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Medicamente revisado por Kovalenko Svetlana Olegovna, Farmácia Última atualização em 26.06.2023
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20 principais medicamentos com os mesmos componentes:
O AWD de mitoxantron é indicado para reduzir a incapacidade neurológica e / ou a frequência de recidivas clínicas em pacientes com esclerose múltipla secundária (crônica) progressiva, progressiva ou agravada da recidiva-remitente (ou seja,., pacientes cujo status neurológico é significativamente anormal entre recidivas). O AWD de mitoxantron não é indicado no tratamento de pacientes com esclerose múltipla progressiva primária.
Os padrões clínicos de esclerose múltipla nos estudos foram caracterizados da seguinte forma: doença recorrente progressiva e progressiva secundária foram caracterizados por incapacidade crescente gradual com ou sem recidivas clínicas sobrepostas, e o agravamento da doença recorrente-remitente foi caracterizado por recidivas clínicas, resultando em um passo a passo. piora da incapacidade.
O AWD de mitoxantron em combinação com corticosteróides é indicado como quimioterapia inicial para o tratamento de pacientes com dor relacionada ao câncer de próstata refratário a hormônios avançado.
O AWD de mitoxantron em combinação com outros medicamentos aprovados é indicado na terapia inicial de leucemia não linfocítica aguda (LAN) em adultos. Esta categoria inclui leucemias agudas mielógenas, promielocíticas, monocíticas e eritróides.
(Veja também AVISO)
Esclerose múltipla
A dose recomendada de Mitoxantron AWD é de 12 mg / m², administrada por infusão intravenosa curta (aproximadamente 5 a 15 minutos) a cada 3 meses. A fração de ejeção do ventrículo esquerdo (LVEF) deve ser avaliada por ecocardiograma ou MUGA antes da administração da dose inicial de Mitoxantron AWD e de todas as doses subsequentes. Além disso, As avaliações da FEVE são recomendadas se sinais ou sintomas de insuficiência cardíaca congestiva se desenvolverem a qualquer momento durante o tratamento com Mitoxantron AWD Mitoxantron AWD não deve ser administrado a pacientes com esclerose múltipla com FEVE <50%, com uma redução clinicamente significativa na FEVE, ou àqueles que receberam uma dose acumulada ao longo da vida de ≥ 140 mg / m². Contagens sanguíneas completas, incluindo plaquetas, devem ser monitoradas antes de cada curso de Mitoxantron AWD e no caso de sinais ou sintomas de infecção se desenvolverem. O AWD de mitoxantron geralmente não deve ser administrado a pacientes com esclerose múltipla com contagem de neutrófilos menor que 1500 células / mm³. Os testes de função hepática também devem ser monitorados antes de cada curso. A terapia com Mitoxantron AWD em pacientes com esclerose múltipla com testes anormais da função hepática não é recomendada porque a depuração do Mitoxantron AWD é reduzida pelo comprometimento hepático e nenhuma medição laboratorial pode prever a depuração e ajustes de dose.
Mulheres com esclerose múltipla que são biologicamente capazes de engravidar, mesmo que estejam usando controle de natalidade, devem fazer um teste de gravidez, e os resultados devem ser conhecidos antes de receber cada dose de Mitoxantron AWD (ver AVISO, Gravidez).
Câncer de próstata refratário a hormônios
Com base nos dados de dois ensaios comparativos de Fase 3 do Mitoxantron AWD mais corticosteróides versus corticosteróides, a dose recomendada de Mitoxantron AWD é de 12 a 14 mg / m², administrada como uma infusão intravenosa curta a cada 21 dias.
Terapia Inicial Combinada para ANLL em Adultos
Para indução, a dose recomendada é de 12 mg / m² de Mitoxantron AWD diariamente nos dias 1-3 administrados como infusão intravenosa e 100 mg / m² de citarabina por 7 dias, administrados como infusão contínua de 24 horas nos dias 1-7.
A maioria das remissões completas ocorrerá após o curso inicial da terapia de indução. No caso de uma resposta antileucêmica incompleta, um segundo curso de indução pode ser administrado. O AWD de mitoxantron deve ser administrado por 2 dias e a citarabina por 5 dias, usando os mesmos níveis de dosagem diária.
Se for observada toxicidade não hematológica grave ou com risco de vida durante o primeiro curso de indução, o segundo curso de indução deve ser suspenso até que a toxicidade seja resolvida.
A terapia de consolidação usada em dois grandes ensaios multicêntricos randomizados consistiu em Mitoxantron AWD, 12 mg / m² administrados por infusão intravenosa diariamente nos dias 1 e 2 e citarabina, 100 mg / m² por 5 dias administrados como infusão contínua de 24 horas nos dias 1 -5. O primeiro curso foi ministrado aproximadamente 6 semanas após o curso final de indução; o segundo foi geralmente administrado 4 semanas após o primeiro. Mielossupressão grave ocorreu. (Vejo FARMACOLOGIA CLÍNICA)
Compromisso hepático
Atualmente, para pacientes com insuficiência hepática, não há medição laboratorial que permita recomendações de ajuste da dose. (Vejo FARMACOLOGIA CLÍNICA, Populações especiais, Compromisso hepático)
Precauções de preparação e administração
O Mitoxantron AWD CONCENTRATE DEVE SER DILUTADO ANTES DE USAR .
Os medicamentos parenterais devem ser inspecionados visualmente quanto a partículas e descoloração antes da administração sempre que a solução e o recipiente permitirem.
A dose de Mitoxantron AWD deve ser diluída para pelo menos 50 mL com injeção de cloreto de sódio a 0,9% (USP) ou injeção de dextrose a 5% (USP). O Mitoxantron AWD pode ser posteriormente diluído em Dextrose a 5% em Água, Salina Normal ou Dextrose a 5% com Salina Normal e usado imediatamente. NÃO CONGELE .
