Paracefan

A liberação prolongada de KAPVAY® (cloridrato de clonidina) é indicada para o tratamento do transtorno do déficit de atenção e hiperatividade (TDAH) como monoterapia e como terapia adjuvante a medicamentos estimulantes.

Informações gerais sobre dosagem

KAPVAY é um comprimido de liberação prolongada a ser tomado por via oral com ou sem alimentos. Engula os comprimidos inteiros. Não esmague, mastigue ou quebre os comprimidos, pois isso aumentará a taxa de liberação de clonidina.

Devido à falta de dados controlados de ensaios clínicos e diferentes perfis farmacocinéticos, não é recomendada a substituição do KAPVAY por outros produtos de clonidina em mg por mg.

Seleção de dose

A dose de KAPVAY, administrada em monoterapia ou como terapia adjuvante a um psicoestimulante, deve ser individualizada de acordo com as necessidades terapêuticas e a resposta do paciente. A dose deve ser iniciada com um comprimido de 0,1 mg na hora de dormir, e a dose diária deve ser ajustada em incrementos de 0,1 mg / dia em intervalos semanais até que a resposta desejada seja alcançada. As doses devem ser tomadas duas vezes ao dia, com uma dose dividida igual ou superior sendo administrada na hora de dormir (consulte a Tabela 1).

Tabela 1: Orientação de dosagem do KAPVAY

Doses de KAPVAY superiores a 0,4 mg / dia (0,2 mg duas vezes ao dia) não foram avaliadas em ensaios clínicos para o TDAH e não são recomendadas.

Quando o KAPVAY está sendo adicionado a um psicoestimulante, a dose do psicoestimulante pode ser ajustada dependendo da resposta do paciente ao KAPVAY

Descontinuação

Ao interromper o KAPVAY, a dose diária total deve ser reduzida em decréscimos não superiores a 0,1 mg a cada 3 a 7 dias para evitar a hipertensão rebote.

Doses perdidas

Se os pacientes perderem uma dose de KAPVAY, devem pular essa dose e tomar a próxima dose conforme programado. Não tome mais do que a quantidade diária total prescrita de KAPVAY em qualquer período de 24 horas.

KAPVAY está contra-indicado em pacientes com histórico de reação de hipersensibilidade à clonidina. As reações incluíram erupção cutânea generalizada, urticária e angioedema.

AVISO

Incluído como parte do PRECAUÇÕES seção.

PRECAUÇÕES

Hipotensão / Bradicardia

O tratamento com KAPVAY pode causar reduções relacionadas à dose na pressão arterial e na frequência cardíaca. Meça a frequência cardíaca e a pressão arterial antes do início da terapia, após o aumento da dose e periodicamente durante a terapia. Titule KAPVAY lentamente em pacientes com histórico de hipotensão e com condições subjacentes que podem ser agravadas por hipotensão e bradicardia; por exemplo.bloqueio cardíaco, bradicardia, doença cardiovascular, doença vascular, doença cerebrovascular ou insuficiência renal crônica. Em pacientes com histórico de síncope ou com uma condição que os predispõe à síncope, como hipotensão, hipotensão ortostática, bradicardia ou desidratação, aconselhe os pacientes a evitar ficar desidratado ou superaquecido. Monitore a pressão arterial e a freqüência cardíaca e ajuste as dosagens de acordo com os pacientes tratados concomitantemente com anti-hipertensivos ou outros medicamentos que possam reduzir a pressão arterial ou a freqüência cardíaca ou aumentar o risco de síncope.

Sedação e sonolência

Sonolência e sedação foram comumente relatadas reações adversas em estudos clínicos. Em pacientes que completaram 5 semanas de terapia em um estudo controlado em monoterapia pediátrica em dose fixa, 31% dos pacientes tratados com 0,4 mg / dia e 38% tratados com 0,2 mg / dia versus 4% dos pacientes tratados com placebo relataram sonolência como um evento adverso. Em pacientes que completaram 5 semanas de terapia em um estudo controlado de dose pediátrica pediátrica adjuvante a estimulantes, 19% dos pacientes tratados com KAPVAY + estimulante versus 7% tratados com placebo + estimulante relataram sonolência. Antes de usar o KAPVAY com outros depressores ativos centralmente (como fenotiazinas, barbitúricos ou benzodiazepínicos), considere o potencial de efeitos sedativos aditivos. Cuidado com os pacientes contra a operação de equipamentos pesados ou a condução até que eles saibam como respondem ao tratamento com KAPVAY. Aconselhe os pacientes a evitar o uso com álcool.

