Polmatine

Tratamento de pacientes adultos com doença de Alzheimer moderada a grave.

As cápsulas de liberação prolongada de NAMENDA XR (cloridrato de memantina) são indicadas para o tratamento de demência moderada a grave do tipo de Alzheimer.

Dosagem recomendada

A dose de Polmatine que se mostra eficaz em um ensaio clínico controlado é de 28 mg uma vez ao dia.

A dose inicial recomendada de Polmatine é de 7 mg uma vez ao dia. A dose deve ser aumentada em incrementos de 7 mg para a dose de manutenção recomendada de 28 mg uma vez ao dia. O intervalo mínimo recomendado entre os aumentos de dose é de uma semana. A dose só deve ser aumentada se a dose anterior tiver sido bem tolerada. A dose máxima recomendada é de 28 mg uma vez ao dia.

A polmatina pode ser tomada com ou sem alimentos. As cápsulas de polmatina podem ser tomadas intactas ou abertas, polvilhadas em molho de maçã e, assim, engolidas. Todo o conteúdo de cada cápsula de Polmatine deve ser consumido; a dose não deve ser dividida.

Exceto quando aberto e polvilhado com molho de maçã, como descrito acima, a polmatina deve ser engolida inteira. As cápsulas de polmatina não devem ser divididas, mastigadas ou esmagadas.

Se um paciente perder uma dose única de polmatina, esse paciente não deve dobrar na próxima dose. A próxima dose deve ser tomada conforme programado. Se um paciente não tomar Polmatine por vários dias, pode ser necessário retomar a dose em doses mais baixas e retitrar conforme descrito acima.

Mudando de NAMENDA para NAMENDA XR Capsules

Os doentes tratados com NAMENDA podem ser trocados para cápsulas de Polmatine da seguinte forma:

Recomenda-se que um paciente que esteja em um regime de 10 mg duas vezes ao dia de NAMENDA seja transferido para Polmatine 28 mg uma vez ao dia cápsulas no dia seguinte à última dose de 10 mg de NAMENDA. Não há estudo que aborde a eficácia comparativa desses 2 regimes.

Em um paciente com insuficiência renal grave, recomenda-se que um paciente que esteja em um regime de 5 mg duas vezes ao dia de NAMENDA seja transferido para Polmatine 14 mg uma vez ao dia cápsulas no dia seguinte à última dose de 5 mg de NAMENDA

Dosagem em pacientes com comprometimento renal

Em pacientes com insuficiência renal grave (depuração da creatinina de 5 - 29 mL / min, com base na equação de Cockcroft-Gault), a dose de manutenção recomendada (e a dose máxima recomendada) é de 14 mg / dia.

O tratamento deve ser iniciado e supervisionado por um médico com experiência no diagnóstico e tratamento da demência de Alzheimer. A terapia só deve ser iniciada se houver um cuidador disponível que monitore regularmente a ingestão do medicamento pelo paciente. O diagnóstico deve ser feito de acordo com as diretrizes atuais. A tolerância e a dosagem da memantina devem ser reavaliadas regularmente, de preferência dentro de três meses após o início do tratamento. Posteriormente, o benefício clínico da memantina e a tolerância do paciente ao tratamento devem ser reavaliados regularmente, de acordo com as diretrizes clínicas atuais. O tratamento de manutenção pode ser continuado enquanto um benefício terapêutico for favorável e o paciente tolerar o tratamento com memantina. A descontinuação da memantina deve ser considerada quando a evidência de um efeito terapêutico não estiver mais presente ou se o paciente não tolerar o tratamento.

Este medicamento deve ser tomado uma vez ao dia, à mesma hora todos os dias. A solução não deve ser derramada, bombeada ou pipeta na boca diretamente da bomba ou pipeta da garrafa, mas deve ser dosada em uma colher ou em um copo de água usando a bomba ou pipeta.

Para instruções detalhadas sobre a preparação e manuseio do produto, consulte a seção 6.6.

A solução pode ser tomada com ou sem alimentos.

Adultos:

Titulação da dose

A dose diária máxima é de 20 mg por dia. A fim de reduzir o risco de efeitos indesejáveis, a dose de manutenção é alcançada por titulação ascendente de 5 mg por semana nas primeiras 3 semanas, da seguinte forma:

a) Embalagem da bomba de 5 mg / bomba:

Semana 1 (dia 1-7) :

O paciente deve tomar 0,5 ml de solução (5 mg) equivalente a uma bomba descendente, por dia durante 7 dias.

Semana 2 (dia 8-14) :

O paciente deve tomar 1 ml de solução (10 mg) equivalente a duas bombas descendentes, por dia, durante 7 dias.

Semana 3 (dia 15-21) :

O paciente deve tomar 1,5 ml de solução (15 mg) equivalente a três bombas descendentes por dia durante 7 dias.

A partir da semana 4 :

O paciente deve tomar 2 ml de solução (20 mg) equivalente a quatro bombas descendentes, uma vez ao dia.

b) Dosagem de pipeta :

Semana 1 (dia 1-7) :

O paciente deve tomar 0,5 ml de solução (5 mg) por 7 dias.

Semana 2 (dia 8-14) :

O paciente deve tomar 1 ml de solução (10 mg) por 7 dias.

Semana 3 (dia 15-21) :

O paciente deve tomar 1,5 ml de solução (15 mg) por 7 dias.

A partir da semana 4 :

O paciente deve tomar 2 ml de solução (20 mg) uma vez ao dia.

Dose de manutenção

A dose de manutenção recomendada é de 20 mg por dia.

Idoso:

Com base nos estudos clínicos, a dose recomendada para pacientes com mais de 65 anos é de 20 mg por dia (solução de 2 ml, equivalente a quatro bombas descendentes), conforme descrito acima.

Crianças e adolescentes com menos de 18 anos :

Este medicamento não é recomendado em crianças com menos de 18 anos devido à falta de dados de segurança e eficácia.

Compromisso renal :

Em pacientes com função renal levemente comprometida (depuração da creatinina 50 - 80 ml / min), não é necessário ajuste posológico. Em pacientes com insuficiência renal moderada (depuração da creatinina 30 - 49 ml / min), a dose diária deve ser de 10 mg (solução de 1 ml, equivalente a duas bombas descendentes). Se bem tolerada após pelo menos 7 dias de tratamento, a dose pode ser aumentada até 20 mg / dia, de acordo com o esquema de titulação padrão. Em pacientes com insuficiência renal grave (depuração da creatinina 5 - 29 ml / min), a dose diária deve ser de 10 mg (1 ml de solução, equivalente a duas bombas descendentes) por dia.

Compromisso hepático :

Em pacientes com insuficiência hepática leve ou moderada (Child-Pugh A e Child-Pugh B), não é necessário ajuste posológico. Não existem dados disponíveis sobre o uso de memantina em pacientes com insuficiência hepática grave. A administração deste medicamento não é recomendada em pacientes com insuficiência hepática grave.

Posologia

O tratamento deve ser iniciado e supervisionado por um médico com experiência no diagnóstico e tratamento da demência de Alzheimer. A terapia só deve ser iniciada se houver um cuidador disponível que monitore regularmente a ingestão do medicamento pelo paciente. O diagnóstico deve ser feito de acordo com as diretrizes atuais. A tolerância e a dosagem de Polmatinee devem ser reavaliadas regularmente, de preferência dentro de três meses após o início do tratamento. Posteriormente, o benefício clínico da Polmatinee e a tolerância do paciente ao tratamento devem ser reavaliados regularmente, de acordo com as diretrizes clínicas atuais. O tratamento de manutenção pode ser continuado enquanto um benefício terapêutico for favorável e o paciente tolerar o tratamento com Polmatinee. A descontinuação da polmatinee deve ser considerada quando a evidência de um efeito terapêutico não estiver mais presente ou se o paciente não tolerar o tratamento.

Adultos

Titulação da dose

A dose diária máxima é de 20 mg por dia. A fim de reduzir o risco de efeitos indesejáveis, a dose de manutenção é alcançada por titulação ascendente de 5 mg por semana nas primeiras 3 semanas, da seguinte forma:

Semana1 (dia 1-7) :

O paciente deve tomar meio comprimido revestido por película de 10 mg (5 mg) por dia durante 7 dias.

Semana2 (dia 8-14) :

O paciente deve tomar um comprimido revestido por película de 10 mg (10 mg) por dia durante 7 dias.

Semana3 (dia 15-21) :

O paciente deve tomar um comprimido revestido por película de 10 mg e meio (15 mg) por dia durante 7 dias.

Da semana4 em diante :

O paciente deve tomar dois comprimidos revestidos por película de 10 mg (20 mg) por dia.

Dose de manutenção

A dose de manutenção recomendada é de 20 mg por dia.

Pessoas mais velhas

Com base nos estudos clínicos, a dose recomendada para pacientes com mais de 65 anos é de 20 mg por dia (dois comprimidos de 10 mg uma vez ao dia), conforme descrito acima.

Compromisso renal

Em pacientes com função renal levemente comprometida (depuração da creatinina 50-80 ml / min), não é necessário ajuste da dose. Em pacientes com insuficiência renal moderada (depuração da creatinina 30-49 ml / min), a dose diária deve ser de 10 mg por dia. Se bem tolerada após pelo menos 7 dias de tratamento, a dose pode ser aumentada até 20 mg / dia, de acordo com o esquema de titulação padrão. Em pacientes com insuficiência renal grave (depuração da creatinina 5-29 ml / min), a dose diária deve ser de 10 mg por dia.