O Mitoxantron AWD não deve ser misturado na mesma infusão que a heparina, pois um precipitado pode se formar. Como dados de compatibilidade específicos não estão disponíveis, recomenda-se que o Mitoxantron AWD não seja misturado na mesma infusão com outros medicamentos. A solução diluída deve ser introduzida lentamente no tubo como uma infusão intravenosa de 0,9% de injeção de cloreto de sódio (USP) ou injeção de de dextrose a 5% (USP) durante um período não inferior a 3 minutos. As soluções de infusão não utilizadas devem ser descartadas imediatamente de maneira apropriada. No caso de uso multidose, após a penetração da rolha, a parte restante do concentrado de Mitoxantron AWD não diluído deve ser armazenada não mais de 7 dias entre 15 ° -25 ° C (59 ° -77 ° F) ou 14 dias sob refrigeração . NÃO CONGELE. NÃO CONTÉM PRESERVADOR .
O cuidado na administração do Mitoxantron AWD reduzirá a chance de extravasamento. O Mitoxantron AWD deve ser administrado no tubo de uma infusão intravenosa de execução livre de injeção de cloreto de sódio a 0,9%, USP ou injeção de dextrose a 5%, USP. O tubo deve ser fixado a uma agulha de borboleta ou outro dispositivo adequado e inserido preferencialmente em uma veia grande. Se possível, evite veias sobre articulações ou extremidades com drenagem venosa ou linfática comprometida. Deve-se tomar cuidado para evitar extravasamento no local da infusão e para evitar o contato do Mitoxantron AWD com a pele, mucosas ou olhos. O Mitoxantron AWD NÃO DEVE SER ADMINISTRADO SUBCUTANEOUSLY. Se ocorrerem sinais ou sintomas de extravasamento, incluindo queimação, dor, prurido, eritema, inchaço, descoloração azul ou ulceração, a injeção ou infusão deve ser imediatamente interrompida e reiniciada em outra veia. Durante a administração intravenosa de Mitoxantron, o extravasamento de AWD pode ocorrer com ou sem uma sensação de picada ou queimação, mesmo que o sangue retorne bem com a aspiração da agulha de infusão. Se for conhecido ou suspeito que ocorreu extravasamento subcutâneo, recomenda-se que compressas de gelo intermitentes sejam colocadas sobre a área de extravasamento e que a extremidade afetada seja elevada. Devido à natureza progressiva das reações extravasantes, a área de injeção deve ser frequentemente examinada e a consulta cirúrgica obtida precocemente se houver algum sinal de reação local.
A pele acidentalmente exposta ao Mitoxantron AWD deve ser lavada abundantemente com água morna e, se os olhos estiverem envolvidos, técnicas padrão de irrigação devem ser usadas imediatamente. Recomenda-se o uso de óculos, luvas e vestidos de proteção durante a preparação e administração do medicamento.
Procedimentos para manuseio e descarte adequados de medicamentos anticâncer devem ser considerados. Várias diretrizes sobre esse assunto foram publicadas.1-4 Não há acordo geral de que todos os procedimentos recomendados nas diretrizes sejam necessários ou adequados.
O AWD de mitoxantron está contra-indicado em pacientes que demonstraram hipersensibilidade prévia a ele.
AVISO
QUANDO O Mitoxantron AWD É UTILIZADO EM ALTAS DOSES ( > 14 mg / m² / d x 3 dias) TÃO INDICADO PARA O TRATAMENTO DA LEUQUIMIA, A MELOSSUPPRESSÃO VÁ OCORRER. POR ISSO, É RECOMENDADO QUE O Mitoxantron AWD SEJA ADMINISTRADO SOMENTE POR FÍSICOS EXPERIENCIADOS NA QUEMOTERAPIA DESTE DOENÇAS. Os serviços de laboratório e de suporte devem estar disponíveis para as terapias de monitoramento e monitoramento de hematologia e de quimioterapia, INCLUINDO ANTIBIOTICS. OS PRODUTOS SANGUE E SANGUE DEVEM ESTAR DISPONÍVEIS PARA APOIAR PACIENTES DURANTE O PERÍODO ESPERADO DE HIPOPLASIA MEDULLAR E MELOSUPRESSÃO GRAVE. A CUIDADORA PARTICULA DE RECUPERAÇÃO HETOLÓGICA (SE ESTE TRATAMENTO É UTILIZADO) E os pacientes devem estar monitorados de perto durante esta fase. Mitoxantron AWD ADMINISTRADO EM QUALQUER DOSE PODE CAUSAR MINELOSSUPRESSÃO
Geral
Pacientes com mielossupressão preexistente como resultado de terapia medicamentosa prévia não devem receber AWD de Mitoxantron, a menos que se considere que o possível benefício desse tratamento justifique o risco de supressão medular adicional.
A segurança do Mitoxantron AWD (mitoxantrona para concentrado de injeção) em pacientes com insuficiência hepática não está estabelecida (ver FARMACOLOGIA CLÍNICA).
A segurança para uso em outras rotas que não a administração intravenosa não foi estabelecida.
O Mitoxantron AWD não está indicado para injeção subcutânea, intramuscular ou intra-arterial. Houve relatos de neuropatia local / regional, algumas irreversíveis, após injeção intra-arterial.
O AWD de mitoxantron não deve ser administrado por injeção intratecal. Houve relatos de neuropatia e neurotoxicidade, tanto central quanto periférica, após injeção intratecal. Esses relatórios incluíram convulsões que levam ao coma e sequelas neurológicas graves e paralisia com disfunção intestinal e bexiga.
Os inibidores da topoisomerase II, incluindo o Mitoxantron AWD, foram associados ao desenvolvimento de leucemia mielóide aguda secundária e mielossupressão.
Efeitos cardíacos
Devido ao possível perigo de efeitos cardíacos em pacientes previamente tratados com daunorrubicina ou doxorrubicina, a relação benefício / risco da terapia com Mitoxantron AWD nesses pacientes deve ser determinada antes do início da terapia.