Hipertensão de rebote

A descontinuação abrupta do KAPVAY pode causar hipertensão rebote. Em adultos com hipertensão, a interrupção repentina do tratamento com formulação de liberação prolongada com cloridrato de clonidina na faixa de 0,2 a 0,6 mg / dia resultou em relatos de dor de cabeça, taquicardia, náusea, rubor, sensação de calor, tontura breve, aperto no peito e ansiedade. Em adultos com hipertensão, a interrupção repentina do tratamento com clonidina de liberação imediata resultou, em alguns casos, em sintomas como nervosismo, agitação, dor de cabeça e tremor acompanhados ou seguidos por um rápido aumento da pressão arterial e concentrações elevadas de catecolamina no plasma .

Não foram realizados estudos avaliando a descontinuação abrupta do KAPVAY em crianças com TDAH; no entanto, para minimizar o risco de hipertensão rebote, reduza gradualmente a dose de KAPVAY em decretos não superiores a 0,1 mg a cada 3 a 7 dias. Os pacientes devem ser instruídos a não interromper a terapia com KAPVAY sem consultar seu médico devido ao risco potencial de efeitos de abstinência.

Reações alérgicas

Em pacientes que desenvolveram sensibilização de contato localizada ao sistema transdérmico de clonidina, a continuação do sistema transdérmico de clonidina ou a substituição da terapia oral com KAPVAY podem estar associadas ao desenvolvimento de uma erupção cutânea generalizada.

Em pacientes que desenvolvem uma reação alérgica do sistema transdérmico de clonidina, a substituição do KAPVAY oral também pode provocar uma reação alérgica (incluindo erupção cutânea generalizada, urticária ou angioedema).

Anormalidades de condução cardíaca

A ação simpatolítica da clonidina pode piorar a disfunção do nó sinusal e o bloqueio atrioventricular (AV), especialmente em pacientes que tomam outros medicamentos simpatolíticos. Houve relatos pós-comercialização de pacientes com anormalidades de condução e / ou tomando outros medicamentos simpatolíticos que desenvolveram bradicardia grave que requer atropina intravenosa, isoproterenol intravenoso e ritmo cardíaco temporário enquanto tomava clonidina. Titule KAPVAY lentamente e monitore sinais vitais com frequência em pacientes com anormalidades de condução cardíaca ou pacientes tratados concomitantemente com outros medicamentos simpatolíticos.

Informações de aconselhamento ao paciente

Aconselhe o paciente a ler o Laboratório de Pacientes aprovado pela FDA (INFORMAÇÃO PATIENTE)

Dosagem e administração

Informe os pacientes que o KAPVAY deve ser engolido inteiro, nunca esmagado, cortado ou mastigado, e pode ser tomado com ou sem alimentos. Ao iniciar o tratamento, forneça instruções de escalada da dose.

Dose perdida

Se os pacientes perderem uma dose de KAPVAY, aconselhe-os a pular a dose e a tomar a próxima dose conforme programado e a não tomar mais do que a quantidade diária total prescrita de KAPVAY em qualquer período de 24 horas.

Hipotensão / Bradicardia

Aconselhe os pacientes que têm histórico de síncope ou podem ter uma condição que os predisponha à síncope, como hipotensão, hipotensão ortostática, bradicardia ou desidratação, para evitar ficar desidratado ou superaquecido.

Sedação e sonolência

Instrua os pacientes a tomar cuidado ao dirigir um carro ou operar máquinas perigosas até que saibam como responderão ao tratamento com KAPVAY. Também aconselhe os pacientes a evitar o uso de KAPVAY com outros depressores ativos centralmente e com álcool.

Hipertensão de rebote

Aconselhe os pacientes a não interromper o KAPVAY abruptamente.