Compromisso hepático

Em doentes com insuficiência hepática ligeira ou moderada (Child-Pugh A e Child-Pugh B), não é necessário ajuste da dose. Não existem dados disponíveis sobre o uso de Polmatinee em pacientes com insuficiência hepática grave. A administração de Polmatinee Accord não é recomendada em pacientes com insuficiência hepática grave.

Crianças e adolescentes

O Acordo de Polmatinee não é recomendado em crianças com menos de 18 anos devido à falta de dados de segurança e eficácia.

Modo de administração

O Acordo de Polmatinee deve ser administrado uma vez ao dia e deve ser tomado à mesma hora todos os dias. Os comprimidos revestidos por película podem ser tomados com ou sem alimentos.

O tratamento deve ser iniciado e supervisionado por um médico com experiência no diagnóstico e tratamento da demência de Alzheimer.

Posologia

A terapia só deve ser iniciada se houver um cuidador disponível que monitore regularmente a ingestão do medicamento pelo paciente. O diagnóstico deve ser feito de acordo com as diretrizes atuais. A tolerância e a dosagem de memantina devem ser reavaliadas regularmente, de preferência dentro de três meses após o início do tratamento. Posteriormente, o benefício clínico da memantina e a tolerância do paciente ao tratamento devem ser reavaliados regularmente, de acordo com as diretrizes clínicas atuais. O tratamento de manutenção pode ser continuado enquanto um benefício terapêutico for favorável e o paciente tolerar o tratamento com memantina. A descontinuação da memantina deve ser considerada quando a evidência de um efeito terapêutico não estiver mais presente ou se o paciente não tolerar o tratamento.

Adultos

Titulação da dose

A dose inicial recomendada é de 5 mg por dia, que é aumentada gradualmente nas primeiras 4 semanas de tratamento, atingindo a dose de manutenção recomendada da seguinte forma :

Semana 1 (dia 1-7)

O paciente deve tomar um comprimido revestido por película de 5 mg por dia (branco a esbranquiçado, oval-oblongo) por 7 dias.

Semana 2 (dia 8-14)

O paciente deve tomar um comprimido revestido por película de 10 mg por dia (amarelo pálido a amarelo, formato oval) por 7 dias.

Semana 3 (dia 15-21)

O paciente deve tomar um comprimido revestido por película de 15 mg por dia (cinza-laranja, oval-oblongo) por 7 dias.

Semana 4 (dia 22-28)

O paciente deve tomar um comprimido revestido por película de 20 mg por dia (vermelho acinzentado, oval-oblongo) por 7 dias.

A dose diária máxima é de 20 mg por dia.

Dose de manutenção

A dose de manutenção recomendada é de 20 mg por dia.

Idoso

Com base nos estudos clínicos, a dose recomendada para pacientes com mais de 65 anos é de 20 mg por dia (20 mg uma vez ao dia), conforme descrito acima.

Compromisso renal

Em pacientes com função renal levemente comprometida (depuração da creatinina 50 - 80 ml / min), não é necessário ajuste da dose. Em pacientes com insuficiência renal moderada (depuração da creatinina 30 - 49 ml / min), a dose diária deve ser de 10 mg por dia. Se bem tolerada após pelo menos 7 dias de tratamento, a dose pode ser aumentada até 20 mg / dia, de acordo com o esquema de titulação padrão. Em pacientes com insuficiência renal grave (depuração da creatinina 5 - 29 ml / min), a dose diária deve ser de 10 mg por dia.

Compromisso hepático

Em pacientes com insuficiência hepática leve ou moderada (Child-Pugh A e Child-Pugh B), não é necessário ajuste da dose. Não existem dados disponíveis sobre o uso de memantina em pacientes com insuficiência hepática grave. A administração de Polmatine não é recomendada em pacientes com insuficiência hepática grave.

População pediátrica

Não há dados disponíveis.

Modo de administração

A polmatina deve ser administrada por via oral uma vez ao dia e deve ser tomada à mesma hora todos os dias. Os comprimidos revestidos por película podem ser tomados com ou sem alimentos.

Dosagem recomendada

A dose de NAMENDA XR que se mostrou eficaz em um ensaio clínico controlado é de 28 mg uma vez ao dia.

A dose inicial recomendada de NAMENDA XR é de 7 mg uma vez ao dia. A dose deve ser aumentada em incrementos de 7 mg para a dose de manutenção recomendada de 28 mg uma vez ao dia. O intervalo mínimo recomendado entre os aumentos de dose é de uma semana. A dose só deve ser aumentada se a dose anterior tiver sido bem tolerada. A dose máxima recomendada é de 28 mg uma vez ao dia.

NAMENDA XR pode ser tomado com ou sem alimentos. As cápsulas de NAMENDA XR podem ser tomadas intactas ou abertas, polvilhadas em molho de maçã e, assim, engolidas. Todo o conteúdo de cada cápsula de NAMENDA XR deve ser consumido; a dose não deve ser dividida.

Exceto quando aberto e polvilhado com molho de maçã, como descrito acima, o NAMENDA XR deve ser engolido inteiro. As cápsulas de NAMENDA XR não devem ser divididas, mastigadas ou esmagadas.

Se um paciente perder uma dose única de NAMENDA XR, esse paciente não deve dobrar na próxima dose. A próxima dose deve ser tomada conforme programado. Se um paciente não tomar NAMENDA XR por vários dias, pode ser necessário retomar a dose em doses mais baixas e retitrar conforme descrito acima.

Mudando de NAMENDA para NAMENDA XR Capsules

Os doentes tratados com NAMENDA podem ser trocados para cápsulas de NAMENDA XR da seguinte forma:

Recomenda-se que um paciente que esteja em um regime de 10 mg duas vezes ao dia de NAMENDA seja transferido para NAMENDA XR 28 mg uma vez ao dia cápsulas no dia seguinte à última dose de 10 mg de NAMENDA. Não há estudo que aborde a eficácia comparativa desses 2 regimes.

Em um paciente com insuficiência renal grave, recomenda-se que um paciente que esteja em um regime de 5 mg duas vezes ao dia de NAMENDA seja transferido para NAMENDA XR 14 mg uma vez ao dia cápsulas no dia seguinte à última dose de 5 mg de NAMENDA

Dosagem em pacientes com comprometimento renal

Em pacientes com insuficiência renal grave (depuração da creatinina de 5 - 29 mL / min, com base na equação de Cockcroft-Gault), a dose de manutenção recomendada (e a dose máxima recomendada) é de 14 mg / dia.

AVISO

Incluído como parte do PRECAUÇÕES seção.

PRECAUÇÕES

Condições geniturinárias

As condições que aumentam o pH da urina podem diminuir a eliminação urinária de memantina, resultando em níveis plasmáticos aumentados de memantina.

Informações de aconselhamento ao paciente

Aconselhe o paciente a ler a rotulagem do paciente aprovada pela FDA (Informações do Paciente).

• Para garantir o uso seguro e eficaz da Polmatine, as informações e instruções fornecidas na seção de informações do paciente devem ser discutidas com pacientes e cuidadores.
• Instrua pacientes e cuidadores a tomar Polmatine apenas uma vez por dia, conforme prescrito.
• Instrua pacientes e cuidadores que as cápsulas de Polmatine sejam engolidas inteiras. Alternativamente, as cápsulas de polmatina podem ser abertas e aspergidas em molho de maçã e todo o conteúdo deve ser consumido. As cápsulas não devem ser divididas, mastigadas ou esmagadas.
• Avise os pacientes para não usar cápsulas de Polmatine danificadas ou que apresentem sinais de adulteração.
• Se um paciente perder uma dose única de polmatina, esse paciente não deve dobrar na próxima dose. A próxima dose deve ser tomada conforme programado. Se um paciente não tomar Polmatine por vários dias, a dose não deve ser retomada sem consultar o profissional de saúde desse paciente.
• Informe pacientes e cuidadores que a polmatina pode causar dor de cabeça, diarréia e tontura.

Toxicologia Não Clínica

Carcinogênese, Mutagênese, Comprometimento de Fertilidade

Não houve evidência de carcinogenicidade em um estudo oral de 113 semanas em camundongos em doses de até 40 mg / kg / dia (7 vezes a dose máxima humana recomendada [MRHD] em mg / m²). Também não houve evidência de carcinogenicidade em ratos administrados por via oral até 40 mg / kg / dia por 71 semanas, seguidos por 20 mg / kg / dia (14 e 7 vezes o MRHD em mg / m², respectivamente) até 128 semanas .

A memantina não produziu evidência de potencial genotóxico quando avaliada no in vitro S. typhimurium ou E. coli ensaio de mutação reversa, an in vitro teste de aberração cromossômica em linfócitos humanos, um ensaio citogenético in vivo para danos cromossômicos em ratos e o ensaio de micronúcleos de camundongo in vivo. Os resultados foram ambíguos em um in vitro ensaio de mutação genética usando células V79 de hamster chinês.

Não foi observado comprometimento da fertilidade ou desempenho reprodutivo em ratos administrados até 18 mg / kg / dia (6 vezes o MRHD em mg / m²) por via oral a partir de 14 dias antes do acasalamento por gestação e lactação em mulheres ou por 60 dias antes do acasalamento em homens.

