Memogen

o tratamento de pacientes adultos com doença de Alzheimer moderada a grave.

As cápsulas de liberação prolongada de NAMENDA XR (cloridrato de memantina) são indicadas para o tratamento de demência moderada a grave do tipo de Alzheimer.

Dosagem

A dose de memogênio, que demonstrou ser eficaz em um estudo clínico controlado, é de 28 mg uma vez ao dia.

A dose inicial recomendada de memogênio é de 7 mg uma vez ao dia. A dose deve ser aumentada em etapas de 7 mg para a dose de manutenção recomendada de 28 mg uma vez ao dia. O intervalo mínimo recomendado entre os aumentos de dose é de uma semana. A dose só deve ser aumentada se a dose anterior tiver sido bem tolerada. A dose máxima recomendada é de 28 mg uma vez ao dia.

O memogênio pode ser tomado com ou sem alimentos. As cápsulas de memogênio podem ser tomadas ou abertas intactas, polvilhadas com molho de maçã e engolidas. Todo o conteúdo de cada cápsula de memogênio deve ser consumido, a dose não deve ser dividida.

Exceto quando abrir e polvilhar com molho de maçã, como descrito acima, o memogênio deve ser engolido inteiro. As cápsulas de memogênio não devem ser divididas, mastigadas ou esmagadas.

Se um paciente perder uma dose única de memogênio, ele não deve dobrar a próxima dose. A próxima dose deve ser tomada conforme o planejado. Se um paciente não tomar memogen por vários dias, a dose pode precisar ser retomada em doses mais baixas e recalibrada, conforme descrito acima.

Mude de NAMENDA para cápsulas de NAMENDA XR

Os pacientes tratados com NAMENDA podem ser trocados para cápsulas de Memogen da seguinte maneira:

Recomenda-se que um paciente que tome NAMENDA 10 mg duas vezes ao dia seja transferido para as cápsulas de Memogen 28 mg uma vez ao dia após a última dose de NAMENDA 10 mg. Não há estudo sobre a eficácia comparativa dessas duas terapias.

Em um paciente com insuficiência renal grave, recomenda-se que um paciente que tome NAMENDA 5 mg duas vezes ao dia seja transferido para Memogen 14 mg uma vez ao dia após a última dose de 5 mg de NAMENDA .

Dosagem Em pacientes com insuficiência renal

Em pacientes com insuficiência renal grave (depuração da creatinina de 5-29 mL / min com base na equação de Cockcroft-Gault), a dose de manutenção recomendada (e a dose máxima recomendada) é de 14 mg / dia.

O tratamento deve ser iniciado e monitorado por um médico com experiência no diagnóstico e tratamento da doença de Alzheimer. A terapia só deve ser iniciada se houver um cuidador disponível que monitore regularmente o uso do medicamento pelo paciente. O diagnóstico deve ser feito de acordo com as diretrizes aplicáveis. A tolerabilidade e dosagem da memantina devem ser reavaliadas regularmente, de preferência dentro de três meses após o início do tratamento. Posteriormente, o uso clínico da memantina e a tolerabilidade do tratamento do paciente devem ser reavaliados regularmente, de acordo com as diretrizes clínicas atuais. A terapia de manutenção pode ser continuada enquanto o uso terapêutico for favorável e tolerar pacientemente o tratamento com memantina. A descontinuação da memantina deve ser considerada se não houver mais um efeito terapêutico ou se o paciente não puder tolerar o tratamento.

Este medicamento deve ser tomado uma vez ao dia, à mesma hora todos os dias. A solução não deve ser derramada diretamente na boca, bombeada ou pipeta pela bomba ou pipeta da garrafa, mas deve ser dosada com a bomba ou pipeta em uma colher ou em um copo de água.

Instruções detalhadas sobre como preparar e manipular o produto podem ser encontradas na seção 6.6.

A solução pode ser tomada com ou sem alimentos.

Adultos:

Dosistitração

A dose diária máxima é de 20 mg por dia. Para reduzir o risco de efeitos adversos, a dose de manutenção é alcançada pela titulação de 5 mg por semana nas primeiras 3 semanas, da seguinte forma:

a) Embalagem com 5 mg / bomba:

Semana 1 (dias 1-7):

O paciente deve tomar 0,5 ml de solução (5 mg) por dia durante 7 dias, de acordo com uma bomba de calor residual.

Semana 2 (dias 8-14):

O paciente deve tomar 1 ml de solução (10 mg) diariamente por 7 dias, o que corresponde a duas bombas de calor residual.

Semana 3 (dias 15-21):

O paciente deve tomar 1,5 ml de solução (15 mg) por 7 dias, o que corresponde a três bombas de resíduos por dia.

A partir da semana 4:

O paciente deve tomar 2 ml de solução (20 mg) uma vez ao dia, correspondendo a quatro bombas de calor residual.

b) Pipeta de dosagem:

Semana 1 (dias 1-7):

O paciente deve ter 0,5 ml de solução (5 mg) por 7 dias.

Semana 2 (dias 8-14):

O paciente deve tomar 1 ml de solução (10 mg) por 7 dias.

Semana 3 (dias 15-21):

O paciente deve ter 1,5 ml de solução (15 mg) por 7 dias.

A partir da semana 4:

O paciente deve tomar 2 ml de solução (20 mg) uma vez ao dia.

Dose de manutenção

A dose de manutenção recomendada é de 20 mg por dia.

Mais velho:

Com base nos estudos clínicos, a dose recomendada para pacientes com mais de 65 anos de idade é de 20 mg por dia (solução de 2 ml corresponde a quatro bombas de resíduos), conforme descrito acima.

Crianças e adolescentes menores de 18 anos :

Este medicamento não é recomendado em crianças menores de 18 anos devido à falta de dados de segurança e eficácia.

Compromisso renal:

Não é necessário ajuste da dose em pacientes com insuficiência renal leve (creatinina - depuração 50-80 ml / min). Em pacientes com insuficiência renal moderada (creatinina - depuração 30-49 ml / min), a dose diária deve ser de 10 mg (1 ml de solução, corresponde a duas bombas de calor residual). Se a tolerabilidade for boa após pelo menos 7 dias de tratamento, a dose pode ser aumentada até 20 mg / dia, de acordo com o esquema de titulação padrão. Em pacientes com insuficiência renal grave (creatinina - depuração 5-29 ml / min), a dose diária deve ser de 10 mg (1 ml de solução, corresponde a duas bombas de calor residual) por dia.

disfunção hepática :

Não é necessário ajuste da dose em pacientes com disfunção hepática leve ou moderada (Child-Pugh A e Child-Pugh B). Não há dados sobre o uso de memantina em pacientes com disfunção hepática grave. A administração deste medicamento não é recomendada em pacientes com disfunção hepática grave.

Posologia

O tratamento deve ser iniciado e monitorado por um médico com experiência no diagnóstico e tratamento da doença de Alzheimer. A terapia só deve ser iniciada se houver um cuidador disponível que monitore regularmente o uso do medicamento pelo paciente. O diagnóstico deve ser feito de acordo com as diretrizes atuais. A tolerabilidade e dosagem dos memogênios devem ser verificadas regularmente, de preferência dentro de três meses após o início do tratamento. Posteriormente, o uso clínico de memogens e a tolerabilidade do tratamento do paciente devem ser reavaliados regularmente, de acordo com as diretrizes clínicas atuais. A terapia de manutenção pode ser continuada enquanto o uso terapêutico for favorável e tolerar pacientemente o tratamento com memogens. A descontinuação de memogens deve ser considerada se não houver mais um efeito terapêutico ou se o paciente não puder tolerar o tratamento.

Adultos

Dosistitração

A dose diária máxima é de 20 mg por dia. Para reduzir o risco de efeitos adversos, a dose de manutenção é alcançada pela titulação de 5 mg por semana nas primeiras 3 semanas, da seguinte forma:

Semana1 (dias 1-7):

O paciente deve tomar meio comprimido revestido por película de 10 mg (5 mg) por dia durante 7 dias.

Semana2 (dias 8-14):

O paciente deve tomar um comprimido revestido por película de 10 mg (10 mg) por dia durante 7 dias.

Semana3 (dias 15-21):

O paciente deve tomar um comprimido revestido por película de 10 mg e meio (15 mg) por dia durante 7 dias.

Da semana4 :

O paciente deve tomar dois comprimidos revestidos por película de 10 mg (20 mg) por dia.

Dose de manutenção

A dose de manutenção recomendada é de 20 mg por dia.

Pessoas mais velhas

Com base em ensaios clínicos, a dose recomendada para pacientes com mais de 65 anos de idade é de 20 mg por dia (dois comprimidos de 10 mg uma vez ao dia), conforme descrito acima.

