Onstal

Adultos:

O derretimento de cristal é indicado para o tratamento de náuseas e vômitos induzidos por quimioterapia citotóxica e radioterapia.

O derretimento de cristal é indicado para a prevenção de náuseas e vômitos pós-operatórios (PONV).

Para o tratamento do PONV estabelecido, recomenda-se a administração por injeção.

População pediátrica :

O cristal é indicado para o tratamento de náusea e vômito induzidos por quimioterapia (CINV) em crianças com idade> 6 meses

Não foram realizados estudos sobre o uso de ondansetron administrado por via oral na prevenção e tratamento de PONV em crianças com idade> 1 mês, recomenda-se a administração por injeção intravenosa para esse fim.

1. Prevenção de náuseas e vômitos associados à quimioterapia com câncer altamente emetogênica, incluindo cisplatina ≥50 mg / m².
2. Prevenção de náuseas e vômitos associados a cursos iniciais e repetidos de quimioterapia para câncer moderadamente emetogênica.
3. Prevenção de náusea e vômito associados à radioterapia em pacientes que recebem irradiação corporal total, fração única de alta dose no abdômen ou frações diárias no abdômen.
4. Prevenção de náusea e / ou vômito no pós-operatório. Como em outros antieméticos, a profilaxia de rotina não é recomendada para pacientes nos quais há pouca expectativa de que náusea e / ou vômito ocorram no pós-operatório. Em pacientes em que náusea e / ou vômito devem ser evitados no pós-operatório, os comprimidos de Onstal são recomendados mesmo quando a incidência de náusea e / ou vômito no pós-operatório é baixa.

Adultos:

- Profilaxia de náusea e vômito agudos induzida por quimioterapia moderadamente emetogênica.

- Profilaxia e tratamento de náuseas e vômitos retardados induzidos por quimioterapia moderadamente a altamente emetogênica.

- Profilaxia e tratamento de náuseas e vômitos agudos e retardados induzidos por radioterapia altamente emetogênica.

- Profilaxia e tratamento de náuseas e vômitos pós-operatórios (PONV).

População pediátrica :

- Tratamento de náuseas e vômitos induzidos por quimioterapia em crianças com idade> 6 meses.

- Profilaxia e tratamento de náusea e vômito pós-operatório (PONV) em crianças com idade> 4 anos.

Coloque o Derretimento em cima da língua, onde ele se dispersará em segundos e depois engula.

Quimioterapia e radioterapia induziram náusea e vômito.

Adultos:

O potencial emetogênico do tratamento do câncer varia de acordo com as doses e combinações de esquemas de quimioterapia e radioterapia utilizados. A seleção do regime de dose deve ser determinada pela gravidade do desafio emetogênico.

Quimioterapia e radioterapia emetogênica : O cristal pode ser administrado por administração retal, oral (como Melt, comprimidos ou xarope) intravenosa ou intramuscular.

Para administração oral: 8 mg tomados 1 a 2 horas antes da quimioterapia ou do tratamento com radiação, seguidos de 8 mg a cada 12 horas por um período máximo de 5 dias para proteger contra emese retardada ou prolongada.

Para quimioterapia altamente emetogênica: pode ser utilizada uma dose única de até 24 mg de Onstal tomado com 12 mg de fosfato de sódio de dexametasona oral, 1 a 2 horas antes da quimioterapia.

Para proteger contra emese tardia ou prolongada após as primeiras 24 horas, o tratamento oral ou retal com Onstal pode ser continuado por até 5 dias após um curso de tratamento.

A dose recomendada para administração oral é de 8 mg a ser tomada duas vezes ao dia.

População pediátrica :

VINV em crianças com idade> 6 meses e adolescentes

A dose para o CINV pode ser calculada com base na área da superfície corporal (BSA) ou no peso - veja abaixo. Em estudos clínicos pediátricos, o ondansetron foi administrado por infusão intravenosa diluída em 25 a 50 mL de solução salina ou outro fluido de infusão compatível e infundido por pelo menos 15 minutos. A dosagem baseada no peso resulta em doses diárias totais mais altas em comparação com a dosagem baseada em BSA.

Não há dados de ensaios clínicos controlados sobre o uso de Onstal na prevenção de NICV retardado ou prolongado. Não há dados de ensaios clínicos controlados sobre o uso de Onstal para náusea e vômito induzidos por radioterapia em crianças.

Dosagem por BSA :

O cristal deve ser administrado imediatamente antes da quimioterapia como uma dose intravenosa única de 5 mg / m² A dose intravenosa única não deve exceder 8 mg.

A dosagem oral pode começar 12 horas depois e pode ser continuada por até 5 dias (Tabela 1).

A dose total ao longo de 24 horas (administrada em doses divididas) não deve exceder a dose adulta de 32 mg.

Tabela 1: Dosagem baseada em BSA para quimioterapia - crianças com idade> 6 meses e adolescentes

a A dose intravenosa não deve exceder 8 mg.

b A dose total ao longo de 24 horas (administrada em doses divididas) não deve exceder a dose adulta de 32 mg

Dosagem por peso corporal :

A dosagem baseada no peso resulta em doses diárias totais mais altas em comparação com a dosagem baseada em BSA.

O cristal deve ser administrado imediatamente antes da quimioterapia como uma dose intravenosa única de 0,15 mg / kg. A dose intravenosa única não deve exceder 8 mg. Duas doses intravenosas adicionais podem ser administradas em intervalos de 4 horas.

A dosagem oral pode começar 12 horas depois e pode ser continuada por até 5 dias (Tabela 2).

A dose total ao longo de 24 horas (administrada em doses divididas) não deve exceder a dose adulta de 32 mg.

Tabela 2: Dosagem baseada no peso para quimioterapia - crianças com idade> 6 meses e adolescentes

a A dose intravenosa não deve exceder 8 mg.

b A dose total ao longo de 24 horas (administrada em doses divididas) não deve exceder a dose adulta de 32 mg.

Idosos:

Nenhuma alteração da dose oral ou frequência de administração é necessária.

Náusea e vômito pós-operatórios (PONV)

Adultos:

Para a prevenção de PONV : O cristal pode ser administrado por via oral (como Melt, comprimidos ou xarope) ou por injeção intravenosa ou intramuscular.

Para administração oral: 16 mg tomados uma hora antes da anestesia.

Para o tratamento de PONV estabelecido : Recomenda-se administração intravenosa ou intramuscular.

População pediátrica :

PONV em crianças com idade> 1 mês e adolescentes

Formulação oral :

Não foram realizados estudos sobre o uso de ondansetron administrado por via oral na prevenção ou tratamento de náusea e vômito pós-operatório; recomenda-se injeção lenta de IV (não inferior a 30 segundos) para esse fim.

Injeção:

Para prevenção de PONV em pacientes pediátricos submetidos a cirurgia sob anestesia geral, uma dose única de ondansetron pode ser administrada por injeção intravenosa lenta (não menos de 30 segundos) na dose de 0,1 mg / kg até um máximo de 4 mg antes, na ou após a indução da anestesia.

Para o tratamento de PONV após cirurgia em pacientes pediátricos submetidos a cirurgia sob anestesia geral, uma dose única de Onstal pode ser administrada por injeção intravenosa lenta (não inferior a 30 segundos) na dose de 0,1 mg / kg até um máximo de 4 mg.

Não há dados sobre o uso de Onstal no tratamento de PONV em crianças com menos de 2 anos de idade.

Idosos:

Há uma experiência limitada no uso de Onstal na prevenção e tratamento de PONV em idosos, no entanto, o Onstal é bem tolerado em pacientes com mais de 65 anos que recebem quimioterapia.

Para ambas as indicações

Pacientes com insuficiência renal :

Nenhuma alteração da dose diária ou da frequência da administração ou via de administração é necessária.

Pacientes com insuficiência hepática :

A depuração do Onstal é significativamente reduzida e a meia-vida sérica é significativamente prolongada em indivíduos com comprometimento moderado ou grave da função hepática. Nesses pacientes, uma dose diária total de 8 mg não deve ser excedida.

Pacientes com metabolismo pobre da esparteína / debrisoquina :

A meia-vida de eliminação do ondansetron não é alterada em indivíduos classificados como metabolizadores fracos da esparteína e da detritosoquina. Consequentemente, nesses pacientes, a administração repetida não dará níveis de exposição ao medicamento diferentes dos da população em geral. Nenhuma alteração da dose diária ou da frequência da dosagem é necessária.

Prevenção de náusea e vômito associados à quimioterapia com câncer altamente emetogênico

A dose oral recomendada para adultos de comprimido de Onstal é de 24 mg, administrada em três comprimidos de 8 mg, administrados 30 minutos antes do início da quimioterapia altamente emetogênica de um dia, incluindo cisplatina ≥50 mg / m² A administração multiday e de dose única de uma dose de 24 mg não foi estudada.

Uso pediátrico

Não há experiência com o uso de uma dose de 24 mg em pacientes pediátricos.

Uso geriátrico

A recomendação de dosagem é a mesma da população em geral.

Prevenção de náusea e vômito associados à quimioterapia moderadamente emetogênica do câncer

A dose oral recomendada para adultos é de um comprimido de 8 mg de Onstal administrado duas vezes ao dia. A primeira dose deve ser administrada 30 minutos antes do início da quimioterapia emetogênica, com uma dose subsequente 8 horas após a primeira dose. Um comprimido de 8 mg de Onstal deve ser administrado duas vezes ao dia (a cada 12 horas) por 1 a 2 dias após a conclusão da quimioterapia.

Uso pediátrico

Para pacientes pediátricos com 12 anos de idade ou mais, a dose é a mesma que para adultos. Para pacientes pediátricos de 4 a 11 anos de idade, a dose é de um comprimido de 4 mg de Onstal administrado 3 vezes ao dia. A primeira dose deve ser administrada 30 minutos antes do início da quimioterapia emetogênica, com doses subsequentes 4 e 8 horas após a primeira dose. Um comprimido de cloridrato de ondansetron de 4 mg deve ser administrado 3 vezes ao dia (a cada 8 horas) por 1 a 2 dias após a conclusão da quimioterapia.

Uso geriátrico

A dosagem é a mesma da população em geral.

Prevenção de náusea e vômito associados à radioterapia, irradiação total do corpo ou fração única em altas doses ou frações diárias ao abdômen

A dose oral recomendada é de um comprimido de 8 mg de Onstal administrado 3 vezes ao dia.

Para irradiação total do corpo, um comprimido de 8 mg de Onstal deve ser administrado 1 a 2 horas antes de cada fração da radioterapia administrada todos os dias.

Para radioterapia única de alta dose no abdômen, um comprimido de 8 mg de Onstal deve ser administrado 1 a 2 horas antes da radioterapia, com doses subsequentes a cada 8 horas após a primeira dose por 1 a 2 dias após a conclusão da radioterapia.