Alterações cardíacas funcionais, incluindo reduções na fração de ejeção do ventrículo esquerdo (LVEF) e insuficiência cardíaca congestiva irreversível, podem ocorrer com o Mitoxantron AWD. A toxicidade cardíaca pode ser mais comum em pacientes com tratamento prévio com antraciclinas, radioterapia mediastinal prévia ou com doença cardiovascular preexistente. Esses pacientes devem ter monitoramento cardíaco regular da FEVE desde o início da terapia. Pacientes com câncer que receberam doses cumulativas de 140 mg / m² isoladamente ou em combinação com outros agentes quimioterapêuticos tiveram uma probabilidade cumulativa de 2,6% de insuficiência cardíaca congestiva clínica. Em ensaios oncológicos comparativos, a taxa de probabilidade cumulativa geral de reduções moderadas ou graves na FEVE nessa dose foi de 13%.
Esclerose múltipla
Alterações na função cardíaca podem ocorrer em pacientes com esclerose múltipla tratados com Mitoxantron AWD. Em um estudo controlado (Estudo 1, ver Ensaios Clínicos, Esclerose múltipla), dois pacientes (2%) dos 127 que receberam Mitoxantron AWD, um recebendo uma dose de 5 mg / m² e o outro recebendo a dose de 12 mg / m², apresentaram valores de FEVE que diminuíram para menos de 50%. Um paciente adicional que recebeu 12 mg / m², que não teve a FEVE medida, teve uma diminuição em outra medição ecocardiográfica da função ventricular (abalamento fracionário) que levou à descontinuação do estudo (ver REAÇÕES ADVERSAS, Esclerose múltipla). Não houve relatos de insuficiência cardíaca congestiva em nenhum dos ensaios controlados.
Os pacientes com esclerose múltipla devem ser avaliados quanto a sinais e sintomas cardíacos por histórico, exame físico, ECG e avaliação quantitativa da FEVE, usando metodologia apropriada (ex. Ecocardiograma, MUGA, ressonância magnética, etc.) antes do início da terapia com Mitoxantron AWD. Pacientes com esclerose múltipla com FEVE basal abaixo do limite inferior do normal não devem ser tratados com Mitoxantron AWD. Avaliações subsequentes de FEVE e ECG são recomendadas se surgirem sinais ou sintomas de insuficiência cardíaca congestiva e antes de cada dose administrada a pacientes com esclerose múltipla. O Mitoxantron AWD não deve ser administrado a pacientes com EM que experimentam uma redução na FEVE abaixo do limite inferior do normal, àqueles que experimentam uma redução clinicamente significativa na FEVE ou àqueles que receberam uma dose acumulada ao longo da vida de 140 mg / m². Os pacientes com esclerose múltipla devem ter uma avaliação quantitativa anual da FEVE após interromper o AWD do mitoxantron para monitorar a cardiotoxicidade tardia.
Leucemia
Ocasionalmente, pode ocorrer insuficiência cardíaca congestiva aguda em pacientes tratados com Mitoxantron AWD para ANLL. Em ensaios comparativos de primeira linha de Mitoxantron AWD + citarabina vs daunorrubicina + citarabina em pacientes adultos com ANLL não tratada anteriormente, a terapia foi associada à insuficiência cardíaca congestiva em 6,5% dos pacientes em cada braço. É difícil estabelecer uma relação causal entre terapia medicamentosa e efeitos cardíacos nesse ambiente, uma vez que a função miocárdica é frequentemente deprimida pela anemia, febre e infecção e hemorragia que frequentemente acompanham a doença subjacente.
Câncer de próstata refratário a hormônios
Alterações cardíacas funcionais, como reduções na FEVE e insuficiência cardíaca congestiva, podem ocorrer em pacientes com câncer de próstata refratário a hormônios tratados com Mitoxantron AWD. Em um estudo comparativo randomizado de Mitoxantron AWD mais baixa dose de prednisona vs baixa dose de prednisona, 7 de 128 pacientes (5,5%) tratado com Mitoxantron AWD teve um evento cardíaco definido como qualquer diminuição na FEVE abaixo da faixa normal, insuficiência cardíaca congestiva (n = 3) ou isquemia miocárdica. Dois pacientes tinham histórico prévio de doença cardíaca. A dose total de Mitoxantron AWD administrada a pacientes com efeitos cardíacos variou de> 48 a 212 mg / m².
Entre 112 pacientes avaliados quanto à segurança no braço Mitoxantron AWD + hidrocortisona do estudo CALGB, 18 pacientes (19%) tiveram uma redução na função cardíaca, 5 pacientes (5%) apresentaram isquemia cardíaca e 2 pacientes (2%) apresentaram edema pulmonar. O intervalo total de doses de Mitoxantron AWD administradas a esses pacientes não está disponível.
Gravidez
O AWD de mitoxantron pode causar danos fetais quando administrado a uma mulher grávida. Mulheres com potencial para engravidar devem ser aconselhadas a evitar engravidar. A mitoxantrona é considerada um potencial teratogênio humano devido ao seu mecanismo de ação e aos efeitos no desenvolvimento demonstrados por agentes relacionados. O tratamento de ratos prenhes durante o período de organogênese da gestação foi associado ao retardo do crescimento fetal em doses> 0,1 mg / kg / dia (0,01 vezes a dose humana recomendada em mg / m²). Quando coelhos prenhes foram tratados durante a organogênese, foi observada uma incidência aumentada de parto prematuro em doses> 0,1 mg / kg / dia (0,01 vezes a dose humana recomendada em mg / m²). Não foram observados efeitos teratogênicos nesses estudos, mas as doses máximas testadas foram bem abaixo da dose humana recomendada (0,02 e 0,05 vezes em ratos e coelhos, respectivamente, com base em mg / m²). Não há estudos adequados e bem controlados em mulheres grávidas. Mulheres com esclerose múltipla que são biologicamente capazes de engravidar devem fazer um teste de gravidez antes de cada dose, e os resultados devem ser conhecidos antes da administração do medicamento. Se este medicamento for utilizado durante a gravidez ou se a paciente engravidar enquanto estiver tomando este medicamento, a paciente deve ser informada do risco potencial para o feto.
Leucemia secundária
A terapia com Mitoxantron AWD® aumenta o risco de desenvolver leucemia secundária em pacientes com câncer e em pacientes com esclerose múltipla.