Reações alérgicas

Aconselhe os pacientes a interromper o KAPVAY e procure atendimento médico imediato se ocorrerem sinais ou sintomas de uma reação de hipersensibilidade, como erupção cutânea generalizada, urticária ou angioedema.

Toxicologia Não Clínica

Carcinogênese, mutagênese e comprometimento da fertilidade

A clonidina HCl não era cancerígena quando administrada na dieta de ratos (por até 132 semanas) ou camundongos (por até 78 semanas) em doses de até 1620 (ratos machos), 2040 (ratos fêmeas) ou 2500 (camundongos) mcg / kg / dia. Essas doses são aproximadamente 20, 25 e 15 vezes, respectivamente, a dose máxima humana recomendada (MRHD) de 0,4 mg / dia em mg / m².

Não houve evidência de genotoxicidade no teste de Ames para mutagenicidade ou teste de micronúcleo de camundongo para clastogenicidade.

A fertilidade de ratos machos ou fêmeas não foi afetada por doses de clonidina HCl tão altas quanto 150 mcg / kg / dia (aproximadamente 3 vezes o MRHD em mg / m²). Em um experimento separado, a fertilidade de ratos fêmeas pareceu ser afetada adversamente em doses de 500 e 2000 mcg / kg / dia (10 e 40 vezes o MRHD em mg / m²).

Use em populações específicas

Gravidez

Categoria de gravidez C

Resumo do risco

Não há estudos adequados ou bem controlados com o KAPVAY em mulheres grávidas. Em estudos embrionários em animais, foram observadas reabsorções aumentadas em ratos e camundongos que receberam cloridrato de clonidina oral do implante através da organogênese em 10 e 5 vezes, respectivamente, a dose humana máxima recomendada (MRHD). Não foram observados efeitos embriotóxicos ou teratogênicos em coelhos administrados cloridrato de clonidina oral durante a organogênese em doses até 3 vezes o MRHD. KAPVAY deve ser usado durante a gravidez apenas se o benefício potencial justificar o risco potencial para o feto.

Dados de animais

A administração oral de cloridrato de clonidina a coelhos prenhes durante o período de organogênese embrionária / fetal em doses de até 80 mcg / kg / dia (aproximadamente 3 vezes a dose diária máxima oral recomendada [MRHD] de 0,4 mg / dia em mg / m²) não produziu evidência de potencial teratogênico ou embriotóxico. Em ratos prenhes, no entanto, doses tão baixas quanto 15 mcg / kg / dia (1/3 do MRHD em mg / m²) foram associadas ao aumento de reabsorções em um estudo em que as barragens foram tratadas continuamente a partir de 2 meses antes do acasalamento e durante toda a gestação. O aumento das reabsorções não foi associado ao tratamento na mesma ou em doses mais altas (até 3 vezes o MRHD) quando o tratamento das barragens foi restrito aos dias de gestação 6-15. Foram observados aumentos nas reabsorções em ratos e camundongos a 500 mcg / kg / dia (10 e 5 vezes o MRHD em ratos e camundongos, respectivamente) ou mais quando os animais foram tratados nos dias de gestação 1-14; 500 mcg / kg / dia foi a dose mais baixa empregada neste estudo.

Mães de enfermagem

O cloridrato de clonidina está presente no leite humano. Os benefícios de desenvolvimento e saúde da amamentação devem ser considerados juntamente com a necessidade clínica da mãe para o KAPVAY e quaisquer efeitos adversos potenciais na criança amamentada do KAPVAY ou da condição materna subjacente. Tenha cuidado quando KAPVAY for administrado a uma mulher que amamenta.

Uso pediátrico

A segurança e eficácia do KAPVAY no tratamento do TDAH foram estabelecidas em pacientes pediátricos com 6 a 17 anos de idade. O uso de KAPVAY em pacientes pediátricos de 6 a 17 anos de idade é apoiado por três estudos adequados e bem controlados; um estudo de monoterapia de curto prazo, controlado por placebo, um estudo de terapia adjuvante de curto prazo e um estudo de monoterapia randomizado de longo prazo. Segurança e eficácia em pacientes pediátricos com menos de 6 anos de idade não foram estabelecidas.