Para radioterapia fracionada diária no abdômen, um comprimido de 8 mg de Onstal deve ser administrado 1 a 2 horas antes da radioterapia, com doses subsequentes a cada 8 horas após a primeira dose de cada dia de radioterapia.

Uso pediátrico

Não há experiência com o uso de comprimidos de Onstal na prevenção de náusea e vômito induzidos por radiação em pacientes pediátricos.

Uso geriátrico

A recomendação de dosagem é a mesma da população em geral.

Náusea e vômito no pós-operatório

A dose recomendada é de 16 mg, administrada em dois comprimidos de 8 mg de Onstal, 1 hora antes da indução da anestesia.

Uso pediátrico

Não há experiência com o uso de comprimidos de Onstal na prevenção de náuseas e vômitos no pós-operatório em pacientes pediátricos.

Uso geriátrico

A dosagem é a mesma da população em geral.

Ajuste de dosagem para pacientes com função renal comprometida

A recomendação de dosagem é a mesma da população em geral. Não há experiência além da administração do ondansetron no primeiro dia.

Ajuste da dose para pacientes com função hepática prejudicada

Em doentes com compromisso hepático grave (Child-Pugh² pontuação igual ou superior a 10), a depuração é reduzida e o volume aparente de distribuição é aumentado com um aumento resultante na meia-vida plasmática. Nesses pacientes, uma dose diária total de 8 mg não deve ser excedida.

O cristal é indicado apenas para uso oral. Consulte o RCM relevante para outras formas de dosagem de ondansetron.

O cristal pode ser recomendado em pacientes com risco aumentado de aspiração. Pode ser útil para pacientes que apresentam dificuldades em engolir, p., crianças ou idosos.

Modo de administração:

- O filme orodispersível de cristal deve ser removido de cada saqueta individual, tomando cuidado para não danificar o filme.

- Abra a saqueta apenas na etiqueta de rasgo e rasgue-a lentamente. Não corte a saqueta.

- Antes de usar, verifique o filme quanto a danos. Somente filmes não danificados devem ser usados.

- A boca dos pacientes deve estar vazia e os dedos secos antes de colocar o filme orodispersível de Onstal na língua.

- O filme deve se desintegrar na língua sem água em alguns segundos (na saliva que deve ser posteriormente engolida).

Posologia

4.2.1 Quimioterapia e radioterapia induziram náusea e vômito

Adultos

O potencial emetogênico do tratamento do câncer varia de acordo com as doses e combinações de esquemas de quimioterapia e radioterapia utilizados. A seleção do regime de dose deve ser determinada pela gravidade do desafio emetogênico.

Quimioterapia e radioterapia emetogênica

O ondansetron pode ser administrado por administração retal, oral, intravenosa ou intramuscular.

Onsal é uma formulação oral. A dose oral recomendada é de 8 mg 1 a 2 horas antes do tratamento, seguida de 8 mg por via oral 12 horas depois.

Para proteger contra emese tardia ou prolongada após as primeiras 24 horas, o tratamento oral com Onstal deve ser continuado por até 5 dias após o curso do tratamento. A dose oral recomendada é de 8 mg para ser tomada duas vezes ao dia.

Altamente equimioterapia metogênica (por exemplo,. cisplatina em altas doses)

O ondansetron pode ser administrado por administração oral, retal, intravenosa ou intramuscular.

Onsal é uma formulação oral. A dose oral recomendada é de 24 mg, tomada em conjunto com o dexametasona sódica fosfato oral 12 mg, 1 a 2 horas antes do tratamento.

Para proteger contra emese tardia ou prolongada após as primeiras 24 horas, o tratamento oral com Onstal deve ser continuado por até 5 dias após o curso do tratamento. A dose oral recomendada é de 8 mg para ser tomada duas vezes ao dia.

População pediátrica

A quimioterapia induziu náusea e vômito (CINV)

A dose para o CINV pode ser calculada com base na área da superfície corporal (BSA) ou no peso - veja a tabela 1 abaixo. A dosagem baseada no peso resulta em doses diárias totais mais altas em comparação com a dosagem baseada na BSA.

Não existem dados de ensaios clínicos controlados sobre o uso de ondansetron na prevenção de NICV retardado ou prolongado ou sobre o uso de ondansetron para náuseas e vômitos induzidos por radioterapia (RINV) em crianças.

Ondansetron deve ser administrado imediatamente antes da quimioterapia como uma dose intravenosa única. A dose intravenosa não deve exceder 8 mg.

A dosagem oral pode começar doze horas depois e pode ser continuada por até 5 dias. Veja a Tabela 1 abaixo.

A dose diária total não deve exceder a dose adulta de 32 mg.

Tabela 1: BSA e dosagem baseada em peso para quimioterapia

a A dose intravenosa não deve exceder 8 mg.

b A dose diária total não deve exceder a dose adulta de 32 mg

* O cristal é apenas uma preparação oral e não está disponível em uma formulação intravenosa

** O cristal está disponível apenas em filmes de 4mg e 8mg. Não é possível dividir o filme para obter uma dose de 2 mg.

Idoso

Ondansetron é bem tolerado por pacientes com mais de 65 anos e não é necessária nenhuma alteração na dose, frequência de dosagem ou via de administração.

Os prescritores que pretendem usar ondansetron na prevenção de náuseas e vômitos retardados associados à quimioterapia ou radioterapia em adultos, adolescentes ou crianças devem levar em consideração a prática atual e as diretrizes apropriadas.

4.2.2 Náusea e vômito pós-operatórios (PONV)

Adultos

Prevenção de náuseas e vômitos pós-operatórios (PONV)

Para a prevenção de náuseas e vômitos no pós-operatório, a dose oral recomendada é de 16 mg, administrada 1 hora antes da anestesia.

Como alternativa, use 8 mg uma hora antes da anestesia, seguido de duas doses adicionais de 8 mg em intervalos de oito horas.

Tratamento de náusea e vômito pós-operatórios estabelecidos (PONV)

Para o tratamento do PONV estabelecido, recomenda-se a administração intravenosa ou intramuscular.

População pediátrica :

Náusea e vômito pós-operatórios

Para a prevenção e tratamento do PONV, recomenda-se a injeção intravenosa lenta.

Alternativamente, para administração em crianças com peso> 40 kg de Onstal pode ser administrado por via oral como uma dose de 4 mg, uma hora antes da anestesia, seguida por uma dose adicional de 4 mg após 12 horas.

Não há dados sobre o uso de ondansetron no tratamento de PONV em crianças menores de 2 anos de idade.

Idosos:

Há uma experiência limitada no uso de ondansetron na prevenção e tratamento de PONV em idosos; no entanto, o ondansetron é bem tolerado em pacientes com mais de 65 anos que recebem quimioterapia.

Populações especiais - ambas as indicações :

Pacientes com insuficiência renal :

Nenhuma alteração da dose diária ou da frequência da administração ou via de administração é necessária.

Pacientes com insuficiência hepática :

A depuração do ondansetron é significativamente reduzida e a meia-vida sérica é significativamente prolongada em indivíduos com comprometimento moderado ou grave da função hepática. Nesses pacientes, uma dose diária total de 8 mg não deve ser excedida.

Pacientes com metabolismo pobre da esparteína / debrisoquina :

A meia-vida de eliminação do ondansetron não é alterada em indivíduos classificados como metabolizadores fracos da esparteína e da detritosoquina. Consequentemente, nesses pacientes, a administração repetida não dará níveis de exposição ao medicamento diferentes dos da população em geral. Nenhuma alteração da dose diária ou da frequência da dosagem é necessária.

Uso concomitante com apomorfina

Hipersensibilidade a qualquer componente da preparação.

Os comprimidos de onstal são contra-indicados para pacientes com hipersensibilidade ao medicamento.

-

- Com base em relatos de hipotensão profunda e perda de consciência quando o ondansetron foi administrado com cloridrato de apomorfina, o uso concomitante com apomorfina é contra-indicado.

Foram relatadas reações de hipersensibilidade em pacientes que apresentaram hipersensibilidade a outros 5HT seletivos₃ antagonistas dos receptores. Os eventos respiratórios devem ser tratados de forma sintomática e os médicos devem prestar atenção especial a eles como precursores das reações de hipersensibilidade.

Ondansetron prolonga o intervalo QT de maneira dependente da dose. Além disso, foram relatados casos pós-comercialização de Torsade de Pointes em pacientes usando ondansetron. Evite o ondansetron em pacientes com síndrome do QT longo congênito. Ondansetron deve ser administrado com cautela em pacientes que têm ou podem desenvolver prolongamento do intervalo QTc, incluindo pacientes com anormalidades eletrolíticas, insuficiência cardíaca congestiva, bradiarritmias ou pacientes que tomam outros medicamentos que levam ao prolongamento do intervalo QT ou anormalidades eletrolíticas.

Hipocalemia e hipomagnesemia devem ser corrigidas antes da administração do ondansetron.

Houve relatos pós-comercialização descrevendo pacientes com síndrome de serotonina (incluindo estado mental alterado, instabilidade autonômica e anormalidades neuromusculares) após o uso concomitante de ondansetron e outros medicamentos serotoninérgicos (incluindo inibidores seletivos da recaptação de serotonina (ISRS) e inibidores da recaptação de noradrenalina de serotonina (SNRIs)) . Se o tratamento concomitante com ondansetron e outros medicamentos serotoninérgicos for clinicamente justificado, recomenda-se a observação apropriada do paciente.

Como o ondansetron é conhecido por aumentar o tempo de trânsito intestinal grande, pacientes com sinais de obstrução intestinal subaguda devem ser monitorados após a administração.

Em pacientes com cirurgia adenotonsilar, a prevenção de náuseas e vômitos com ondansetron pode mascarar o sangramento oculto. Portanto, esses pacientes devem ser seguidos cuidadosamente após o ondansetron.

A formulação de fundição de cristal contém aspartame e, portanto, deve ser tomada com cautela em pacientes com fenilcetonúria.

População pediátrica :

Pacientes pediátricos que recebem ondansetron com quimioterápicos hepatotóxicos devem ser monitorados de perto quanto à insuficiência hepática.

CINV : Ao calcular a dose em mg / kg e administrar três doses em intervalos de 4 horas, a dose diária total será maior do que se uma dose única de 5 mg / m² seguido de uma dose oral é administrado. A eficácia comparativa desses dois regimes posológicos diferentes não foi investigada em ensaios clínicos. A comparação entre testes indica eficácia semelhante para ambos os regimes.

AVISO

Foram relatadas reações de hipersensibilidade em pacientes que demonstraram hipersensibilidade a outros 5-HT seletivos₃ antagonistas dos receptores.

PRECAUÇÕES

Geral

Ondansetron não é um medicamento que estimula a peristaltese gástrica ou intestinal. Não deve ser usado em vez de sucção nasogástrica. O uso de ondansetron em pacientes após cirurgia abdominal ou em pacientes com náusea e vômito induzidos por quimioterapia pode mascarar um íleo progressivo e / ou distensão gástrica.

