Novantron

NOVANTRONE® (mitoxantrona para injeção concentrado) é uma solução aquosa estéril que contém mitoxantrona cloridrato a uma concentração equivalente a 2 mg de base livre de mitoxantrona por mL fornecido em frascos para injetáveis para uso multidose da seguinte forma:

NDC 44087-1520-1 -20 mg / 10 mL / frasco para injetáveis de multidose (2 mg / mL)

NOVANTRONE® (mitoxantrona para injeção concentrado) deve ser armazenado entre 15 ° -25 ° C (59 ° -77 ° F). NÃO CONGELE .

REFERÊNCIAS

1. Alerta NIOSH: Prevenção de exposições ocupacionais para medicamentos antineoplásicos e outros medicamentos perigosos em ambientes de saúde. 2004. NOS. Departamento de Saúde e Serviços Humanos, Serviço de Saúde Pública, Centros para Controle e Prevenção de Doenças, Instituto Nacional de Segurança Ocupacional e Health, DHHS (NIOSH) Publicação No. 2004-165.

2). Manual Técnico da OSHA, TED 1-0.15A, Seção VI: Capítulo 2). Controlando a exposição ocupacional a medicamentos perigosos. OSHA, 1999. http://www.osha.gov/dts/osta/otm_vi_2.html.

3). Sociedade Americana de Farmacêuticos do Sistema de Saúde. (2006) Diretrizes da ASHP para o tratamento de drogas perigosas.

4). Polovich, M., White, J.M. & Kelleher, L.O. (eds.) 2005. Diretrizes e recomendações de quimioterapia e bioterapia para a prática (2)^nd ed.) Pittsburgh, PA: Oncology Nursing Society.

Data de emissão: março / 2012. Fabricado para: EMD Serono, Inc. Rockland, MA 02370 EUA

NOVANTRONE é indicado para reduzir a incapacidade neurológica e / ou a frequência de recidivas clínicas em pacientes com múltiplos secundários (crônicos) progressivos, recidivantes progressivos ou agravando a recidiva-remitente esclerose (ou seja,., pacientes cujo status neurológico é significativamente anormal entre recaídas). NOVANTRONE não está indicado no tratamento de pacientes com esclerose múltipla progressiva primária.

Os padrões clínicos de esclerose múltipla nos estudos foram caracterizados da seguinte forma: recidiva progressiva e progressiva secundária a doença foi caracterizada por uma incapacidade crescente gradual com ou sem recidivas clínicas sobrepostas e agravamento da doença recorrente-remitente foram caracterizado por recidivas clínicas, resultando em um agravamento gradual de deficiência.

NOVANTRONE em combinação com corticosteróides é indicado como quimioterapia inicial para o tratamento de pacientes com dor relacionada câncer de próstata refratário a hormônios avançado.

NOVANTRONE em combinação com outros medicamentos aprovados é indicado na terapia inicial de leucemia não linfocítica aguda (LAN) em adultos. Esta categoria inclui mielóide, promielocítico, monocítico e leucemias agudas eritróides.

(Veja também AVISO)

Esclerose múltipla

A dosagem recomendada de NOVANTRONE é de 12 mg / m², administrada como a infusão intravenosa curta (aproximadamente 5 a 15 minutos) a cada 3 meses. Esquerda a fração de ejeção ventricular (LVEF) deve ser avaliada por ecocardiograma ou MUGA antes da administração da dose inicial de NOVANTRONE e tudo doses subsequentes. Além disso, as avaliações da FEVE são recomendadas se houver sinais ou sintomas de insuficiência cardíaca congestiva se desenvolvem a qualquer momento durante o tratamento NOVANTRONE NOVANTRONE não deve ser administrado a pacientes com esclerose múltipla com uma FEVE <50%, com uma redução clinicamente significativa na FEVE, ou para aqueles que receberam uma dose acumulada ao longo da vida de ≥ 140 mg / m². Completo contagens sanguíneas, incluindo plaquetas, devem ser monitoradas antes de cada curso NOVANTRONE e no caso de sinais ou sintomas de infecção se desenvolverem. NOVANTRONE geralmente não deve ser administrado a pacientes com esclerose múltipla com contagem de neutrófilos inferior a 1500 células / mm³. Testes de função hepática devem também deve ser monitorado antes de cada curso. Terapia NOVANTRONE em múltiplos pacientes com esclerose com testes anormais da função hepática não são recomendados porque a depuração do NOVANTRONE é reduzida por insuficiência hepática e sem laboratório a medição pode prever a depuração e ajustes de dose.

Mulheres com esclerose múltipla que são biologicamente capazes de engravidar, mesmo que estejam usando controle de natalidade, deve ter um teste de gravidez e os resultados devem ser conhecidos antes de receber cada dose de NOVANTRONE (ver AVISO, Gravidez).

Câncer de próstata refratário a hormônios

Com base nos dados de dois ensaios comparativos da Fase 3 de NOVANTRONE mais corticosteróides versus corticosteróides isoladamente, o recomendado a dose de NOVANTRONE é de 12 a 14 mg / m², administrada por infusão intravenosa curta a cada 21 dias.