Use em populações específicas

Gravidez

Categoria de gravidez B

Não há estudos adequados e bem controlados de memantina em mulheres grávidas. A polmatina deve ser usada durante a gravidez apenas se o benefício potencial justificar o risco potencial para o feto.

A memantina administrada por via oral a ratos prenhes e coelhos prenhes durante o período de organogênese não foi teratogênica até as doses mais altas testadas (18 mg / kg / dia em ratos e 30 mg / kg / dia em coelhos, que são 6 e 21 vezes, respectivamente , a dose humana máxima recomendada [MRHD] em mg / m²).

Ligeira toxicidade materna, diminuição do peso dos filhotes e aumento da incidência de vértebras cervicais não oficadas foram observados em uma dose oral de 18 mg / kg / dia em um estudo em que ratos receberam memantina oral iniciando o pré-acasalamento e continuando no período pós-parto . Ligeira toxicidade materna e diminuição do peso dos filhotes também foram observados nessa dose em um estudo em que ratos foram tratados desde o dia 15 da gestação até o período pós-parto. A dose sem efeito para esses efeitos foi de 6 mg / kg, o que é 2 vezes o MRHD em mg / m².

Mães de enfermagem

Não se sabe se a memantina é excretada no leite humano. Como muitos medicamentos são excretados no leite humano, deve-se ter cautela quando a polmatina é administrada a uma mãe que amamenta.

Uso pediátrico

Segurança e eficácia em pacientes pediátricos não foram estabelecidas.

A memantina falhou em demonstrar eficácia em dois estudos clínicos controlados por 12 semanas de 578 pacientes pediátricos com idades entre 6 e 12 anos com distúrbios do espectro do autismo (TEA), incluindo o distúrbio de Asperger e o Transtorno de Desenvolvimento Pervasivo - Não Especificado de Caso contrário (PDD-NOS). A memantina não foi estudada em pacientes pediátricos com menos de 6 anos de idade ou mais de 12 anos de idade. O tratamento com memantina foi iniciado em 3 mg / dia e a dose foi aumentada para a dose alvo (com base no peso) na semana 6. Doses orais de cápsulas de liberação prolongada de memantina 3, 6, 9 ou 15 mg foram administradas uma vez ao dia a pacientes com pesos <20 kg, 20-39 kg, 40-59 kg e ≥ 60 kg, respectivamente.

Em um estudo paralelo randomizado, duplo-cego e controlado por placebo, de 12 semanas (Estudo A) em pacientes com autismo, não houve diferença estatisticamente significativa na pontuação bruta total da Escala de Responsividade Social (SRS) entre pacientes randomizados para memantina (n = 54) e aqueles randomizados para placebo (n = 53). Em um estudo de abstinência randomizada enriquecido com respondedor de 12 semanas (Estudo B) em 471 pacientes com TEA, não houve diferença estatisticamente significativa na perda das taxas de resposta terapêutica entre pacientes randomizados para permanecer em memantina em dose completa (n = 153) e aqueles randomizados para mudar para placebo (n = 158).

O perfil geral de segurança da memantina em pacientes pediátricos era geralmente consistente com o perfil de segurança conhecido em adultos.

No Estudo A, as reações adversas no grupo memantina (n = 56) que foram relatadas em pelo menos 5% dos pacientes e duas vezes no grupo placebo (N = 58) estão listadas na Tabela 2 :

Tabela 2: Estudo de reações adversas comumente relatadas com frequência ≥ 5% e duas vezes na placebo

As reações adversas relatadas em pelo menos 5% dos pacientes no estudo aberto de 12 a 48 semanas para identificar os respondentes a se inscrever no Estudo B estão listadas na Tabela 3 :

Tabela 3: Estudo de lead-in de rótulo aberto de 12 a 48 semanas para o estudo B Reações adversas comumente relatadas com frequência ≥ 5%

No estudo de abstinência randomizada (Estudo B), a reação adversa em pacientes randomizados para placebo (n = 160) e relatada em pelo menos 5% dos pacientes e duas vezes a do grupo de tratamento com memantina em dose completa (n = 157) foi irritabilidade (5,0% vs 2,5%).

Em um estudo com animais juvenis, ratos juvenis machos e fêmeas receberam memantina (15, 30 e 45 mg / kg / dia) a partir do dia pós-natal (PND) 14 até o PND 70. Os pesos corporais foram reduzidos em 45 mg / kg / dia. Atrasos na maturação sexual foram observados em ratos machos e fêmeas em doses ≥ 30 mg / kg / dia. A memantina induziu lesões neuronais em várias áreas do cérebro em PND 15 e 17 em doses ≥ 30 mg / kg / dia. Toxicidade comportamental (porcentagem decrescente da habituação auditiva do sobressalto) foi observada em animais no grupo de dose de 45 mg / kg / dia. A dose de 15 mg / kg / dia foi considerada o nível de efeito adverso não observado (NOAEL) para este estudo.

Em um segundo estudo de toxicidade em ratos juvenis, ratos juvenis machos e fêmeas receberam memantina (1, 3, 8, 15, 30 e 45 mg / kg / dia) a partir do dia pós-natal (PND) 7 até o PND 70. Devido à mortalidade precoce relacionada à memantina, os grupos de doses de 30 e 45 mg / kg / dia foram encerrados sem avaliação adicional. A memantina induziu apoptose ou degeneração neuronal em várias áreas do cérebro em PND 8, 10 e 17 na dose de 15 mg / kg / dia. O NOAEL para apoptose e degeneração neuronal foi de 8 mg / kg / dia. Toxicidade comportamental (efeitos na atividade motora, habituação auditiva do sobressalto e aprendizado e memória) foi observada em doses ≥ 3 mg / kg / dia durante o tratamento, mas não foi observada após a descontinuação do medicamento. Portanto, a dose de 1 mg / kg / dia foi considerada NOAEL para o efeito neurocomportamental neste estudo.

Uso geriátrico

A maioria das pessoas com doença de Alzheimer tem 65 anos ou mais. No estudo clínico da liberação prolongada de memantina HCl, a idade média dos pacientes foi de aproximadamente 77 anos; mais de 91% dos pacientes tinham 65 anos ou mais, 67% tinham 75 anos ou mais e 14% tinham ou mais de 85 anos de idade. Os dados de eficácia e segurança apresentados na seção de ensaios clínicos foram obtidos nesses pacientes. Não houve diferenças clinicamente significativas na maioria das reações adversas relatadas por grupos de pacientes com idade ≥ 65 anos e <65 anos.

Compromisso renal

Não é necessário ajuste posológico em pacientes com insuficiência renal leve ou moderada. Recomenda-se uma redução da dose em pacientes com insuficiência renal grave.

Compromisso hepático

Não é necessário ajuste posológico em pacientes com insuficiência hepática leve ou moderada. A polmatina não foi estudada em doentes com compromisso hepático grave.

Recomenda-se cautela em pacientes com epilepsia, histórico anterior de convulsões ou pacientes com fatores predisponentes para epilepsia.

O uso concomitante de antagonistas do N-metil-D-aspartato (NMDA), como amantadina, cetamina ou dextrometorfano, deve ser evitado.).

Alguns fatores que podem aumentar o pH da urina podem exigir um monitoramento cuidadoso do paciente. Esses fatores incluem mudanças drásticas na dieta, por exemplo. de um carnívoro a uma dieta vegetariana ou uma ingestão maciça de tampões gástricos alcalinizantes. Além disso, o pH da urina pode ser elevado por estados de acidose tubular renal (ATR) ou infecções graves do trato urinário Proteus bactérias.

Na maioria dos ensaios clínicos, foram excluídos pacientes com infarto do miocárdio recente, insuficiência cardíaca congestiva não compensada (NYHA III-IV) ou hipertensão não controlada. Como conseqüência, apenas dados limitados estão disponíveis e os pacientes com essas condições devem ser supervisionados de perto.

Excipientes:

A solução oral contém sorbitol. Pacientes com problemas hereditários raros de intolerância à frutose não devem tomar este medicamento.

Recomenda-se cautela em pacientes com epilepsia, histórico anterior de convulsões ou pacientes com fatores predisponentes para epilepsia.

O uso concomitante de antagonistas do N-metil-D-aspartato (NMDA), como amantadina, cetamina ou dextrometorfano, deve ser evitado.).

Alguns fatores que podem aumentar o pH da urina podem exigir um monitoramento cuidadoso do paciente. Esses fatores incluem mudanças drásticas na dieta, por exemplo. de um carnívoro a uma dieta vegetariana ou uma ingestão maciça de tampões gástricos alcalinizantes. Além disso, o pH da urina pode ser elevado por estados de acidose tubular renal (ATR) ou infecções graves do trato urinário Proteus bactérias.

Na maioria dos ensaios clínicos, foram excluídos pacientes com infarto do miocárdio recente, insuficiência cardíaca congestiva não compensada (NYHA III-IV) ou hipertensão não controlada. Como conseqüência, apenas dados limitados estão disponíveis e os pacientes com essas condições devem ser supervisionados de perto.

Excipientes

O Acordo de Polmatinee contém lactose. Pacientes com problemas hereditários raros de intolerância à galactose, deficiência de Lapp lactase ou absorção de glicose-galactosemal não devem tomar este medicamento.

Recomenda-se cautela em pacientes com epilepsia, histórico anterior de convulsões ou pacientes com fatores predisponentes para epilepsia.