Raramente e predominantemente com ondansetron intravenoso, foram relatadas alterações transitórias no ECG, incluindo prolongamento do intervalo QT.

Fenitoína, Carbamazepina e Rifampicina

Em pacientes tratados com indutores potentes do CYP3A4 (ou seja,.fenitoína, carbamazepina e rifampicina), a depuração do ondansetron aumentou significativamente e as concentrações sanguíneas de ondansetron diminuíram. No entanto, com base nos dados disponíveis, nenhum ajuste posológico para o ondansetron é recomendado para pacientes com esses medicamentos.^1,3

Tramadol

Embora não tenha sido observada interação farmacocinética do medicamento entre o ondansetron e o tramadol, dados de 2 pequenos estudos indicam que o ondansetron pode estar associado a um aumento na administração controlada pelo paciente de tramadol.^4,5

Quimioterapia

A resposta tumoral à quimioterapia no modelo de leucemia de camundongo P-388 não é afetada pelo ondansetron. Nos seres humanos, carmustina, etoposídeo e cisplatina não afetam a farmacocinética do ondansetron.

Em um estudo cruzado em 76 pacientes pediátricos, I.V. o ondansetron não aumentou os níveis sanguíneos de metotrexato em altas doses.

Use em pacientes cirúrgicos

A administração concomitante de ondansetron não teve efeito na farmacocinética e na farmacodinâmica do temazepam.

Carcinogênese, Mutagênese, Comprometimento de Fertilidade

Efeitos carcinogênicos não foram observados em estudos de 2 anos em ratos e camundongos com doses orais de ondansetron até 10 e 30 mg / kg / dia, respectivamente. Ondansetron não foi mutagênico em testes padrão de mutagenicidade. A administração oral de ondansetron até 15 mg / kg / dia não afetou a fertilidade ou o desempenho reprodutivo geral de ratos machos e fêmeas.

Gravidez

Efeitos teratogênicos

Categoria de gravidez B .

Estudos de reprodução foram realizados em ratos e coelhos prenhes em doses orais diárias de até 15 e 30 mg / kg / dia, respectivamente, e não revelaram evidências de fertilidade prejudicada ou danos ao feto devido ao ondansetron. No entanto, não existem estudos adequados e bem controlados em mulheres grávidas. Como os estudos de reprodução animal nem sempre são preditivos da resposta humana, este medicamento deve ser usado durante a gravidez somente se for claramente necessário.

Mães de enfermagem

Ondansetron é excretado no leite materno de ratos. Não se sabe se o ondansetron é excretado no leite humano. Como muitos medicamentos são excretados no leite humano, deve-se ter cautela quando o ondansetron é administrado a uma mulher que amamenta.

Uso pediátrico

Pouca informação está disponível sobre a dosagem em pacientes pediátricos com 4 anos de idade ou menos (ver FARMACOLOGIA CLÍNICA e DOSAGEM E ADMINISTRAÇÃO seções para uso em pacientes pediátricos de 4 a 18 anos de idade).

Uso geriátrico

Do número total de indivíduos inscritos em náuseas e vômitos induzidos por quimioterapia e pós-operatórios em ensaios clínicos controlados pelos EUA e pelo exterior, para os quais houve análises de subgrupos, 938 tinham 65 anos ou mais de idade. Não foram observadas diferenças gerais de segurança ou eficácia entre esses indivíduos e indivíduos mais jovens, e outras experiências clínicas relatadas não identificaram diferenças nas respostas entre pacientes idosos e mais jovens, mas uma maior sensibilidade de alguns indivíduos mais velhos não pode ser descartada. O ajuste da dose não é necessário em pacientes com mais de 65 anos (ver FARMACOLOGIA CLÍNICA).

REFERÊNCIA

1. Britto MR, Hussey EK, Mydlow P, et al. Efeito dos indutores enzimáticos no metabolismo do ondansetron (OND) em humanos. Clin Pharmacol Ther 1997; 61: 228.

2). Villikka K, Kivisto KT, Neuvonen PJ. O efeito da rifampicina na farmacocinética do ondansetron oral e intravenoso. Clin Pharmacol Ther 1999; 65: 377-381.

3). De Witte JL, Schoenmaekers B, Sessler DI, et al. Anesth Analg 2001; 92: 1319-1321.

4). Arcioni R, della Rocca M, Romanò R, et al. Anesth Analg 2002; 94: 1553-1557.

Foram relatadas reações de hipersensibilidade em pacientes que demonstraram hipersensibilidade a outros antagonistas seletivos dos receptores 5HT3. Os eventos respiratórios devem ser tratados de forma sintomática e os médicos devem prestar atenção especial a eles como precursores das reações de hipersensibilidade.

Ondansetron prolonga o intervalo QT de maneira dependente da dose (consulte Farmacologia Clínica). Além disso, foram relatados casos pós-comercialização de Torsade de Pointes em pacientes usando ondansetron. Evite o ondansetron em pacientes com síndrome do QT longo congênito. Ondansetron deve ser administrado com cautela em pacientes que têm ou podem desenvolver prolongamento do intervalo QTc, incluindo pacientes com anormalidades eletrolíticas, insuficiência cardíaca congestiva, bradiarritmias ou pacientes que tomam outros medicamentos que levam ao prolongamento do intervalo QT ou anormalidades eletrolíticas.

Hipocalemia e hipomagnesemia devem ser corrigidas antes da administração do ondansetron.

Houve relatos pós-comercialização descrevendo pacientes com síndrome de serotonina (incluindo estado mental alterado, instabilidade autonômica e anormalidades neuromusculares) após o uso concomitante de ondansetron e outros medicamentos serotoninérgicos (incluindo inibidores seletivos da recaptação de serotonina (ISRS) e inibidores da recaptação de noradrenalina de serotonina (SNRIs)) . Se o tratamento concomitante com ondansetron e outros medicamentos serotoninérgicos for clinicamente justificado, recomenda-se a observação apropriada do paciente.

Como o ondansetron é conhecido por aumentar o tempo de trânsito intestinal grande, pacientes com sinais de obstrução intestinal subaguda devem, portanto, ser monitorados após a administração.

Em pacientes com cirurgia adeno-tonsilar, a prevenção de náuseas e vômitos com ondansetron pode mascarar o sangramento oculto. Portanto, esses pacientes devem ser seguidos cuidadosamente após a administração de ondansetron.

População pediátrica :

Pacientes pediátricos que recebem ondansetron com quimio-terapêuticos hepatotóxicos devem ser monitorados de perto quanto à insuficiência hepática.

Náusea e vômito induzidos por quimioterapia:

Ao calcular a dose em mg / kg e administrar três doses em intervalos de 4 horas, a dose diária total será maior do que se uma dose única de 5 mg / m² seguido de uma dose oral é administrado.

No teste psicomotor, o ondansetron não prejudica o desempenho nem causa sedação. Não são previstos efeitos prejudiciais sobre essas atividades na farmacologia do ondansetron

Ondansetron não tem influência ou é insignificante na capacidade de dirigir e usar máquinas.

Eventos adversos estão listados abaixo por classe e frequência de órgãos do sistema. As frequências são definidas como: muito comuns (> 1/10), comuns (> 1/100 a <1/10), incomuns (> 1/1000 a <1/100), raras (> 1 / 10.000 a <1 / 1000) e muito raro (<1 / 10.000). Eventos muito comuns, comuns e incomuns foram geralmente determinados a partir de dados de ensaios clínicos. A incidência no placebo foi levada em consideração. Eventos raros e muito raros foram geralmente determinados a partir de dados espontâneos pós-comercialização.

As seguintes frequências são estimadas nas doses recomendadas padrão de ondansetron. Os perfis de eventos adversos em crianças e adolescentes foram comparáveis aos observados em adultos.

1. Observado sem evidência definitiva de sequelas clínicas persistentes.

2). A maioria dos casos de cegueira relatados foi resolvida em 20 minutos. A maioria dos pacientes recebeu quimioterápicos, que incluíam cisplatina. Alguns casos de cegueira transitória foram relatados como de origem cortical.

3). Esses eventos foram observados comumente em pacientes recebendo quimioterapia com cisplatina.

Relato de suspeitas de reações adversas

A notificação de suspeitas de reações adversas após a autorização do medicamento é importante. Permite a monitorização contínua da relação benefício / risco do medicamento. Solicita-se aos profissionais de saúde que relatem qualquer suspeita de reação adversa por meio do Esquema do Cartão Amarelo em: www.mhra.gov.uk/yellowcard.

Os seguintes foram relatados como eventos adversos em ensaios clínicos de pacientes tratados com ondansetron, o ingrediente ativo dos comprimidos de Onstal. Uma relação causal com a terapia com Onstal não tem sido clara em muitos casos.

Náusea e vômito induzidos por quimioterapia

Os eventos adversos na Tabela 5 foram relatados em ≥5% dos pacientes adultos que receberam um único comprimido de 24 mg de Onstal em 2 ensaios. Esses pacientes estavam recebendo regimes quimioterápicos simultâneos altamente emetogênicos à base de cisplatina (dose de cisplatina ≥50 mg / m² ).

Quadro 5. Principais eventos adversos em ensaios nos EUA: terapia de dia único com comprimidos de 24 mg de cristal (quimioterapia altamente emetogênica)

Os eventos adversos na Tabela 6 foram relatados em ≥5% dos adultos que receberam 8 mg de comprimidos de Onstal 2 ou 3 vezes ao dia por 3 dias ou placebo em 4 ensaios. Esses pacientes estavam recebendo quimioterapia moderadamente emetogênica simultânea, principalmente regimes baseados em ciclofosfamida.

Quadro 6. Principais eventos adversos em ensaios nos EUA: 3 dias de terapia com 8 mg de comprimidos de cristal (quimioterapia moderadamente emetogênica)

Sistema nervoso central

Houve relatos raros consistentes com, mas não diagnósticos, reações extrapiramidais em pacientes recebendo ondansetron.

Hepático

Em 723 pacientes que receberam quimioterapia à base de ciclofosfamida em ensaios clínicos nos EUA, foi relatado que os valores de AST e / ou ALT excedem o dobro do limite superior do normal em aproximadamente 1% a 2% dos pacientes que receberam comprimidos de Onstal. Os aumentos foram transitórios e não pareciam estar relacionados à dose ou duração da terapia. Na exposição repetida, elevações transitórias semelhantes nos valores de transaminase ocorreram em alguns cursos, mas a doença hepática sintomática não ocorreu. O papel da quimioterapia do câncer nessas alterações bioquímicas não pode ser claramente determinado.

Houve relatos de insuficiência hepática e morte em pacientes com câncer recebendo medicamentos simultâneos, incluindo quimioterapia citotóxica potencialmente hepatotóxica e antibióticos. A etiologia da insuficiência hepática não é clara.