Em um estudo com pacientes com câncer de próstata, a leucemia mielóide aguda ocorreu em 1% (5/487) dos pacientes tratados com mitoxantrona versus nenhum caso no grupo controle (0/496) que não recebeu mitoxantrona aos 4,7 anos de acompanhamento.
Em um estudo prospectivo, aberto, de tolerabilidade e monitoramento de segurança de pacientes com EM tratados com Mitoxantron AWD®, seguido por até cinco anos (mediana de 2,8 anos), a leucemia ocorreu em 0,6% (3/509) dos pacientes. As publicações descrevem riscos de leucemia de 0,25% a 2,8% em coortes de pacientes com EM tratados com Mitoxantron AWD® e seguidos por períodos variados. Esse risco de leucemia excede o risco de leucemia na população em geral. Os tipos mais comumente relatados foram leucemia promielocítica aguda e leucemia mielocítica aguda.
Em 1774 pacientes com câncer de mama que receberam Mitoxantron AWD concomitantemente com outros agentes citotóxicos e radioterapia, o risco cumulativo de desenvolver leucemia mielóide aguda relacionada ao tratamento foi estimado em 1,1% e 1,6% em 5 e 10 anos, respectivamente. O segundo maior relatório envolveu 449 pacientes com câncer de mama tratados com Mitoxantron AWD, geralmente em combinação com radioterapia e / ou outros agentes citotóxicos. Neste estudo, a probabilidade cumulativa de desenvolver leucemia secundária foi estimada em 2,2% em 4 anos.
Também foi relatada leucemia mielóide aguda secundária em pacientes com câncer tratados com antraciclinas. Mitoxantron AWD é uma antracenodiona, um medicamento relacionado. A ocorrência de leucemia secundária é mais comum quando antraciclinas são administradas em combinação com agentes antineoplásicos que danificam o DNA, quando os pacientes são fortemente pré-tratados com drogas citotóxicas ou quando as doses de antraciclinas são aumentadas.
Os sintomas de leucemia aguda podem incluir hematomas excessivos, sangramento e infecções recorrentes.
PRECAUÇÕES
Geral
A terapia com Mitoxantron AWD deve ser acompanhada por monitoramento próximo e frequente dos parâmetros hematológicos e químicos do laboratório, bem como pela observação frequente do paciente.
As infecções sistêmicas devem ser tratadas concomitantemente com ou imediatamente antes do início da terapia com Mitoxantron AWD
Informações para pacientes
Vejo Rotulagem de pacientes aprovados pela FDA (Guia de Medicação).
Informe os pacientes sobre a disponibilidade de um Guia de Medicamentos e instrua-os a ler o Guia de Medicamentos antes de iniciar o tratamento com Mitoxantron AWD e antes de cada infusão. Revise o Guia de Medicamentos AWD do Mitoxantron com todos os pacientes antes do início do tratamento e periodicamente durante o tratamento. Instrua os pacientes que o Mitoxantron AWD deve ser tomado apenas conforme prescrito.
Informe os pacientes que o Mitoxantron AWD pode causar mielossupressão e informar os pacientes sobre os sinais e sintomas da mielossupressão. Informe os pacientes que o Mitoxantron AWD pode causar insuficiência cardíaca congestiva que pode levar à morte mesmo em pessoas que nunca tiveram problemas cardíacos antes e informe os pacientes sobre os sinais e sintomas de insuficiência cardíaca congestiva. Aconselhe os pacientes que recebem Mitoxantron AWD a tratar a esclerose múltipla de que eles devem receber monitoramento cardíaco antes de cada dose de Mitoxantron AWD e anualmente após a interrupção do Mitoxantron AWD
O AWD de mitoxantron pode transmitir uma cor azul esverdeado à urina por 24 horas após a administração, e os pacientes devem ser aconselhados a esperar isso durante o tratamento. Também pode ocorrer descoloração azulada da esclera.
Testes de laboratório
Um hemograma completo, incluindo plaquetas, deve ser obtido antes de cada curso de Mitoxantron AWD e no caso de sinais e sintomas de infecção se desenvolverem. Os testes de função hepática também devem ser realizados antes de cada curso de terapia. A terapia com Mitoxantron AWD em pacientes com esclerose múltipla com testes anormais da função hepática não é recomendada porque a depuração do Mitoxantron AWD é reduzida pelo comprometimento hepático e nenhuma medição laboratorial pode prever a depuração e ajustes de dose.
No tratamento com leucemia, a hiperuricemia pode ocorrer como resultado da rápida lise das células tumorais pelo Mitoxantron AWD. Os níveis séricos de ácido úrico devem ser monitorados e a terapia hipouricêmica instituída antes do início da terapia antileucêmica.
Mulheres com esclerose múltipla que são biologicamente capazes de engravidar, mesmo que estejam usando controle de natalidade, devem fazer um teste de gravidez, e os resultados devem ser conhecidos antes de receber cada dose de Mitoxantron AWD (ver AVISO, Gravidez).
Carcinogênese, Mutagênese, Compromisso de Fertilidade
Carcinogênese
Tratamento intravenoso de ratos e camundongos, uma vez a cada 21 dias por 24 meses, com Mitoxantron AWD resultou em um aumento da incidência de fibroma e tumores de canais auditivos externos em ratos na dose de 0,03 mg / kg (0,02 vezes a dose humana recomendada, em mg / m²) e adenoma hepatocelular em camundongos machos na dose de 0,1 mg / kg (0,03 vezes a dose humana recomendada, em mg / m²). O tratamento intravenoso de ratos, uma vez a cada 21 dias por 12 meses com Mitoxantron AWD, resultou em um aumento da incidência de tumores de canais auditivos externos em ratos na dose de 0,3 mg / kg (0,15 vezes a dose humana recomendada, em mg / m²).
Mutagênese
O Mitoxantron AWD foi clastogênico no ensaio in vivo da medula óssea de ratos. O AWD de mitoxantron também foi clastogênico em dois in vitro ensaios; induziu danos ao DNA em hepatócitos primários de ratos e trocas cromátides irmãs em células ovárias de hamster chinês. O Mitoxantron AWD foi mutagênico em sistemas de teste bacteriano e de mamíferos (ames / salmonela e E. coli e linfoma de L5178Y TK + / mouse).