O uso concomitante de antagonistas do N-metil-D-aspartato (NMDA), como amantadina, cetamina ou dextrometorfano, deve ser evitado.).

Alguns fatores que podem aumentar o pH da urina podem exigir um monitoramento cuidadoso do paciente. Esses fatores incluem mudanças drásticas na dieta, por exemplo. de um carnívoro a uma dieta vegetariana ou uma ingestão maciça de tampões gástricos alcalinizantes. Além disso, o pH da urina pode ser elevado por estados de acidose tubular renal (ATR) ou infecções graves do trato urinário Proteus bactérias.

Na maioria dos ensaios clínicos, foram excluídos pacientes com infarto do miocárdio recente, insuficiência cardíaca congestiva não compensada (NYHA III-IV) ou hipertensão não controlada. Como conseqüência, apenas dados limitados estão disponíveis e os pacientes com essas condições devem ser supervisionados de perto.

AVISO

Incluído como parte do PRECAUÇÕES seção.

PRECAUÇÕES

Condições geniturinárias

As condições que aumentam o pH da urina podem diminuir a eliminação urinária de memantina, resultando em níveis plasmáticos aumentados de memantina.

Informações de aconselhamento ao paciente

Aconselhe o paciente a ler a rotulagem do paciente aprovada pela FDA (Informações do Paciente).

• Para garantir o uso seguro e eficaz do NAMENDA XR, as informações e instruções fornecidas na seção de informações do paciente devem ser discutidas com pacientes e cuidadores.
• Instrua pacientes e cuidadores a tomar NAMENDA XR apenas uma vez por dia, conforme prescrito.
• Instrua pacientes e cuidadores que as cápsulas de NAMENDA XR sejam engolidas inteiras. Alternativamente, as cápsulas NAMENDA XR podem ser abertas e aspergidas em molho de maçã e todo o conteúdo deve ser consumido. As cápsulas não devem ser divididas, mastigadas ou esmagadas.
• Avise os pacientes para não usar cápsulas de NAMENDA XR danificadas ou que apresentem sinais de adulteração.
• Se um paciente perder uma dose única de NAMENDA XR, esse paciente não deve dobrar na próxima dose. A próxima dose deve ser tomada conforme programado. Se um paciente não tomar NAMENDA XR por vários dias, a dosagem não deve ser retomada sem consultar o profissional de saúde desse paciente.
• Informe pacientes e cuidadores que o NAMENDA XR pode causar dor de cabeça, diarréia e tontura.

Toxicologia Não Clínica

Carcinogênese, Mutagênese, Comprometimento de Fertilidade

Não houve evidência de carcinogenicidade em um estudo oral de 113 semanas em camundongos em doses de até 40 mg / kg / dia (7 vezes a dose máxima humana recomendada [MRHD] em mg / m²). Também não houve evidência de carcinogenicidade em ratos administrados por via oral até 40 mg / kg / dia por 71 semanas, seguidos por 20 mg / kg / dia (14 e 7 vezes o MRHD em mg / m², respectivamente) até 128 semanas .

A memantina não produziu evidência de potencial genotóxico quando avaliada no in vitro S. typhimurium ou E. coli ensaio de mutação reversa, an in vitro teste de aberração cromossômica em linfócitos humanos, um ensaio citogenético in vivo para danos cromossômicos em ratos e o ensaio de micronúcleos de camundongo in vivo. Os resultados foram ambíguos em um in vitro ensaio de mutação genética usando células V79 de hamster chinês.

Não foi observado comprometimento da fertilidade ou desempenho reprodutivo em ratos administrados até 18 mg / kg / dia (6 vezes o MRHD em mg / m²) por via oral a partir de 14 dias antes do acasalamento por gestação e lactação em mulheres ou por 60 dias antes do acasalamento em homens.

Use em populações específicas

Gravidez

Categoria de gravidez B

Não há estudos adequados e bem controlados de memantina em mulheres grávidas. O NAMENDA XR deve ser utilizado durante a gravidez apenas se o benefício potencial justificar o risco potencial para o feto.

A memantina administrada por via oral a ratos prenhes e coelhos prenhes durante o período de organogênese não foi teratogênica até as doses mais altas testadas (18 mg / kg / dia em ratos e 30 mg / kg / dia em coelhos, que são 6 e 21 vezes, respectivamente , a dose humana máxima recomendada [MRHD] em mg / m²).

Ligeira toxicidade materna, diminuição do peso dos filhotes e aumento da incidência de vértebras cervicais não oficadas foram observados em uma dose oral de 18 mg / kg / dia em um estudo em que ratos receberam memantina oral iniciando o pré-acasalamento e continuando no período pós-parto . Ligeira toxicidade materna e diminuição do peso dos filhotes também foram observados nessa dose em um estudo em que ratos foram tratados desde o dia 15 da gestação até o período pós-parto. A dose sem efeito para esses efeitos foi de 6 mg / kg, o que é 2 vezes o MRHD em mg / m².

Mães de enfermagem

Não se sabe se a memantina é excretada no leite humano. Como muitos medicamentos são excretados no leite humano, deve-se ter cautela quando Namenda XR é administrado a uma mãe que amamenta.

Uso pediátrico

Segurança e eficácia em pacientes pediátricos não foram estabelecidas.

A memantina falhou em demonstrar eficácia em dois estudos clínicos controlados por 12 semanas de 578 pacientes pediátricos com idades entre 6 e 12 anos com distúrbios do espectro do autismo (TEA), incluindo o distúrbio de Asperger e o Transtorno de Desenvolvimento Pervasivo - Não Especificado de Caso contrário (PDD-NOS). A memantina não foi estudada em pacientes pediátricos com menos de 6 anos de idade ou mais de 12 anos de idade. O tratamento com memantina foi iniciado em 3 mg / dia e a dose foi aumentada para a dose alvo (com base no peso) na semana 6. Doses orais de cápsulas de liberação prolongada de memantina 3, 6, 9 ou 15 mg foram administradas uma vez ao dia a pacientes com pesos <20 kg, 20-39 kg, 40-59 kg e ≥ 60 kg, respectivamente.

Em um estudo paralelo randomizado, duplo-cego e controlado por placebo, de 12 semanas (Estudo A) em pacientes com autismo, não houve diferença estatisticamente significativa na pontuação bruta total da Escala de Responsividade Social (SRS) entre pacientes randomizados para memantina (n = 54) e aqueles randomizados para placebo (n = 53). Em um estudo de abstinência randomizada enriquecido com respondedor de 12 semanas (Estudo B) em 471 pacientes com TEA, não houve diferença estatisticamente significativa na perda das taxas de resposta terapêutica entre pacientes randomizados para permanecer em memantina em dose completa (n = 153) e aqueles randomizados para mudar para placebo (n = 158).

O perfil geral de segurança da memantina em pacientes pediátricos era geralmente consistente com o perfil de segurança conhecido em adultos.

No Estudo A, as reações adversas no grupo memantina (n = 56) que foram relatadas em pelo menos 5% dos pacientes e duas vezes no grupo placebo (N = 58) estão listadas na Tabela 2 :

Tabela 2: Estudo de reações adversas comumente relatadas com frequência ≥ 5% e duas vezes na placebo

As reações adversas relatadas em pelo menos 5% dos pacientes no estudo aberto de 12 a 48 semanas para identificar os respondentes a se inscrever no Estudo B estão listadas na Tabela 3 :

Tabela 3: Estudo de lead-in de rótulo aberto de 12 a 48 semanas para o estudo B Reações adversas comumente relatadas com frequência ≥ 5%

No estudo de abstinência randomizada (Estudo B), a reação adversa em pacientes randomizados para placebo (n = 160) e relatada em pelo menos 5% dos pacientes e duas vezes a do grupo de tratamento com memantina em dose completa (n = 157) foi irritabilidade (5,0% vs 2,5%).

Em um estudo com animais juvenis, ratos juvenis machos e fêmeas receberam memantina (15, 30 e 45 mg / kg / dia) a partir do dia pós-natal (PND) 14 até o PND 70. Os pesos corporais foram reduzidos em 45 mg / kg / dia. Atrasos na maturação sexual foram observados em ratos machos e fêmeas em doses ≥ 30 mg / kg / dia. A memantina induziu lesões neuronais em várias áreas do cérebro em PND 15 e 17 em doses ≥ 30 mg / kg / dia. Toxicidade comportamental (porcentagem decrescente da habituação auditiva do sobressalto) foi observada em animais no grupo de dose de 45 mg / kg / dia. A dose de 15 mg / kg / dia foi considerada o nível de efeito adverso não observado (NOAEL) para este estudo.

Em um segundo estudo de toxicidade em ratos juvenis, ratos juvenis machos e fêmeas receberam memantina (1, 3, 8, 15, 30 e 45 mg / kg / dia) a partir do dia pós-natal (PND) 7 até o PND 70. Devido à mortalidade precoce relacionada à memantina, os grupos de doses de 30 e 45 mg / kg / dia foram encerrados sem avaliação adicional. A memantina induziu apoptose ou degeneração neuronal em várias áreas do cérebro em PND 8, 10 e 17 na dose de 15 mg / kg / dia. O NOAEL para apoptose e degeneração neuronal foi de 8 mg / kg / dia. Toxicidade comportamental (efeitos na atividade motora, habituação auditiva do sobressalto e aprendizado e memória) foi observada em doses ≥ 3 mg / kg / dia durante o tratamento, mas não foi observada após a descontinuação do medicamento. Portanto, a dose de 1 mg / kg / dia foi considerada NOAEL para o efeito neurocomportamental neste estudo.