Integumentário

A erupção cutânea ocorreu em aproximadamente 1% dos pacientes que receberam ondansetron.

De outros

Foram relatados casos raros de anafilaxia, broncoespasmo, taquicardia, angina (dor no peito), hipocalemia, alterações eletrocardiográficas, eventos oclusivos vasculares e convulsões do grande mal. Exceto pelo broncoespasmo e anafilaxia, a relação com Onstal não era clara.

Náusea e vômito induzidos por radiação

Os eventos adversos relatados em pacientes que receberam comprimidos de Onstal e radioterapia simultânea foram semelhantes aos relatados em pacientes que receberam comprimidos de Onstal e quimioterapia simultânea. Os eventos adversos mais frequentemente relatados foram dor de cabeça, constipação e diarréia.

Náusea e vômito no pós-operatório

Os eventos adversos na Tabela 7 foram relatados em ≥5% dos pacientes que receberam comprimidos de cloridrato de ondansetron na dose de 16 mg por via oral em ensaios clínicos. Com exceção da dor de cabeça, as taxas desses eventos não foram significativamente diferentes nos grupos ondansetron e placebo. Esses pacientes estavam recebendo vários medicamentos perioperatórios e pós-operatórios concomitantes.

Quadro 7. Frequência de eventos adversos de estudos controlados com comprimidos de cristal (náusea e vômito no pós-operatório)

Observado durante a prática clínica

Além dos eventos adversos relatados em ensaios clínicos, os seguintes eventos foram identificados durante o uso pós-aprovação de formulações orais de Onstal. Por serem relatados voluntariamente de uma população de tamanho desconhecido, não é possível fazer estimativas de frequência. Os eventos foram escolhidos para inclusão devido a uma combinação de gravidade, frequência de relatório ou possível conexão causal com o Onstal.

Cardiovascular: Raramente e predominantemente com ondansetron intravenoso, foram relatadas alterações transitórias no ECG, incluindo prolongamento do intervalo QT.

Geral: Flushing. Casos raros de reações de hipersensibilidade, às vezes graves (por exemplo,., anafilaxia / reações anafilactóides, angioedema, broncoespasmo, falta de ar, hipotensão, edema da laringe, estridor) também foram relatadas. Laringospasmo, choque e parada cardiopulmonar ocorreram durante reações alérgicas em pacientes recebendo ondansetron injetável.

Hepatobiliary: Anormalidades das enzimas hepáticas

Respiratório Inferior: Soluços

Neurologia: Crise oculogírica, aparecendo sozinha, bem como com outras reações distônicas

Pele: Urticária

Sentidos especiais: Distúrbios oculares : Foram relatados casos de cegueira transitória, predominantemente durante administração intravenosa. Relatou-se que esses casos de cegueira transitória se resolveram em poucos minutos até 48 horas.

Eventos adversos estão listados abaixo por classe e frequência de órgãos do sistema. As frequências são definidas como: muito comuns (> 1/10), comuns (> 1/100 e <1/10), incomuns (> 1/1000 e <1/100), raras (> 1/1000 e <1 / 1000) e muito raro (<1 / 10.000). Eventos muito comuns, comuns e incomuns foram geralmente determinados a partir de dados de ensaios clínicos. A incidência no placebo foi levada em consideração. Eventos raros e muito raros foram geralmente determinados a partir de dados espontâneos pós-comercialização.

As seguintes frequências são estimadas nas doses recomendadas padrão de ondansetron, de acordo com a indicação e formulação.

Distúrbios do sistema imunológico

Raro: Reações de hipersensibilidade imediata, às vezes graves, incluindo anafilaxia.

Distúrbios do sistema nervoso

Muito comum: Dor de cabeça.

Incomum: convulsões, distúrbios do movimento, incluindo reações extrapiramidais (como reações distônicas, crise oculogírica e discinesia, foram observados sem evidência definitiva de sequelas clínicas persistentes).

Raro: Tontura durante administração intravenosa rápida.

Distúrbios oculares

Raro: Distúrbios visuais transitórios (por exemplo,. visão turva) predominantemente durante a administração intravenosa.

Muito raro: cegueira transitória predominantemente durante administração intravenosa.

A maioria dos casos de cegueira relatados foi resolvida em 20 minutos. A maioria dos pacientes recebeu quimioterápicos, que incluíam cisplatina. Alguns casos de cegueira transitória foram relatados como de origem cortical.

Cardiopatias

Incomum: Arritmias, dor no peito com ou sem depressão do segmento ST, bradicardia.

Raro: Prolongamento do intervalo QTc (incluindo Torsade de Pointes)

Distúrbios vasculares

Comum: Sensação de calor ou rubor.

Incomum: Hipotensão.

Distúrbios respiratórios, torácicos e mediastinais

Incomum: Soluços.

Distúrbios gastrointestinais

Comum: Constipação

Distúrbios hepatobiliares

Incomum: Aumentos assintomáticos nos testes de função hepática. Esses eventos foram observados comumente em pacientes recebendo quimioterapia com cisplatina.

População pediátrica

O perfil de eventos adversos em crianças e adolescentes foi comparável ao observado em adultos.

Relato de suspeitas de reações adversas

A notificação de suspeitas de reações adversas após a autorização do medicamento é importante. Permite a monitorização contínua da relação benefício / risco do medicamento. Solicita-se aos profissionais de saúde que relatem qualquer suspeita de reação adversa via Yellow Card Scheme: www.mhra.gov.uk/yellowcard.

Sintomas e sinais

Há uma experiência limitada de overdose de ondansetron. Na maioria dos casos, os sintomas foram semelhantes aos já relatados em pacientes que receberam doses recomendadas. As manifestações relatadas incluem distúrbios visuais, constipação grave, hipotensão e um episódio vasovagal com bloqueio AV transitório de segundo grau.

Ondansetron prolonga o intervalo QT de maneira dependente da dose. O monitoramento do ECG é recomendado em casos de sobredosagem.

População pediátrica

Foram relatados casos pediátricos consistentes com a síndrome da serotonina após overdoses orais inadvertidas de ondansetron (ingestão estimada excedida de 4 mg / kg) em bebês e crianças de 12 meses a 2 anos.

Tratamento

Não existe antídoto específico para o ondansetron; portanto, em todos os casos de suspeita de sobredosagem, deve ser administrada terapia sintomática e de suporte, conforme apropriado.

Uma gestão adicional deve ser o indicado clinicamente ou o recomendado pelo centro nacional de venenos, quando disponível.

O uso de ipecacuanha no tratamento de sobredosagem com ondansetron não é recomendado, pois é improvável que os pacientes respondam devido à ação antiemética do próprio ondansetron.

Não existe antídoto específico para overdose de ondansetron. Os pacientes devem ser tratados com terapia de suporte apropriada. Doses intravenosas individuais de até 150 mg e doses intravenosas diárias totais de até 252 mg foram inadvertidamente administradas sem eventos adversos significativos. Essas doses são mais de 10 vezes a dose diária recomendada.

Além dos eventos adversos listados acima, os seguintes eventos foram descritos no cenário de overdose de ondansetron: "Cegueira súbita" (amaurose) de 2 a 3 minutos de duração mais constipação grave ocorreu em 1 paciente que recebeu 72 mg de ondansetron por via intravenosa como uma dose única. Hipotensão (e desmaio) ocorreu em um paciente que tomou 48 mg de comprimidos de Onstal. Após a infusão de 32 mg durante apenas um período de 4 minutos, foi observado um episódio vasovagal com bloqueio cardíaco transitório de segundo grau. Em todos os casos, os eventos foram resolvidos completamente.

Pouco se sabe atualmente sobre a sobredosagem com ondansetron, no entanto, um número limitado de pacientes recebeu overdose. As manifestações relatadas incluem distúrbios visuais, constipação grave, hipotensão e episódios vaso-vagais com bloqueio AV transitório de segundo grau. Em todos os casos, os eventos foram resolvidos completamente.

Ondansetron prolonga o intervalo QT de maneira dependente da dose. O monitoramento do ECG é recomendado em casos de sobredosagem.

Não existe antídoto específico para o ondansetron; portanto, em todos os casos de suspeita de sobredosagem, deve ser administrada terapia sintomática e de suporte, conforme apropriado.

O uso de ipecacuanha no tratamento de sobredosagem com ondansetron não é recomendado, pois é improvável que os pacientes respondam devido à ação antiemética do próprio ondansetron.

População pediátrica

Foram notificados casos pediátricos consistentes com a síndrome da serotonina após sobredosagens orais inadvertidas de ondansetron (ingestão estimada excedida de 4 mg / kg) em lactentes e crianças de 12 meses a 2 anos

Mecanismo de ação

Ondansetron é um potente antagonista dos receptores 5HT3 altamente seletivo. Seu modo preciso de ação no controle de náuseas e vômitos não é conhecido. Agentes quimioterapêuticos e radioterapia podem causar a liberação de 5HT no intestino delgado, iniciando um reflexo de vômito, ativando aferentes vagais através de receptores 5HT3. Ondansetron bloqueia o início deste reflexo. A ativação de aferentes vagais também pode causar uma liberação de 5HT na área postrema, localizada no piso do quarto ventrículo, e isso também pode promover a emese através de um mecanismo central. Assim, o efeito do ondansetron no tratamento das náuseas e vômitos induzidos pela quimioterapia citotóxica e radioterapia é provavelmente devido ao antagonismo dos receptores 5HT3 nos neurônios localizados no sistema nervoso periférico e central.

Os mecanismos de ação em náuseas e vômitos pós-operatórios não são conhecidos, mas pode haver vias comuns com náusea e vômito induzidos por citotóxicos.

Ondansetron não altera as concentrações plasmáticas de prolactina.

O papel do ondansetron na emese induzida por opiáceos ainda não está estabelecido.

Prolongamento QT

O efeito do ondansetron no intervalo QTc foi avaliado em um estudo cruzado, duplo-cego, randomizado, placebo e positivo (moxifloxacina) controlado em 58 homens e mulheres adultos saudáveis. As doses de Ondansetron incluíram 8 mg e 32 mg por via intravenosa durante 15 minutos. Na dose mais alta testada de 32 mg, a diferença média máxima (limite superior de IC90%) no QTcF em relação ao placebo após a correção da linha de base foi de 19,6 (21,5) mseg. Na dose mais baixa testada de 8 mg, a diferença média máxima (limite superior de IC90%) no QTcF em relação ao placebo após a correção da linha de base foi de 5,8 (7,8) ms. Neste estudo, não houve medições de QTcF superiores a 480 ms e nenhum prolongamento de QTcF foi superior a 60 ms.