Compromisso renal

Não é necessário ajuste da dose em pacientes com insuficiência renal leve (depuração da creatinina 50-80 ml / min). Em pacientes com insuficiência renal moderada (depuração da creatinina 30-49 ml / min), a dose diária deve ser de 10 mg por dia. Se a tolerabilidade for boa após pelo menos 7 dias de tratamento, a dose pode ser aumentada até 20 mg / dia, de acordo com o esquema de titulação padrão. Em pacientes com insuficiência renal grave (depuração da creatinina 5-29 ml / min), a dose diária deve ser de 10 mg por dia.

disfunção hepática

Não é necessário ajuste da dose em pacientes com disfunção hepática leve ou moderada (Child-Pugh A e Child-Pugh B). Não há dados sobre o uso de memogens em pacientes com disfunção hepática grave. O acorde memogênico não é recomendado em pacientes com disfunção hepática grave.

Crianças e adolescentes

Devido à falta de dados de segurança e eficácia, o Acordo Memogênico não é recomendado em crianças menores de 18 anos de idade.

Método de aplicação

O Acordo Memogênico deve ser administrado uma vez ao dia e tomado à mesma hora todos os dias. Os comprimidos revestidos por película podem ser tomados com ou sem alimentos.

O tratamento deve ser iniciado e monitorado por um médico com experiência no diagnóstico e tratamento da doença de Alzheimer.

Posologia

A terapia só deve ser iniciada se houver um cuidador disponível que monitore regularmente o uso do medicamento pelo paciente. O diagnóstico deve ser feito de acordo com as diretrizes atuais. A tolerabilidade e dosagem da memantina devem ser verificadas regularmente, de preferência dentro de três meses após o início do tratamento. Posteriormente, o uso clínico da memantina e a tolerabilidade do tratamento do paciente devem ser reavaliados regularmente, de acordo com as diretrizes clínicas atuais. A terapia de manutenção pode ser continuada enquanto o uso terapêutico for favorável e tolerar pacientemente o tratamento com memantina. A descontinuação da memantina deve ser considerada se não houver mais um efeito terapêutico ou se o paciente não puder tolerar o tratamento.

Adultos

Dosistitração

A dose inicial recomendada é de 5 mg por dia, que é aumentada gradualmente nas primeiras 4 semanas de tratamento e atinge a dose de manutenção recomendada da seguinte forma :

Semana 1 (dias 1-7)

O paciente deve tomar um comprimido revestido por película de 5 mg por dia (branco a esbranquiçado, oval-longo) por 7 dias.

Semana 2 (dias 8-14)

O paciente deve tomar um comprimido revestido por película de 10 mg por dia (amarelo claro a amarelo, oval) por 7 dias.

Semana 3 (dias 15-21)

O paciente deve tomar um comprimido revestido por película de 15 mg por dia (cinza-laranja, oval-longo) por 7 dias.

Semana 4 (dias 22-28)

O paciente deve tomar um comprimido revestido por película de 20 mg por dia (vermelho cinza, oval-longo) por 7 dias.

A dose diária máxima é de 20 mg por dia.

Dose de manutenção

A dose de manutenção recomendada é de 20 mg por dia.

Mais velho

Com base em ensaios clínicos, a dose recomendada para pacientes com mais de 65 anos de idade é de 20 mg por dia (20 mg uma vez ao dia), conforme descrito acima.

Compromisso renal

Não é necessário ajuste da dose em pacientes com insuficiência renal leve (creatinina - depuração 50-80 ml / min). Em pacientes com insuficiência renal moderada (creatinina - depuração 30-49 ml / min), a dose diária deve ser de 10 mg por dia. Se a tolerabilidade for boa após pelo menos 7 dias de tratamento, a dose pode ser aumentada até 20 mg / dia, de acordo com o esquema de titulação padrão. Em pacientes com insuficiência renal grave (creatinina - depuração 5-29 ml / min), a dose diária deve ser de 10 mg por dia.

disfunção hepática

Não é necessário ajuste da dose em pacientes com disfunção hepática leve ou moderada (Child-Pugh A e Child-Pugh B). Não há dados sobre o uso de memantina em pacientes com disfunção hepática grave. O memogênio não é recomendado em pacientes com disfunção hepática grave.

População pediátrica

Não há dados disponíveis.

Método de aplicação

O memogênio deve ser administrado por via oral uma vez ao dia e tomado à mesma hora todos os dias. Os comprimidos revestidos por película podem ser tomados com ou sem alimentos.

Dosagem

A dose de NAMENDA XR, que se mostrou eficaz em um ensaio clínico controlado, é de 28 mg uma vez ao dia.

A dose inicial recomendada de NAMENDA XR é de 7 mg uma vez ao dia. A dose deve ser aumentada em etapas de 7 mg para a dose de manutenção recomendada de 28 mg uma vez ao dia. O intervalo mínimo recomendado entre os aumentos de dose é de uma semana. A dose só deve ser aumentada se a dose anterior tiver sido bem tolerada. A dose máxima recomendada é de 28 mg uma vez ao dia.

NAMENDA XR pode ser tomado com ou sem alimentos. As cápsulas de NAMENDA XR podem ser tomadas ou abertas intactas, polvilhadas com molho de maçã e engolidas. Todo o conteúdo de cada cápsula de NAMENDA XR deve ser consumido; a dose não deve ser dividida.

Exceto quando abrir e polvilhar com molho de maçã, conforme descrito acima, o NAMENDA XR deve ser engolido inteiro. As cápsulas de NAMENDA XR não devem ser divididas, mastigadas ou esmagadas.

Se um paciente perder uma dose única de NAMENDA XR, ele não deve dobrar a próxima dose. A próxima dose deve ser tomada conforme o planejado. Se um paciente não tomar NAMENDA XR por vários dias, a dose pode precisar ser retomada em doses mais baixas e recalibrada, conforme descrito acima.

Mude de NAMENDA para cápsulas de NAMENDA XR

Os pacientes tratados com NAMENDA podem ser trocados para cápsulas de NAMENDA XR da seguinte maneira:

Recomenda-se que um paciente que tome NAMENDA 10 mg duas vezes ao dia seja transferido para NAMENDA XR 28 mg uma vez ao dia após a última dose de NAMENDA. Não há estudo sobre a eficácia comparativa dessas duas terapias.

Num paciente com compromisso renal grave, recomenda-se que um paciente que tome NAMENDA 5 mg duas vezes por dia seja transferido para NAMENDA XR 14 mg uma vez por dia no dia seguinte à última dose de 5 mg de NAMENDA

Dosagem Em pacientes com insuficiência renal

Em pacientes com insuficiência renal grave (depuração da creatinina de 5-29 mL / min com base na equação de Cockcroft-Gault), a dose de manutenção recomendada (e a dose máxima recomendada) é de 14 mg / dia.

AVISO

Conter como parte do PRECAUÇÕES Seção.

PRECAUÇÕES

Condições urogenitais

As condições que aumentam o pH na urina podem reduzir a excreção de memantina na urina, o que leva ao aumento dos níveis plasmáticos de memantina.

Informações de aconselhamento do paciente

Informe o paciente a ler o rótulo do paciente aprovado pela FDA (informações do paciente).

• Para garantir o uso seguro e eficaz do memogen, as informações e instruções na seção Informações do paciente devem ser discutidas com pacientes e enfermeiros.
• Instrua pacientes e enfermeiros a tomar Memogen apenas uma vez ao dia, conforme prescrito.
• Instrua pacientes e enfermeiros que as cápsulas de Memogen são engolidas inteiras. Alternativamente, as cápsulas de memógeno podem ser abertas e aspergidas com molho de maçã e todo o conteúdo deve ser consumido. As cápsulas não devem ser divididas, mastigadas ou esmagadas.
• Atenção os pacientes a usar cápsulas de memogênio danificadas ou que apresentem sinais de adulteração.
• se um paciente perder uma dose única de memogênio, ele não deve dobrar a próxima dose. A próxima dose deve ser tomada conforme o planejado. Se um paciente não tomar memogen por vários dias, a dose não deve ser reiniciada sem consultar o médico do paciente.
• Informe pacientes e enfermeiros que o memogênio pode causar dores de cabeça, diarréia e tontura.

Toxicologia não clínica

Carcinogênese, mutagênese, comprometimento da fertilidade

Não houve evidência de carcinogenicidade em um estudo oral de 113 semanas em camundongos em doses de até 40 mg / kg / dia (7 vezes a dose máxima humana recomendada [MRHD] com base em mg / m²). Também não houve evidência de carcinogenicidade em ratos administrados por via oral até 40 mg / kg / dia por 71 semanas, seguidos por 20 mg / kg / dia (14 e 7 vezes MRHD em mg / m² - base) durante 128 semanas.

A memantina não mostrou evidência de potencial genotóxico quando estava no in vitro S. typhimurium ou E. coli ensaio de mutação reversa, um in vitro teste de aberração cromossômica em linfócitos humanos, foi avaliado um ensaio citogenético in vivo para danos cromossômicos em ratos e o ensaio de micronúcleos de camundongo in vivo foi avaliado. Os resultados foram em um in vitro - Teste de genmutação com células V79 de hamster chinês ambíguas.