Uso geriátrico

A maioria das pessoas com doença de Alzheimer tem 65 anos ou mais. No estudo clínico da liberação prolongada de memantina HCl, a idade média dos pacientes foi de aproximadamente 77 anos; mais de 91% dos pacientes tinham 65 anos ou mais, 67% tinham 75 anos ou mais e 14% tinham ou mais de 85 anos de idade. Os dados de eficácia e segurança apresentados na seção de ensaios clínicos foram obtidos nesses pacientes. Não houve diferenças clinicamente significativas na maioria das reações adversas relatadas por grupos de pacientes com idade ≥ 65 anos e <65 anos.

Compromisso renal

Não é necessário ajuste posológico em pacientes com insuficiência renal leve ou moderada. Recomenda-se uma redução da dose em pacientes com insuficiência renal grave.

Compromisso hepático

Não é necessário ajuste posológico em pacientes com insuficiência hepática leve ou moderada. Namenda XR não foi estudado em doentes com compromisso hepático grave.

A doença de Alzeimer moderada a grave geralmente causa comprometimento do desempenho ao dirigir e compromete a capacidade de usar máquinas. Além disso, este medicamento tem influência menor ou moderada na capacidade de dirigir ou usar máquinas, de modo que os pacientes ambulatoriais devem tomar cuidado especial.

A doença de Alzheimer moderada a grave geralmente causa comprometimento do desempenho ao dirigir e compromete a capacidade de usar máquinas. Além disso, a Polmatinee tem influência menor a moderada na capacidade de dirigir e usar máquinas, de modo que pacientes ambulatoriais sejam avisados para tomar cuidados especiais.

A doença de Alzheimer moderada a grave geralmente causa comprometimento do desempenho ao dirigir e compromete a capacidade de usar máquinas. Além disso, a Polmatine tem influência menor ou moderada na capacidade de dirigir e usar máquinas, de modo que pacientes ambulatoriais sejam avisados para tomar cuidados especiais.

Experiência em ensaios clínicos

A polmatina foi avaliada em um estudo duplo-cego controlado por placebo, no qual um total de 676 pacientes com demência moderada a grave do tipo Alzheimer (341 pacientes em Polmatine 28 mg / dia e 335 pacientes em placebo) foram tratados por até 24 semanas.

Como os ensaios clínicos são conduzidos em condições muito variadas, as taxas de reação adversa observadas nos ensaios clínicos de um medicamento não podem ser diretamente comparadas às taxas nos ensaios clínicos de outro medicamento e podem não refletir as taxas observadas na prática.

Reações adversas que levam à descontinuação

No ensaio clínico controlado por placebo de Polmatine, a proporção de pacientes no grupo Polmatine e no grupo placebo que interromperam o tratamento devido a reações adversas foi de 10% e 6%, respectivamente. A reação adversa mais comum que levou à descontinuação do tratamento no grupo Polmatine foi tontura, a uma taxa de 1,5%.

Reações adversas mais comuns

As reações adversas mais comumente observadas em pacientes que administraram Polmatine no ensaio clínico controlado, definidas como aquelas que ocorrem em uma frequência de pelo menos 5% no grupo Polmatine e em uma frequência maior que o placebo, foram dor de cabeça, diarréia e tontura.

A Tabela 1 lista as reações adversas que foram observadas com uma incidência ≥ 2% no grupo Polmatine e ocorreram a uma taxa maior que o placebo.

Tabela 1: Reações adversas observadas com uma frequência ≥ 2% no grupo Polmatine e a uma taxa maior que o placebo

Apreensão

A memantina não foi avaliada sistematicamente em pacientes com um distúrbio convulsivo. Em ensaios clínicos de memantina, ocorreram convulsões em 0,3% dos pacientes tratados com memantina e 0,6% dos pacientes tratados com placebo.

Experiência pós-comercialização

As seguintes reações adversas foram identificadas durante o uso pós-aprovação de memantina.

Como essas reações são relatadas voluntariamente a partir de uma população de tamanho incerto, nem sempre é possível estimar com segurança sua frequência ou estabelecer uma relação causal com a exposição a medicamentos. Essas reações incluem:

Distúrbios do sangue e do sistema linfático : agranulocitose, leucopenia (incluindo neutropenia), pancitopenia, trombocitopenia, púrpura trombocitopênica trombótica.

Distúrbios cardíacos: insuficiência cardíaca congestiva.

Distúrbios gastrointestinais : pancreatite.

Distúrbios hepatobiliares: hepatite.

Distúrbios psiquiátricos : ideação suicida.

Distúrbios renais e urinários : insuficiência renal aguda (incluindo aumento da creatinina e insuficiência renal).

Distúrbios da pele : Síndrome de Stevens Johnson.

Em ensaios clínicos em demência leve a grave, envolvendo 1.784 pacientes tratados com este Polmatine e 1.595 pacientes tratados com placebo, a taxa geral de incidência de reações adversas com este Polmatine não diferiu daqueles com placebo; os eventos adversos foram geralmente de gravidade leve a moderada. As reações adversas que ocorreram com mais frequência com maior incidência neste grupo de medicamentos do que no grupo placebo foram tontura (6,3% vs 5,6%, respectivamente), dor de cabeça (5,2% vs 3,9%), constipação (4,6% vs 2,6%), sonolência (3,4% vs 2,2%) e hipertensão (4,8% vs.

As seguintes reações adversas a medicamentos listadas na tabela abaixo foram acumuladas em estudos clínicos com esta polmatina e desde sua introdução no mercado. Dentro de cada grupo de frequências, efeitos indesejáveis são apresentados em ordem decrescente de gravidade.

As reações adversas são classificadas de acordo com a classe de órgãos do sistema, usando a seguinte convenção: muito comum (> 1/10), comum (> 1/100 a <1/10), incomum (> 1/100 a <1/100), raro (> 1/10.000 a <1/1000), muito raro <0.

¹ Alucinações foram observadas principalmente em pacientes com doença grave de Alzheimer.

² Casos isolados relatados na experiência pós-comercialização.

A doença de Alzheimer tem sido associada a depressão, ideação suicida e suicídio. Na experiência pós-comercialização, estes eventos foram relatados em pacientes tratados com este medicamento.

Relato de suspeitas de reações adversas

A notificação de suspeitas de reações adversas após a autorização do medicamento é importante. Permite a monitorização contínua da relação benefício / risco do medicamento.

Solicita-se aos profissionais de saúde que relatem qualquer suspeita de reação adversa ao sistema nacional de relatórios diretamente através do Yellow Card Scheme, site: www.mhra.gov.uk/yellowcard.

Resumo do perfil de segurança

Em ensaios clínicos em demência leve a grave, envolvendo 1.784 pacientes tratados com Polmatinee e 1.595 pacientes tratados com placebo, a taxa geral de incidência de reações adversas com Polmatinee não diferiu das que receberam placebo; as reações adversas eram geralmente de gravidade leve a moderada. As reações adversas que ocorrem com mais frequência com maior incidência no grupo Polmatinee do que no grupo placebo foram tonturas (6,3% vs 5,6%, respectivamente) dor de cabeça (5,2% vs 3,9%) constipação (4,6% vs 2,6%) sonolência (3,4% vs 2,2%) e hipertensão (4,1% vs 2,8%).

Lista tabulada de reações adversas

As seguintes reações adversas listadas na tabela abaixo foram acumuladas em estudos clínicos com Polmatinee e desde sua introdução no mercado. Dentro de cada grupo de frequências, efeitos indesejáveis são apresentados em ordem decrescente de gravidade.

As reações adversas são classificadas de acordo com a classe de órgãos do sistema, usando a seguinte convenção: muito comum (> 1/10), comum (> 1/100 a <1/10), incomum (> 1/100 a <1/100) , raro (> 1 / 10.000 a <1 / 1.000), muito raro.

¹ Alucinações foram observadas principalmente em pacientes com doença grave de Alzheimer.

² Casos isolados relatados na experiência pós-comercialização.

Descrição das reações adversas selecionadas

A doença de Alzheimer tem sido associada a depressão, ideação suicida e suicídio. Na experiência pós-comercialização, esses eventos foram relatados em pacientes tratados com Polmatinee.

Relato de suspeitas de reações adversas

A notificação de suspeitas de reações adversas após a autorização do medicamento é importante. Permite a monitorização contínua da relação benefício / risco do medicamento. Solicita-se aos profissionais de saúde que relatem qualquer suspeita de reação adversa via site do Yellow Card Scheme: www.mhra.gov.uk/yellowcard.

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Resumo do perfil de segurança

Em ensaios clínicos em demência leve a grave, envolvendo 1.784 pacientes tratados com Polmatine e 1.595 pacientes tratados com placebo, a taxa geral de incidência de reações adversas com Polmatine não diferiu das que receberam placebo; as reações adversas foram geralmente de gravidade leve a moderada. As reações adversas que ocorreram com mais frequência com maior incidência no grupo Polmatine do que no grupo placebo foram tontura (6,3% vs 5,6%, respectivamente), dor de cabeça (5,2% vs 3,9%), constipação (4,6% vs 2,6%), sonolência (3,4% vs 2,2%) e hipertensão (4,8% vs.