Populações especiais
Compromisso hepático
Pacientes com esclerose múltipla com insuficiência hepática normalmente não devem ser tratados com Mitoxantron AWD. Mitoxantron AWD deve ser administrado com cautela em outros pacientes com insuficiência hepática. Em doentes com compromisso hepático grave, a AUC é mais de três vezes superior ao valor observado em doentes com função hepática normal.
Gravidez
Categoria de gravidez D (ver AVISO).
Mães de enfermagem
O AWD de mitoxantron é excretado no leite humano e concentrações significativas (18 ng / mL) foram relatadas por 28 dias após a última administração. Devido ao potencial de reações adversas graves em bebês do Mitoxantron AWD, a amamentação deve ser interrompida antes do início do tratamento.
Uso pediátrico
Segurança e eficácia em pacientes pediátricos não foram estabelecidas.
Uso geriátrico
Esclerose múltipla: Os estudos clínicos do Mitoxantron AWD não incluíram um número suficiente de pacientes com 65 anos ou mais para determinar se eles respondem de maneira diferente dos pacientes mais jovens. Outra experiência clínica relatada não identificou diferenças nas respostas entre pacientes idosos e jovens.
Câncer de próstata refratário a hormônios: Cento e quarenta e seis pacientes com 65 anos ou mais e 52 pacientes mais jovens (<65 anos) foram tratados com Mitoxantron AWD em estudos clínicos controlados. Esses estudos não incluíram um número suficiente de pacientes mais jovens para determinar se eles respondem de maneira diferente dos pacientes mais velhos. No entanto, uma maior sensibilidade de alguns indivíduos mais velhos não pode ser descartada.
Leucemia não linfocítica aguda: Embora estudos definitivos com Mitoxantron AWD não tenham sido realizados em pacientes geriátricos com ANLL, a toxicidade pode ser mais frequente em idosos. Os pacientes idosos têm maior probabilidade de ter comorbidades relacionadas à idade devido a doença ou terapia com doenças.
Esclerose múltipla
O Mitoxantron AWD foi administrado a 149 pacientes com esclerose múltipla em dois ensaios clínicos randomizados, incluindo 21 pacientes que receberam Mitoxantron AWD em combinação com corticosteróides.
No estudo 1, a proporção de pacientes que interromperam o tratamento devido a um evento adverso foi de 9,7% (n = 6) no braço Mitoxantron AWD de 12 mg / m² (leucopenia, depressão, função LV diminuída, dor óssea e emese, insuficiência renal, e uma descontinuação para evitar complicações futuras de infecções repetidas do trato urinário) comparado a 3,1% (n = 2) no braço placebo (hepatite e infarto do miocárdio). As seguintes experiências adversas clínicas foram significativamente mais frequentes nos grupos AWD de mitoxantrons: náusea, alopecia, infecção do trato urinário e distúrbios menstruais, incluindo amenorréia.
A Tabela 4a resume os eventos adversos clínicos de todas as intensidades que ocorrem em ≥ 5% dos pacientes em qualquer grupo de doses de Mitoxantron AWD e que foram numericamente maiores no medicamento do que no placebo no Estudo 1. A maioria desses eventos teve intensidade leve a moderada e a náusea foi o único evento adverso que ocorreu com intensidade grave em mais de um paciente (três pacientes [5%] no grupo de 12 mg / m²). De notar, a alopecia consistia em queda de cabelo suave.
Dois dos 127 pacientes tratados com Mitoxantron AWD no Estudo 1 haviam diminuído a FEVE para menos de 50% em algum momento durante os 2 anos de tratamento. Um paciente adicional que recebeu 12 mg / m² não teve a FEVE medida, mas teve outra medida ecocardiográfica da função ventricular (abreviação fracionária) que levou à descontinuação do estudo.
Tabela 4a: Eventos adversos de qualquer intensidade que ocorram em ≥ 5% dos pacientes em qualquer dose de AWD de mitoxantron e que eram numericamente maiores do que no estudo do grupo placebo 1
| Termo preferido | Porcentagem de pacientes | ||
| Placebo (N = 64) | 5 mg / m² Mitoxantron AWD (N = 65) | 12 mg / m² Mitoxantron AWD (N = 62) | |
| Náusea | 20 | 55 | 76 |
| Alopecia | 31 | 38 | 61 |
| Distúrbio menstrual * | 26 | 51 | 61 |
| Amenorréia * | 3 | 28 | 43 |
| Infecção do trato respiratório superior | 52 | 51 | 53 |
| Infecção do trato urinário | 13 | 29 | 32 |
| Estomatite | 8 | 15 | 19 |
| Arritmia | 8 | 6 | 18 |
| Diarréia | 11 | 25 | 16 |
| Urina anormal | 6 | 5 | 11 |
| ECG anormal | 3 | 5 | 11 |
| Constipação | 6 | 14 | 10 |
| Dor nas costas | 5 | 6 | 8 |
| Sinusite | 2 | 3 | 6 |
| Dor de cabeça | 5 | 6 | 6 |
| * Porcentagem de pacientes do sexo feminino. |
A proporção de pacientes que sofreram alguma infecção durante o Estudo 1 foi de 67% para o grupo placebo, 85% para o grupo de 5 mg / m² e 81% para o grupo de 12 mg / m². No entanto, poucas dessas infecções exigiram hospitalização: um paciente placebo (tonsilite), três pacientes com 5 mg / m² (enterite, infecção do trato urinário, infecção viral) e quatro pacientes com 12 mg / m² (tonsilite, infecção do trato urinário [dois], endometrite).
A Tabela 4b resume as anormalidades laboratoriais que ocorreram em ≥ 5% dos pacientes em qualquer grupo de doses de Mitoxantron AWD e que foram numericamente mais frequentes do que no grupo placebo.