População pediátrica :

CINV

A eficácia do ondansetron no controle de êmese e náusea induzida pela quimioterapia do câncer foi avaliada em um estudo randomizado duplo-cego em 415 pacientes com idades entre 1 e 18 anos (S3AB3006). Nos dias da quimioterapia, os pacientes receberam ondansetron 5 mg / m² intravenoso e ondansetron 4 mg por via oral após 8-12 horas ou ondansetron 0,45 mg / kg por via intravenosa e placebo por via oral após 8 a 12 horas. Após a quimioterapia, ambos os grupos receberam 4 mg de xarope de ondansetron duas vezes ao dia por 3 dias. O controle completo da emese no pior dia da quimioterapia foi de 49% (5 mg / m² intravenoso e ondansetron 4 mg por via oral) e 41% (0,45 mg / kg por via intravenosa e placebo por via oral). Após a quimioterapia, ambos os grupos receberam 4 mg de xarope de ondansetron duas vezes ao dia por 3 dias. Não houve diferença na incidência geral ou na natureza dos eventos adversos entre os dois grupos de tratamento.

Um estudo randomizado, duplo-cego, controlado por placebo (S3AB4003) em 438 pacientes com idades entre 1 e 17 anos demonstrou controle completo da emese no pior dia de quimioterapia em :

- 73% dos pacientes quando o ondansetron foi administrado por via intravenosa na dose de 5 mg / m² intravenoso juntamente com 2 a 4 mg de dexametasona por via oral

- 71% dos pacientes quando o ondansetron foi administrado como xarope na dose de 8 mg, juntamente com 2 a 4 mg de dexametasona por via oral nos dias da quimioterapia.

Após a quimioterapia, ambos os grupos receberam 4 mg de xarope de ondansetron duas vezes ao dia por 2 dias. Não houve diferença na incidência geral ou na natureza dos eventos adversos entre os dois grupos de tratamento.

A eficácia do ondansetron em 75 crianças de 6 a 48 meses foi investigada em um estudo de braço único, aberto e não comparativo (S3A40320). Todas as crianças receberam três doses de 0,15 mg / kg de ondansetron intravenoso, administradas 30 minutos antes do início da quimioterapia e depois 4 e 8 horas após a primeira dose. O controle completo da emese foi alcançado em 56% dos pacientes.

Outro estudo aberto, não comparativo, de braço único (S3A239) investigou a eficácia de uma dose intravenosa de 0,15 mg / kg de ondansetron, seguida de duas doses orais de ondansetron de 4 mg para crianças com idade <12 anos e 8 mg para crianças com idade> 12 anos (total no. de crianças n = 28). O controle completo da emese foi alcançado em 42% dos pacientes.

PONV

A eficácia de uma dose única de ondansetron na prevenção de náuseas e vômitos pós-operatórios foi investigada em um estudo randomizado, duplo-cego e controlado por placebo em 670 crianças de 1 a 24 meses (idade pós-conceitual> 44 semanas, peso> 3 kg). Os indivíduos incluídos foram agendados para serem submetidos a cirurgia eletiva sob anestesia geral e tinham um status de ASA â ¤ III. Uma dose única de ondansetron 0,1 mg / kg foi administrada dentro de cinco minutos após a indução da anestesia. A proporção de indivíduos que apresentaram pelo menos um episódio emético durante o período de avaliação de 24 horas (ITT) foi maior para pacientes com placebo do que aqueles que receberam ondansetron (28% vs. 11%, p <0,0001).

Quatro estudos duplo-cegos, controlados por placebo, foram realizados em 1469 pacientes do sexo masculino e feminino (2 a 12 anos de idade) em anestesia geral. Os pacientes foram randomizados para doses intravenosas únicas de ondansetron (0,1 mg / kg para pacientes pediátricos com peso igual ou inferior a 40 kg, 4 mg para pacientes pediátricos com peso superior a 40 kg; número de pacientes = 735) ou placebo (número de pacientes = 734) . O medicamento do estudo foi administrado por pelo menos 30 segundos, imediatamente antes ou após a indução da anestesia. Ondansetron foi significativamente mais eficaz que o placebo na prevenção de náuseas e vômitos. Os resultados desses estudos estão resumidos na Tabela 3.

Tabela 3: Prevenção e tratamento do PONV em pacientes pediátricos - Resposta ao tratamento por 24 horas

CR = sem episódios eméticos, resgate ou retirada

Ondansetron é um 5-HT seletivo₃ antagonista do receptor. Embora seu mecanismo de ação não tenha sido totalmente caracterizado, o ondansetron não é um antagonista do receptor de dopamina. Receptores de serotonina do 5-HT₃ o tipo está presente tanto periférico nos terminais do nervo vagal quanto centralmente na zona de gatilho do quimiorreceptor da área postrema. Não é certo se a ação antiemética do ondansetron é mediada centralmente, periférica ou em ambos os locais. No entanto, a quimioterapia citotóxica parece estar associada à liberação de serotonina das células da enterocromafina do intestino delgado. Nos seres humanos, a excreção urinária de 5-HIAA (ácido 5-hidroxiindoleacético) aumenta após a administração de cisplatina em paralelo com o início da emese. A serotonina liberada pode estimular os aferentes vagais através do 5-HT₃ receptores e inicie o reflexo de vômito.

Nos animais, a resposta emética à cisplatina pode ser evitada pelo pré-tratamento com um inibidor da síntese de serotonina, vagotomia abdominal bilateral e maior seção do nervo esplancânico ou pré-tratamento com uma serotonina 5-HT₃ antagonista do receptor.

Em voluntários normais, doses intravenosas únicas de 0,15 mg / kg de ondansetron não tiveram efeito na motilidade esofágica, motilidade gástrica, menor pressão do esfíncter esofágico ou pequeno tempo de trânsito intestinal. A administração multiaérea de ondansetron demonstrou retardar o trânsito colônico em voluntários normais. Ondansetron não tem efeito nas concentrações plasmáticas de prolactina.

Ondansetron não altera os efeitos depressivos respiratórios produzidos pelo alfentanil ou o grau de bloqueio neuromuscular produzido pelo atracúrio. Interações com anestésicos gerais ou locais não foram estudadas.

Grupo farmacoterapêutico: Antieméticos e anti-náusea, Serotonina (5-HT₃) antagonistas

Código ATC: A04AA01

Ondansetron é um potente e altamente seletivo 5-HT₃ antagonista do receptor.

Seu modo preciso de ação no controle de náuseas e vômitos não é conhecido. Agentes quimioterapêuticos e radioterapia podem causar a liberação de 5HT no intestino delgado, iniciando um reflexo de vômito, ativando aferentes vagais via 5HT₃ receptores. Ondansetron bloqueia o início deste reflexo. A ativação de aferentes vagais também pode causar uma liberação de 5HT na área postrema, localizada no piso do quarto ventrículo, e isso também pode promover a emese através de um mecanismo central. Assim, o efeito do ondansetron no tratamento das náuseas e vômitos induzidos pela quimioterapia citotóxica e radioterapia é provavelmente devido ao antagonismo do 5HT₃ receptores em neurônios localizados no sistema nervoso periférico e central. Os mecanismos de ação em náuseas e vômitos pós-operatórios não são conhecidos, mas pode haver vias comuns com náusea e vômito induzidos por citotóxicos.

Ondansetron não altera as concentrações plasmáticas de prolactina.

O papel do ondansetron na emese induzida por opiáceos ainda não está estabelecido.

O efeito do ondansetron no intervalo QTc foi avaliado em um estudo cruzado, duplo-cego, randomizado, placebo e positivo (moxifloxacina) controlado em 58 homens e mulheres adultos saudáveis. As doses de Ondansetron incluíram 8 mg e 32 mg por via intravenosa durante 15 minutos. Na dose mais alta testada de 32 mg, a diferença média máxima (limite superior de IC90%) no QTcF em relação ao placebo após a correção da linha de base foi de 19,6 (21,5) mseg. Na dose mais baixa testada de 8 mg, a diferença média máxima (limite superior de IC90%) no QTcF em relação ao placebo após a correção da linha de base foi de 5,8 (7,8) ms. Neste estudo, não houve medições de QTcF superiores a 480 ms e nenhum prolongamento de QTcF foi superior a 60 ms. Não foram observadas alterações significativas nos intervalos medidos de PR ou QRS eletrocardiográficos.

População pediátrica:

Náusea e vômito induzidos por quimioterapia

A eficácia do ondansetron no controle de êmese e náusea induzida pela quimioterapia do câncer foi avaliada em um estudo randomizado duplo-cego em 415 pacientes com idades entre 1 e 18 anos. Nos dias da quimioterapia, os pacientes receberam ondansetron 5 mg / m² por via intravenosa + ondansetron 4 mg por via oral após 8-12 horas; ou ondansetron 0,45 mg / kg por via intravenosa + placebo por via oral após 8-12 horas. Após a quimioterapia, ambos os grupos receberam 4 mg de ondansetron por via oral duas vezes ao dia por 3 dias. O controle completo da emese no pior dia da quimioterapia foi de 49% (5 mg / m² por via intravenosa + ondansetron 4 mg por via oral) e 41% (0,45 mg / kg por via intravenosa + placebo por via oral). Após a quimioterapia, ambos os grupos receberam 4 mg de xarope de ondansetron duas vezes ao dia por 3 dias. Não houve diferença na incidência geral ou na natureza dos eventos adversos entre os dois grupos de tratamento.

Um estudo randomizado, duplo-cego, controlado por placebo, em 438 pacientes de 1 a 17 anos, demonstrou controle completo da emese no pior dia de quimioterapia em :

- 73% dos pacientes quando o ondansetron foi administrado por via intravenosa na dose de 5 mg / m² intravenoso juntamente com 2-4 mg de dexametasona por via oral

- 71% dos pacientes quando o ondansetron foi administrado por via oral na dose de 8 mg + 2 - 4 mg de dexametasona por via oral nos dias da quimioterapia.

Após a quimioterapia, ambos os grupos receberam 4 mg de ondansetron por via oral duas vezes ao dia por 2 dias. Não houve diferença na incidência geral ou na natureza dos eventos adversos entre os dois grupos de tratamento.

A eficácia do ondansetron em 75 crianças de 6 a 48 meses foi investigada em um estudo de braço único, aberto e não comparativo. Todas as crianças receberam três doses de 0,15 mg / kg de ondansetron intravenoso, administradas 30 minutos antes do início da quimioterapia e depois quatro e oito horas após a primeira dose. O controle completo da emese foi alcançado em 56% dos pacientes.

Outro estudo aberto, não comparativo, de braço único investigou a eficácia de uma dose intravenosa de 0,15 mg / kg de ondansetron, seguida de duas doses orais de ondansetron de 4 mg para crianças com idade <12 anos e 8 mg para crianças com idade 12 anos (número total de crianças n = 28). O controle completo da emese foi alcançado em 42% dos pacientes.