Lista tabulada de reações adversas

As seguintes reações adversas listadas na tabela abaixo foram acumuladas em estudos clínicos com Polmatine e desde sua introdução no mercado.

As reações adversas são classificadas de acordo com a classe de órgãos do sistema, usando a seguinte convenção: muito comum (> 1/10), comum (> 1/100 a <1/10), incomum (> 1/100 a <1/100), raro (> 1/10.000 a <1/1000), muito raro <0. Dentro de cada grupo de frequências, efeitos indesejáveis são apresentados em ordem decrescente de gravidade.

¹ Alucinações foram observadas principalmente em pacientes com doença grave de Alzheimer.

² Casos isolados relatados na experiência pós-comercialização.

A doença de Alzheimer tem sido associada a depressão, ideação suicida e suicídio. Na experiência pós-comercialização, essas reações foram relatadas em pacientes tratados com Polmatine.

Relato de suspeitas de reações adversas

A notificação de suspeitas de reações adversas após a autorização do medicamento é importante. Permite a monitorização contínua da relação benefício / risco do medicamento. Solicita-se aos profissionais de saúde que relatem qualquer suspeita de reação adversa por meio do Esquema do Cartão Amarelo. Site: www.mhra.gov.uk/yellowcard

Experiência em ensaios clínicos

O NAMENDA XR foi avaliado em um estudo duplo-cego controlado por placebo, no qual um total de 676 pacientes com demência moderada a grave do tipo Alzheimer (341 pacientes com NAMENDA XR 28 mg / dia e 335 pacientes com placebo) foram tratados por até 24 semanas.

Como os ensaios clínicos são conduzidos em condições muito variadas, as taxas de reação adversa observadas nos ensaios clínicos de um medicamento não podem ser diretamente comparadas às taxas nos ensaios clínicos de outro medicamento e podem não refletir as taxas observadas na prática.

Reações adversas que levam à descontinuação

No ensaio clínico controlado por placebo de NAMENDA XR, a proporção de pacientes no grupo NAMENDA XR e no grupo placebo que interromperam o tratamento devido a reações adversas foi de 10% e 6%, respectivamente. A reação adversa mais comum que levou à descontinuação do tratamento no grupo NAMENDA XR foi tontura, a uma taxa de 1,5%.

Reações adversas mais comuns

As reações adversas mais comumente observadas em pacientes que administraram NAMENDA XR no ensaio clínico controlado, definidas como aquelas que ocorrem com uma frequência de pelo menos 5% no grupo NAMENDA XR e com uma frequência maior que o placebo, foram dor de cabeça, diarréia e tontura.

A Tabela 1 lista as reações adversas que foram observadas com uma incidência ≥ 2% no grupo NAMENDA XR e ocorreram a uma taxa maior que o placebo.

Tabela 1: Reações adversas observadas com uma frequência ≥ 2% no grupo NAMENDA XR e a uma taxa maior que o placebo

Apreensão

A memantina não foi avaliada sistematicamente em pacientes com um distúrbio convulsivo. Em ensaios clínicos de memantina, ocorreram convulsões em 0,3% dos pacientes tratados com memantina e 0,6% dos pacientes tratados com placebo.

Experiência pós-comercialização

As seguintes reações adversas foram identificadas durante o uso pós-aprovação de memantina.

Como essas reações são relatadas voluntariamente a partir de uma população de tamanho incerto, nem sempre é possível estimar com segurança sua frequência ou estabelecer uma relação causal com a exposição a medicamentos. Essas reações incluem:

Distúrbios do sangue e do sistema linfático : agranulocitose, leucopenia (incluindo neutropenia), pancitopenia, trombocitopenia, púrpura trombocitopênica trombótica.

Distúrbios cardíacos: insuficiência cardíaca congestiva.

Distúrbios gastrointestinais : pancreatite.

Distúrbios hepatobiliares: hepatite.

Distúrbios psiquiátricos : ideação suicida.

Distúrbios renais e urinários : insuficiência renal aguda (incluindo aumento da creatinina e insuficiência renal).

Distúrbios da pele : Síndrome de Stevens Johnson.

Sinais e sintomas que acompanham a superdosagem com outras formulações de memantina em ensaios clínicos e a partir de experiências de marketing em todo o mundo, sozinho ou em combinação com outras drogas e / ou álcool, inclua agitação, astenia, bradicardia, confusão, coma, tontura, Alterações de ECG, aumento da pressão arterial, letargia, perda de consciência, psicose, inquietação, movimento lento, sonolência, estupor, marcha instável, alucinações visuais, vertigem, vômito, e fraqueza. A maior ingestão conhecida de memantina em todo o mundo foi de 2 gramas em um indivíduo que tomou memantina em conjunto com medicamentos antidiabéticos não especificados. Essa pessoa experimentou coma, diplopia e agitação, mas posteriormente se recuperou.

Um paciente que participou de um ensaio clínico de Polmatine involuntariamente tomou 112 mg de Polmatine diariamente por 31 dias e experimentou um ácido úrico sérico elevado, fosfatase alcalina sérica elevada e baixa contagem de plaquetas. O resultado fatal foi muito raramente relatado com memantina, e a relação com a memantina não era clara.

Como as estratégias para o gerenciamento de overdose estão em constante evolução, é aconselhável entrar em contato com um centro de controle de intoxicações para determinar as recomendações mais recentes para o gerenciamento de uma overdose de qualquer medicamento. Como em qualquer caso de sobredosagem, medidas gerais de suporte devem ser utilizadas e o tratamento deve ser sintomático.

A eliminação da memantina pode ser aumentada pela acidificação da urina.

Somente a experiência limitada com sobredosagem está disponível em estudos clínicos e experiência pós-comercialização.

Sintomas:

Overdoses relativamente grandes (200 mg e 105 mg / dia por 3 dias, respectivamente) foram associadas apenas a sintomas de cansaço, fraqueza e / ou diarréia ou nenhum sintoma. Nos casos de sobredosagem abaixo de 140 mg ou dose desconhecida, os pacientes revelaram sintomas do sistema nervoso central (confusão, sonolência, sonolência, vertigem, agitação, agressão, alucinação e distúrbio da marcha) e / ou de origem gastrointestinal (vômito e diarréia).

No caso mais extremo de sobredosagem, o paciente sobreviveu à ingestão oral de um total de 2000 mg de memantina com efeitos no sistema nervoso central (coma por 10 dias e, posteriormente, diplopia e agitação). O paciente recebeu tratamento sintomático e plasmaférese. O paciente se recuperou sem sequelas permanentes.

Em outro caso de uma grande overdose, o paciente também sobreviveu e se recuperou. O paciente recebeu 400 mg de memantina por via oral. O paciente apresentou sintomas do sistema nervoso central, como inquietação, psicose, alucinações visuais, proconvulsividade, sonolência, estupor e inconsciência.

Tratamento:

Em caso de sobredosagem, o tratamento deve ser sintomático. Nenhum antídoto específico para intoxicação ou overdose está disponível. Procedimentos clínicos padrão para remover o material da substância ativa, p. lavagem gástrica, carbo medicinalis (interrupção de potencial recirculação entero-hepática), acidificação da urina, diurese forçada devem ser usadas conforme apropriado.

No caso de sinais e sintomas de superestimulação geral do sistema nervoso central (SNC), deve-se considerar um tratamento clínico sintomático cuidadoso.

Somente a experiência limitada com sobredosagem está disponível em estudos clínicos e experiência pós-comercialização.

Sintomas: Sobredosagens grandes relativas (200 mg e 105 mg / dia por 3 dias, respectivamente) foram associadas a apenas sintomas de cansaço, fraqueza e / ou diarréia ou nenhum sintoma. Nos casos de sobredosagem abaixo de 140 mg ou dose desconhecida, os pacientes revelaram sintomas do sistema nervoso central (confusão, sonolência, sonolência, vertigem, agitação, agressão, alucinação e distúrbio da marcha) e / ou de origem gastrointestinal (vômito e diarréia).

No caso mais extremo de sobredosagem, o paciente sobreviveu à ingestão oral de um total de 2.000 mg de polmatinee com efeitos no sistema nervoso central (coma por 10 dias e, posteriormente, diplopia e agitação). O paciente recebeu tratamento sintomático e plasmaférese. O paciente se recuperou sem sequelas permanentes.

Em outro caso de uma grande overdose, o paciente também sobreviveu e se recuperou. O paciente recebeu 400 mg de polmatinee por via oral. O paciente apresentou sintomas do sistema nervoso central, como inquietação, psicose, alucinações visuais, proconvulsividade, sonolência, estupor e inconsciência.

Tratamento: Em caso de sobredosagem, o tratamento deve ser sintomático. Nenhum antídoto específico para intoxicação ou overdose está disponível. Procedimentos clínicos padrão para remover o material da substância ativa, p. lavagem gástrica, carbomedicinalis (interrupção de potencial recirculação entero-hepática), acidificação da urina, diurese forçada devem ser usadas conforme apropriado.

No caso de sinais e sintomas de superestimulação geral do sistema nervoso central (SNC), deve-se considerar um tratamento clínico sintomático cuidadoso.

Somente a experiência limitada com sobredosagem está disponível em estudos clínicos e experiência pós-comercialização.

