Pramithon

Grupo farmacoterapêutico: medicamentos anti-Parkinson, agonistas da dopamina, código ATC: N04BC05.

Mecanismo de ação

O pramipexol é um agonista da dopamina que se liga com alta seletividade e especificidade à subfamília D2 de receptores de dopamina, dos quais possui uma afinidade preferencial com os receptores D3 e possui atividade intrínseca total.

O pramipexol alivia os déficits motores parkinsonianos pela estimulação dos receptores de dopamina no estriado. Estudos em animais mostraram que o pramipexol inibe a síntese, liberação e rotatividade de dopamina.

O mecanismo de ação do pramipexol como tratamento para a Síndrome das Pernas Inquietas é desconhecido. Evidências neurofarmacológicas sugerem envolvimento primário do sistema dopaminérgico.

Efeitos farmacodinâmicos

Em voluntários humanos, foi observada uma diminuição dependente da dose na prolactina. Em um ensaio clínico com voluntários saudáveis, onde os comprimidos de liberação prolongada de Pramithon foram titulados mais rapidamente (a cada 3 dias) do que o recomendado até 3,15 mg de base de pramipexol (4,5 mg de sal) por dia, foi observado um aumento na pressão arterial e na freqüência cardíaca. Esse efeito não foi observado em estudos com pacientes.

Eficácia e segurança clínicas na doença de Parkinson

Nos pacientes, o pramipexol alivia sinais e sintomas da doença idiopática de Parkinson. Os ensaios clínicos controlados por placebo incluíram aproximadamente 1.800 pacientes dos estágios I - V de Hoehn e Yahr tratados com pramipexol. Destes, aproximadamente 1.000 estavam em estágios mais avançados, receberam terapia concomitante com levodopa e sofreram complicações motoras.

No início e avançado da doença de Parkinson, a eficácia do pramipexol em ensaios clínicos controlados foi mantida por aproximadamente seis meses. Em ensaios abertos de continuação com duração superior a três anos, não houve sinais de eficácia decrescente.

Em um ensaio clínico controlado, duplo-cego, com duração de 2 anos, o tratamento inicial com pramipexol atrasou significativamente o início das complicações motoras e reduziu sua ocorrência em comparação ao tratamento inicial com levodopa. Esse atraso nas complicações motoras com pramipexol deve ser equilibrado com uma maior melhora na função motora com levodopa (medida pela alteração média no escore UPDRS). A incidência geral de alucinações e sonolência foi geralmente maior na fase de escalada com o grupo pramipexol. No entanto, não houve diferença significativa durante a fase de manutenção. Esses pontos devem ser considerados ao iniciar o tratamento com pramipexol em pacientes com doença de Parkinson.

População pediátrica

Eficácia e segurança clínicas na Síndrome das Pernas Inquietas

A eficácia do pramipexol foi avaliada em quatro ensaios clínicos controlados por placebo em aproximadamente 1.000 pacientes com Síndrome das Pernas Inquietas idiopáticas moderada a muito grave.

A mudança média da linha de base na Escala de Classificação da Síndrome das Pernas Inquietas (IRLS) e no Melhoria Clínica Global da Impressão (CGI-I) foram as principais medidas de resultado da eficácia. Para ambos os desfechos primários, foram observadas diferenças estatisticamente significativas para os grupos de doses de pramipexol 0,25 mg, 0,5 mg e 0,75 mg de sal de pramipexol em comparação com o placebo. Após 12 semanas de tratamento, o escore inicial do IRLS melhorou de 23,5 para 14,1 pontos para o placebo e de 23,4 para 9,4 pontos para o pramipexol (doses combinadas). A diferença média ajustada foi de -4,3 pontos (IC 95% -6,4; -2,1 pontos, valor p <0,0001). As taxas de resposta ao CGI-I (melhoradas, muito melhoradas) foram de 51,2% e 72,0% para placebo e pramipexol, respectivamente (diferença de 20% IC 95%: 8,1%; 31,8%, p <0,0005). Foi observada eficácia com 0,088 mg de base (0,125 mg de sal) por dia após a primeira semana de tratamento.

Em um estudo de polissonografia controlado por placebo, durante 3 semanas, Pramithon reduziu significativamente o número de movimentos periódicos dos membros durante o tempo na cama.

A eficácia a longo prazo foi avaliada em um ensaio clínico controlado por placebo. Após 26 semanas de tratamento, houve uma redução média ajustada no escore total de IRLS de 13,7 e 11,1 pontos no grupo pramipexol e placebo, respectivamente, com uma diferença média estatisticamente significativa (p = 0,008) de tratamento de -2,6. As taxas de resposta CGI-I (muito melhoradas, muito melhoradas) foram de 50,3% (80/159) e 68,5% (111/162) para placebo e pramipexol, respectivamente (p = 0,001), correspondendo a um número necessário para tratar (NNT) de 6 pacientes (IC 95%: 3.