Prevenção de náuseas e vômitos no pós-operatório

A eficácia de uma dose única de ondansetron na prevenção de náuseas e vômitos pós-operatórios foi investigada em um estudo randomizado, duplo-cego e controlado por placebo em 670 crianças de 1 a 24 meses (idade pós-conceitual44 semanas, peso 3 kg). Os indivíduos incluídos foram agendados para serem submetidos a cirurgia eletiva sob anestesia geral e tinham status de ASAIII Uma dose única de ondansetron 0,1 mg / kg foi administrada dentro de cinco minutos após a indução da anestesia. A proporção de indivíduos que apresentaram pelo menos um episódio emético durante o período de avaliação de 24 horas (ITT) foi maior para pacientes com placebo do que aqueles que receberam ondansetron (28% vs. 11%, p <0,0001).

Quatro estudos duplo-cegos, controlados por placebo, foram realizados em 1469 pacientes do sexo masculino e feminino (2 a 12 anos de idade) em anestesia geral. Os pacientes foram randomizados para doses intravenosas únicas de ondansetron (0,1 mg / kg para pacientes pediátricos com peso igual ou inferior a 40 kg, 4 mg para pacientes pediátricos com peso superior a 40 kg; número de pacientes = 735) ou placebo (número de pacientes = 734) . O medicamento do estudo foi administrado por pelo menos 30 segundos, imediatamente antes ou após a indução anestésica. Ondansetron foi significativamente mais eficaz que o placebo na prevenção de náuseas e vômitos.

Após a administração oral de ondansetron, a absorção é rápida, com concentrações plasmáticas máximas de cerca de 30 ng / mL sendo atingidas e atingidas em aproximadamente 1,5 horas após uma dose de 8 mg. As formulações de xarope e comprimido são bioequivalentes e têm uma biodisponibilidade oral absoluta de 60%. A disposição do ondansetron após oral, a dosagem intravenosa e intramuscular é semelhante com uma meia-vida de eliminação terminal de aproximadamente 3 horas e um volume de distribuição em estado estacionário de cerca de 140 L. Ondansetron não é altamente ligado a proteínas (70-76%) e é eliminado da circulação sistêmica predominantemente pelo metabolismo hepático através de múltiplas vias enzimáticas. Menos de 5% da dose absorvida é excretada inalterada na urina. A ausência da enzima CYP2D6 (o polimorfismo da detritosquina) não afeta a farmacocinética do ondansetron. As propriedades farmacocinéticas do ondansetron permanecem inalteradas na dose repetida.

Populações especiais de pacientes

Gênero

As diferenças de gênero foram mostradas na disposição do ondansetron, com as fêmeas tendo uma maior taxa e extensão de absorção após uma dose oral e redução da depuração sistêmica e do volume de distribuição (ajustado para o peso).

Crianças e adolescentes (de 1 mês a 17 anos)

Em pacientes pediátricos com idade entre 1 e 4 meses (n = 19) em cirurgia, a depuração normalizada do peso foi aproximadamente 30% mais lenta do que em pacientes com idades entre 5 e 24 meses (n = 22), mas comparável aos pacientes com idades entre 3 e 12 anos. A meia-vida na população de pacientes de 1 a 4 meses foi relatada em média 6,7 horas, em comparação com 2,9 horas para pacientes na faixa etária de 5 a 24 meses e 3 a 12 anos. As diferenças nos parâmetros farmacocinéticos na população de pacientes de 1 a 4 meses podem ser explicadas em parte pela maior porcentagem de água corporal total em neonatos e bebês e um maior volume de distribuição de medicamentos solúveis em água, como o ondansetron.

Em pacientes pediátricos de 3 a 12 anos submetidos a cirurgia eletiva com anestesia geral, os valores absolutos para a depuração e o volume de distribuição do ondansetron foram reduzidos em comparação aos valores em pacientes adultos. Ambos os parâmetros aumentaram de maneira linear com o peso e aos 12 anos de idade, os valores estavam se aproximando dos dos jovens adultos. Quando a depuração e o volume dos valores de distribuição foram normalizados pelo peso corporal, os valores para esses parâmetros foram semelhantes entre as diferentes populações da faixa etária. O uso de doses baseadas em peso compensa alterações relacionadas à idade e é eficaz na normalização da exposição sistêmica em pacientes pediátricos.

A análise farmacocinética da população foi realizada em 428 indivíduos (pacientes com câncer, pacientes com cirurgia e voluntários saudáveis) com idade entre 1 mês e 44 anos após a administração intravenosa de ondansetron. Com base nessa análise, a exposição sistêmica (AUC) do ondansetron após doses orais ou intravenosas em crianças e adolescentes foi comparável a adultos, com exceção de bebês de 1 a 4 meses. O volume estava relacionado à idade e era menor em adultos do que em bebês e crianças. A depuração estava relacionada ao peso, mas não à idade, com exceção de bebês de 1 a 4 meses. É difícil concluir se houve uma redução adicional na depuração relacionada à idade em bebês de 1 a 4 meses ou simplesmente variabilidade inerente devido ao baixo número de indivíduos estudados nessa faixa etária. Como pacientes com menos de 6 meses de idade receberão apenas uma dose única em PONV, é provável que uma diminuição da depuração não seja clinicamente relevante.

Idoso

Os estudos da Fase I precoce em voluntários idosos saudáveis mostraram uma ligeira diminuição na depuração relacionada à idade e um aumento na meia-vida do ondansetron. Contudo, ampla variabilidade inter-sujeito resultou em considerável sobreposição nos parâmetros farmacocinéticos entre os jovens (<65 anos de idade) e idosos (> 65 anos de idade) e não foram observadas diferenças gerais de segurança ou eficácia entre pacientes com câncer jovens e idosos inscritos em ensaios clínicos de CINV para apoiar uma recomendação de dosagem diferente para idosos.

Com base nas concentrações plasmáticas de ondansetron mais recentes e na modelagem exposição-resposta, é previsto um efeito maior no QTcF em pacientes com idade> 75 anos em comparação com adultos jovens. Informações específicas sobre doses são fornecidas para pacientes com mais de 65 anos de idade e mais de 75 anos para administração intravenosa.

Compromisso renal

Em pacientes com insuficiência renal (depuração da creatinina de 15 a 60 mL / min), a depuração sistêmica e o volume de distribuição são reduzidos, resultando em um aumento leve, mas clinicamente insignificante, da meia-vida de eliminação (5,4 horas). Um estudo em pacientes com insuficiência renal grave que necessitaram de hemodiálise regular (estudada entre diálise) mostrou que a farmacocinética do ondansetron é essencialmente inalterada.

Compromisso hepático

Em pacientes com insuficiência hepática grave, a depuração sistêmica é acentuadamente reduzida com meias-vidas de eliminação prolongada (15-32 horas) e uma biodisponibilidade oral se aproximando de 100% devido ao metabolismo pré-sistêmico reduzido.

Abuso e dependência de drogas

Estudos em animais demonstraram que o ondansetron não é discriminado como benzodiazepina nem substitui os benzodiazepínicos em estudos diretos sobre dependência.

AVISO

Foram relatadas reações de hipersensibilidade em pacientes que demonstraram hipersensibilidade a outros 5-HT seletivos₃ antagonistas dos receptores.

PRECAUÇÕES

Geral

Ondansetron não é um medicamento que estimula a peristaltese gástrica ou intestinal. Não deve ser usado em vez de sucção nasogástrica. O uso de ondansetron em pacientes após cirurgia abdominal ou em pacientes com náusea e vômito induzidos por quimioterapia pode mascarar um íleo progressivo e / ou distensão gástrica.

Raramente e predominantemente com ondansetron intravenoso, foram relatadas alterações transitórias no ECG, incluindo prolongamento do intervalo QT.

Fenitoína, Carbamazepina e Rifampicina

Em pacientes tratados com indutores potentes do CYP3A4 (ou seja,.fenitoína, carbamazepina e rifampicina), a depuração do ondansetron aumentou significativamente e as concentrações sanguíneas de ondansetron diminuíram. No entanto, com base nos dados disponíveis, nenhum ajuste posológico para o ondansetron é recomendado para pacientes com esses medicamentos.^1,3

Tramadol

Embora não tenha sido observada interação farmacocinética do medicamento entre o ondansetron e o tramadol, dados de 2 pequenos estudos indicam que o ondansetron pode estar associado a um aumento na administração controlada pelo paciente de tramadol.^4,5

Quimioterapia

A resposta tumoral à quimioterapia no modelo de leucemia de camundongo P-388 não é afetada pelo ondansetron. Nos seres humanos, carmustina, etoposídeo e cisplatina não afetam a farmacocinética do ondansetron.

Em um estudo cruzado em 76 pacientes pediátricos, I.V. o ondansetron não aumentou os níveis sanguíneos de metotrexato em altas doses.

Use em pacientes cirúrgicos

A administração concomitante de ondansetron não teve efeito na farmacocinética e na farmacodinâmica do temazepam.

Carcinogênese, Mutagênese, Comprometimento de Fertilidade

Efeitos carcinogênicos não foram observados em estudos de 2 anos em ratos e camundongos com doses orais de ondansetron até 10 e 30 mg / kg / dia, respectivamente. Ondansetron não foi mutagênico em testes padrão de mutagenicidade. A administração oral de ondansetron até 15 mg / kg / dia não afetou a fertilidade ou o desempenho reprodutivo geral de ratos machos e fêmeas.

Gravidez

Efeitos teratogênicos

Categoria de gravidez B .

Estudos de reprodução foram realizados em ratos e coelhos prenhes em doses orais diárias de até 15 e 30 mg / kg / dia, respectivamente, e não revelaram evidências de fertilidade prejudicada ou danos ao feto devido ao ondansetron. No entanto, não existem estudos adequados e bem controlados em mulheres grávidas. Como os estudos de reprodução animal nem sempre são preditivos da resposta humana, este medicamento deve ser usado durante a gravidez somente se for claramente necessário.

Mães de enfermagem

Ondansetron é excretado no leite materno de ratos. Não se sabe se o ondansetron é excretado no leite humano. Como muitos medicamentos são excretados no leite humano, deve-se ter cautela quando o ondansetron é administrado a uma mulher que amamenta.

Uso pediátrico

Pouca informação está disponível sobre a dosagem em pacientes pediátricos com 4 anos de idade ou menos (ver FARMACOLOGIA CLÍNICA e DOSAGEM E ADMINISTRAÇÃO seções para uso em pacientes pediátricos de 4 a 18 anos de idade).

Uso geriátrico

Do número total de indivíduos inscritos em náuseas e vômitos induzidos por quimioterapia e pós-operatórios em ensaios clínicos controlados pelos EUA e pelo exterior, para os quais houve análises de subgrupos, 938 tinham 65 anos ou mais de idade. Não foram observadas diferenças gerais de segurança ou eficácia entre esses indivíduos e indivíduos mais jovens, e outras experiências clínicas relatadas não identificaram diferenças nas respostas entre pacientes idosos e mais jovens, mas uma maior sensibilidade de alguns indivíduos mais velhos não pode ser descartada. O ajuste da dose não é necessário em pacientes com mais de 65 anos (ver FARMACOLOGIA CLÍNICA).