Dados em animais juvenis Foi realizado um estudo em que ratos jovens foram tratados por via oral com cloridrato de clonidina desde o dia 21 até a idade adulta em doses de até 300 mcg / kg / dia, aproximadamente 3 vezes a dose humana máxima recomendada (MRHD) de 0,4 mg / dia em mg / m². Um ligeiro atraso no início da separação prepucial (atraso na maturação sexual) foi observado em homens tratados com a dose mais alta (com uma dose sem efeito de 100 mcg / kg / dia, que é aproximadamente igual ao MRHD) mas não houve efeitos medicamentosos na fertilidade ou em outras medidas de desenvolvimento sexual ou neurocomportamental.

Compromisso renal

O impacto da insuficiência renal na farmacocinética da clonidina em crianças não foi avaliado. A dosagem inicial de KAPVAY deve ser baseada no grau de comprometimento. Monitore os pacientes cuidadosamente quanto a hipotensão e bradicardia e titule para doses mais altas com cautela. Como apenas uma quantidade mínima de clonidina é removida durante a hemodiálise de rotina, não há necessidade de fornecer KAPVAY suplementar após a diálise.

As seguintes reações adversas graves são descritas em mais detalhes em outras partes da rotulagem :

• Hipotensão / bradicardia
• Sedação e sonolência
• Hipertensão de rebote
• Reações alérgicas
• Anormalidades de condução cardíaca

Experiência em ensaios clínicos

Como os ensaios clínicos são conduzidos em condições muito variadas, as taxas de reação adversa observadas nos ensaios clínicos de um medicamento não podem ser diretamente comparadas às taxas nos ensaios clínicos de outro medicamento e podem não refletir as taxas observadas na prática.

Dois estudos clínicos de KAPVAY ADHD (Estudo 1, CLON-301 e Estudo 2, CLON-302) avaliaram 256 pacientes em dois estudos controlados por placebo de 8 semanas.

Um terceiro estudo clínico KAPVAY ADHD (Estudo 3, SHN-KAP-401) avaliou 135 crianças e adolescentes em um estudo de abstinência randomizada, controlado por placebo, de 40 semanas.

Estudo 1: Monoterapia KAPVAY de dose fixa

O estudo 1 (CLON-301) foi um estudo de curto prazo, multicêntrico, randomizado, duplo-cego e controlado por placebo, com duas doses fixas (0,2 mg / dia ou 0,4 mg / dia) de KAPVAY em crianças e adolescentes (6 a 17 anos de idade) que atendiam aos critérios do DSM-IV para subtipos hiperativos ou inatentos / hiperativos hiperativos.

Reações adversas mais comuns (incidência ≥ 5% e pelo menos duas vezes a taxa de placebo): sonolência, fadiga, irritabilidade, insônia, pesadelo, constipação, boca seca.

Eventos adversos que levam à descontinuação do KAPVAY -Cinco pacientes (7%) no grupo de doses baixas (0,2 mg), 15 pacientes (20%) no grupo de doses altas (0,4 mg) e 1 paciente no grupo placebo (1%) relataram reações adversas que levaram à descontinuação . As reações adversas mais comuns que levaram à descontinuação foram sonolência e fadiga.

As reações adversas comumente observadas (incidência de ≥ 2% em qualquer grupo de tratamento ativo e maior que a taxa no placebo) durante o período de tratamento estão listadas na Tabela 2.

Tabela 2: Reações adversas comuns no período de tratamento em monoterapia com dose fixa (estudo 1)

As reações adversas comumente observadas (incidência de ≥ 2% em qualquer grupo de tratamento ativo e maior que a taxa no placebo) durante o período de redução estão listadas na Tabela 3.

Tabela 3: Reações adversas comuns no período de teste de monoterapia com dose fixa - período de cone * (Estudo 1)

Estudo 2: KAPVAY de dose flexível como terapia adjuvante a psicoestimulantes

O estudo 2 (CLON-302) foi um estudo de curto prazo, randomizado, duplo-cego e controlado por placebo, com uma dose flexível de KAPVAY como terapia adjuvante a um psicoestimulante em crianças e adolescentes (6 a 17 anos) que atendiam aos critérios do DSM-IV para subtipos hiperativos ou inatentos / hiperativos combinados. durante o qual o KAPVAY foi iniciado em 0,1 mg / dia e titulado até 0,4 mg / dia durante um período de 3 semanas. A maioria dos pacientes tratados com KAPVAY (75,5%) foi aumentada para a dose máxima de 0,4 mg / dia.