População pediátrica

Eficácia e segurança clínicas no Tourette Disorder

A eficácia do pramipexol (0,0625-0,5 mg / dia) em pacientes pediátricos com idades entre 6 e 17 anos com Transtorno de Tourette foi avaliada em um estudo de dose flexível de 6 semanas, duplo-cego, randomizado e controlado por placebo. Um total de 63 pacientes foram randomizados (43 em pramipexol, 20 em placebo). O endpoint primário foi alterado da linha de base no Total Tic Score (TTS) da Yale Global Tic Severity Scale (YGTSS). Nenhuma diferença foi observada para o pramipexol em comparação com o placebo para o endpoint primário ou para qualquer um dos endpoints secundários de eficácia, incluindo o escore total do YGTSS, Impressão Global de Melhoria do Paciente (IGP-I), Impressão Clínica Global de Melhoria (CGI-I) ou impressões clínicas globais de gravidade da doença (CGI-S). Eventos adversos que ocorreram em pelo menos 5% dos pacientes no grupo pramipexol e mais comuns nos pacientes tratados com pramipexol do que nos pacientes que receberam placebo foram: dor de cabeça (27,9%, placebo 25,0%) sonolência (7,0%, placebo 5,0%) náusea (18,6%, placebo 10,0%) vômito (11,6%, placebo 0,0%) dor abdominal superior (7,0%, placebo 5,0%) hipotensão ortostática (9,3%, placebo 5,0%) mialgia (9,3%, placebo 5,0%) distúrbio do sono (7,0%, placebo 0,0%) dispneia (7,0%, placebo 0,0%) e infecção do trato respiratório superior (7,0%, placebo 5,0%). Outros eventos adversos significativos que levaram à descontinuação da medicação do estudo para pacientes que receberam pramipexol foram estado de confusão, distúrbio da fala e condição agravada.

Grupo farmacoterapêutico: medicamentos anti-Parkinson, agonistas da dopamina, código ATC: N04BC05.

Mecanismo de ação

O pramipexol é um agonista da dopamina que se liga com alta seletividade e especificidade ao D₂ subfamília de receptores de dopamina, dos quais possui uma afinidade preferencial com D₃ receptores e possui atividade intrínseca completa.

O pramipexol alivia os déficits motores parkinsonianos pela estimulação dos receptores de dopamina no estriado. Estudos em animais mostraram que o pramipexol inibe a síntese, liberação e rotatividade de dopamina.

Efeitos farmacodinâmicos

Em voluntários humanos, foi observada uma diminuição dependente da dose na prolactina.

Eficácia e segurança clínicas na doença de Parkinson

Nos pacientes, o pramipexol alivia sinais e sintomas da doença de Parkinson idiopática. Os ensaios clínicos controlados por placebo incluíram aproximadamente 1800 pacientes dos estágios I - IV de Hoehn e Yahr. Destes, aproximadamente 1000 estavam em estágios mais avançados, receberam terapia concomitante com levodopa e sofreram complicações motoras.

No início e avançado da doença de Parkinson, a eficácia do pramipexol nos ensaios clínicos controlados foi mantida por aproximadamente seis meses. Em ensaios abertos de continuação com duração superior a três anos, não houve sinais de eficácia decrescente.

Num ensaio clínico duplo-cego controlado com duração de 2 anos, o tratamento inicial com pramipexol atrasou significativamente o início de complicações motoras e reduziu sua ocorrência em comparação ao tratamento inicial com levodopa. Esse atraso nas complicações motoras com pramipexol deve ser equilibrado com uma maior melhora na função motora com levodopa (medida pela alteração média no escore UPDRS). A incidência geral de alucinações e sonolência foi geralmente maior na fase de escalada com o grupo pramipexol. No entanto, não houve diferença significativa durante a fase de manutenção. Esses pontos devem ser considerados ao iniciar o tratamento com pramipexol em pacientes com doença de Parkinson.