REFERÊNCIA

1. Britto MR, Hussey EK, Mydlow P, et al. Efeito dos indutores enzimáticos no metabolismo do ondansetron (OND) em humanos. Clin Pharmacol Ther 1997; 61: 228.

2). Villikka K, Kivisto KT, Neuvonen PJ. O efeito da rifampicina na farmacocinética do ondansetron oral e intravenoso. Clin Pharmacol Ther 1999; 65: 377-381.

3). De Witte JL, Schoenmaekers B, Sessler DI, et al. Anesth Analg 2001; 92: 1319-1321.

4). Arcioni R, della Rocca M, Romanò R, et al. Anesth Analg 2002; 94: 1553-1557.

Overdose

Não existe antídoto específico para overdose de ondansetron. Os pacientes devem ser tratados com terapia de suporte apropriada. Doses intravenosas individuais de até 150 mg e doses intravenosas diárias totais de até 252 mg foram inadvertidamente administradas sem eventos adversos significativos. Essas doses são mais de 10 vezes a dose diária recomendada.

Além dos eventos adversos listados acima, os seguintes eventos foram descritos no cenário de overdose de ondansetron: "Cegueira súbita" (amaurose) de 2 a 3 minutos de duração mais constipação grave ocorreu em 1 paciente que recebeu 72 mg de ondansetron por via intravenosa como uma dose única. Hipotensão (e desmaio) ocorreu em um paciente que tomou 48 mg de comprimidos de Onstal. Após a infusão de 32 mg durante apenas um período de 4 minutos, foi observado um episódio vasovagal com bloqueio cardíaco transitório de segundo grau. Em todos os casos, os eventos foram resolvidos completamente.

CONTRA-INDICAÇÕES

Os comprimidos de onstal são contra-indicados para pacientes com hipersensibilidade ao medicamento.

FARMACOLOGIA CLÍNICA

Farmacodinâmica

Ondansetron é um 5-HT seletivo₃ antagonista do receptor. Embora seu mecanismo de ação não tenha sido totalmente caracterizado, o ondansetron não é um antagonista do receptor de dopamina. Receptores de serotonina do 5-HT₃ o tipo está presente tanto periférico nos terminais do nervo vagal quanto centralmente na zona de gatilho do quimiorreceptor da área postrema. Não é certo se a ação antiemética do ondansetron é mediada centralmente, periférica ou em ambos os locais. No entanto, a quimioterapia citotóxica parece estar associada à liberação de serotonina das células da enterocromafina do intestino delgado. Nos seres humanos, a excreção urinária de 5-HIAA (ácido 5-hidroxiindoleacético) aumenta após a administração de cisplatina em paralelo com o início da emese. A serotonina liberada pode estimular os aferentes vagais através do 5-HT₃ receptores e inicie o reflexo de vômito.

Nos animais, a resposta emética à cisplatina pode ser evitada pelo pré-tratamento com um inibidor da síntese de serotonina, vagotomia abdominal bilateral e maior seção do nervo esplancânico ou pré-tratamento com uma serotonina 5-HT₃ antagonista do receptor.

Em voluntários normais, doses intravenosas únicas de 0,15 mg / kg de ondansetron não tiveram efeito na motilidade esofágica, motilidade gástrica, menor pressão do esfíncter esofágico ou pequeno tempo de trânsito intestinal. A administração multiaérea de ondansetron demonstrou retardar o trânsito colônico em voluntários normais. Ondansetron não tem efeito nas concentrações plasmáticas de prolactina.

Ondansetron não altera os efeitos depressivos respiratórios produzidos pelo alfentanil ou o grau de bloqueio neuromuscular produzido pelo atracúrio. Interações com anestésicos gerais ou locais não foram estudadas.

Farmacocinética

O ondansetron é bem absorvido pelo trato gastrointestinal e sofre algum metabolismo de primeira passagem. A biodisponibilidade média em indivíduos saudáveis, após a administração de um único comprimido de 8 mg, é de aproximadamente 56%.

A exposição sistêmica ao ondansetron não aumenta proporcionalmente à dose. A AUC de um comprimido de 16 mg foi 24% maior do que o previsto em uma dose de 8 mg no comprimido. Isso pode refletir alguma redução do metabolismo de primeira passagem em doses orais mais altas. A biodisponibilidade também é ligeiramente aumentada pela presença de alimentos, mas não é afetada por antiácidos.

O ondansetron é extensamente metabolizado em humanos, com aproximadamente 5% de uma dose radiomarcada recuperada como o composto original da urina. A via metabólica primária é a hidroxilação no anel indol, seguida pela subsequente conjugação de glucuronido ou sulfato. Embora alguns metabólitos não conjugados tenham atividade farmacológica, eles não são encontrados no plasma em concentrações que provavelmente contribuem significativamente para a atividade biológica do ondansetron.

In vitro estudos de metabolismo demonstraram que o ondansetron é um substrato para enzimas do citocromo P-450 hepático humano, incluindo CYP1A2, CYP2D6 e CYP3A4. Em termos de rotatividade geral de ondansetron, o CYP3A4 desempenhou o papel predominante. Devido à multiplicidade de enzimas metabólicas capazes de metabolizar o ondansetron, é provável que a inibição ou perda de uma enzima (por exemplo,., Deficiência genética do CYP2D6) será compensada por outros e pode resultar em pouca alteração nas taxas gerais de eliminação do ondansetron. A eliminação do ondansetron pode ser afetada pelos indutores do citocromo P-450. Num estudo farmacocinético de 16 pacientes epiléticos mantidos cronicamente em indutores do CYP3A4, carbamazepina ou fenitoína, redução na AUC, Cmax e T_1/2 de ondansetron foi observado. Isso resultou em um aumento significativo na liberação. No entanto, com base nos dados disponíveis, não é recomendado qualquer ajuste posológico para o ondansetron (ver INTERAÇÕES DE DROGAS).

Nos seres humanos, carmustina, etoposídeo e cisplatina não afetam a farmacocinética do ondansetron.

As diferenças de gênero foram mostradas na disposição do ondansetron administrado em dose única. A extensão e a taxa de absorção do ondansetron são maiores nas mulheres do que nos homens. A depuração mais lenta nas mulheres, um menor volume aparente de distribuição (ajustado para o peso) e maior biodisponibilidade absoluta resultaram em níveis mais altos de ondansetron no plasma. Esses níveis plasmáticos mais altos podem em parte ser explicados por diferenças no peso corporal entre homens e mulheres. Não se sabe se essas diferenças relacionadas a gênero foram clinicamente importantes. Informações farmacocinéticas mais detalhadas estão contidas nas Tabelas 1 e 2, retiradas de 2 estudos.

Quadro 1. Farmacocinética em Voluntários Normais: Dose Única de 8 mg de Tablet Onstal

Quadro 2. Farmacocinética em Voluntários Normais: Dose Única de 24 mg de Tablet Onstal

Uma redução na depuração e aumento na meia-vida de eliminação são observados em pacientes com mais de 75 anos de idade. Em ensaios clínicos com pacientes com câncer, a segurança e a eficácia foram semelhantes em pacientes com mais de 65 anos e menores de 65 anos; havia um número insuficiente de pacientes com mais de 75 anos para permitir conclusões nessa faixa etária. Nenhum ajuste posológico é recomendado em idosos.

Em pacientes com insuficiência hepática leve a moderada, a depuração é reduzida em 2 vezes e a meia-vida média é aumentada para 11,6 horas em comparação com 5,7 horas nos normais. Em doentes com compromisso hepático grave (Child-Pugh² pontuação igual ou superior a 10), a depuração é reduzida em 2 vezes para 3 vezes e o volume aparente de distribuição é aumentado com um aumento resultante na meia-vida para 20 horas. Em pacientes com insuficiência hepática grave, uma dose diária total de 8 mg não deve ser excedida.

Devido à contribuição muito pequena (5%) da depuração renal para a depuração geral, não se esperava que a insuficiência renal influenciasse significativamente a depuração total do ondansetron. No entanto, a depuração plasmática média oral de ondansetron foi reduzida em cerca de 50% em pacientes com insuficiência renal grave (depuração da creatinina <30 mL / min). Essa redução na depuração é variável e não foi consistente com um aumento na meia-vida. Não é necessária redução na dose ou na frequência de dosagem nesses pacientes.

Ligação às proteínas plasmáticas do ondansetron, conforme medido in vitro foi de 70% a 76% na faixa de concentração de 10 a 500 ng / mL. O medicamento circulante também se distribui em eritrócitos.

Um comprimido de 24 mg de Onstal é bioequivalente e intercambiável com três comprimidos de 8 mg de Onstal.

Ensaios Clínicos

Náusea e vômito induzidos por quimioterapia

Quimioterapia altamente emetogênica

Em 2 ensaios randomizados, duplo-cegos e em monoterapia, um único comprimido de 24 mg de Onstal foi superior a um controle histórico relevante do placebo na prevenção de náuseas e vômitos associados à quimioterapia de câncer altamente emetogênica, incluindo cisplatina ≥50 mg / m² A administração de esteróides foi excluída desses ensaios clínicos. Mais de 90% dos pacientes que recebem uma dose de cisplatina ≥50 mg / m.² no comparador histórico de placebo, houve vômito na ausência de terapia antiemética.

O primeiro estudo comparou doses orais de ondansetron 24 mg uma vez ao dia, 8 mg duas vezes ao dia e 32 mg uma vez ao dia em 357 pacientes adultos com câncer que receberam regimes de quimioterapia contendo cisplatina ≥50 mg / m² Um total de 66% dos pacientes no grupo ondansetron 24 mg uma vez ao dia. 55% no grupo ondansetron 8 mg duas vezes ao dia, e 55% no grupo ondansetron 32 mg uma vez ao dia completaram o período de estudo de 24 horas com 0 episódios eméticos e nenhum medicamento antiemético de resgate, o objetivo primário da eficácia, Cada um dos três grupos de tratamento mostrou-se estatisticamente significativamente superior a um controle histórico do placebo.

No mesmo julgamento, 56% dos pacientes que receberam ondansetron oral 24 mg uma vez ao dia não apresentaram náusea durante o período de estudo de 24 horas, comparado com 36% dos pacientes no grupo oral de ondansetron 8 mg duas vezes ao dia (p = 0,001) e 50% no grupo oral de ondansetron 32 mg uma vez ao dia.

Num segundo estudo, a eficácia do regime oral de ondansetron 24 mg uma vez ao dia na prevenção de náuseas e vômitos associados à quimioterapia com câncer altamente emetogênica, incluindo cisplatina ≥50 mg / m² , foi confirmado.