Sintomas

Sobredosagens grandes relativas (200 mg e 105 mg / dia por 3 dias, respectivamente) foram associadas apenas a sintomas de cansaço, fraqueza e / ou diarréia ou nenhum sintoma. Nos casos de sobredosagem abaixo de 140 mg ou dose desconhecida, os pacientes revelaram sintomas do sistema nervoso central (confusão, sonolência, sonolência, vertigem, agitação, agressão, alucinação e distúrbio da marcha) e / ou de origem gastrointestinal (vômito e diarréia).

No caso mais extremo de sobredosagem, o paciente sobreviveu à ingestão oral de um total de 2000 mg de memantina com efeitos no sistema nervoso central (coma por 10 dias e, posteriormente, diplopia e agitação). O paciente recebeu tratamento sintomático e plasmaférese. O paciente se recuperou sem sequelas permanentes.

Em outro caso de uma grande overdose, o paciente também sobreviveu e se recuperou. O paciente recebeu 400 mg de memantina por via oral. O paciente apresentou sintomas do sistema nervoso central, como inquietação, psicose, alucinações visuais, proconvulsividade, sonolência, estupor e inconsciência.

Tratamento

Em caso de sobredosagem, o tratamento deve ser sintomático. Nenhum antídoto específico para intoxicação ou overdose está disponível. Procedimentos clínicos padrão para remover o material da substância ativa, p. lavagem gástrica, carbo medicinalis (interrupção de potencial recirculação entero-hepática), acidificação da urina, diurese forçada devem ser usadas conforme apropriado.

No caso de sinais e sintomas de superestimulação geral do sistema nervoso central (SNC), deve-se considerar um tratamento clínico sintomático cuidadoso.

Sinais e sintomas que acompanham a superdosagem com outras formulações de memantina em ensaios clínicos e a partir de experiências de marketing em todo o mundo, sozinho ou em combinação com outras drogas e / ou álcool, inclua agitação, astenia, bradicardia, confusão, coma, tontura, Alterações de ECG, aumento da pressão arterial, letargia, perda de consciência, psicose, inquietação, movimento lento, sonolência, estupor, marcha instável, alucinações visuais, vertigem, vômito, e fraqueza. A maior ingestão conhecida de memantina em todo o mundo foi de 2 gramas em um indivíduo que tomou memantina em conjunto com medicamentos antidiabéticos não especificados. Essa pessoa experimentou coma, diplopia e agitação, mas posteriormente se recuperou.

Um paciente que participou de um ensaio clínico NAMENDA XR involuntariamente tomou 112 mg de NAMENDA XR diariamente por 31 dias e experimentou um ácido úrico sérico elevado, fosfatase alcalina sérica elevada e baixa contagem de plaquetas. O resultado fatal foi muito raramente relatado com memantina, e a relação com a memantina não era clara.

Como as estratégias para o gerenciamento de overdose estão em constante evolução, é aconselhável entrar em contato com um centro de controle de intoxicações para determinar as recomendações mais recentes para o gerenciamento de uma overdose de qualquer medicamento. Como em qualquer caso de sobredosagem, medidas gerais de suporte devem ser utilizadas e o tratamento deve ser sintomático.

A eliminação da memantina pode ser aumentada pela acidificação da urina.

A memantina é bem absorvida após administração oral e possui farmacocinética linear no intervalo de doses terapêuticas. É excretado predominantemente inalterado na urina e tem uma meia-vida de eliminação terminal de cerca de 60 a 80 horas. Num estudo que comparou 28 mg uma vez ao dia de Polmatina a 10 mg duas vezes ao dia de NAMENDA, os valores de Cmax e AUC0-24 foram 48% e 33% superiores para o regime de dosagem de XR, respectivamente.

Absorção

Após administração de doses múltiplas de Polmatine, as concentrações máximas de memantina ocorrem cerca de 9 a 12 horas após a dose. Não há diferença na absorção de Polmatine quando a cápsula é tomada intacta ou quando o conteúdo é aspergido em molho de maçã.

Não há diferença na exposição à memantina, com base na Cmax ou na AUC, para a Polmatina, independentemente de esse medicamento ser administrado com alimentos ou com o estômago vazio. No entanto, as concentrações plasmáticas máximas são atingidas cerca de 18 horas após a administração com alimentos versus aproximadamente 25 horas após a administração com o estômago vazio.

Distribuição

O volume médio de distribuição de memantina é de 9 a 11 L / kg e a ligação às proteínas plasmáticas é baixa (45%).

Metabolismo

A memantina sofre metabolismo hepático parcial. O sistema enzimático microssomal hepático CYP450 não desempenha um papel significativo no metabolismo da memantina.

Eliminação

A memantina é excretada predominantemente na urina, inalterada e tem uma meia-vida de eliminação terminal de cerca de 60 a 80 horas. Cerca de 48% do medicamento administrado é excretado inalterado na urina; o restante é convertido principalmente em três metabólitos polares que possuem atividade antagônica mínima do receptor NMDA: o conjugado N-glucuronídeo, 6hidroxi memantina e memantina 1-nitroso-desaminada. Um total de 74% da dose administrada é excretado como a soma do medicamento original e do conjugado N-glucuronídeo. A depuração renal envolve secreção tubular ativa moderada pela reabsorção tubular dependente do pH.

Absorção:

A memantina tem uma biodisponibilidade absoluta de aproximadamente 100%. _tmax é entre 3 e 8 horas. Não há indicação de que os alimentos influenciem a absorção da memantina.

Distribuição:

Doses diárias de 20 mg levam a concentrações plasmáticas de memantina no estado estacionário variando de 70 a 150 ng / ml (0,5 -1 µmol) com grandes variações interindividuais. Quando doses diárias de 5 a 30 mg foram administradas, foi calculada uma razão média de líquido cefalorraquidiano (LCR) / soro de 0,52. O volume de distribuição é de cerca de 10 l / kg. Cerca de 45% da memantina está ligada às proteínas plasmáticas.

Biotransformação:

No homem, cerca de 80% do material circulante relacionado à memantina está presente como composto original. Os principais metabólitos humanos são N-3,5-dimetil-gludantano, a mistura isomérica de 4- e 6-hidroxi-memantina e 1-nitroso-3,5-dimetil-adamantano. Nenhum desses metabólitos exibe atividade antagônica ao NMDA. Nenhum metabolismo catalisado pelo citocromo P 450 foi detectado in vitro.

Em um estudo usando administração oral ¹⁴Comementina C, uma média de 84% da dose foi recuperada em 20 dias, mais de 99% sendo excretada por via renal.

Eliminação:

A memantina é eliminada de maneira monoexponencial com um terminal de 60 a 100 horas. Em voluntários com função renal normal, depuração total (Cl_tot) é de 170 ml / min / 1,73 m² e parte da depuração renal total é alcançada por secreção tubular.

O manuseio renal também envolve reabsorção tubular, provavelmente mediada por proteínas de transporte de cátions. A taxa de eliminação renal da memantina em condições de urina alcalina pode ser reduzida em um fator de 7 a 9. A alcalização da urina pode resultar de alterações drásticas na dieta, p. de um carnívoro a uma dieta vegetariana ou da ingestão maciça de tampões gástricos alcalinizantes.

Linearidade:

Estudos em voluntários demonstraram farmacocinética linear no intervalo de doses de 10 a 40 mg.

Relação farmacocinética / farmacodinâmica :

Na dose de memantina de 20 mg por dia, os níveis de líquido cefalorraquidiano (LCR) correspondem ao k_i-valor (k_i = constante de inibição) da memantina, que é de 0,5 µmol no córtex frontal humano.

Absorção:

A polmatinê tem uma biodisponibilidade absoluta de aproximadamente 100%. t_máx é entre 3 e 8 horas. Não há indicação de que os alimentos influenciem a absorção da polmatinee.

Distribuição:

Doses diárias de 20 mg levam a concentrações plasmáticas de polmatina no estado estacionário variando de 70-150 ng / ml (0,5-1Î1⁄4mol) com grandes variações interindividuais. Quando doses diárias de 5-30 mg foram administradas, foi calculada uma razão média de líquido cefalorraquidiano (LCR) / soro de 0,52. O volume de distribuição é de cerca de 10 l / kg. Cerca de 45% da polmatinê está ligada às proteínas plasmáticas.

Biotransformação:

No homem, cerca de 80% do material circulante relacionado à polmatinê está presente como composto original. Os principais metabólitos humanos são N-3,5-dimetil-gludantano, a mistura isomérica de 4 e 6-hidroxi-polmatinê e 1-nitroso-3,5-dimetil-adamantano. Nenhum desses metabólitos exibe atividade antagônica ao NMDA. Nenhum metabolismo catalisado pelo citocromo P 450 foi detectado in vitro.

Em um estudo usando administração oral ¹⁴Polmatinê C, uma média de 84% da dose foi recuperada em 20 dias, mais de 99% sendo excretada por via renal.

Eliminação:

A polmatinê é eliminada de maneira monoexponencial com um terminal t_½ de 60-100 horas. Em voluntários com função renal normal, depuração total (Cl_tot) é de 170 ml / min / 1,73 m² e parte da depuração renal total é alcançada por secreção tubular.

O manuseio renal também envolve reabsorção tubular, provavelmente mediada por proteínas de transporte de cátions. A taxa de eliminação renal da polmatinee em condições de urina alcalina pode ser reduzida em um fator de 7-9. A alcalização da urina pode resultar de alterações drásticas na dieta, p. de um carnívoro a uma dieta vegetariana ou da ingestão maciça de tampões gástricos alcalinizantes.