Em ratos administrados até 18 mg / kg / dia (6 vezes MRHD em mg / m²) por via oral a partir de 14 dias antes do acasalamento por gravidez e lactação em mulheres ou 60 dias antes do acasalamento em homens, não foi encontrado comprometimento da fertilidade ou capacidade reprodutiva .

Use em certas populações

Gravidez

Categoria de gravidez B

Não há estudos adequados e bem controlados de memantina em mulheres grávidas. O memogênio só deve ser usado durante a gravidez se o benefício potencial justificar o risco potencial para o feto.

A memantina, administrada por via oral a ratos prenhes e coelhos prenhes durante o período de organogênese, não foi teratogênica até as doses mais altas testadas (18 mg / kg / dia em ratos e 30 mg / kg / dia em coelhos, os 6 ou.

Ligeira toxicidade materna, redução do peso do filhote e aumento da incidência de vértebras cervicais não absorvidas foram observadas em um estudo com uma dose oral de 18 mg / kg / dia, na qual ratos receberam memantina oral no início do acasalamento e durante a fase pós-parto. Num estudo em que os ratos foram tratados desde o dia 15 da gravidez até a fase pós-parto, também foi observada uma ligeira toxicidade materna e um peso reduzido de filhote de cachorro nesta dose. A dose sem efeito para esses efeitos foi de 6 mg / kg, o que é 2 vezes o MRHD com base em mg / m².

Mães que amamentam

Não se sabe se a memantina é excretada no leite materno. Como muitos medicamentos são excretados no leite materno, deve-se ter cautela quando o memogênio de uma mãe que amamenta é administrado.

Uso pediátrico

Segurança e eficácia em pacientes pediátricos não foram estabelecidas.

A memantina não conseguiu demonstrar eficácia em dois ensaios clínicos controlados de 12 semanas envolvendo 578 pacientes pediátricos com idades entre 6 e 12 anos com distúrbios do espectro do autismo (TEA), incluindo transtorno do autismo asperger e transtorno de desenvolvimento generalizado - não indicado de outra forma (PDD -NOS). A memantina não foi estudada em pacientes pediátricos com menos de 6 anos de idade ou mais de 12 anos de idade. O tratamento com memantina foi iniciado em 3 mg / dia e a dose foi aumentada para a zieldose (com base no peso) até a semana 6. Doses orais de cápsulas de liberação prolongada de memantina 3, 6, 9 ou 15 mg foram administradas uma vez ao dia a pacientes com pesos <20 kg 20-39 kg 40-59 kg e ≥ 60 kg, ou..

Em um estudo paralelo randomizado, duplo-cego e controlado por placebo, de 12 semanas (Estudo A) em pacientes com autismo, não houve diferença estatisticamente significativa na pontuação geral bruta da Escala de Responsividade Social (SRS) entre pacientes randomizados para memantina ( n = 54) e aqueles randomizados para placebo (n = 53). Em um estudo de abstinência randomizada enriquecido com resposta de 12 semanas (Estudo B) em 471 pacientes com TEA, não houve diferença estatisticamente significativa na perda das taxas de resposta terapêutica entre pacientes randomizados para permanecer em memantina em dose completa (n = 153) e aqueles que foram randomizados para mudar para placebo5).

O perfil geral de segurança da memantina em pacientes pediátricos geralmente correspondia ao perfil de segurança conhecido em adultos.

O estudo A lista os efeitos colaterais no grupo memantina (n = 56) relatados em pelo menos 5% dos pacientes e duas vezes no grupo placebo (N = 58) na Tabela 2 :

Tabela 2: Estude efeitos colaterais relatados com frequência de 5% e duas vezes no placebo

Os efeitos colaterais relatados em pelo menos 5% dos pacientes no estudo aberto de 12 a 48 semanas para identificar PESSOA DE CONTATO para inclusão no Estudo B estão listados na Tabela 3 :

Tabela 3: Estudo de chumbo aberto de 12 a 48 semanas para o estudo B Efeitos colaterais relatados com frequência ≥ 5%

No estudo de retirada randomizado (Estudo B) o efeito colateral foi relatado em pacientes randomizados para placebo (n = 160) e em pelo menos 5% dos pacientes e duas vezes mais alto que o da dose completa do grupo de tratamento com Memantin (n = 157) irritabilidade (5,0% versus 2,5%).

Em um estudo com animais juvenis, foram administrados ratos juvenis machos e fêmeas do dia pós-natal (PND) 14 ao PND 70 memantina (15, 30 e 45 mg / kg / dia). O peso corporal foi reduzido para 45 mg / kg / dia. Atrasos na maturação sexual foram encontrados em ratos machos e fêmeas em doses de 30 mg / kg / dia. A memantina induziu lesões neuronais em várias áreas do cérebro a PND 15 e 17 em doses ≥ 30 mg / kg / dia. Toxicidade comportamental (porcentagem decrescente da habituação auditiva do sobressalto) foi encontrada para os animais no grupo de dose de 45 mg / kg / dia. A dose de 15 mg / kg / dia foi considerada o nível de efeito adverso não observado (NOAEL) para este estudo.

Em um segundo estudo de toxicidade em ratos juvenis, ratos juvenis machos e fêmeas receberam memantina (1, 3, 8, 15, 30 e 45 mg / kg / dia) desde o dia pós-natal (PND) 7 até o PND 70. Devido à mortalidade precoce relacionada à memantina, os grupos de doses 30 e 45 mg / kg / dia foram descontinuados sem avaliação adicional. A memantina induziu apoptose ou degeneração neuronal em várias áreas do cérebro nos PND 8, 10 e 17 na dose de 15 mg / kg / dia. O NOAEL para apoptose e fraude de degeneração neuronal 8 mg / kg / dia. Toxicidade comportamental (efeitos na atividade motora, habituação auditiva de estela, aprendizado e memória) foi encontrada em doses ≥ 3 mg / kg / dia durante o tratamento, mas não foi vista para parar após a medicação. Portanto, a dose de 1 mg / kg / dia foi considerada NOAEL para o efeito neurocomportamental neste estudo.

Aplicação geriátrica

A maioria das pessoas com doença de Alzheimer tem 65 anos ou mais. No estudo clínico com fraude de liberação prolongada de memantina HCL, a idade média dos pacientes foi de aproximadamente 77 anos; mais de 91% dos pacientes tinham 65 anos ou mais, 67% tinham 75 anos ou mais e 14% tinham 85 anos ou mais. Os dados de eficácia e segurança apresentados na seção de ensaios clínicos foram obtidos nesses pacientes. Não houve diferenças clinicamente significativas na maioria dos efeitos colaterais relatados por grupos de pacientes com idade ≥ 65 anos e <65 anos.

Compromisso renal

Não é necessário ajuste da dose em pacientes com insuficiência renal leve ou moderada. A redução da dose é recomendada em pacientes com insuficiência renal grave.

Compromisso hepático

Não é necessário ajuste da dose em pacientes com disfunção hepática leve ou moderada. O memogênio não foi estudado em pacientes com disfunção hepática grave.

Recomenda-se cautela em pacientes com epilepsia, histórico de cãibras anteriores ou pacientes com fatores predisponentes para epilepsia.

O uso concomitante de antagonistas do aspartato de N-metil-D (NMDA), como amantadina, cetamina ou dextrometorfano, deve ser evitado.).

Alguns fatores que podem aumentar o pH da urina podem exigir um monitoramento cuidadoso do paciente. Esses fatores incluem alterações nutricionais drásticas, p. de carnívoros a vegetarianos, ou uma ingestão maciça de tampões alcalinizantes do estômago. O pH da urina também pode ser causado por condições de acidose tubular renal (ATR) ou infecções graves do trato urinário Proteus - bactérias sejam aumentadas.

A maioria dos ensaios clínicos excluiu pacientes com infarto do miocárdio recente, insuficiência cardíaca não compensada (NYHA III-IV) ou hipertensão não controlada. Como resultado, dados limitados estão disponíveis e os pacientes com essas doenças devem ser monitorados de perto.

Substâncias auxiliares:

A solução a tomar contém sorbitol. Pacientes com problemas hereditários raros de intolerância à frutose não devem tomar este medicamento.

Recomenda-se cautela em pacientes com epilepsia, histórico de cãibras anteriores ou pacientes com fatores predisponentes para epilepsia.

O uso concomitante de antagonistas do N-metil-D-aspartato (NMDA), como amantadina, cetamina ou dextrometorfano, deve ser evitado.).

Alguns fatores que podem aumentar o pH da urina podem exigir um monitoramento cuidadoso do paciente. Esses fatores incluem alterações nutricionais drásticas, p. de carnívoros a vegetarianos, ou uma ingestão maciça de tampões alcalinizantes do estômago. O pH da urina também pode ser causado por condições de acidose tubular renal (ATR) ou infecções graves do trato urinário Proteus - bactérias sejam aumentadas.

A maioria dos ensaios clínicos excluiu pacientes com infarto do miocárdio recente, insuficiência cardíaca não compensada (NYHA III-IV) ou hipertensão não controlada. Como resultado, dados limitados estão disponíveis e os pacientes com essas doenças devem ser monitorados de perto.