Tabela 4b: Anormalidades laboratoriais que ocorrem em ≥ 5% dos pacientes * em qualquer dose de AWD de mitoxantron e que eram mais frequentes do que no estudo do grupo placebo 1
| Evento | Porcentagem de pacientes | ||
| Placebo (N = 64) | 5 mg / m² Mitoxantron AWD (N = 65) | 12 mg / m² Mitoxantron AWD (N = 62) | |
| Leucopenia a | 0 | 9 | 19 |
| Gamma-GT aumentou | 3 | 3 | 15 |
| SGOT aumentou | 8 | 9 | 8 |
| Granulocitopenia b | 2 | 6 | 6 |
| Anemia | 2 | 9 | 6 |
| SGPT aumentado | 3 | 6 | 5 |
| * Avaliado usando os critérios de toxicidade da Organização Mundial da Saúde (OMS). <4000 células / mm³ <2000 células / mm³ |
Não houve diferença entre os grupos de tratamento na incidência ou gravidade de eventos hemorrágicos.
No Estudo 2, o Mitoxantron AWD foi administrado uma vez por mês. Os eventos adversos clínicos mais frequentemente relatados no grupo Mitoxantron AWD incluíram amenorréia (53% das pacientes do sexo feminino), alopecia (33% dos pacientes), náusea (29% dos pacientes) e astenia (24% dos pacientes). As Tabelas 5a e 5b resumem, respectivamente, eventos adversos e anormalidades laboratoriais que ocorrem em> 5% dos pacientes no grupo Mitoxantron AWD e numericamente mais frequentes do que no grupo controle.
Tabela 5a: Eventos adversos de qualquer intensidade que ocorram em> 5% dos pacientes * no grupo AWD de mitoxantrons e numericamente mais frequentes do que no estudo do grupo controle 2
| Evento | Porcentagem de pacientes | |
| MP (n = 21) | N + MP (n = 21) | |
| Amenorréia a | 0 | 53 |
| Alopecia | 0 | 33 |
| Náusea | 0 | 29 |
| Astenia | 0 | 24 |
| Faringite / infecção da garganta | 5 | 19 |
| Gastralgia / queimadura de estômago / dor epigástrica | 5 | 14 |
| Aftose | 0 | 10 |
| Micose cutânea | 0 | 10 |
| Rinite | 0 | 10 |
| Menorragia a | 0 | 7 |
| N = Mitoxantron AWD, MP = metilprednisolona * Avaliado usando critérios comuns de toxicidade do National Cancer Institute (NCI). a Porcentagem de pacientes do sexo feminino. |
Tabela 5b: Anormalidades laboratoriais que ocorrem em> 5% dos pacientes * no grupo AWD de mitoxantrons e numericamente mais frequentes do que no estudo do grupo controle 2
| Evento | Porcentagem de pacientes | |
| MP (n = 21) | N + MP (n = 21) | |
| WBC baixo a | 14 | 100 |
| ANC baixo b | 10 | 100 |
| Linfócitos baixos | 43 | 95 |
| Hemoglobina baixa | 48 | 43 |
| Plaquetas baixas c | 0 | 33 |
| SGOT alto | 5 | 15 |
| SGPT alto | 10 | 15 |
| Glicose alta | 5 | 10 |
| Baixo potássio | 0 | 10 |
| N = Mitoxantron AWD, MP = metilprednisolona. * Avaliado usando critérios comuns de toxicidade do National Cancer Institute (NCI). a <4000 células / mm3 b <1500 células / mm3 c <100.000 células / mm3 |
Leucopenia e neutropenia foram relatadas no grupo N + MP (consulte a Tabela 5b).
A neutropenia ocorreu dentro de 3 semanas após a administração do Mitoxantron AWD e sempre foi reversível. Apenas infecções de intensidade leve a moderada foram relatadas em 9 dos 21 pacientes no grupo N + MP e em 3 dos 21 pacientes no grupo MP; nenhum deles exigiu hospitalização. Não houve diferença entre os grupos de tratamento na incidência ou gravidade de eventos hemorrágicos. Não houve retiradas do Estudo 2 por razões de segurança.
Leucemia
O Mitoxantron AWD foi estudado em aproximadamente 600 pacientes com leucemia não linfocítica aguda (LAN). A Tabela 6 representa a experiência de reação adversa no grande estudo comparativo dos EUA de mitoxantrona + citarabina vs daunorrubicina + citarabina. A experiência no grande estudo internacional foi semelhante. Uma experiência muito mais ampla em vários outros tipos de tumores não revelou reações importantes adicionais além da cardiomiopatia (ver AVISO). Deve-se considerar que as categorias de reação adversa listadas incluem sintomas clínicos sobrepostos relacionados à mesma condição, por exemplo.dispnéia, tosse e pneumonia. Além disso, as reações adversas listadas não podem ser necessariamente atribuídas à quimioterapia, pois muitas vezes é impossível distinguir os efeitos do medicamento e os efeitos da doença subjacente. É claro, no entanto, que a combinação de Mitoxantron AWD + citarabina foi responsável por náuseas e vômitos, alopecia, mucosite / estomatite e mielossupressão.
A Tabela 6 resume as reações adversas que ocorrem em pacientes tratados com Mitoxantron AWD + citarabina em comparação com aqueles que receberam daunorrubicina + citarabina para terapia com ANLL em um grande estudo prospectivo randomizado multicêntrico nos EUA.
As reações adversas são apresentadas como categorias principais e exemplos selecionados de subcategorias clinicamente significativas.