Terapia Inicial Combinada para ANLL em Adultos

Para indução, a dose recomendada é de 12 mg / m² de NOVANTRONE diariamente nos dias 1-3 administrados por infusão intravenosa e 100 mg / m² de citarabina por 7 dias administrada como uma infusão contínua de 24 horas nos dias 1-7.

A maioria das remissões completas ocorrerá após a inicial curso de terapia de indução. No caso de um anti-leucêmico incompleto resposta, um segundo curso de indução pode ser dado. NOVANTRONE deve ser administrado por 2 dias e citarabina por 5 dias usando os mesmos níveis de dosagem diária.

Se for grave ou com risco de vida, é necessária toxicidade não hematológica observado durante o primeiro curso de indução, o segundo curso de indução deve ser retido até que a toxicidade seja resolvida.

Terapia de consolidação usada em dois grandes randomizados ensaios multicêntricos consistiram em NOVANTRONE, 12 mg / m² administrados por via intravenosa infusão diária nos dias 1 e 2 e citarabina, 100 mg / m² por 5 dias administrados como a infusão contínua de 24 horas nos dias 1-5. O primeiro curso foi ministrado aproximadamente 6 semanas após o curso final de indução; o segundo foi geralmente administrado 4 semanas após o primeiro. Mielossupressão grave ocorreu. (Vejo FARMACOLOGIA CLÍNICA)

Compromisso hepático

Para pacientes com insuficiência hepática, atualmente não há medição laboratorial que permite recomendações de ajuste da dose. (Vejo CLÍNICO FARMACOLOGIA, Populações especiais, Compromisso hepático)

Precauções de preparação e administração

O CONCENTRADO NOVANTRONE DEVE SER DILUTADO ANTES DE USAR .

Os medicamentos parenterais devem ser inspecionados visualmente material particulado e descoloração antes da administração sempre que solução e permissão de contêiner.

A dose de NOVANTRONE deve ser diluída para pelo menos 50 mL com injeção de cloreto de sódio a 0,9% (USP) ou injeção de de dextrose a 5% (USP). NOVANTRONE pode ser posteriormente diluído em Dextrose a 5% em Água, Salina Normal ou Dextrose a 5% com Salina Normal e usado imediatamente. NÃO CONGELE .

NOVANTRONE não deve ser misturado na mesma infusão que a heparina, pois um precipitado pode se formar. Porque dados de compatibilidade específicos são não disponível, recomenda-se que o NOVANTRONE não seja misturado da mesma forma infusão com outros medicamentos. A solução diluída deve ser introduzida lentamente no tubo como uma infusão intravenosa de 0,9% de sódio Injeção de cloreto (USP) ou Injeção de Dextrose a 5% (USP) durante um período não menos de 3 minutos. Soluções de infusão não utilizadas devem ser descartadas imediatamente de uma maneira apropriada. No caso de uso multidose, após penetração de a rolha, a parte restante do concentrado NOVANTRONE não diluído deve ser armazenado não mais de 7 dias entre 15 ° -25 ° C (59 ° -77 ° F) ou 14 dias sob refrigeração. NÃO CONGELE . NÃO CONTÉM PRESERVATIVO .

Os cuidados na administração de NOVANTRONE reduzirão o chance de extravasamento. NOVANTRONE deve ser administrado no tubo de a infusão intravenosa de 0,9% de injeção de cloreto de sódio, USP ou Injeção de Dextrose a 5%, USP. O tubo deve ser fixado a uma agulha de borboleta ou outro dispositivo adequado e inserido preferencialmente em uma veia grande. E se possível, evite veias sobre articulações ou extremidades com venosos comprometidos ou drenagem linfática. Deve-se tomar cuidado para evitar extravasamento na infusão local e para evitar o contato da NOVANTRONE com a pele, mucosas ou olhos. NOVANTRONE NÃO DEVE SER ADMINISTRADO SUBCUTANEOUSLY. Se houver algum sinal ou ocorreram sintomas de extravasamento, incluindo queimação, dor, prurido eritema, inchaço, descoloração azul ou ulceração, injeção ou a infusão deve ser imediatamente interrompida e reiniciada em outra veia. Durante administração intravenosa de extravasamento de NOVANTRONE pode ocorrer com ou sem uma sensação de picada ou queimação, mesmo que o sangue retorne bem na aspiração da agulha de infusão. Se é conhecido ou suspeito disso extravasamento subcutâneo ocorreu, recomenda-se que intermitente compressas de gelo devem ser colocadas sobre a área de extravasamento e as afetadas extremidade ser elevada. Por causa da natureza progressiva do extravasamento reações, a área de injeção deve ser frequentemente examinada e operada consulta obtida mais cedo se houver algum sinal de reação local.

A pele acidentalmente exposta ao NOVANTRONE deve ser lavada copiosamente com água morna e se os olhos estiverem envolvidos, irrigação padrão técnicas devem ser usadas imediatamente. O uso de óculos, luvas e vestidos de proteção são recomendados durante a preparação e administração do droga.

Procedimentos para manuseio e descarte adequados de anticâncer drogas devem ser consideradas. Várias diretrizes sobre esse assunto foram publicado.^1-4 Não há acordo geral de que todos os procedimentos recomendados nas diretrizes são necessários ou adequados.

NOVANTRONE está contra-indicado em pacientes que o fizeram demonstrou hipersensibilidade prévia a ele.