Substâncias auxiliares

O Acordo Memogênico contém lactose. Pacientes com problemas hereditários raros de intolerância à galactose, deficiência de Lapp lactase ou absorção glicose-galactosêmica não devem tomar este medicamento.

Recomenda-se cautela em pacientes com epilepsia, histórico de cãibras anteriores ou pacientes com fatores predisponentes para epilepsia.

O uso concomitante de antagonistas do aspartato de N-metil-D (NMDA), como amantadina, cetamina ou dextrometorfano, deve ser evitado.).

Alguns fatores que podem aumentar o pH da urina podem exigir um monitoramento cuidadoso do paciente. Esses fatores incluem alterações nutricionais drásticas, p. de carnívoros a vegetarianos, ou uma ingestão maciça de tampões alcalinizantes do estômago. O pH da urina também pode ser causado por condições de acidose tubular renal (ATR) ou infecções graves do trato urinário Proteus - bactérias sejam aumentadas.

A maioria dos ensaios clínicos excluiu pacientes com infarto do miocárdio recente, insuficiência cardíaca não compensada (NYHA III-IV) ou hipertensão não controlada. Como resultado, dados limitados estão disponíveis e os pacientes com essas doenças devem ser monitorados de perto.

AVISO

Conter como parte do PRECAUÇÕES Seção.

PRECAUÇÕES

Condições urogenitais

As condições que aumentam o pH na urina podem reduzir a excreção de memantina na urina, o que leva ao aumento dos níveis plasmáticos de memantina.

Informações de aconselhamento do paciente

Informe o paciente a ler o rótulo do paciente aprovado pela FDA (informações do paciente).

• Para garantir o uso seguro e eficaz do NAMENDA XR, as informações e instruções na seção Informações do paciente devem ser discutidas com pacientes e enfermeiros.
• Instrua pacientes e enfermeiros a tomar NAMENDA XR apenas uma vez ao dia, conforme prescrito.
• Instrua pacientes e enfermeiros que as cápsulas de NAMENDA XR são engolidas inteiras. Alternativamente, as cápsulas NAMENDA XR podem ser abertas e polvilhadas com molho de maçã e todo o conteúdo deve ser consumido. As cápsulas não devem ser divididas, mastigadas ou esmagadas.
• Atenção pacientes a não usar cápsulas NAMENDA XR danificadas ou que apresentem sinais de adulteração.
• se um paciente perder uma dose única de NAMENDA XR, ele não deve dobrar a próxima dose. A próxima dose deve ser tomada conforme o planejado. Se um paciente não tomar NAMENDA XR por vários dias, a dose não deve ser reiniciada sem consultar o médico do paciente.
• Informe pacientes e enfermeiros que o NAMENDA XR pode causar dores de cabeça, diarréia e tontura.

Toxicologia não clínica

Carcinogênese, mutagênese, comprometimento da fertilidade

Não houve evidência de carcinogenicidade em um estudo oral de 113 semanas em camundongos em doses de até 40 mg / kg / dia (7 vezes a dose máxima humana recomendada [MRHD] com base em mg / m²). Também não houve evidência de carcinogenicidade em ratos administrados por via oral até 40 mg / kg / dia por 71 semanas, seguidos por 20 mg / kg / dia (14 e 7 vezes MRHD em mg / m² - base) durante 128 semanas.

A memantina não mostrou evidência de potencial genotóxico quando estava no in vitro S. typhimurium ou E. coli ensaio de mutação reversa, um in vitro teste de aberração cromossômica em linfócitos humanos, foi avaliado um ensaio citogenético in vivo para danos cromossômicos em ratos e o ensaio de micronúcleos de camundongo in vivo foi avaliado. Os resultados foram em um in vitro - Teste de genmutação com células V79 de hamster chinês ambíguas.

Em ratos administrados até 18 mg / kg / dia (6 vezes MRHD em mg / m²) por via oral a partir de 14 dias antes do acasalamento por gravidez e lactação em mulheres ou 60 dias antes do acasalamento em homens, não foi encontrado comprometimento da fertilidade ou capacidade reprodutiva .

Use em certas populações

Gravidez

Categoria de gravidez B

Não há estudos adequados e bem controlados de memantina em mulheres grávidas. O NAMENDA XR só deve ser utilizado durante a gravidez se o uso potencial justificar o risco potencial para o feto.

A memantina, administrada por via oral a ratos prenhes e coelhos prenhes durante o período de organogênese, não foi teratogênica até as doses mais altas testadas (18 mg / kg / dia em ratos e 30 mg / kg / dia em coelhos, os 6 ou.

Ligeira toxicidade materna, redução do peso do filhote e aumento da incidência de vértebras cervicais não absorvidas foram observadas em um estudo com uma dose oral de 18 mg / kg / dia, na qual ratos receberam memantina oral no início do acasalamento e durante a fase pós-parto. Num estudo em que os ratos foram tratados desde o dia 15 da gravidez até a fase pós-parto, também foi observada uma ligeira toxicidade materna e um peso reduzido de filhote de cachorro nesta dose. A dose sem efeito para esses efeitos foi de 6 mg / kg, o que é 2 vezes o MRHD com base em mg / m².

Mães que amamentam

Não se sabe se a memantina é excretada no leite materno. Como muitos medicamentos são excretados no leite materno, deve-se ter cuidado quando a namenda XR é administrada a uma mãe que amamenta.

Uso pediátrico

Segurança e eficácia em pacientes pediátricos não foram estabelecidas.

A memantina não conseguiu demonstrar eficácia em dois ensaios clínicos controlados de 12 semanas envolvendo 578 pacientes pediátricos com idades entre 6 e 12 anos com distúrbios do espectro do autismo (TEA), incluindo transtorno do autismo asperger e transtorno de desenvolvimento generalizado - não indicado de outra forma (PDD -NOS). A memantina não foi estudada em pacientes pediátricos com menos de 6 anos de idade ou mais de 12 anos de idade. O tratamento com memantina foi iniciado em 3 mg / dia e a dose foi aumentada para a zieldose (com base no peso) até a semana 6. Doses orais de cápsulas de liberação prolongada de memantina 3, 6, 9 ou 15 mg foram administradas uma vez ao dia a pacientes com pesos <20 kg 20-39 kg 40-59 kg e ≥ 60 kg, ou..

Em um estudo paralelo randomizado, duplo-cego e controlado por placebo, de 12 semanas (Estudo A) em pacientes com autismo, não houve diferença estatisticamente significativa na pontuação geral bruta da Escala de Responsividade Social (SRS) entre pacientes randomizados para memantina ( n = 54) e aqueles randomizados para placebo (n = 53). Em um estudo de abstinência randomizada enriquecido com resposta de 12 semanas (Estudo B) em 471 pacientes com TEA, não houve diferença estatisticamente significativa na perda das taxas de resposta terapêutica entre pacientes randomizados para permanecer em memantina em dose completa (n = 153) e aqueles que foram randomizados para mudar para placebo5).

O perfil geral de segurança da memantina em pacientes pediátricos geralmente correspondia ao perfil de segurança conhecido em adultos.

O estudo A lista os efeitos colaterais no grupo memantina (n = 56) relatados em pelo menos 5% dos pacientes e duas vezes no grupo placebo (N = 58) na Tabela 2 :

Tabela 2: Estude efeitos colaterais relatados com frequência de 5% e duas vezes no placebo

Os efeitos colaterais relatados em pelo menos 5% dos pacientes no estudo aberto de 12 a 48 semanas para identificar PESSOA DE CONTATO para inclusão no Estudo B estão listados na Tabela 3 :

Tabela 3: Estudo de chumbo aberto de 12 a 48 semanas para o estudo B Efeitos colaterais relatados com frequência ≥ 5%

No estudo de retirada randomizado (Estudo B) o efeito colateral foi relatado em pacientes randomizados para placebo (n = 160) e em pelo menos 5% dos pacientes e duas vezes mais alto que o da dose completa do grupo de tratamento com Memantin (n = 157) irritabilidade (5,0% versus 2,5%).

Em um estudo com animais juvenis, foram administrados ratos juvenis machos e fêmeas do dia pós-natal (PND) 14 ao PND 70 memantina (15, 30 e 45 mg / kg / dia). O peso corporal foi reduzido para 45 mg / kg / dia. Atrasos na maturação sexual foram encontrados em ratos machos e fêmeas em doses de 30 mg / kg / dia. A memantina induziu lesões neuronais em várias áreas do cérebro a PND 15 e 17 em doses ≥ 30 mg / kg / dia. Toxicidade comportamental (porcentagem decrescente da habituação auditiva do sobressalto) foi encontrada para os animais no grupo de dose de 45 mg / kg / dia. A dose de 15 mg / kg / dia foi considerada o nível de efeito adverso não observado (NOAEL) para este estudo.