Reações adversas mais comuns (incidência ≥ 5% e pelo menos duas vezes a taxa de placebo): sonolência, fadiga, diminuição do apetite, tontura.

Eventos adversos que levam à descontinuação -Houve um paciente no grupo CLON + STM (1%) que interrompeu por causa de um evento adverso (bradifrnia grave, com fadiga grave).

As reações adversas comumente observadas (incidência de ≥ 2% no grupo de tratamento e maior que a taxa no placebo) durante o período de tratamento estão listadas na Tabela 4.

Tabela 4: Reações adversas comuns no período de tratamento com dose flexível adjuvante à terapia estimulante - período de tratamento (estudo 2)

As reações adversas comumente observadas (incidência de ≥ 2% no grupo de tratamento e maior que a taxa no placebo) durante o período de redução ao nível do cone estão listadas na Tabela 5.

Tabela 5: Reações adversas comuns no adjuvante de dose flexível ao período de afinação da terapia estimulante * (Estudo 2)

Reações adversas que levam à descontinuação

Treze por cento (13%) dos pacientes que receberam KAPVAY foram descontinuados do estudo de monoterapia pediátrica devido a eventos adversos, em comparação com 1% no grupo placebo. As reações adversas mais comuns que levaram à descontinuação dos pacientes tratados com monoterapia com KAPVAY foram de sonolência / sedação (5%) e fadiga (4%).

Efeito na pressão arterial e na frequência cardíaca

Em pacientes que completaram 5 semanas de tratamento em um estudo controlado de monoterapia com dose fixa em pacientes pediátricos, durante o período de tratamento, a alteração média máxima subtraída por placebo na pressão arterial sistólica foi de -4,0 mmHg em KAPVAY 0,2 mg / dia e -8,8 mmHg em KAPVAY 0,4 mg / dia. A alteração média máxima subtraída por placebo na pressão arterial diastólica foi de -4,0 mmHg em KAPVAY 0,2 mg / dia e -7,3 mmHg em KAPVAY 0,4 mg / dia. A alteração média máxima subtraída por placebo na frequência cardíaca foi de -4,0 batimentos por minuto em KAPVAY 0,2 mg / dia e -7,7 batimentos por minuto em KAPVAY 0,4 mg / dia.

Durante o período cônico do estudo em monoterapia com dose fixa, a alteração média máxima subtraída por placebo na pressão arterial sistólica foi de + 3,4 mmHg em KAPVAY 0,2 mg / dia e -5,6 mmHg em KAPVAY 0,4 mg / dia. A alteração média máxima subtraída por placebo na pressão arterial diastólica foi de +3,3 mmHg em KAPVAY 0,2 mg / dia e -5,4 mmHg em KAPVAY 0,4 mg / dia. A alteração média máxima subtraída por placebo na frequência cardíaca foi de -0,6 batimentos por minuto em KAPVAY 0,2 mg / dia e -3,0 batimentos por minuto em KAPVAY 0,4 mg / dia.

Experiência pós-comercialização

As seguintes reações adversas foram identificadas durante o uso pós-aprovação do KAPVAY. Como essas reações são relatadas voluntariamente a partir de uma população de tamanho incerto, nem sempre é possível estimar com segurança sua frequência ou estabelecer uma relação causal com a exposição ao medicamento. Esses eventos excluem os já mencionados em 6.1 :

Psiquiátrico: alucinações

Cardiovascular: Prolongamento do intervalo Q-T

Sintomas

Sobredosagem com clonidina: a hipertensão pode se desenvolver precocemente e pode ser seguida por hipotensão, bradicardia, depressão respiratória, hipotermia, sonolência, reflexos diminuídos ou ausentes, fraqueza, irritabilidade e miose. A frequência de depressão do SNC pode ser maior em crianças do que em adultos. Grandes overdoses podem resultar em defeitos ou disritmias reversíveis de condução cardíaca, apneia, coma e convulsões. Sinais e sintomas de sobredosagem geralmente ocorrem dentro de 30 minutos a duas horas após a exposição.