AVISO

QUANDO NOVANTRONE É UTILIZADO EM ALTAS DOSES (> 14 mg / m² / d x 3 dias) TÃO INDICADO PARA O TRATAMENTO DA LEUQUÍMIA, VÁRIAS MELOSSUPRESSÕES OCORREU. Portanto, é recomendado que o novantronte seja apenas adulterado POR FÍSICOS EXPERIENCIADOS NA QUEMOTERAPIA DESTA DOENÇA. LABORATÓRIO E Os serviços de suporte devem estar disponíveis para o monitoramento hematológico e de quimioterapia E TERAPIAS ADJUNTIVAS, INCLUINDO ANTIBIÓTICOS. PRODUTOS SANGUE E SANGUE DEVEM ESTAR DISPONÍVEL PARA APOIAR PACIENTES DURANTE O PERÍODO ESPERADO DE HIPOPLASIA MEDULLAR E MELOSUPRESSÃO VÁRIA. CUIDADO PARTICULAR DEVE SER DADO GARANTIR A RECUPERAÇÃO HEMATOLÓGICA COMPLETA ANTES DE COMPROMISSO DA TERAPIA DE CONSOLIDAÇÃO (IF ESTE TRATAMENTO É UTILIZADO) E OS PACIENTES DEVEM SER MONITORADOS DURANTE ISSO FASE. NOVANTRONE ADMINISTRADO EM QUALQUER DOSE PODE CAUSAR MYELOSUPRESSION .

Geral

Pacientes com mielossupressão preexistente como resultado de a terapia medicamentosa prévia não deve receber NOVANTRONE, a menos que se sinta que o o possível benefício de tal tratamento justifica o risco de mais medularidade supressão.

A segurança do NOVANTRONE (mitoxantrona para injeção concentrado) em doentes com insuficiência hepática não está estabelecido (ver CLÍNICO FARMACOLOGIA).

Segurança para uso em outras rotas que não intravenosas administração não foi estabelecida.

NOVANTRONE não está indicado para subcutâneo, intramuscular ou injeção intra-arterial. Houve relatos de local / regional neuropatia, algumas irreversíveis, após injeção intra-arterial.

NOVANTRONE não deve ser administrado por injeção intratecal. Lá foram relatos de neuropatia e neurotoxicidade, tanto central quanto periférica após injeção intratecal. Esses relatórios incluíram convulsões à frente coma e sequelas neurológicas graves e paralisia com intestino e bexiga disfunção.

Inibidores da topoisomerase II, incluindo NOVANTRONE, foram associado ao desenvolvimento de leucemia mielóide aguda secundária e mielossupressão.

Efeitos cardíacos

Devido ao possível perigo de efeitos cardíacos pacientes previamente tratados com daunorrubicina ou doxorrubicina, o relação benefício / risco da terapia com NOVANTRONE nesses pacientes deve ser determinado antes de iniciar a terapia.

Alterações cardíacas funcionais, incluindo reduções na esquerda fração de ejeção ventricular (LVEF) e insuficiência cardíaca congestiva irreversível pode ocorrer com NOVANTRONE. A toxicidade cardíaca pode ser mais comum em pacientes com tratamento prévio com antraciclinas, radioterapia mediastinal prévia ou com doença cardiovascular preexistente. Esses pacientes devem ter um cardíaco regular monitorização da FEVE desde o início da terapêutica. Pacientes com câncer que receberam doses cumulativas de 140 mg / m² isoladamente ou em combinação com outras os agentes quimioterapêuticos tinham uma probabilidade cumulativa de 2,6% de clínica insuficiência cardíaca congestiva. Em ensaios oncológicos comparativos, o geral taxa de probabilidade cumulativa de reduções moderadas ou graves na FEVE neste momento a dose foi de 13%.

Esclerose múltipla

Alterações na função cardíaca podem ocorrer em pacientes com esclerose múltipla tratada com NOVANTRONE. Em um estudo controlado (Estudo 1, Vejo Ensaios Clínicos, Esclerose múltipla), dois pacientes (2%) de 127 recebendo NOVANTRONE, um recebendo uma dose de 5 mg / m² e o outro recebendo a dose de 12 mg / m² tinha valores de FEVE que diminuíram para menos de 50%. Um adicional o paciente que recebeu 12 mg / m², que não mediu a FEVE, teve uma diminuição outra medição ecocardiográfica da função ventricular (fracional encurtamento) que levou à descontinuação do estudo (ver ADVERSE REAÇÕES, Esclerose múltipla). Não houve relatos de congestivos insuficiência cardíaca em um estudo controlado.

Pacientes com esclerose múltipla devem ser avaliados quanto a sinais cardíacos e sintomas por história, exame físico, ECG e FEVE quantitativa avaliação utilizando metodologia apropriada (ex. Ecocardiograma, MUGA, ressonância magnética, etc.) antes do início da terapia com NOVANTRONE. Pacientes com esclerose múltipla com FEVE basal abaixo do limite inferior do normal não deve ser tratado com NOVANTRONE . As avaliações subsequentes de FEVE e ECG são recomendadas se houver sinais ou sintomas de insuficiência cardíaca congestiva se desenvolve e antes de cada dose administrada à EM pacientes. NOVANTRONE não deve ser administrado a pacientes com EM que experimentam um redução da FEVE abaixo do limite inferior do normal, para aqueles que experimentam a redução clinicamente significativa na FEVE ou para aqueles que receberam uma dose cumulativa ao longo da vida de 140 mg / m². Pacientes com esclerose múltipla devem ter anualmente avaliação quantitativa da FEVE após a interrupção do NOVANTRONE para monitorar cardiotoxicidade tardia.