Quimioterapia moderadamente emetogênica

Em 1 estudo norte-americano duplo-cego em 67 pacientes, os comprimidos de Onstal 8 mg administrados duas vezes ao dia foram significativamente mais eficazes que o placebo na prevenção de vômitos induzidos por quimioterapia à base de ciclofosfamida contendo doxorrubicina. A resposta ao tratamento é baseada no número total de episódios eméticos durante o período de estudo de três dias. Os resultados deste estudo estão resumidos na Tabela 3 :

Quadro 3. Episódios Eméticos: Resposta ao Tratamento

Em 1 estudo duplo-cego dos EUA em 336 pacientes, os comprimidos de Onstal 8 mg administrados duas vezes ao dia foram tão eficazes quanto os comprimidos de Onstal 8 mg administrados 3 vezes ao dia na prevenção de náuseas e vômitos induzidos pela quimioterapia à base de ciclofosfamida contendo metotrexato ou doxorrubicina. A resposta ao tratamento é baseada no número total de episódios eméticos durante o período de estudo de três dias. Os resultados deste estudo estão resumidos na Tabela 4 :

Quadro 4. Epis odes eméticos: resposta ao tratamento

Re-tratamento

Em ensaios não controlados, 148 pacientes que receberam quimioterapia à base de ciclofosfamida foram tratados com Onstal comprimidos 8 mg 3 vezes ao dia durante a quimioterapia subsequente, para um total de 396 cursos de re-tratamento. Não ocorreram episódios eméticos em 314 (79%) dos cursos de re-tratamento, e apenas 1 a 2 episódios eméticos ocorreram em 43 (11%) dos cursos de re-tratamento.

Estudos Pediátricos

Três ensaios estrangeiros abertos e não controlados foram realizados com 182 pacientes pediátricos de 4 a 18 anos com câncer que receberam uma variedade de regimes de cisplatina ou não-cisplatina. Nestes ensaios no exterior, a dose inicial de injeção de onstal variou de 0,04 a 0,87 mg / kg para uma dose total de 2,16 a 12 mg. Isto foi seguido pela administração de comprimidos de Onstal variando de 4 a 24 mg por dia durante 3 dias. Nesses estudos, 58% dos 170 pacientes avaliados tiveram uma resposta completa (sem episódios eméticos) no primeiro dia. Dois estudos mostraram que as taxas de resposta para pacientes com menos de 12 anos de idade que receberam comprimidos de Onstal 4 mg 3 vezes ao dia são semelhantes às de pacientes de 12 a 18 anos que receberam comprimidos de Onstal 8 mg 3 vezes ao dia. Assim, a prevenção da emese nesses pacientes pediátricos era essencialmente a mesma que em pacientes com mais de 18 anos de idade. No geral, os comprimidos de Onstal foram bem tolerados nesses pacientes pediátricos.

Náusea e vômito induzidos por radiação

Irradiação corporal total

Em um estudo randomizado, duplo-cego em 20 pacientes, os comprimidos de Onstal (8 mg administrados 1,5 horas antes de cada fração da radioterapia por 4 dias) foram significativamente mais eficazes que o placebo na prevenção de vômitos induzidos pela irradiação total do corpo. A irradiação total do corpo consistiu em 11 frações (120 cGy por fração) ao longo de 4 dias, totalizando 1.320 cGy. Os pacientes receberam 3 frações por 3 dias e depois 2 frações no dia 4.

Radioterapia de fração de alta dose única

O ondansetron foi significativamente mais eficaz que a metoclopramida em relação ao controle completo da emese (episódios eméticos) em um estudo duplo-cego em 105 pacientes que receberam radioterapia única em altas doses (800 a 1.000 cGy) em um tamanho de campo anterior ou posterior de ≥80 cm² para o abdômen. Os pacientes receberam a primeira dose de comprimidos de Onstal (8 mg) ou metoclopramida (10 mg) 1 a 2 horas antes da radioterapia. Se a radioterapia foi administrada pela manhã, foram administradas 2 doses adicionais de tratamento em estudo (1 comprimido no final da tarde e 1 comprimido antes de dormir). Se a radioterapia foi administrada à tarde, os pacientes tomaram apenas mais 1 comprimido naquele dia antes de dormir. Os pacientes continuaram a medicação oral 3 vezes ao dia por 3 dias.

Radioterapia fracionada diária

Ondansetron foi significativamente mais eficaz que a proclorperazina em relação ao controle completo da emese (episódios eméticos) em um estudo duplo-cego em 135 pacientes que receberam um curso de 1 a 4 semanas de radioterapia fracionada (doses de 180 cGy) em um tamanho de campo de ≥100 cm² para o abdômen. Os pacientes receberam a primeira dose de comprimidos de Onstal (8 mg) ou proclorperazina (10 mg) 1 a 2 horas antes de o paciente receber a primeira fração diária de radioterapia, com 2 doses subsequentes 3 vezes ao dia. Os pacientes continuaram a medicação oral 3 vezes ao dia em cada dia de radioterapia.

Náusea e vômito no pós-operatório

Pacientes cirúrgicos que receberam ondansetron 1 hora antes da indução da anestesia geral equilibrada (barbitúrico: tiopental, methohexital, ou tiamilal; opioide: alfentanil, sufentanil, morfina, ou fentanil; óxido nitroso; bloqueio neuromuscular: succinilcolina / curare ou galamina e / ou vecurônio, pancurônio, ou atracúrio; e isoflurano suplementar ou enflurano) foram avaliados em 2 estudos duplo-cegos (1 estudo nos EUA, 1 estrangeiro) envolvendo 865 pacientes. Os comprimidos de onstal (16 mg) foram significativamente mais eficazes que o placebo na prevenção de náusea e vômito no pós-operatório.

As populações de estudo em todos os ensaios até agora consistiam em mulheres submetidas a procedimentos cirúrgicos hospitalares. Não foram realizados estudos em homens. Não foi realizado nenhum estudo clínico controlado comparando comprimidos de Onstal com injeção de Onstal.

Onstal é um filme orodispersível. Uma vez em contato com a saliva, ela se desintegra em alguns segundos.

Após a administração oral de ondansetron, a absorção é rápida, com concentrações plasmáticas máximas de cerca de 30ng / ml sendo atingidas e atingidas em aproximadamente 1,5 horas após uma dose de 8 mg. As formulações de xarope e comprimido são bioequivalentes e têm uma biodisponibilidade oral absoluta de 60%.

A disposição do ondansetron após oral, a dosagem intravenosa e intramuscular é semelhante com uma meia-vida de eliminação terminal de aproximadamente 3 horas e um volume de distribuição em estado estacionário de cerca de 140L. Ondansetron não é altamente ligado a proteínas (70-76%) e é eliminado da circulação sistêmica predominantemente pelo metabolismo hepático através de múltiplas vias enzimáticas. Menos de 5% da dose absorvida é excretada inalterada na urina.

A ausência da enzima CYP2D6 (o polimorfismo da detritosquina) não afeta a farmacocinética do ondansetron. As propriedades farmacocinéticas do ondansetron permanecem inalteradas na dose repetida.

Populações especiais de pacientes

Crianças e adolescentes (de 1 mês a 17 anos)

Em pacientes pediátricos com idade entre 1 e 4 meses (n = 19) em cirurgia, a depuração normalizada do peso foi aproximadamente 30% mais lenta do que em pacientes com idades entre 5 e 24 meses (n = 22), mas comparável aos pacientes com idades entre 3 e 12 anos. A meia-vida na população de pacientes de 1 a 4 meses foi relatada em média 6,7 horas, em comparação com 2,9 horas para pacientes na faixa etária de 5 a 24 meses e 3 a 12 anos. As diferenças nos parâmetros farmacocinéticos na população de pacientes de 1 a 4 meses podem ser explicadas em parte pela maior porcentagem de água corporal total em neonatos e bebês e um maior volume de distribuição de medicamentos solúveis em água, como o ondansetron.

Em pacientes pediátricos com idade entre 3 e 12 anos em cirurgia eletiva com anestesia geral, os valores absolutos para a depuração e o volume de distribuição do ondansetron foram reduzidos em comparação aos valores em pacientes adultos. Ambos os parâmetros aumentaram de maneira linear com o peso e aos 12 anos de idade, os valores estavam se aproximando dos dos jovens adultos. Quando a depuração e o volume dos valores de distribuição foram normalizados pelo peso corporal, os valores para esses parâmetros foram semelhantes entre as diferentes populações da faixa etária. O uso de doses baseadas em peso compensa as alterações relacionadas à idade e é eficaz na normalização da exposição sistêmica em pacientes pediátricos.

A análise farmacocinética da população foi realizada em 428 indivíduos (pacientes com câncer, pacientes com cirurgia e voluntários saudáveis) com idade entre 1 mês e 44 anos após a administração intravenosa de ondansetron. Com base nessa análise, a exposição sistêmica (AUC) do ondansetron após doses orais ou intravenosas em crianças e adolescentes foi comparável a adultos, com exceção de bebês de 1 a 4 meses. O volume estava relacionado à idade e era menor em adultos do que em bebês e crianças. A depuração estava relacionada ao peso, mas não à idade, com exceção de bebês de 1 a 4 meses. É difícil concluir se houve uma redução adicional na depuração relacionada à idade em bebês de 1 a 4 meses ou simplesmente variabilidade inerente devido ao baixo número de indivíduos estudados nessa faixa etária. Como pacientes com menos de 6 meses de idade receberão apenas uma dose única em PONV, é provável que uma diminuição da depuração não seja clinicamente relevante.

Idoso

Estudos em voluntários idosos saudáveis mostraram um aumento leve, mas clinicamente insignificante, relacionado à idade, na biodisponibilidade oral (65%) e na meia-vida (5h) do ondansetron. As diferenças de gênero foram mostradas na disposição do ondansetron, com as fêmeas tendo uma maior taxa e extensão de absorção após uma dose oral e redução da depuração sistêmica e do volume de distribuição (ajustado para o peso).

Compromisso renal

Em pacientes com insuficiência renal (depuração da creatinina> 15 ml / min), a depuração sistêmica e o volume de distribuição são reduzidos, resultando em um aumento leve, mas clinicamente insignificante, na meia-vida de eliminação (5,4h). Um estudo em pacientes com insuficiência renal grave que necessitaram de hemodiálise regular (estudada entre diálise) mostrou que a farmacocinética do ondansetron é essencialmente inalterada.

Compromisso hepático

Em pacientes com insuficiência hepática grave, a depuração sistêmica é acentuadamente reduzida com meias-vidas de eliminação prolongada (15-32h) e uma biodisponibilidade oral se aproximando de 100% devido ao metabolismo pré-sistêmico reduzido.

Nenhum relatado.

Não aplicável.

Não tente empurrar o Onstal Melt através da folha de revestimento.

Retire a folha de uma bolha e remova suavemente o derretimento de cristal.

Coloque o Derretimento em cima da língua, onde ele se dispersará em segundos e depois engula.

Não há requisitos especiais.

Qualquer produto não utilizado ou resíduos devem ser descartados de acordo com os requisitos locais.