Tabela 6: Eventos adversos que ocorrem em pacientes com ANLL que recebem Mitoxantron AWD ou Daunorrubicina
| Evento | Indução [% pts entrando na indução] | Consolidação [% pts entrando na indução] | ||
| NOV N = 102 | DAUN N = 102 | NOV N = 55 | DAUN N = 49 | |
| Cardiovascular | 26 | 28 | 11 | 24 |
| CHF | 5 | 6 | 0 | 0 |
| Arritmias | 3 | 3 | 4 | 4 |
| Sangramento | 37 | 41 | 20 | 6 |
| IG | 16 | 12 | 2 | 2 |
| Petéquias / equimoses | 7 | 9 | 11 | 2 |
| Gastrointestinal | 88 | 85 | 58 | 51 |
| Náusea / vômito | 72 | 67 | 31 | 31 |
| Diarréia | 47 | 47 | 18 | 8 |
| Dor abdominal | 15 | 9 | 9 | 4 |
| Mucosite / estomatite | 29 | 33 | 18 | 8 |
| Hepático | 10 | 11 | 14 | 2 |
| Icterícia | 3 | 8 | 7 | 0 |
| Infecções | 66 | 73 | 60 | 43 |
| UTI | 7 | 2 | 7 | 2 |
| Pneumonia | 9 | 7 | 9 | 0 |
| Sepse | 34 | 36 | 31 | 18 |
| Infecções fúngicas | 15 | 13 | 9 | 6 |
| Falha renal | 8 | 6 | 0 | 2 |
| Febre | 78 | 71 | 24 | 18 |
| Alopecia | 37 | 40 | 22 | 16 |
| Pulmonar | 43 | 43 | 24 | 14 |
| Tosse | 13 | 9 | 9 | 2 |
| Dispnéia | 18 | 20 | 6 | 0 |
| CNS | 30 | 30 | 34 | 35 |
| Convulsões | 4 | 4 | 2 | 8 |
| Dor de cabeça | 10 | 9 | 13 | 8 |
| Olho | 7 | 6 | 2 | 4 |
| Conjuntivite | 5 | 1 | 0 | 0 |
| NOV = Mitoxantron AWD, DAUN = daunorrubicina. |
Câncer de próstata refratário a hormônios
Informações detalhadas de segurança estão disponíveis para um total de 353 pacientes com câncer de próstata refratário a hormônios tratados com Mitoxantron AWD, incluindo 274 pacientes que receberam Mitoxantron AWD em combinação com corticosteróides.
A Tabela 7 resume as reações adversas de todos os graus que ocorrem em ≥ 5% dos pacientes no estudo CCI-NOV22.
Tabela 7: Eventos adversos de qualquer intensidade que ocorra em ≥ 5% dos pacientes Trial CCI-NOV22
| Evento | N + P (n = 80) % | P (n = 81) % |
| Náusea | 61 | 35 |
| Fadiga | 39 | 14 |
| Alopecia | 29 | 0 |
| Anorexia | 25 | 6 |
| Constipação | 16 | 14 |
| Dispnéia | 11 | 5 |
| Trocas na cama de unhas | 11 | 0 |
| Edema | 10 | 4 |
| Infecção sistêmica | 10 | 7 |
| Mucosite | 10 | 0 |
| UTI | 9 | 4 |
| Emese | 9 | 5 |
| Dor | 8 | 9 |
| Febre | 6 | 3 |
| Hemorragia / ruído | 6 | 1 |
| Anemia | 5 | 3 |
| Tosse | 5 | 0 |
| Diminuição da FEVE | 5 | 0 |
| Ansiedade / depressão | 5 | 3 |
| Dispepsia | 5 | 6 |
| Infecção na pele | 5 | 3 |
| Visão turva | 3 | 5 |
| N = Mitoxantron AWD, P = prednisona. |
Não foram observados eventos adversos não hematológicos de Grau 3/4 em> 5% dos pacientes.
A Tabela 8 resume os eventos adversos de todas as classes que ocorrem em ≥ 5% dos pacientes no estudo CALGB 9182.
Tabela 8: Eventos adversos de qualquer intensidade que ocorra em ≥ 5% do estudo de pacientes CALGB 9182
| Evento | N + H (n = 112) | H (n = 113) | ||
| n | % | n | % | |
| WBC diminuído | 96 | 87 | 4 | 4 |
| Granulócitos / bandas anormais | 88 | 79 | 3 | 3 |
| Diminuição da hemoglobina | 83 | 75 | 42 | 39 |
| Os linfócitos anormais contam | 78 | 72 | 27 | 25 |
| Dor | 45 | 41 | 44 | 39 |
| Contagem plaquetária anormal | 43 | 39 | 8 | 7 |
| Fosfatase alcalina anormal | 41 | 37 | 42 | 38 |
| Mal-estar / fadiga | 37 | 34 | 16 | 14 |
| Hiperglicemia | 33 | 31 | 32 | 30 |
| Edema | 31 | 30 | 15 | 14 |
| Náusea | 28 | 26 | 9 | 8 |
| Anorexia | 24 | 22 | 16 | 14 |
| BUN anormal | 24 | 22 | 22 | 20 |
| Transaminase anormal | 22 | 20 | 16 | 14 |
| Alopecia | 20 | 20 | 1 | 1 |
| Função cardíaca anormal | 19 | 18 | 0 | 0 |
| Infecção | 18 | 17 | 4 | 4 |
| Perda de peso | 18 | 17 | 13 | 12 |
| Dispnéia | 16 | 15 | 9 | 8 |
| Diarréia | 16 | 14 | 4 | 4 |
| Febre na ausência de infecção | 15 | 14 | 7 | 6 |
| Ganho de peso | 15 | 14 | 16 | 15 |
| Creatinina anormal | 14 | 13 | 11 | 10 |
| Outro gastrointestinal | 13 | 14 | 11 | 11 |
| Vômitos | 12 | 11 | 6 | 5 |
| Outra neurológica | 11 | 11 | 5 | 5 |
| Hipocalcemia | 10 | 10 | 5 | 5 |
| Hematúria | 9 | 11 | 5 | 6 |
| Hiponatremia | 9 | 9 | 3 | 3 |
| Suores | 9 | 9 | 2 | 2 |
| Outro fígado | 8 | 8 | 8 | 8 |
| Estomatite | 8 | 8 | 1 | 1 |
| Disritmia cardíaca | 7 | 7 | 3 | 3 |
| Hipocalemia | 7 | 7 | 4 | 4 |
| Neuro / constipação | 7 | 7 | 2 | 2 |
| Distúrbio neuro / motor | 7 | 7 | 3 | 3 |
| Neuro / distúrbio do humor | 6 | 6 | 2 | 2 |
| Distúrbio da pele | 6 | 6 | 4 | 4 |
| Isquemia cardíaca | 5 | 5 | 1 | 1 |
| Calafrios | 5 | 5 | 0 | 0 |
| Hemorragia | 5 | 5 | 3 | 3 |
| Mialgias / artralgias | 5 | 5 | 3 | 3 |
| Outro rim / bexiga | 5 | 5 | 3 | 3 |
| Outro endócrino | 5 | 6 | 3 | 4 |
| Outro pulmonar | 5 | 5 | 3 | 3 |
| Hipertensão | 4 | 4 | 5 | 5 |
| Impotência / libido | 4 | 7 | 2 | 3 |
| Proteinúria | 4 | 6 | 2 | 3 |
| Esterilidade | 3 | 5 | 2 | 3 |
| N = Mitoxantron AWD, H = hidrocortisona |
Geral
Reação Alérgica
Hipotensão, urticária, dispnéia e erupções cutâneas foram relatadas ocasionalmente. Anafilaxia / reações anafilactóides foram relatadas raramente.