População pediátrica

Eficácia e segurança clínicas no Tourette Disorder

A eficácia do pramipexol (0,0625-0,5 mg / dia) em pacientes pediátricos com idades entre 6 e 17 anos com Transtorno de Tourette foi avaliada em um estudo de dose flexível de 6 semanas, duplo-cego, randomizado e controlado por placebo. Um total de 63 pacientes foram randomizados (43 em pramipexol, 20 em placebo). O endpoint primário foi alterado da linha de base no Total Tic Score (TTS) da Yale Global Tic Severity Scale (YGTSS). Nenhuma diferença foi observada para o pramipexol em comparação com o placebo para o endpoint primário ou para qualquer um dos endpoints secundários de eficácia, incluindo o escore total do YGTSS, Impressão Global de Melhoria do Paciente (IGP-I), Impressão Clínica Global de Melhoria (CGI-I) ou impressões clínicas globais de gravidade da doença (CGI-S). Eventos adversos que ocorreram em pelo menos 5% dos pacientes no grupo pramipexol e mais comuns nos pacientes tratados com pramipexol do que nos pacientes que receberam placebo foram: dor de cabeça (27,9%, placebo 25,0%) sonolência (7,0%, placebo 5,0%) náusea (18,6%, placebo 10,0%) vômito (11,6%, placebo 0,0%) dor abdominal superior (7,0%, placebo 5,0%) hipotensão ortostática (9,3%, placebo 5,0%) mialgia (9,3%, placebo 5,0%) distúrbio do sono (7,0%, placebo 0,0%) dispneia (7,0%, placebo 0,0%) e infecção do trato respiratório superior (7,0%, placebo 5,0%). Outros eventos adversos significativos que levaram à descontinuação da medicação do estudo para pacientes que receberam pramipexol foram estado de confusão, distúrbio da fala e condição agravada.

Grupo farmacoterapêutico: medicamentos anti-Parkinson, agonistas da dopamina, código ATC: N04BC05.

Mecanismo de ação

O pramipexol é um agonista da dopamina que se liga com alta seletividade e especificidade à subfamília D2 de receptores de dopamina, dos quais possui uma afinidade preferencial com os receptores D3 e possui atividade intrínseca total.

O pramipexol alivia os déficits motores parkinsonianos pela estimulação dos receptores de dopamina no estriado. Estudos em animais mostraram que o pramipexol inibe a síntese, liberação e rotatividade de dopamina.

O mecanismo de ação do pramipexol como tratamento para a Síndrome das Pernas Inquietas é desconhecido. Evidências neurofarmacológicas sugerem envolvimento primário do sistema dopaminérgico.

Efeitos farmacodinâmicos

Em voluntários humanos, foi observada uma diminuição dependente da dose na prolactina. Em um ensaio clínico com voluntários saudáveis, onde os comprimidos de liberação prolongada de PramithonIN foram titulados mais rapidamente (a cada 3 dias) do que o recomendado até 3,15 mg de base de pramipexol (4,5 mg de sal) por dia, foi observado um aumento na pressão arterial e na freqüência cardíaca. Esse efeito não foi observado em estudos com pacientes.

Eficácia e segurança clínicas na doença de Parkinson

Nos pacientes, o pramipexol alivia sinais e sintomas da doença idiopática de Parkinson. Os ensaios clínicos controlados por placebo incluíram aproximadamente 1.800 pacientes dos estágios I - V de Hoehn e Yahr tratados com pramipexol. Destes, aproximadamente 1.000 estavam em estágios mais avançados, receberam terapia concomitante com levodopa e sofreram complicações motoras.

No início e avançado da doença de Parkinson, a eficácia do pramipexol em ensaios clínicos controlados foi mantida por aproximadamente seis meses. Em ensaios abertos de continuação com duração superior a três anos, não houve sinais de eficácia decrescente.

Em um ensaio clínico controlado, duplo-cego, com duração de 2 anos, o tratamento inicial com pramipexol atrasou significativamente o início das complicações motoras e reduziu sua ocorrência em comparação ao tratamento inicial com levodopa. Esse atraso nas complicações motoras com pramipexol deve ser equilibrado com uma maior melhora na função motora com levodopa (medida pela alteração média no escore UPDRS). A incidência geral de alucinações e sonolência foi geralmente maior na fase de escalada com o grupo pramipexol. No entanto, não houve diferença significativa durante a fase de manutenção. Esses pontos devem ser considerados ao iniciar o tratamento com pramipexol em pacientes com doença de Parkinson.

População pediátrica

Eficácia e segurança clínicas na Síndrome das Pernas Inquietas

A eficácia do pramipexol foi avaliada em quatro ensaios clínicos controlados por placebo em aproximadamente 1.000 pacientes com Síndrome das Pernas Inquietas idiopáticas moderada a muito grave.

A mudança média da linha de base na Escala de Classificação da Síndrome das Pernas Inquietas (IRLS) e no Melhoria Clínica Global da Impressão (CGI-I) foram as principais medidas de resultado da eficácia. Para ambos os desfechos primários, foram observadas diferenças estatisticamente significativas para os grupos de doses de pramipexol 0,25 mg, 0,5 mg e 0,75 mg de sal de pramipexol em comparação com o placebo. Após 12 semanas de tratamento, o escore inicial do IRLS melhorou de 23,5 para 14,1 pontos para o placebo e de 23,4 para 9,4 pontos para o pramipexol (doses combinadas). A diferença média ajustada foi de -4,3 pontos (IC 95% -6,4; -2,1 pontos, valor p <0,0001). As taxas de resposta ao CGI-I (melhoradas, muito melhoradas) foram de 51,2% e 72,0% para placebo e pramipexol, respectivamente (diferença de 20% IC 95%: 8,1%; 31,8%, p <0,0005). Foi observada eficácia com 0,088 mg de base (0,125 mg de sal) por dia após a primeira semana de tratamento.