Tratamento

Consulte um Centro de Controle de Venenos Certificado (1-800-222-1222) para obter orientações e conselhos atualizados.

A clonidina é um agente anti-hipertensivo conhecido. Ao estimular os receptores alfa2-adrenérgicos no tronco cerebral, a clonidina reduz a saída simpática do sistema nervoso central e diminui a resistência periférica, a resistência vascular renal, a freqüência cardíaca e a pressão arterial.

Farmacocinética de dose única em adultos

O cloridrato de clonidina de liberação imediata e o KAPVAY têm características farmacocinéticas diferentes; a substituição da dose em um miligrama por miligrama resultará em diferenças na exposição. Uma comparação entre os estudos sugere que a Cmax é 50% menor para o KAPVAY em comparação com o cloridrato de clonidina de liberação imediata.

Após administração oral de uma formulação de liberação imediata, a concentração plasmática de clonidina atinge um pico de aproximadamente 3 a 5 horas e a meia-vida plasmática varia de 12 a 16 horas. A meia-vida aumenta até 41 horas em pacientes com comprometimento grave da função renal. Após administração oral, cerca de 40-60% da dose absorvida é recuperada na urina como medicamento inalterado em 24 horas.

Cerca de 50% da dose absorvida é metabolizada no fígado. Embora estudos sobre o efeito da insuficiência renal e estudos de excreção de clonidina não tenham sido realizados com o KAPVAY, é provável que os resultados sejam semelhantes aos da formulação de liberação imediata.

O perfil farmacocinético da administração KAPVAY foi avaliado em um rótulo aberto, três períodos, randomizado, estudo cruzado de 15 indivíduos adultos saudáveis que receberam três regimes de dose única de clonidina: 0,1 mg de KAPVAY em condições de jejum, 0,1 mg de KAPVAY após uma refeição rica em gordura, e 0,1 mg de liberação imediata de clonidina (Catapres^®) em condições de jejum. Os tratamentos foram separados por períodos de lavagem de uma semana.

Os dados médios do tempo de concentração dos 3 tratamentos são mostrados na Tabela 7 e na Figura 1. Após a administração de KAPVAY, as concentrações máximas de clonidina foram aproximadamente 50% das concentrações máximas de Catapres e ocorreram aproximadamente 5 horas depois em relação aos Catapres. Vidas semi-elimétricas de eliminação semelhantes foram observadas e a biodisponibilidade sistêmica total após o KAPVAY foi de aproximadamente 89% da seguinte.

Os alimentos não tiveram efeito nas concentrações plasmáticas, na biodisponibilidade ou na meia-vida de eliminação.

Tabela 7: Parâmetros farmacocinéticos da clonidina em voluntários adultos saudáveis

Figura 1: Perfis médios de concentração de clonidina-tempo após administração de dose única

Farmacocinética de doses múltiplas em crianças e adolescentes

As concentrações plasmáticas de clonidina em crianças e adolescentes (0,1 mg bid e 0,2 mg bid) com TDAH são maiores que as de adultos com hipertensão com crianças e adolescentes que recebem doses mais altas em mg / kg. A depuração normalizada do peso corporal (CL / F) em crianças e adolescentes foi superior à CL / F observada em adultos com hipertensão. As concentrações de clonidina no plasma aumentaram com aumentos na dose no intervalo de doses de 0,2 a 0,4 mg / dia.

A clonidina CL / F foi independente da dose administrada na faixa de dose de 0,2 a 0,4 mg / dia. A clonidina CL / F pareceu diminuir ligeiramente com aumentos de idade na faixa de 6 a 17 anos, e as fêmeas tiveram um CL / F 23% menor que os machos. A incidência de EAs “semelhantes à sedação” (sonolência e fadiga) parecia ser independente da dose ou concentração de clonidina dentro da faixa de dose estudada no estudo de titulação. Os resultados do estudo complementar mostraram que a clonidina CL / F foi 11% maior em pacientes que estavam recebendo metilfenidato e 44% menor naqueles que receberam anfetamina em comparação com indivíduos que não estavam em terapia adjuvante.