia e 3 Doentes que receberam COLAZAL 2, 25 g/ dia interromperam o tratamento devido a reacções adversas. Adicionalmente, 2 doentes em cada grupo de dose interromperam a terapêutica devido a falta de eficácia.

As reacções adversas notificadas por 3% ou mais dos doentes pediátricos em qualquer dos grupos de tratamento no ensaio de Fase 3 são apresentadas na Tabela 2.

Tabela 2: reacções adversas emergentes do tratamento notificadas por ≥ 3% dos doentes em qualquer grupo de tratamento num estado controlado de 68 doentes pediátricos

Frequente (≥1 / 10)

As seguintes reacções adversas foram identificadas durante a utilização de balsalazida após aprovação na prática clínica::

miocardite, pericardite, vasculite, prurido, derrame pleural, pneumonia (com e sem eosinofilia), alveolite, insuficiência renal, nefrite intersticial, pancreatite, e alopecia.

Uma vez que estas reacções são notificadas voluntariamente a partir de uma população de dimensão desconhecida, nem sempre é possível estimar de forma fiável a sua frequência ou estabelecer uma relação causal com a exposição ao fármaco. Estas reacções adversas foram escolhidas para inclusão devido a uma combinação de gravidade, frequência de notificação ou potencial ligação causal à balsalazida.

Hepatico

Pós-comercialização as reações adversas de hepatotoxicidade tem sido relatado para os produtos que contêm (ou são metabolizados a) mesalamine, incluindo elevados testes de função hepática (TGO/AST, TGP/ALT, GGT, LDH, fosfatase alcalina, bilirrubina), icterícia, icterícia, cirrose, hepatocelular danos, incluindo necrose hepática e insuficiência hepática. Alguns destes casos foram fatais, no entanto, não foram notificados casos fatais associados a estas reacções adversas em ensaios clínicos com COLAZAL.. Foi também notificado um caso de síndrome do tipo Kawasaki, que incluiu alterações da função hepática, no entanto, esta reacção adversa não foi notificada em ensaios clínicos com COLAZAL.

Não ocorreram casos de sobredosagem com COLAZAL. Diz-se que um rapaz de 3 anos ingeriu 2 g de outro produto de mesalamina. Foi tratado com ipecacuanha e carvão activado sem reacções adversas.

Se ocorrer uma sobredosagem com COLAZAL, o tratamento deve ser de suporte, com particular atenção à correcção das anomalias electrolíticas.

As cápsulas de COLAZAL contêm um pó de balsalazida dissódica insolúvel em ácido e concebido para ser entregue ao cólon Como pró-fármaco intacto. Ao atingir o cólon, as azoredutases bacterianas clivam o composto para liberar 5-ASA, a porção terapeuticamente ativa da molécula, e 4-aminobenzoil-ß-alanina. O 5-AAS é ainda metabolizado para produzir ácido N-acetil-5-aminosalicílico (n-Ac-5-ASA), um segundo metabolito chave.

Absorcao

A farmacocinética plasmática da balsalazida e dos seus metabolitos-chave de um estudo cruzado em voluntários saudáveis está resumida na Tabela 3. Neste estudo, uma dose oral única de COLAZAL de 2,25 g foi administrada a voluntários saudáveis, como intactos cápsulas (3 x 750 mg) sob condições de jejum, como intactos cápsulas (3 x 750 mg) depois de uma refeição rica em gordura, e desencapsulados (3 x 750 mg), como chuvisco sobre a maçã.

Quadro 3: farmacocinética plasmática da Balsalazida e dos principais metabolitos (5—AAS e n-Ac-5 - AAS) com administração de COLAZAL após uma refeição rápida, uma refeição rica em gorduras, e conteúdo fazer fármaco aspergido em puré de maçã (média ± DP)

Observou-se uma exposição sistémica relativamente baixa nas três condições administradas (jejum, alimentos com refeição rica em gorduras, aspersão em puré de maçã), o que reflecte a absorção variável, mas mínima, da balsalazida dissódica e dos seus metabolitos.. Os dados indicam que a Cmáx e o AUClast foram mais baixos, enquanto o tmáx foi marcadamente prolongado durante a administração de alimentos (refeição rica em gorduras) em comparação com condições em jejum.. Além disso, os dados sugerem que a dosagem de balsalazida dissódica como espargata ou cápsula fornece valores de parâmetros farmacocinéticos médios altamente variáveis, mas relativamente semelhantes. Não se pode inferir de que modo as diferenças de exposição sistémica da balsalazida e dos seus metabolitos neste estudo podem prever a eficácia clínica em diferentes condições posológicas (i.e., jejuou, alimentados com alto teor de gordura refeição, ou misturado com maçã), pois a eficácia clínica após balsalazide dissódico de administração é, em princípio, devido, principalmente, para os efeitos locais do 5-ASA na mucosa do cólon

Em um estudo separado dos adultos doentes com colite ulcerosa, que recebeu balsalazide, 1,5 g duas vezes por dia, para mais de 1 ano, sistêmica exposição aos medicamentos, com base na média de valores de AUC, foi até 60 vezes maior (0.008 µg•h/mL para 0.480 µg•h/mL) quando comparados aos obtidos em indivíduos saudáveis que receberam a mesma dose.