Leucemia

Ocasionalmente, pode ocorrer insuficiência cardíaca congestiva aguda pacientes tratados com NOVANTRONE para ANLL. Em ensaios comparativos de primeira linha de NOVANTRONE + citarabina vs daunorrubicina + citarabina em pacientes adultos com ANLL anteriormente não tratada, a terapia foi associada à insuficiência cardíaca congestiva em 6,5% dos pacientes em cada braço. Uma relação causal entre terapia medicamentosa e efeitos cardíacos é difícil de estabelecer nesse cenário desde o miocárdio a função é frequentemente deprimida pela anemia, febre e infecção, e hemorragia que frequentemente acompanha a doença subjacente.

Câncer de próstata refratário a hormônios

Alterações cardíacas funcionais, como reduções na FEVE e insuficiência cardíaca congestiva pode ocorrer em pacientes com próstata refratária a hormônios câncer tratado com NOVANTRONE. Em um estudo comparativo randomizado de NOVANTRONE além de prednisona em baixa dose vs prednisona em baixa dose, 7 de 128 pacientes (5,5%) tratado com NOVANTRONE teve um evento cardíaco definido como qualquer diminuição na FEVE abaixo da faixa normal, insuficiência cardíaca congestiva (n = 3) ou miocárdio isquemia. Dois pacientes tinham histórico prévio de doença cardíaca. O total A dose de NOVANTRONE administrada a pacientes com efeitos cardíacos variou de> 48 a 212 mg / m².

Entre 112 pacientes avaliados quanto à segurança no NOVANTRONE + braço de hidrocortisona do estudo CALGB, 18 pacientes (19%) tiveram uma redução função cardíaca, 5 pacientes (5%) apresentaram isquemia cardíaca e 2 pacientes (2%) edema pulmonar experiente. O intervalo total de doses de NOVANTRONE administradas para esses pacientes não está disponível.

Gravidez

NOVANTRONE pode causar danos fetais quando administrado a um mulher grávida. Mulheres com potencial para engravidar devem ser aconselhadas a evitar engravidando. A mitoxantrona é considerada um potencial teratogênio humano por causa de seu mecanismo de ação e dos efeitos no desenvolvimento demonstrados por agentes relacionados. Tratamento de ratos prenhes durante o período de organogênese de gestação foi associada ao retardo do crescimento fetal em doses> 0,1 mg / kg / dia (0,01 vezes a dose humana recomendada em mg / m²). Quando coelhos prenhes foram tratados durante a organogênese, uma incidência aumentada de o parto prematuro foi observado em doses> 0,1 mg / kg / dia (0,01 vezes o dose humana recomendada em mg / m²). Não foram observados efeitos teratogênicos nesses estudos, mas as doses máximas testadas estavam bem abaixo das recomendadas dose humana (0,02 e 0,05 vezes em ratos e coelhos, respectivamente, em mg / m²). Não há estudos adequados e bem controlados em mulheres grávidas. Mulheres com esclerose múltipla que é biologicamente capaz de engravidar deve faça um teste de gravidez antes de cada dose e os resultados devem ser conhecidos antes à administração da droga. Se este medicamento for usado durante a gravidez ou se o paciente engravida enquanto estiver tomando este medicamento, o paciente deve ser informado do risco potencial para o feto.

Leucemia secundária

A terapia NOVANTRONE® aumenta o risco de desenvolvimento de leucemia secundária em pacientes com câncer e em pacientes com esclerose múltipla.

Em um estudo de pacientes com câncer de próstata, mielóide agudo leucemia ocorreu em 1% (5/487) dos pacientes tratados com mitoxantrona versus não casos no grupo controle (0/496) que não recebem mitoxantrona aos 4,7 anos acompanhamento.

Em um rótulo aberto, prospectivo, tolerabilidade e segurança estudo de monitoramento de pacientes com EM tratados com NOVANTRONE® foi seguido a cinco anos (mediana de 2,8 anos), a leucemia ocorreu em 0,6% (3/509) de pacientes. As publicações descrevem riscos de leucemia de 0,25% a 2,8% em coortes de pacientes com EM tratados com NOVANTRONE® e seguidos por variados períodos de tempo. Esse risco de leucemia excede o risco de leucemia em geral população. Os tipos mais comumente relatados foram leucemia promielocítica aguda e leucemia mielocítica aguda.

Em 1774 pacientes com câncer de mama que receberam NOVANTRONE concomitantemente com outros agentes citotóxicos e radioterapia, o risco cumulativo do desenvolvimento de leucemia mielóide aguda relacionada ao tratamento foi estimado em 1,1% e 1,6% aos 5 e 10 anos, respectivamente. O segundo maior relatório envolvido 449 pacientes com câncer de mama tratados com NOVANTRONE, geralmente em combinação com radioterapia e / ou outros agentes citotóxicos. Neste estudo, o cumulativo a probabilidade de desenvolver leucemia secundária foi estimada em 2,2% em 4 anos.