Linearidade:

Estudos em voluntários demonstraram farmacocinética linear no intervalo de doses de 10-40 mg.

Relação farmacocinética / farmacodinâmica : Na dose de Polmatinee de 20 mg por dia, os níveis de LCR correspondem ao k_i-valor (k_i = constante de inibição) da polmatina, que é de 0,5 Î1⁄4mol no córtex frontal humano.

Absorção

A memantina tem uma biodisponibilidade absoluta de aproximadamente 100%. T_máx é entre 3 e 8 horas. Não há indicação de que os alimentos influenciem a absorção da memantina.

Distribuição

Doses diárias de 20 mg levam a concentrações plasmáticas de memantina no estado estacionário variando de 70 a 150 ng / ml (0,5 - 1 µmol) com grandes variações interindividuais. Quando doses diárias de 5 a 30 mg foram administradas, foi calculada uma razão média de líquido cefalorraquidiano (LCR) / soro de 0,52. O volume de distribuição é de cerca de 10 l / kg. Cerca de 45% da memantina está ligada às proteínas plasmáticas.

Biotransformação

No homem, cerca de 80% do material circulante relacionado à memantina está presente como composto original. Os principais metabólitos humanos são N-3,5-dimetil-gludantano, a mistura isomérica de 4- e 6-hidroxi-memantina e 1-nitroso-3,5-dimetil-adamantano. Nenhum desses metabólitos exibe atividade antagônica ao NMDA. Nenhum metabolismo catalisado pelo citocromo P 450 foi detectado in vitro.

Em um estudo usando administração oral ¹⁴Comementina C, uma média de 84% da dose foi recuperada em 20 dias, mais de 99% sendo excretada por via renal.

Eliminação

A memantina é eliminada de maneira monoexponencial com um terminal t_½ de 60 a 100 horas. Em voluntários com função renal normal, depuração total (Cl_tot) é de 170 ml / min / 1,73 m² e parte da depuração renal total é alcançada por secreção tubular.

O manuseio renal também envolve reabsorção tubular, provavelmente mediada por proteínas de transporte de cátions. A taxa de eliminação renal da memantina em condições de urina alcalina pode ser reduzida em um fator de 7 a 9. A alcalização da urina pode resultar de alterações drásticas na dieta, p. de um carnívoro a uma dieta vegetariana ou da ingestão maciça de tampões gástricos alcalinizantes.

Linearidade

Estudos em voluntários demonstraram farmacocinética linear no intervalo de doses de 10 a 40 mg.

Relação farmacocinética / farmacodinâmica

Na dose de memantina de 20 mg por dia, os níveis de LCR correspondem ao k_i-valor (k_i = constante de inibição) da memantina, que é de 0,5 µmol no córtex frontal humano.

A memantina é bem absorvida após administração oral e possui farmacocinética linear no intervalo de doses terapêuticas. É excretado predominantemente inalterado na urina e tem uma meia-vida de eliminação terminal de cerca de 60 a 80 horas. Num estudo que comparou 28 mg uma vez ao dia NAMENDA XR a 10 mg duas vezes ao dia NAMENDA, os valores de Cmax e AUC0-24 foram 48% e 33% superiores para o regime de dosagem de XR, respectivamente.

Absorção

Após administração de doses múltiplas de NAMENDA XR, as concentrações máximas de memantina ocorrem cerca de 9 a 12 horas após a dose. Não há diferença na absorção do NAMENDA XR quando a cápsula é tomada intacta ou quando o conteúdo é polvilhado em molho de maçã.

Não há diferença na exposição à memantina, com base na Cmax ou na AUC, para o NAMENDA XR, independentemente de esse medicamento ser administrado com alimentos ou com o estômago vazio. No entanto, as concentrações plasmáticas máximas são atingidas cerca de 18 horas após a administração com alimentos versus aproximadamente 25 horas após a administração com o estômago vazio.

Distribuição

O volume médio de distribuição de memantina é de 9 a 11 L / kg e a ligação às proteínas plasmáticas é baixa (45%).

Metabolismo

A memantina sofre metabolismo hepático parcial. O sistema enzimático microssomal hepático CYP450 não desempenha um papel significativo no metabolismo da memantina.

Eliminação

A memantina é excretada predominantemente na urina, inalterada e tem uma meia-vida de eliminação terminal de cerca de 60 a 80 horas. Cerca de 48% do medicamento administrado é excretado inalterado na urina; o restante é convertido principalmente em três metabólitos polares que possuem atividade antagônica mínima do receptor NMDA: o conjugado N-glucuronídeo, 6hidroxi memantina e memantina 1-nitroso-desaminada. Um total de 74% da dose administrada é excretado como a soma do medicamento original e do conjugado N-glucuronídeo. A depuração renal envolve secreção tubular ativa moderada pela reabsorção tubular dependente do pH.

Em estudos de curto prazo em ratos, a memantina, como outros antagonistas da NMDA, induziu vacuolização e necrose neuronais (lesões de Olney) somente após doses que levaram a concentrações séricas máximas muito altas. Ataxia e outros sinais pré-clínicos precederam a vacuolização e necrose. Como os efeitos não foram observados em estudos de longo prazo em roedores nem em não roedores, a relevância clínica desses achados é desconhecida.

Alterações oculares foram observadas inconsistentemente em estudos de toxicidade de dose repetida em roedores e cães, mas não em macacos. Exames oftalmoscópicos específicos em estudos clínicos com memantina não revelaram alterações oculares.

Fosfolipidose em macrófagos pulmonares devido ao acúmulo de memantina em lisossomos foi observada em roedores. Este efeito é conhecido por outros medicamentos com propriedades anfifílicas catiônicas. Existe uma possível relação entre esse acúmulo e a vacuolização observada nos pulmões. Este efeito foi observado apenas em altas doses em roedores. A relevância clínica desses achados é desconhecida.

Nenhuma genotoxicidade foi observada após o teste de memantina em ensaios padrão. Não havia evidência de carcinogenicidade em estudos ao longo da vida em camundongos e ratos. A memantina não era teratogênica em ratos e coelhos, mesmo em doses tóxicas para a mãe, e nenhum efeito adverso da memantina foi observado na fertilidade. Em ratos, a redução do crescimento fetal foi observada em níveis de exposição idênticos ou ligeiramente superiores aos da exposição humana.

Em estudos de curto prazo em ratos, a polmatina, como outros antagonistas da NMDA, induziu vacuolização neuronal e necrose (lesões de Olney) somente após doses que levaram a concentrações séricas máximas muito altas. Ataxia e outros sinais pré-clínicos precederam a vacuolização e necrose. Como os efeitos não foram observados em estudos de longo prazo em roedores nem em não roedores, a relevância clínica desses achados é desconhecida.

Alterações oculares foram observadas inconsistentemente em estudos de toxicidade de dose repetida em roedores e cães, mas não em macacos. Exames oftalmoscópicos específicos em estudos clínicos com Polmatinee não revelaram alterações oculares.

Fosfolipidose em macrófagos pulmonares devido ao acúmulo de polmatina em lisossomos foi observada em roedores. Este efeito é conhecido por outras substâncias ativas com propriedades anfifílicas catiônicas. Existe uma possível relação entre esse acúmulo e a vacuolização observada nos pulmões. Este efeito foi observado apenas em altas doses em roedores. A relevância clínica desses achados é desconhecida.

Nenhuma genotoxicidade foi observada após o teste de Polmatinee em ensaios padrão. Não havia evidência de carcinogenicidade em estudos ao longo da vida em camundongos e ratos. A polmatinê não era teratogênica em ratos e coelhos, mesmo em doses tóxicas para a mãe, e nenhum efeito adverso da polmatinê foi observado na fertilidade. Em ratos, a redução do crescimento fetal foi observada em níveis de exposição idênticos ou ligeiramente superiores aos da exposição humana.

Em estudos de curto prazo em ratos, a memantina, como outros antagonistas da NMDA, induziu vacuolização neuronal e necrose (lesões de Olney) somente após doses que levaram a concentrações séricas máximas muito altas. Ataxia e outros sinais pré-clínicos precederam a vacuolização e necrose. Como os efeitos não foram observados em estudos de longo prazo em roedores nem em não roedores, a relevância clínica desses achados é desconhecida.

Alterações oculares foram observadas inconsistentemente em estudos de toxicidade de dose repetida em roedores e cães, mas não em macacos. Exames oftalmoscópicos específicos em estudos clínicos com memantina não revelaram alterações oculares.

Fosfolipidose em macrófagos pulmonares devido ao acúmulo de memantina em lisossomos foi observada em roedores. Este efeito é conhecido por outras substâncias ativas com propriedades anfifílicas catiônicas. Existe uma possível relação entre esse acúmulo e a vacuolização observada nos pulmões. Este efeito foi observado apenas em altas doses em roedores. A relevância clínica desses achados é desconhecida.

Nenhuma genotoxicidade foi observada após o teste de memantina em ensaios padrão. Não havia evidência de carcinogenicidade em estudos ao longo da vida em camundongos e ratos. A memantina não era teratogênica em ratos e coelhos, mesmo em doses tóxicas para a mãe, e nenhum efeito adverso da memantina foi observado na fertilidade. Em ratos, a redução do crescimento fetal foi observada em níveis de exposição idênticos ou ligeiramente superiores aos da exposição humana.