Em um segundo estudo de toxicidade em ratos juvenis, ratos juvenis machos e fêmeas receberam memantina (1, 3, 8, 15, 30 e 45 mg / kg / dia) desde o dia pós-natal (PND) 7 até o PND 70. Devido à mortalidade precoce relacionada à memantina, os grupos de doses 30 e 45 mg / kg / dia foram descontinuados sem avaliação adicional. A memantina induziu apoptose ou degeneração neuronal em várias áreas do cérebro nos PND 8, 10 e 17 na dose de 15 mg / kg / dia. O NOAEL para apoptose e fraude de degeneração neuronal 8 mg / kg / dia. Toxicidade comportamental (efeitos na atividade motora, habituação auditiva de estela, aprendizado e memória) foi encontrada em doses ≥ 3 mg / kg / dia durante o tratamento, mas não foi vista para parar após a medicação. Portanto, a dose de 1 mg / kg / dia foi considerada NOAEL para o efeito neurocomportamental neste estudo.

Aplicação geriátrica

A maioria das pessoas com doença de Alzheimer tem 65 anos ou mais. No estudo clínico com fraude de liberação prolongada de memantina HCL, a idade média dos pacientes foi de aproximadamente 77 anos; mais de 91% dos pacientes tinham 65 anos ou mais, 67% tinham 75 anos ou mais e 14% tinham 85 anos ou mais. Os dados de eficácia e segurança apresentados na seção de ensaios clínicos foram obtidos nesses pacientes. Não houve diferenças clinicamente significativas na maioria dos efeitos colaterais relatados por grupos de pacientes com idade ≥ 65 anos e <65 anos.

Compromisso renal

Não é necessário ajuste da dose em pacientes com insuficiência renal leve ou moderada. A redução da dose é recomendada em pacientes com insuficiência renal grave.

Compromisso hepático

Não é necessário ajuste da dose em pacientes com disfunção hepática leve ou moderada. Namenda XR não foi estudado em doentes com disfunção hepática grave.

A doença de Alzeimer moderada a grave geralmente afeta a quilometragem e afeta a capacidade de usar máquinas. Além disso, este medicamento tem pouca ou moderada influência na capacidade de dirigir ou usar máquinas; portanto, os pacientes ambulatoriais devem ter cuidados especiais.

A doença de Alzheimer moderada a grave geralmente causa desempenho de condução prejudicado e afeta a capacidade de usar máquinas. Além disso, o Memogenes tem uma influência menor a moderada na capacidade de dirigir e usar máquinas; portanto, os pacientes ambulatoriais devem ser avisados para ter cuidado especial.

A doença de Alzheimer moderada a grave geralmente causa desempenho de condução prejudicado e afeta a capacidade de usar máquinas. Além disso, o Memogen tem pouca ou moderada influência na capacidade de dirigir e usar máquinas; portanto, os pacientes ambulatoriais devem ser avisados para ter cuidado especial.

Experiência em estudos clínicos

O memogênio foi estudado em um estudo duplo-cego, controlado por placebo, no qual um total de 676 pacientes com demência do tipo Alzheimer moderada a grave (341 pacientes com memogênio 28 mg / dia e 335 pacientes com placebo) foram tratados por até 24 semanas.

Como os ensaios clínicos são conduzidos em condições muito diferentes, as taxas de efeitos colaterais observadas nos ensaios clínicos de um medicamento não podem ser comparadas diretamente com as taxas nos ensaios clínicos de outro medicamento e podem não refletir as taxas observadas na prática.

Efeitos colaterais que levam ao desmame

No ensaio clínico controlado por placebo com fraude de memógenos, a proporção de pacientes no grupo de memógenos e no grupo de placebo que interromperam o tratamento devido a efeitos colaterais foi de 10% e. O efeito colateral mais comum que levou à descontinuação do tratamento no grupo memógeno foi tontura a uma taxa de 1,5%.

os efeitos colaterais mais comuns

Os efeitos colaterais mais comumente observados em pacientes que receberam memogênio no ensaio clínico controlado são definidos como aqueles que estavam pelo menos 5% no grupo memógeno e em uma frequência maior que o placebo, foram dor de cabeça, diarréia e tontura.

A Tabela 1 lista os efeitos colaterais que foram observados com uma incidência de ≥ 2% no grupo de memógenos e ocorreram com uma taxa maior que o placebo.max

A memantina não foi estudada sistematicamente em pacientes com um distúrbio de ataque. Em estudos clínicos com memantina, ocorreram convulsões em 0,3% dos pacientes tratados com memantina e 0,6% dos pacientes tratados com placebo.

Pós-experiência de marketing

Os seguintes efeitos colaterais foram identificados ao usar memantina após a aprovação.

Como essas reações são relatadas voluntariamente a partir de uma população de tamanho incerto, nem sempre é possível estimar com segurança sua frequência ou estabelecer uma relação causal com a exposição a medicamentos. Essas reações incluem:

Doenças do sangue e do sistema linfático: Agranulocitose, leucopenia (incluindo neutropenia), pancitopenia, trombocitopenia, púrpura trombocitopênica trombótica.

Doença cardíaca : Insuficiência cardíaca congestiva.

Distúrbios gastrointestinais: Pancreatite.

Distúrbios hepatobiliares: hepatite.

Distúrbios psiquiátricos : Pensamentos de suicídio.

Distúrbios renais e urinários: insuficiência renal aguda (incluindo aumento da creatinina e insuficiência renal).

Doenças da pele : Síndrome de Stevens-Johnson.

Em estudos clínicos com demência leve a grave, nos quais participaram 1.784 pacientes tratados com este memogênio e 1.595 pacientes tratados com placebo, a taxa geral de incidência de efeitos colaterais com esse memogênio não diferiu daqueles com placebo; os eventos adversos eram geralmente leves a moderados. Os efeitos colaterais mais comuns com maior incidência nesse grupo de medicamentos do que no grupo placebo foram tontura (6,3% versus 5,6%), dor de cabeça (5,2% versus 3,9%), constipação (4,6% versus 2,6%), sonolência (3,4% versus 2,2%) e hipertensão (4,1%).

Os seguintes efeitos colaterais, listados na tabela a seguir, foram acumulados em estudos clínicos com este memogênio e desde o seu lançamento. Os efeitos adversos são mostrados na ordem de diminuição grave em cada grupo de frequências.

Os efeitos colaterais são classificados de acordo com a classe de órgãos do sistema usando a seguinte convenção: muito comum (> 1/10), comum (> 1/100 a <1/10), incomum (> 1/1, 000 a <1/100), raro (> 1 / 10.000 - <1 / 1.0000), muito raro (. 000), desconhecido (não pode ser estimado a partir dos dados disponíveis).

₁ Alucinações foram observadas principalmente em pacientes com doença grave de Alzheimer.

₂ Casos individuais que foram relatados após o lançamento no mercado.

A doença de Alzheimer tem sido associada a depressão, pensamentos suicidas e suicídio. Após o lançamento, esses eventos foram relatados em pacientes tratados com este medicamento.

Notificação de efeitos colaterais suspeitos

É importante relatar efeitos colaterais suspeitos após a aprovação do medicamento. Permite o monitoramento contínuo da relação benefício-risco do medicamento.

Solicita-se aos profissionais de saúde que relatem efeitos colaterais suspeitos ao sistema nacional de relatórios diretamente através do sistema Yellow Card, site: www.mhra.gov.uk/yellowcard.

Resumo do perfil de segurança

Em estudos clínicos com demência leve a grave, nos quais participaram 1.784 pacientes tratados com memogens e 1.595 pacientes tratados com placebo, a taxa geral de incidência de efeitos colaterais com memogênios não diferiu daqueles com placebo; os efeitos colaterais eram geralmente leves a moderados. Os efeitos colaterais mais comuns com maior incidência no grupo de memógenos do que no grupo placebo foram tontura (6,3% versus 5,6%), dor de cabeça (5,2% versus 3,9%), constipação (4,6% versus 2,6%), sonolência (3,4% versus 2,2%) e hipertensão.

Lista tabular de efeitos colaterais

Os seguintes efeitos colaterais, listados na tabela abaixo, foram acumulados em estudos clínicos com memogens e desde o seu lançamento. Os efeitos adversos são mostrados na ordem de diminuição grave em cada grupo de frequências.

Os efeitos colaterais são classificados de acordo com a classe de órgãos do sistema usando a seguinte convenção: muito comum (> 1/10), comum (> 1/100 a <1/10), incomum (> 1/1, 000 a <1/100), raro (> 1 / 10.000 - <1 / 1.0000), muito raro (. 000), desconhecido (não pode ser estimado a partir dos dados disponíveis).

₁ Alucinações foram observadas principalmente em pacientes com doença grave de Alzheimer.

₂ Casos individuais que foram relatados após o lançamento no mercado.

Descrição dos efeitos colaterais selecionados

A doença de Alzheimer tem sido associada a depressão, pensamentos suicidas e suicídio. Na experiência pós-comercialização desses eventos foram relatados em pacientes usando memogens.

Notificação de efeitos colaterais suspeitos

É importante relatar efeitos colaterais suspeitos após a aprovação do medicamento. Permite o monitoramento contínuo da relação benefício-risco do medicamento. Solicita-se aos profissionais de saúde que relatem efeitos colaterais suspeitos no site do Yellow Card Scheme: www.mhra.gov.uk/yellowcard.