Também foi relatada leucemia mielóide aguda secundária pacientes com câncer tratados com antraciclinas. NOVANTRONE é uma antracenodiona um medicamento relacionado. A ocorrência de leucemia secundária é mais comum quando as antraciclinas são administradas em combinação com antineoplásico prejudicial ao DNA agentes, quando os pacientes foram fortemente pré-tratados com drogas citotóxicas, ou quando doses de antraciclinas foram aumentadas.

Os sintomas de leucemia aguda podem incluir hematomas excessivos sangramento e infecções recorrentes.

PRECAUÇÕES

Geral

A terapia com NOVANTRONE deve ser acompanhada de perto e monitoramento frequente de parâmetros hematológicos e químicos de laboratório também como observação frequente do paciente.

As infecções sistêmicas devem ser tratadas concomitantemente com ou pouco antes de iniciar a terapia com NOVANTRONE .

Informações para pacientes

Vejo Rotulagem de pacientes aprovados pela FDA (Guia de Medicação).

Informe os pacientes sobre a disponibilidade de um Guia de Medicamentos e instrua-os a ler o Guia de Medicamentos antes de iniciar o tratamento com Novantrone e antes de cada infusão. Revise a medicação Novantrone Guie todos os pacientes antes do início do tratamento e periodicamente durante o tratamento. Instrua os pacientes que Novantrone deve ser tomado apenas como prescrito.

Informe os pacientes que Novantrone pode causar mielossupressão e informar os pacientes sobre os sinais e sintomas da mielossupressão. Aconselhe os pacientes que Novantrone pode causar insuficiência cardíaca congestiva que pode levar à morte mesmo em pessoas que nunca tiveram problemas cardíacos antes e informam os pacientes sobre isso sinais e sintomas de insuficiência cardíaca congestiva. Aconselhe os pacientes que recebem Novantrone para tratar a esclerose múltipla que eles devem receber cardíaca monitoramento antes de cada dose de Novantrone e anualmente após a interrupção do Novantrone.

NOVANTRONE pode conferir uma cor azul esverdeado à urina por 24 horas após a administração, e os pacientes devem ser aconselhados a esperar isso durante o tratamento. Também pode ocorrer descoloração azulada da esclera.

Testes de laboratório

Um hemograma completo, incluindo plaquetas, deve ser obtido antes de cada curso de NOVANTRONE e no caso de sinais e sintomas de infecção se desenvolver. Os testes de função hepática também devem ser realizados antes cada curso de terapia. A terapia com NOVANTRONE em pacientes com esclerose múltipla com testes anormais da função hepática não é recomendada porque a depuração com NOVANTRONE é reduzido por insuficiência hepática e nenhuma medição laboratorial pode prever drogas ajustes de depuração e dose.

No tratamento com leucemia, pode ocorrer hiperuricemia como resultado de lise rápida de células tumorais por NOVANTRONE. Níveis séricos de ácido úrico devem ser terapia monitorada e hipouricêmica instituída antes do início de terapia antileucêmica.

Mulheres com esclerose múltipla que são biologicamente capazes de engravidar, mesmo que estejam usando controle de natalidade, deve ter um teste de gravidez e os resultados devem ser conhecidos antes de receber cada dose de NOVANTRONE (ver AVISO, Gravidez).

Carcinogênese, Mutagênese, Comprometimento da Fertilidade

Carcinogênese

Tratamento intravenoso de ratos e camundongos, uma vez a cada 21 dias por 24 meses, com NOVANTRONE resultou em um aumento da incidência de fibroma e tumores de canais auditivos externos em ratos na dose de 0,03 mg / kg (0,02 vezes a dose humana recomendada, em mg / m²) e hepatocelular adenoma em camundongos machos na dose de 0,1 mg / kg (0,03 vezes o humano recomendado) dose, em mg / m²). Tratamento intravenoso de ratos, uma vez a cada 21 dias durante 12 meses com NOVANTRONE resultaram em um aumento da incidência de externos tumores auditivos do canal em ratos na dose de 0,3 mg / kg (0,15 vezes o recomendado) dose humana, em mg / m²).

Mutagênese

NOVANTRONE era clastogênico na medula óssea de rato in vivo ensaio. NOVANTRONE também foi clastogênico em dois in vitro ensaios; induziu DNA danos em hepatócitos primários de ratos e trocas cromátides irmãs em chinês células ovárias de hamster. NOVANTRONE foi mutagênico em testes bacterianos e de mamíferos sistemas (ames / salmonela e E. coli e linfoma de camundongo L5178Y TK + /).

Populações especiais

Compromisso hepático

Pacientes com esclerose múltipla com insuficiência hepática normalmente não deve ser tratado com NOVANTRONE. NOVANTRONE deve ser administrado com cautela a outros pacientes com insuficiência hepática. No doentes com compromisso hepático grave, a AUC é superior a três vezes superior ao valor observado em pacientes com função hepática normal.

Gravidez

Categoria de gravidez D (ver AVISO).