Distribuicao

A ligação da balsalazida às proteínas plasmáticas humanas foi ≥ 99%.

Metabolismo

Os produtos da azoredução deste composto, 5-AAS e 4-aminobenzoil-ß-alanina, e os seus metabolitos n-acetilados foram identificados no plasma, urina e fezes.

Eliminacao

Uma única dose de administração de 2,25 g COLAZAL (três 750 mg cápsulas) sob condições de jejum em indivíduos saudáveis, a média de recuperação urinária de balsalazide, 5-ASA, e N-Ac-5-ASA foi de 0,20%, de 0,22% e 10,2%, respectivamente.

Num estudo de dose múltipla em indivíduos saudáveis a receber uma dose de COLAZAL de duas cápsulas de 750 mg duas vezes por dia (3 g/dia) durante 10 dias, a recuperação urinária média da balsalazida, 5-AAS e n-Ac-5-AAS foi de 0, 1%, 0% e 11, 3%, respectivamente. Durante este estudo, os indivíduos receberam a sua dose matinal 0, 5 horas após terem recebido uma refeição padrão e os indivíduos receberam a sua dose à noite 2 horas após terem recebido uma refeição padrão.

Num estudo com 10 voluntários saudáveis, 65% de uma dose única de 2, 25 gramas de COLAZAL foi recuperada como 5-AAS, 4-aminobenzoil-ß-alanina e os metabolitos n-acetilados nas fezes, enquanto < 1% da dose foi recuperada como composto original.

Num estudo que examinou a disposição da balsalazida em doentes que estavam a tomar 3-6 g de COLAZAL diariamente durante mais de 1 ano e que estavam em remissão de colite ulcerosa, menos de 1% de uma dose oral foi recuperada como balsalazida intacta na urina. Menos de 4% da dose foi recuperada como 5-AAS, enquanto que praticamente não foi detectada 4-aminobenzoil-ß-alanina na urina. A recuperação urinária média da N-Ac-5-ASA e N-acetil-4-aminobenzoil-s-alanina correspondeu a < 16% e < 12% da dose de balsalazida, respectivamente. Não foram realizados estudos de recuperação fecal nesta população.

População Pediátrica

Em estudos em doentes pediátricos com colite ulcerosa activa ligeira a moderada, tratados com três cápsulas de COLAZAL 750 mg 3 vezes por dia (6, 75 g/dia) durante 8 semanas, o estado estacionário foi atingido em 2 semanas, tal como observado em doentes adultos. Da mesma forma, a farmacocinética da balsalazida, 5-ácido acetilsalicílico e n-Ac-5-ácido acetilsalicílico foi caracterizada por uma grande variabilidade inter-doente, que é também semelhante à observada em doentes adultos.

A fracção pró-fármaco, balsalazida, pareceu apresentar uma dose independente (i.e. a cinética de dose linear em crianças e os parâmetros de exposição sistémica (Cmax e AUC0-8) aumentaram de uma forma quase proporcional à dose após a administração de doses elevadas..75 g / dia versus 2.25 g / dia. No entanto, a magnitude absoluta destes parâmetros de exposição foi maior em relação aos adultos.. A Cmax e a AUC0-8 observadas em doentes pediátricos foram 26% e 102% superiores às observadas em doentes adultos com idades compreendidas entre os 6 e os 64 anos..75 g / dia Nível posológico. Em contraste, os parâmetros de exposição sistémica para os metabolitos activos, 5-AAS e N-Ac-5 - AAS, em doentes pediátricos aumentaram de uma forma menos proporcional à dose após a administração do fármaco..75 g / dose diária versus 2.25 g / dose diária. Adicionalmente, a magnitude destes parâmetros de exposição diminuiu para ambos os metabolitos em relação aos adultos.. Para o metabólito da chave de preocupação com a segurança de uma exposição sistémica perspectiva, 5-ASA, a Cmax e a AUC0-8 observada em pacientes pediátricos foram de 67% e 64% menor do que aqueles observados em pacientes adultos no 6.75 g / dia Nível posológico. De igual modo, para o n-Ac-5-AAS, a Cmax e a AUC0-8 observadas em doentes pediátricos foram 68% e 55% inferiores às observadas em doentes adultos com idades compreendidas entre os 6 e os 64 anos..75 g / dia Nível posológico

Todos os estudos farmacocinéticos com COLAZAL são caracterizados por grande variabilidade na plasmaconcentração versus perfis temporais para balsalazida e seus metabolitos, portanto as estimativas de semi-vida destes analitos são indeterminadas.