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Resumo do perfil de segurança

Em estudos clínicos com demência leve a grave, nos quais participaram 1.784 pacientes tratados com memogênio e 1.595 pacientes tratados com placebo, a taxa geral de incidência de efeitos colaterais com memogênio não diferiu daqueles com placebo; os efeitos colaterais eram geralmente leves a moderados. Os efeitos colaterais mais comuns com maior incidência no grupo de memógenos do que no grupo placebo foram tontura (6,3% versus 5,6%), dor de cabeça (5,2% versus 3,9%), constipação (4,6% versus 2,6%), sonolência (3,4% versus 2,2%) e hipertensão (4,1%).

Lista tabular de efeitos colaterais

Os seguintes efeitos colaterais, listados na tabela abaixo, foram acumulados em estudos clínicos com memogênio e desde o seu lançamento.

Os efeitos colaterais são classificados de acordo com a classe de órgãos do sistema usando a seguinte convenção: muito comum (> 1/10), comum (> 1/100 a <1/10), incomum (> 1/1, 000 a <1/100), raro (> 1 / 10.000 - <1 / 1.0000), muito raro (. 000), desconhecido (não pode ser estimado a partir dos dados disponíveis). Os efeitos adversos são mostrados na ordem de diminuição grave em cada grupo de frequências.

₁ Alucinações foram observadas principalmente em pacientes com doença grave de Alzheimer.

₂ Casos individuais que foram relatados após o lançamento no mercado.

A doença de Alzheimer tem sido associada a depressão, pensamentos suicidas e suicídio. Na experiência pós-comercialização, essas reações foram relatadas em pacientes tratados com memogen.

Notificação de efeitos colaterais suspeitos

É importante relatar efeitos colaterais suspeitos após a aprovação do medicamento. Permite o monitoramento contínuo da relação benefício-risco do medicamento. Solicita-se aos profissionais de saúde que relatem efeitos colaterais suspeitos através do sistema Yellow Card. Site: www.mhra.gov.uk/yellowcard

Experiência em estudos clínicos

O NAMENDA XR foi estudado em um estudo duplo-cego, controlado por placebo, no qual um total de 676 pacientes com demência do tipo Alzheimer moderada a grave (341 pacientes com NAMENDA XR 28 mg / dia e 335 pacientes com placebo) foram tratados por até 24 semanas.

Como os ensaios clínicos são conduzidos em condições muito diferentes, as taxas de efeitos colaterais observadas nos ensaios clínicos de um medicamento não podem ser comparadas diretamente com as taxas nos ensaios clínicos de outro medicamento e podem não refletir as taxas observadas na prática.

Efeitos colaterais que levam ao desmame

No ensaio clínico controlado por placebo com NAMENDA XR, a proporção de pacientes no grupo NAMENDA XR e no grupo placebo que interromperam o tratamento devido a efeitos colaterais foi de 10% e. O efeito colateral mais comum que levou à descontinuação do tratamento no grupo NAMENDA XR foi a tontura a uma taxa de 1,5%.

os efeitos colaterais mais comuns

Os efeitos colaterais mais comumente observados em pacientes que receberam NAMENDA XR no ensaio clínico controlado são definidos como aqueles com uma frequência de pelo menos 5% no grupo NAMENDA XR e com uma frequência maior que o placebo, tiveram dor de cabeça, diarréia e tontura.

A Tabela 1 lista os efeitos colaterais que foram observados com uma incidência ≥ 2% no grupo NAMENDA XR e ocorreram a uma taxa maior que o placebo.max

A memantina não foi estudada sistematicamente em pacientes com um distúrbio de ataque. Em estudos clínicos com memantina, ocorreram convulsões em 0,3% dos pacientes tratados com memantina e 0,6% dos pacientes tratados com placebo.

Pós-experiência de marketing

Os seguintes efeitos colaterais foram identificados ao usar memantina após a aprovação.

Como essas reações são relatadas voluntariamente a partir de uma população de tamanho incerto, nem sempre é possível estimar com segurança sua frequência ou estabelecer uma relação causal com a exposição a medicamentos. Essas reações incluem:

Doenças do sangue e do sistema linfático: Agranulocitose, leucopenia (incluindo neutropenia), pancitopenia, trombocitopenia, púrpura trombocitopênica trombótica.

Doença cardíaca : Insuficiência cardíaca congestiva.

Distúrbios gastrointestinais: Pancreatite.

Distúrbios hepatobiliares: hepatite.

Distúrbios psiquiátricos : Pensamentos de suicídio.

Distúrbios renais e urinários: insuficiência renal aguda (incluindo aumento da creatinina e insuficiência renal).

Doenças da pele : Síndrome de Stevens-Johnson.

Sinais e sintomas, mais frequentemente associado a overdose com outras formulações de memantina em ensaios clínicos e apenas a partir de experiências de marketing mundial ou em combinação com outros medicamentos e / ou álcool, são inquietação, Astenia, Bradicardia, Confusão, Coma, Tontura, Alterações de ECG, aumento da pressão arterial, Letargia, Inconsciência, Psicose, Descanse, movimento lento, Sonolência, estupor, caminhada inquieta, alucinações visuais, Tontura, Vômitos e fraqueza. A maior ingestão conhecida de fraude de memantina de 2 gramas do mundo em uma pessoa que toma memantina em conjunto com medicamentos antidiabéticos não especificados. Essa pessoa experimentou coma, diplopia e emoção, mas se recuperou mais tarde.

Um paciente que participou de um estudo clínico com memógenos involuntariamente tomou 112 mg de memogênio diariamente por 31 dias e experimentou aumento do ácido úrico sérico, aumento da fosfatase alcalina no soro e baixa contagem de plaquetas. O resultado mortal foi muito raramente relatado com memantina, e a relação com memantina não era clara.

Como as estratégias para gerenciar uma overdose estão em constante evolução, é aconselhável entrar em contato com um centro de controle de presentes para determinar as recomendações mais recentes para gerenciar uma overdose de um medicamento. Como em todos os casos de sobredosagem, devem ser tomadas medidas gerais de apoio e o tratamento deve ser sintomático.

A remoção da memantina pode ser aumentada acidificando a urina.

A experiência com sobredosagem é limitada em estudos clínicos e após a colocação no mercado.

Sintomas:

Sobredosagens relativamente grandes (200 mg ou. 105 mg / dia durante 3 dias) foram associados a sintomas de fadiga, fraqueza e / ou diarréia ou sem sintomas. Nos casos de sobredosagem abaixo de 140 mg ou dose desconhecida, os pacientes apresentaram sintomas do sistema nervoso central (confusão, sonolência, tontura, excitação, agressão, alucinação e transtorno de ansiedade) e / ou origem gastrointestinal (vômito e diarréia).

No caso mais extremo de uma overdose, o paciente sobreviveu à ingestão oral de um total de 2000 mg de memantina com efeitos no sistema nervoso central (coma por 10 dias e diplopia e excitação posteriores). O paciente recebeu tratamento sintomático e herese plasmática. O paciente se recuperou sem consequências duradouras.

Em outro caso de uma grande overdose, o paciente também sobreviveu e se recuperou. O paciente recebeu 400 mg de memantina por via oral. O paciente apresentou sintomas do sistema nervoso central, como inquietação, psicose, alucinações visuais, proconvulsividade, sonolência, estupor e perda de consciência.

Tratamento:

Em caso de sobredosagem, o tratamento deve ser sintomático. Nenhum antídoto específico para intoxicação ou overdose está disponível. Procedimentos clínicos padrão para a remoção de material da substância ativa, p. lavagem gástrica, carbo medicinalis (interrupção da potencial recirculação entero-hepática), acidificação da urina e diurese forçada devem ser usadas em conformidade.

Um tratamento clínico sintomático cuidadoso deve ser considerado quanto a sinais e sintomas de superestimulação do sistema nervoso central geral (SNC).

A experiência com sobredosagem é limitada em estudos clínicos e após a colocação no mercado.

Sintomas: Sobredosagens relativamente grandes (200 mg ou. 105 mg / dia por 3 dias) foram associados a sintomas de fadiga, fraqueza e / ou diarréia ou sem sintomas. Nos casos de sobredosagem abaixo de 140 mg ou dose desconhecida, os pacientes apresentaram sintomas do sistema nervoso central (confusão, sonolência, tontura, excitação, agressão, alucinação e transtorno de ansiedade) e / ou origem gastrointestinal (vômito e diarréia).

No caso mais extremo de uma overdose, o paciente sobreviveu à ingestão oral de um total de 2.000 mg de memogênio com efeitos no sistema nervoso central (coma por 10 dias e diplopia e excitação posteriores). O paciente recebeu tratamento sintomático e herese plasmática. O paciente se recuperou sem consequências duradouras.