Em um estudo de polissonografia controlado por placebo, durante 3 semanas, o PramithonIN reduziu significativamente o número de movimentos periódicos dos membros durante o tempo na cama.

A eficácia a longo prazo foi avaliada em um ensaio clínico controlado por placebo. Após 26 semanas de tratamento, houve uma redução média ajustada no escore total de IRLS de 13,7 e 11,1 pontos no grupo pramipexol e placebo, respectivamente, com uma diferença média estatisticamente significativa (p = 0,008) de tratamento de -2,6. As taxas de resposta CGI-I (muito melhoradas, muito melhoradas) foram de 50,3% (80/159) e 68,5% (111/162) para placebo e pramipexol, respectivamente (p = 0,001), correspondendo a um número necessário para tratar (NNT) de 6 pacientes (IC 95%: 3.

População pediátrica

Eficácia e segurança clínicas no Tourette Disorder

A eficácia do pramipexol (0,0625-0,5 mg / dia) em pacientes pediátricos com idades entre 6 e 17 anos com Transtorno de Tourette foi avaliada em um estudo de dose flexível de 6 semanas, duplo-cego, randomizado e controlado por placebo. Um total de 63 pacientes foram randomizados (43 em pramipexol, 20 em placebo). O endpoint primário foi alterado da linha de base no Total Tic Score (TTS) da Yale Global Tic Severity Scale (YGTSS). Nenhuma diferença foi observada para o pramipexol em comparação com o placebo para o endpoint primário ou para qualquer um dos endpoints secundários de eficácia, incluindo o escore total do YGTSS, Impressão Global de Melhoria do Paciente (IGP-I), Impressão Clínica Global de Melhoria (CGI-I) ou impressões clínicas globais de gravidade da doença (CGI-S). Eventos adversos que ocorreram em pelo menos 5% dos pacientes no grupo pramipexol e mais comuns nos pacientes tratados com pramipexol do que nos pacientes que receberam placebo foram: dor de cabeça (27,9%, placebo 25,0%) sonolência (7,0%, placebo 5,0%) náusea (18,6%, placebo 10,0%) vômito (11,6%, placebo 0,0%) dor abdominal superior (7,0%, placebo 5,0%) hipotensão ortostática (9,3%, placebo 5,0%) mialgia (9,3%, placebo 5,0%) distúrbio do sono (7,0%, placebo 0,0%) dispneia (7,0%, placebo 0,0%) e infecção do trato respiratório superior (7,0%, placebo 5,0%). Outros eventos adversos significativos que levaram à descontinuação da medicação do estudo para pacientes que receberam pramipexol foram estado de confusão, distúrbio da fala e condição agravada.

O efeito do pramipexol no intervalo QT do ECG foi investigado em um estudo clínico em 60 voluntários saudáveis do sexo masculino e feminino. Todos os indivíduos iniciaram o tratamento com 0,375 mg de comprimidos de Pramithon administrados uma vez ao dia e foram titulados a cada 3 dias para 2,25 mg e 4,5 mg por dia, uma taxa de titulação mais rápida do que a recomendada no rótulo. Não foi observado efeito relacionado à dose ou exposição em intervalos médios de QT; no entanto, o estudo não teve uma avaliação válida da sensibilidade do ensaio. O efeito do pramipexol nos intervalos de QTc em exposições mais altas obtidas devido a interações medicamentosas (por exemplo,., com cimetidina), insuficiência renal ou em doses mais altas não foi avaliada sistematicamente.

Embora os valores médios permaneçam dentro dos intervalos de referência normais ao longo do estudo, a pressão arterial sistólica supina (PAS), a pressão arterial diastólica (PAD) e a taxa de pulso para indivíduos tratados com pramipexol geralmente aumentaram durante a fase de titulação rápida, em 10 mmHg, 7 mmHg e 10 bpm maior que o placebo, respectivamente. Taxas mais altas de SBP, DBP e pulso em comparação com o placebo foram mantidas até que as doses de pramipexol fossem reduzidas; os valores no último dia de redução gradual foram geralmente semelhantes aos valores basais. Tais efeitos não foram observados em estudos clínicos com pacientes com doença de Parkinson, que foram titulados de acordo com as recomendações rotuladas.