Mães de enfermagem

NOVANTRONE é excretado no leite humano e significativo concentrações (18 ng / mL) foram relatadas por 28 dias após o último administração. Devido ao potencial de reações adversas graves em bebês de NOVANTRONE, a amamentação deve ser interrompida antes de começar tratamento.

Uso pediátrico

Segurança e eficácia em pacientes pediátricos não foram estabelecido.

Uso geriátrico

Esclerose múltipla: Estudos clínicos de Novantrone não incluiu número suficiente de pacientes com 65 anos ou mais para determinar se eles respondem de maneira diferente dos pacientes mais jovens. Outro clínico relatado a experiência não identificou diferenças nas respostas entre idosos e pacientes mais jovens.

Câncer de próstata refratário a hormônios: Cem quarenta e seis pacientes com 65 anos ou mais e 52 pacientes mais jovens (<65 anos) têm foi tratado com Novantrone em estudos clínicos controlados. Esses estudos fizeram não inclua um número suficiente de pacientes mais jovens para determinar se eles responder de maneira diferente dos pacientes mais velhos. No entanto, maior sensibilidade de alguns indivíduos mais velhos não podem ser descartados.

Leucemia não linfocítica aguda: Embora definitivo estudos com Novantrone não foram realizados em pacientes geriátricos com ANLL, a toxicidade pode ser mais frequente em idosos. Pacientes idosos são mais provável que tenha comorbidades relacionadas à idade devido a doença ou terapia com doenças.

Estudos de interação medicamentosa in vitro têm demonstrou que a mitoxantrona não inibiu o CYP450 1A2, 2A6, 2C9, 2C19, 2D6 2E1 e 3A4 em uma ampla faixa de concentração. Os resultados de in vitro estudos de indução são inconclusivos, mas sugerem que a mitoxantrona pode ser fraca indutor da atividade do CYP450 2E1.

Estudos farmacocinéticos da interação de NOVANTRONE com medicamentos administrados concomitantemente em humanos não foram realizados. As vias que levam ao metabolismo do NOVANTRONE não foram elucidadas. Até o momento, a experiência pós-comercialização não revelou nenhum medicamento significativo interações em pacientes que receberam NOVANTRONE para tratamento de câncer. Informações sobre interações medicamentosas em pacientes com esclerose múltipla são limitado.

NOVANTRONE pode causar danos fetais quando administrado a um mulher grávida. Mulheres com potencial para engravidar devem ser aconselhadas a evitar engravidando. A mitoxantrona é considerada um potencial teratogênio humano por causa de seu mecanismo de ação e dos efeitos no desenvolvimento demonstrados por agentes relacionados. Tratamento de ratos prenhes durante o período de organogênese de gestação foi associada ao retardo do crescimento fetal em doses> 0,1 mg / kg / dia (0,01 vezes a dose humana recomendada em mg / m²). Quando coelhos prenhes foram tratados durante a organogênese, uma incidência aumentada de o parto prematuro foi observado em doses> 0,1 mg / kg / dia (0,01 vezes o dose humana recomendada em mg / m²). Não foram observados efeitos teratogênicos nesses estudos, mas as doses máximas testadas estavam bem abaixo das recomendadas dose humana (0,02 e 0,05 vezes em ratos e coelhos, respectivamente, em mg / m²). Não há estudos adequados e bem controlados em mulheres grávidas. Mulheres com esclerose múltipla que é biologicamente capaz de engravidar deve faça um teste de gravidez antes de cada dose e os resultados devem ser conhecidos antes à administração da droga. Se este medicamento for usado durante a gravidez ou se o paciente engravida enquanto estiver tomando este medicamento, o paciente deve ser informado do risco potencial para o feto.

Esclerose múltipla

NOVANTRONE foi administrado a 149 pacientes com esclerose múltipla em dois ensaios clínicos randomizados, incluindo 21 pacientes que recebeu NOVANTRONE em combinação com corticosteróides.

No estudo 1, a proporção de pacientes que interromperam o tratamento devido a um evento adverso foi de 9,7% (n = 6) no NOVANTRONE de 12 mg / m² braço (leucopenia, depressão, diminuição da função do VE, dor óssea e êmese, renal falha e uma descontinuação para evitar que complicações futuras sejam repetidas infecções do trato urinário) em comparação com 3,1% (n = 2) no braço placebo (hepatite e infarto do miocárdio). As seguintes experiências adversas clínicas foram significativamente mais frequentes nos grupos NOVANTRONE: náusea, alopecia infecção do trato urinário e distúrbios menstruais, incluindo amenorréia.

A Tabela 4a resume todos os eventos adversos clínicos intensidades que ocorrem em ≥ 5% dos pacientes em qualquer grupo de doses de NOVANTRONE e que foram numericamente maiores no medicamento do que no placebo no Estudo 1. A maioria desses eventos foi de intensidade leve a moderada e náusea foi o único evento adverso que ocorreu com intensidade grave em mais de um paciente (três pacientes [5%] no grupo de 12 mg / m²). De notar, alopecia consistia em queda de cabelo suave.

Dois dos 127 pacientes tratados com NOVANTRONE no Estudo 1 diminuiu a FEVE para menos de 50% em algum momento durante os 2 anos de tratamento. Um paciente adicional que recebeu 12 mg / m² não teve a FEVE medida, mas teve outra medida ecocardiográfica da função ventricular (fracional encurtamento) que levou à descontinuação do estudo.