Em outro caso de uma grande overdose, o paciente também sobreviveu e se recuperou. O paciente recebeu 400 mg de memogens por via oral. O paciente apresentou sintomas do sistema nervoso central, como inquietação, psicose, alucinações visuais, proconvulsividade, sonolência, estupor e perda de consciência.

Tratamento: Em caso de sobredosagem, o tratamento deve ser sintomático. Nenhum antídoto específico para intoxicação ou overdose está disponível. Procedimentos clínicos padrão para a remoção de material da substância ativa, p. lavagem gástrica, carbomedicinalis (interrupção da potencial recirculação entero-hepática), acidificação da urina e diurese forçada devem ser usadas em conformidade.

Um tratamento clínico sintomático cuidadoso deve ser considerado quanto a sinais e sintomas de superestimulação do sistema nervoso central geral (SNC).

A experiência com sobredosagem é limitada em estudos clínicos e após a colocação no mercado.

Sintomas

Sobredosagens relativamente grandes (200 mg ou. 105 mg / dia durante 3 dias) foram associados a sintomas de fadiga, fraqueza e / ou diarréia ou sem sintomas. Nos casos de sobredosagem abaixo de 140 mg ou dose desconhecida, os pacientes apresentaram sintomas do sistema nervoso central (confusão, sonolência, tontura, excitação, agressão, alucinação e transtorno de ansiedade) e / ou origem gastrointestinal (vômito e diarréia).

No caso mais extremo de uma overdose, o paciente sobreviveu à ingestão oral de um total de 2000 mg de memantina com efeitos no sistema nervoso central (coma por 10 dias e diplopia e excitação posteriores). O paciente recebeu tratamento sintomático e herese plasmática. O paciente se recuperou sem consequências duradouras.

Em outro caso de uma grande overdose, o paciente também sobreviveu e se recuperou. O paciente recebeu 400 mg de memantina por via oral. O paciente apresentou sintomas do sistema nervoso central, como inquietação, psicose, alucinações visuais, proconvulsividade, sonolência, estupor e perda de consciência.

Tratamento

Em caso de sobredosagem, o tratamento deve ser sintomático. Nenhum antídoto específico para intoxicação ou overdose está disponível. Procedimentos clínicos padrão para a remoção de material da substância ativa, p. lavagem gástrica, carbo medicinalis (interrupção da potencial recirculação entero-hepática), acidificação da urina e diurese forçada devem ser usadas em conformidade.

Um tratamento clínico sintomático cuidadoso deve ser considerado quanto a sinais e sintomas de superestimulação do sistema nervoso central geral (SNC).

Sinais e sintomas, mais frequentemente associado a overdose com outras formulações de memantina em ensaios clínicos e apenas a partir de experiências de marketing mundial ou em combinação com outros medicamentos e / ou álcool, são inquietação, Astenia, Bradicardia, Confusão, Coma, Tontura, Alterações de ECG, aumento da pressão arterial, Letargia, Inconsciência, Psicose, Descanse, movimento lento, Sonolência, estupor, caminhada inquieta, alucinações visuais, Tontura, Vômitos e fraqueza. A maior ingestão conhecida de fraude de memantina de 2 gramas do mundo em uma pessoa que toma memantina em conjunto com medicamentos antidiabéticos não especificados. Essa pessoa experimentou coma, diplopia e emoção, mas se recuperou mais tarde.

Um paciente que participou de um ensaio clínico NAMENDA XR involuntariamente tomou NAMENDA XR 112 mg por dia durante 31 dias e experimentou aumento do ácido úrico sérico, aumento da fosfatase alcalina no soro e baixa contagem de plaquetas. O resultado mortal foi muito raramente relatado com memantina, e a relação com memantina não era clara.

Como as estratégias para gerenciar uma overdose estão em constante evolução, é aconselhável entrar em contato com um centro de controle de presentes para determinar as recomendações mais recentes para gerenciar uma overdose de um medicamento. Como em todos os casos de sobredosagem, devem ser tomadas medidas gerais de apoio e o tratamento deve ser sintomático.

A remoção da memantina pode ser aumentada acidificando a urina.

A memantina é bem absorvida após administração oral e possui farmacocinética linear no intervalo de doses terapêuticas. É excretado predominantemente inalterado na urina e tem uma meia-vida de eliminação terminal de cerca de 60 a 80 horas. Num estudo que comparou 28 mg de memogénio uma vez ao dia com 10 mg duas vezes ao dia de NAMENDA, os valores de CMAX e AUC0-24 para o esquema posológico de XR foram de 48% e.

Absorção

Após administração múltipla de memogênio, as concentrações máximas de memantina ocorrem aproximadamente 9 a 12 horas após a dose. Não há diferença na absorção do memogênio quando a cápsula é tomada intacta ou quando o conteúdo é aspergido no molho de maçã.

Não há diferença na exposição à memantina, com base na Cmax ou na AUC, para o memogen, independentemente de este medicamento ser administrado com alimentos ou com o estômago vazio. No entanto, as concentrações plasmáticas máximas são atingidas aproximadamente 18 horas após a administração com alimentos, em comparação com aproximadamente 25 horas após a administração com o estômago vazio.

Distribuição

O volume médio de distribuição de memantina é de 9 a 11 L / kg e a ligação às proteínas plasmáticas é baixa (45%).

Metabolismo

A memantina está sujeita ao metabolismo parcial do fígado. O sistema enzimático microssomal hepático CYP450 não desempenha um papel significativo no metabolismo da memantina.

Eliminação

A memantina é predominantemente excretada na urina, inalterada e tem uma meia-vida de eliminação terminal de aproximadamente 60 a 80 horas. Cerca de 48% do medicamento administrado é excretado inalterado na urina; o restante é convertido principalmente em três metabólitos polares que apresentam atividade antagônica mínima do receptor NMDA: o conjugado N-glucuronídeo, 6hidroxi-memantina e 1-nitroso-desaminada memantina. Um total de 74% da dose administrada é excretado como a soma do medicamento original e do conjugado N-glucuronídeo. A depuração renal inclui secreção tubular ativa, que é moderada pela reabsorção tubular dependente de pH.

Gravando:

A memantina tem uma biodisponibilidade absoluta de cerca de 100%. _tmax é entre 3 e 8 horas. Não há evidências de que os alimentos afetem a absorção da memantina.

Distribuição:

Doses diárias de 20 mg levam a concentrações plasmáticas estacionárias de memantina na faixa de 70 a 150 ng / ml (0,5 -1 µmol) com grandes variações interindividuais. Quando doses diárias de 5 a 30 mg foram administradas, foi calculada uma razão média de líquido cefalorraquidiano (LCR) / soro de 0,52. O volume de distribuição é de cerca de 10 l / kg. Cerca de 45% da memantina está ligada às proteínas plasmáticas.

Biotransformação:

Nos seres humanos, cerca de 80% do material relacionado à memantina circulante está presente como composto original. Os principais metabólitos humanos são N-3,5-dimetil-gludantano, a mistura de isômeros de 4- e 6-hidroxi-memantina e 1-nitroso-3,5-dimetil-adamantano. Nenhum desses metabólitos possui atividade antagônica da NMDA. Nenhum metabolismo catalisado pelo citocromo P 450 foi detectado in vitro.

Em um estudo com administração oral ₁₄A C-memantina foi restaurada para uma média de 84% da dose em 20 dias, com mais de 99% sendo excretada por via renal.

Eliminação:

A memantina é eliminada de maneira mono-exponencial com um terminal de 60 a 100 horas. Em indivíduos com função renal normal, a depuração total (Cl_morto) 170 ml / min / 1,73 m₂ e parte da depuração renal total é alcançada através da secreção tubular.

O tratamento renal também inclui reabsorção tubular, que provavelmente será mediada por proteínas de transporte de cátions. A taxa de eliminação renal da memantina em condições de urina alcalina pode ser reduzida em um fator de 7 a 9. A alcalinização da urina pode ser causada por alterações nutricionais drásticas, p. de carnívoros a vegetarianos, ou pela ingestão maciça de tampões alcalinizantes do estômago.

Linearidade:

Estudos voluntários demonstraram farmacocinética linear na faixa de doses de 10 a 40 mg.

Relação farmacocinética / farmacodinâmica:

Na dose de 20 mg de memantina por dia, os níveis de líquido cefalorraquidiano correspondem ao k_i - valor (k_i = constante de inibição) da memantina, que é de 0,5 µmol no córtex frontal humano.

Gravando:

Os memogens têm uma biodisponibilidade absoluta de cerca de 100%. t_Máx é entre 3 e 8 horas. Não há evidências de que os alimentos afetem a absorção do memogênio.

Distribuição:

Doses diárias de 20 mg levam a concentrações plasmáticas estacionárias de memogênio na faixa de 70-150 ng / ml (0,5-1Î1⁄4mol) com grandes variações interindividuais. Quando doses diárias de 5-30 mg foram administradas, foi calculada uma razão média de líquido cefalorraquidiano (LCR) / soro de 0,52. O volume de distribuição é de cerca de 10 l / kg. Cerca de 45% do memogênio está ligado às proteínas plasmáticas.