Cutâneo
Foi relatada extravasação no local da infusão, o que pode resultar em eritema, inchaço, dor, queimação e / ou descoloração azul da pele. A extravasação pode resultar em necrose tecidual com a necessidade resultante de desbridamento e enxerto de pele. Flebite também foi relatada no local da infusão.
Hematológico
Inibidores da topoisomerase II, incluindo o Mitoxantron AWD, em combinação com outros agentes antineoplásicos ou isoladamente, foram associados ao desenvolvimento de leucemia aguda (ver AVISO).
Leucemia
A mielossupressão é rápida no início e é consistente com o requisito de produzir hipoplasia significativa da medula, a fim de obter uma resposta na leucemia aguda. As incidências de infecção e sangramento observadas no estudo nos EUA são consistentes com as relatadas para outros regimes de indução padrão.
Câncer de próstata refratário a hormônios
Em um estudo randomizado em que foi necessária uma escalada da dose para contagens de neutrófilos superiores a 1000 / mm³, foi observada neutropenia de Grau 4 (ANC <500 / mm³) em 54% dos pacientes tratados com Mitoxantron AWD + prednisona em baixa dose. Num estudo randomizado separado, em que os pacientes foram tratados com 14 mg / m², foi observada neutropenia de grau 4 em 23% dos pacientes tratados com Mitoxantron AWD + hidrocortisona. Febre / infecção neutropênica ocorreu em 11% e 10% dos pacientes que receberam Mitoxantron AWD + corticosteróides, respectivamente, nos dois ensaios. Plaquetas <50.000 / mm³ foram observadas em 4% e 3% dos pacientes que receberam Mitoxantron AWD + corticosteróides nesses ensaios, e houve uma morte do paciente no Mitoxantron AWD + hidrocortisona devido a hemorragia intracraniana após uma queda.
Gastrointestinal
Náusea e vômito ocorreram agudamente na maioria dos pacientes e podem ter contribuído para relatos de desidratação, mas geralmente eram leves a moderados e podiam ser controlados pelo uso de antieméticos. Estomatite / mucosite ocorreu dentro de 1 semana após o tratamento.
Cardiovascular
Ocorreram insuficiência cardíaca congestiva, taquicardia, alterações no eletrocardiograma, incluindo arritmias, dor no peito e reduções assintomáticas na fração de ejeção do ventrículo esquerdo. (Vejo AVISO)
Pulmonar
Pneumonite intersticial foi relatada em pacientes com câncer que receberam quimioterapia combinada que incluiu Mitoxantron AWD .
Não existe um antídoto específico conhecido para o Mitoxantron AWD. Sobredosagens acidentais foram relatadas. Quatro pacientes que receberam 140-180 mg / m² como uma única injeção em bolus morreram como resultado de leucopenia grave com infecção. Pode ser necessário apoio hematológico e terapia antimicrobiana durante períodos prolongados de mielossupressão grave.
Embora pacientes com insuficiência renal grave não tenham sido estudados, o Mitoxantron AWD está extensivamente ligado ao tecido e é improvável que o efeito terapêutico ou toxicidade seja mitigado por peritoneal ou hemodiálise.
A farmacocinética da mitoxantrona em pacientes após uma única administração intravenosa de Mitoxantron AWD® pode ser caracterizada por um modelo de três compartimentos. A meia-vida alfa média da mitoxantrona é de 6 a 12 minutos, a meia-vida beta média é de 1,1 a 3,1 horas e a meia-vida gama média (terminal ou eliminação) é de 23 a 215 horas (mediana de aproximadamente 75 horas). Estudos farmacocinéticos não foram realizados em humanos recebendo doses diárias múltiplas. A distribuição nos tecidos é extensa: o volume de distribuição no estado estacionário excede 1.000 L / m². As concentrações teciduais de mitoxantrona parecem exceder as do sangue durante a fase terminal de eliminação. No macaco saudável, a distribuição no cérebro, medula espinhal, olho e líquido espinhal é baixa.
Nos pacientes administrados por via intravenosa de 15-90 mg / m² de Mitoxantron AWD, existe uma relação linear entre a dose e a área sob a curva de concentração-tempo (AUC).
A mitoxantrona está 78% ligada às proteínas plasmáticas na faixa de concentração observada de 26455 ng / mL. Essa ligação é independente da concentração e não é afetada pela presença de fenitoína, doxorrubicina, metotrexato, prednisona, prednisolona, heparina ou aspirina.
Metabolismo e Eliminação
A mitoxantrona é excretada na urina e nas fezes como medicamento inalterado ou como metabólitos inativos. Em estudos em humanos, 11% e 25% da dose foram recuperados na urina e nas fezes, respectivamente, como medicamento ou metabolito parental durante o período de 5 dias após a administração do medicamento. Do material recuperado na urina, 65% era medicamento inalterado. Os 35% restantes foram compostos por derivados do ácido monocarboxílico e dicarboxílico e seus conjugados glucuronídeos. As vias que levam ao metabolismo do Mitoxantron AWD não foram elucidadas.