Tabela 4a: Eventos adversos de qualquer intensidade que ocorra em ≥ 5% dos pacientes em qualquer dose de NOVANTRONE e que eram numericamente maiores que no estudo do grupo placebo 1

A proporção de pacientes que sofrem alguma infecção durante O estudo 1 foi de 67% para o grupo placebo, 85% para o grupo de 5 mg / m² e 81% para o grupo de 12 mg / m². No entanto, poucas dessas infecções exigiram hospitalização : um paciente placebo (tonsilite), três pacientes com 5 mg / m² (enterite, urinária infecção do trato, infecção viral) e quatro pacientes com 12 mg / m² (tonsilite, infecção do trato urinário [dois], endometrite).

A Tabela 4b resume as anormalidades laboratoriais que ocorreram em ≥ 5% dos pacientes em qualquer grupo de doses de NOVANTRONE, e isso foi numericamente mais frequente do que no grupo placebo.

Tabela 4b: Anormalidades laboratoriais que ocorrem em ≥ 5% dos pacientes * em qualquer dose de NOVANTRONE e que eram mais frequentes do que no estudo do grupo placebo 1

Não houve diferença entre os grupos de tratamento no incidência ou gravidade de eventos hemorrágicos.

No estudo 2, NOVANTRONE foi administrado uma vez por mês. Eventos adversos clínicos mais frequentemente relatados no grupo NOVANTRONE amenorréia incluída (53% das pacientes do sexo feminino), alopecia (33% dos pacientes) náusea (29% dos pacientes) e astenia (24% dos pacientes). Tabelas 5a e 5b respetivamente, resuma eventos adversos e anormalidades laboratoriais que ocorrem > 5% dos pacientes no grupo NOVANTRONE e numericamente mais frequentes que no grupo controle.

Tabela 5a: Eventos adversos de qualquer intensidade que ocorra > 5% dos pacientes * no grupo NOVANTRONE e numericamente mais frequentes que no estudo do grupo de controle 2

Tabela 5b: Anormalidades laboratoriais que ocorrem em> 5% de pacientes * no grupo NOVANTRONE e numericamente mais frequentes do que no controle Estudo de grupo 2

Leucopenia e neutropenia foram relatadas no grupo N + MP (veja a tabela 5b).

Neutropenia ocorreu dentro de 3 semanas após NOVANTRONE administração e sempre foi reversível. Apenas intensidade leve a moderada foram relatadas infecções em 9 dos 21 pacientes no grupo N + MP e em 3 dos 21 pacientes no grupo MP; nenhum deles exigiu hospitalização. Não havia diferença entre os grupos de tratamento na incidência ou gravidade da hemorragia eventos. Não houve retiradas do Estudo 2 por razões de segurança.

Leucemia

NOVANTRONE foi estudado em aproximadamente 600 pacientes com leucemia não linfocítica aguda (LAN). A tabela 6 representa os adversos experiência de reação no grande estudo comparativo dos EUA de mitoxantrona + citarabina vs daunorrubicina + citarabina. Experiência no grande internacional estudo foi semelhante. Uma experiência muito mais ampla em vários outros tipos de tumores não revelou reações importantes adicionais além da cardiomiopatia (ver AVISO). Deve-se considerar que as categorias de reação adversa listadas incluem sobreposição de sintomas clínicos relacionados à mesma condição, p.dispnéia tosse e pneumonia. Além disso, as reações adversas listadas não podem ser todas necessariamente ser atribuído à quimioterapia, como muitas vezes é impossível distinguir os efeitos da droga e os efeitos da doença subjacente. Isto é claro, no entanto, que a combinação de NOVANTRONE + citarabina foi responsável para náusea e vômito, alopecia, mucosite / estomatite e mielossupressão.

A Tabela 6 resume as reações adversas que ocorrem nos pacientes tratados com NOVANTRONE + citarabina em comparação com aqueles que receberam daunorrubicina + citarabina para terapia de ANLL em um grande multicêntrico randomizado possível julgamento nos EUA.

As reações adversas são apresentadas como categorias principais e exemplos selecionados de subcategorias clinicamente significativas.

Tabela 6: Eventos adversos que ocorrem em pacientes com ANLL Recebendo NOVANTRONE ou Daunorrubicina

Câncer de próstata refratário a hormônios

Informações detalhadas de segurança estão disponíveis para um total de 353 pacientes com câncer de próstata refratário a hormônios tratados com NOVANTRONE incluindo 274 pacientes que receberam NOVANTRONE em combinação com corticosteróides.

A Tabela 7 resume as reações adversas de todos os graus que ocorrem em ≥ 5% dos pacientes no estudo CCI-NOV22.

Tabela 7: Eventos adversos de qualquer intensidade que ocorra em ≥ 5% dos pacientes Trial CCI-NOV22

Não foram observados eventos adversos não hematológicos do Grau 3/4 > 5% dos pacientes.

A Tabela 8 resume os eventos adversos de todas as notas que ocorrem ≥ 5% dos pacientes no estudo CALGB 9182.

Tabela 8: Eventos adversos de qualquer intensidade que ocorra em ≥ 5% dos pacientes Trial CALGB 9182

Geral

Reação Alérgica

Hipotensão, urticária, dispnéia e erupções cutâneas foram relatado ocasionalmente. Foram relatadas reações anafilaxia / anafilactóide raramente.

Cutâneo

Foi relatada extravasação no local da infusão, qual pode resultar em eritema, inchaço, dor, queimação e / ou descoloração azul de a pele. A extravasação pode resultar em necrose tecidual com necessidade resultante desbridamento e enxerto de pele. Flebite também foi relatada no local de a infusão.

Hematológico

Inibidores da topoisomerase II, incluindo NOVANTRONE, em combinação com outros agentes antineoplásicos ou isoladamente, foram associados com o desenvolvimento de leucemia aguda (ver AVISO).

Leucemia

A mielossupressão é rápida no início e é consistente com o requisito de produzir hipoplasia significativa da medula para atingir a resposta em leucemia aguda. As incidências de infecção e sangramento observadas o estudo nos EUA é consistente com os relatados para outra indução padrão regimes.

Câncer de próstata refratário a hormônios

Em um estudo randomizado para o qual foi necessária a escalada da dose contagem de neutrófilos superior a 1000 / mm³, neutropenia de grau 4 (ANC <500 / mm³) foi observado em 54% dos pacientes tratados com NOVANTRONE + prednisona em baixa dose. Em um estudo randomizado separado, onde os pacientes foram tratados com 14 mg / m², Grau Foram 4 neutropenia em 23% dos pacientes tratados com NOVANTRONE + hidrocortisona observado. Febre / infecção neutropênica ocorreu em 11% e 10% dos pacientes recebendo NOVANTRONE + corticosteróides, respectivamente, nos dois ensaios. Plaquetas <50.000 / mm³ foram observadas em 4% e 3% dos pacientes que receberam NOVANTRONE + corticosteróides nesses ensaios, e houve uma morte do paciente em NOVANTRONE + hidrocortisona devido a hemorragia intracraniana após uma queda.

Gastrointestinal

Náusea e vômito ocorreram agudamente na maioria dos pacientes e pode ter contribuído para relatos de desidratação, mas geralmente eram leves moderado e poderia ser controlado através do uso de antieméticos. Estomatite / mucosite ocorreu dentro de 1 semana após o tratamento.

Cardiovascular

Insuficiência cardíaca congestiva, taquicardia, alterações no eletrocardiograma, incluindo arritmias, dor no peito e reduções assintomáticas no ventrículo esquerdo fração de ejeção ocorreu. (Vejo AVISO)

Pulmonar

Pneumonite intersticial foi relatada em câncer pacientes recebendo quimioterapia combinada que incluíram NOVANTRONE .

Não existe antídoto específico conhecido para NOVANTRONE . Overdoses acidentais foram relatadas. Quatro pacientes recebendo 140-180 mg / m² como uma única injeção em bolus morreu como resultado de leucopenia grave com infecção. Pode ser necessário apoio hematológico e terapia antimicrobiana durante o prolongado períodos de mielossupressão grave.

Embora pacientes com insuficiência renal grave não tenham sido estudado, o NOVANTRONE é extensivamente ligado ao tecido e é improvável que o efeito ou toxicidade terapêutica seria mitigado por peritoneal ou hemodiálise.

Farmacocinética da mitoxantrona em pacientes após a pode ser uma administração intravenosa única de NOVANTRONE® caracterizado por um modelo de três compartimentos. A meia-vida alfa média de a mitoxantrona é de 6 a 12 minutos, a meia-vida média beta é de 1,1 a 3,1 horas e a meia-vida gama média (terminal ou eliminação) é de 23 a 215 horas (mediana aproximadamente 75 horas). Estudos farmacocinéticos não foram realizado em humanos recebendo doses diárias múltiplas. A distribuição nos tecidos é extenso: o volume de distribuição em estado estacionário excede 1.000 L / m². Tecido concentrações de mitoxantrona parecem exceder as do sangue durante o fase de eliminação terminal. No macaco saudável, distribuição ao cérebro medula espinhal, olho e líquido espinhal é baixo.

Em pacientes administrados 15-90 mg / m² de NOVANTRONE por via intravenosa, existe uma relação linear entre a dose e a área abaixo a curva de concentração-tempo (AUC).

A mitoxantrona está 78% ligada às proteínas plasmáticas no observado intervalo de concentração de 26455 ng / mL. Esta ligação é independente de concentração e não é afetado pela presença de fenitoína, doxorrubicina, metotrexato, prednisona, prednisolona, heparina ou aspirina.

Metabolismo e Eliminação

A mitoxantrona também é excretada na urina e nas fezes medicamento inalterado ou como metabólitos inativos. Em estudos em humanos, 11% e 25% dos a dose foi recuperada na urina e nas fezes, respectivamente, como medicamento original ou metabolito durante o período de 5 dias após a administração do medicamento. Do material recuperado na urina, 65% era medicamento inalterado. Os 35% restantes foram composto por derivados do ácido monocarboxílico e dicarboxílico e seus conjugados de glucuronido. As vias que levam ao metabolismo do NOVANTRONE não foram elucidados.