Biotransformação:

Nos seres humanos, cerca de 80% do material relacionado ao memógeno circulante está presente como composto original. Os principais metabólitos humanos são N-3,5-dimetil-gludantano, a mistura de isômeros de 4- e 6-hidroxi-memogênio e 1-nitroso-3,5-dimetil-adamantano. Nenhum desses metabólitos possui atividade antagônica da NMDA. Nenhum metabolismo catalisado pelo citocromo P 450 foi detectado in vitro .

Em um estudo com administração oral ₁₄O C-memogênio recuperou uma média de 84% da dose em 20 dias, com mais de 99% sendo excretado por via renal.

Eliminação:

Os memogens são usados de maneira mono-exponencial com um dispositivo T_½ eliminado de 60 a 100 horas. Em indivíduos com função renal normal, a depuração total (Cl_morto) 170 ml / min / 1,73 m₂ e parte da depuração renal total é alcançada através da secreção tubular.

O tratamento renal também inclui reabsorção tubular, que provavelmente será mediada por proteínas de transporte de cátions. A taxa de eliminação renal do memogênio em condições de urina alcalina pode ser reduzida em um fator de 7-9. A alcalinização da urina pode ser causada por alterações nutricionais drásticas, p. de carnívoros a vegetarianos, ou pela ingestão maciça de tampões alcalinizantes do estômago.

Linearidade:

Estudos voluntários demonstraram farmacocinética linear no intervalo de doses de 10-40 mg.

Relação farmacocinética / farmacodinâmica: na dose de 20 mg de memogênio por dia, os níveis de licor correspondem ao k_i - valor (k_i = constante de inibição) do memogênio, que é de 0,5 Î1⁄4mol no córtex frontal humano.

Absorção

A memantina tem uma biodisponibilidade absoluta de cerca de 100%. T_Máx é entre 3 e 8 horas. Não há evidências de que os alimentos afetem a absorção da memantina.

Distribuição

Doses diárias de 20 mg levam a concentrações plasmáticas estacionárias de memantina na faixa de 70 a 150 ng / ml (0,5 - 1 µmol) com grandes variações interindividuais. Quando doses diárias de 5 a 30 mg foram administradas, foi calculada uma razão média de líquido cefalorraquidiano (LCR) / soro de 0,52. O volume de distribuição é de cerca de 10 l / kg. Cerca de 45% da memantina está ligada às proteínas plasmáticas.

Biotransformação

Nos seres humanos, cerca de 80% do material relacionado à memantina circulante está presente como composto original. Os principais metabólitos humanos são N-3,5-dimetil-gludantano, a mistura de isômeros de 4- e 6-hidroxi-memantina e 1-nitroso-3,5-dimetil-adamantano. Nenhum desses metabólitos possui atividade antagônica da NMDA. Nenhum metabolismo catalisado pelo citocromo P 450 foi detectado in vitro .

Em um estudo com administração oral ₁₄A C-memantina foi restaurada para uma média de 84% da dose em 20 dias, com mais de 99% sendo excretada por via renal.

Eliminação

A memantina é usada de maneira mono-exponencial com um terminal T_½ eliminado de 60 para 100 horas. Em indivíduos com função renal normal, a depuração total (Cl_morto) 170 ml / min / 1,73 m2 e parte da depuração renal total é alcançada por secreção tubular.

O tratamento renal também inclui reabsorção tubular, que provavelmente será mediada por proteínas de transporte de cátions. A taxa de eliminação renal da memantina em condições de urina alcalina pode ser reduzida em um fator de 7 a 9. A alcalinização da urina pode ser causada por alterações nutricionais drásticas, p. de carnívoros a vegetarianos, ou pela ingestão maciça de tampões alcalinizantes do estômago.

Linearidade

Estudos voluntários demonstraram farmacocinética linear na faixa de doses de 10 a 40 mg.

Relação farmacocinética / farmacodinâmica

Na dose de 20 mg de memantina por dia, os níveis de LCR correspondem ao k_i - valor (k_i = constante de inibição) da memantina, que é de 0,5 µmol no córtex frontal humano.

A memantina é bem absorvida após administração oral e possui farmacocinética linear no intervalo de doses terapêuticas. É excretado predominantemente inalterado na urina e tem uma meia-vida de eliminação terminal de cerca de 60 a 80 horas. Num estudo que comparou 28 mg uma vez ao dia NAMENDA XR com 10 mg duas vezes ao dia NAMENDA, os valores de CMAX e AUC0-24 para o esquema de dosagem de XR foram de 48% e.

Absorção

Após administração múltipla de NAMENDA XR, as concentrações máximas de memantina ocorrem aproximadamente 9-12 horas após a dose. Não há diferença na absorção do NAMENDA XR se a cápsula estiver intacta ou se o conteúdo for polvilhado com molho de maçã.

Não há diferença na exposição à memantina, com base na Cmax ou na AUC, para o NAMENDA XR, independentemente de este medicamento ser administrado com alimentos ou com o estômago vazio. No entanto, as concentrações plasmáticas máximas são atingidas aproximadamente 18 horas após a administração com alimentos, em comparação com aproximadamente 25 horas após a administração com o estômago vazio.

Distribuição

O volume médio de distribuição de memantina é de 9 a 11 L / kg e a ligação às proteínas plasmáticas é baixa (45%).

Metabolismo

A memantina está sujeita ao metabolismo parcial do fígado. O sistema enzimático microssomal hepático CYP450 não desempenha um papel significativo no metabolismo da memantina.

Eliminação

A memantina é predominantemente excretada na urina, inalterada e tem uma meia-vida de eliminação terminal de aproximadamente 60 a 80 horas. Cerca de 48% do medicamento administrado é excretado inalterado na urina; o restante é convertido principalmente em três metabólitos polares que apresentam atividade antagônica mínima do receptor NMDA: o conjugado N-glucuronídeo, 6hidroxi-memantina e 1-nitroso-desaminada memantina. Um total de 74% da dose administrada é excretado como a soma do medicamento original e do conjugado N-glucuronídeo. A depuração renal inclui secreção tubular ativa, que é moderada pela reabsorção tubular dependente de pH.

Em estudos de curto prazo em ratos, memantinas, como outros antagonistas do NMDA, induziram apenas vacuolação neuronal e necrose (lesões na olney) após doses que levam a concentrações séricas máximas muito altas. Ataxia e outros sinais pré-clínicos precederam a vacuolação e a necrose. Como os efeitos não foram observados em estudos de longo prazo em roedores ou não roedores, a relevância clínica desses achados é desconhecida.

Alterações oculares foram observadas inconsistentemente em estudos de toxicidade de dose repetida em roedores e cães, mas não em macacos. Exames oftalmoscópicos específicos em estudos clínicos com memantina não mostraram alterações oculares.

Fosfolipidose em macrófagos pulmonares devido ao acúmulo de memantina em lisossomos foi observada em roedores. Este efeito é conhecido por outros medicamentos com propriedades anfifílicas catiônicas. Existe uma possível conexão entre esse acúmulo e a vacuolação observada nos pulmões. Este efeito foi observado apenas em altas doses em roedores. A relevância clínica desses achados é desconhecida.

Após testar a memantina em ensaios padrão, nenhuma genotoxicidade foi observada. Não houve evidência de carcinogenicidade em estudos ao longo da vida em camundongos e ratos. A memantina não era teratogênica em ratos e coelhos, mesmo em doses tóxicas maternas, e não foram encontrados efeitos adversos da memantina na fertilidade. Foi encontrada uma diminuição no crescimento fetal em ratos com níveis de exposição iguais ou ligeiramente mais altos do que em humanos.

Em estudos de curto prazo em ratos, memógenos como outros antagonistas da NMDA induziram apenas vacuolização neuronal e necrose (lesões nos rins) após doses que levam a concentrações séricas máximas muito altas. Ataxia e outros sinais pré-clínicos precederam a vacuolação e a necrose. Como os efeitos não foram observados em estudos de longo prazo em roedores ou não roedores, a relevância clínica desses achados é desconhecida.

Alterações oculares foram observadas inconsistentemente em estudos de toxicidade de dose repetida em roedores e cães, mas não em macacos. Estudos oftalmoscópicos específicos em estudos clínicos com memogênios não mostraram alterações oculares.

Fosfolipidose em macrófagos pulmonares devido ao acúmulo de memogênio em lisossomos foi observada em roedores. Este efeito é conhecido por outras substâncias ativas com propriedades anfifílicas catiônicas. Existe uma possível conexão entre esse acúmulo e a vacuolação observada nos pulmões. Este efeito foi observado apenas em altas doses em roedores. A relevância clínica desses achados é desconhecida.

Nenhuma genotoxicidade foi observada após o teste de memogênio em ensaios padrão. Não houve evidência de carcinogenicidade em estudos ao longo da vida em camundongos e ratos. O memogênio não era teratogênico em ratos e coelhos, mesmo em doses tóxicas maternas, e não foram encontrados efeitos adversos do memogênio na fertilidade. Foi encontrada uma diminuição no crescimento fetal em ratos com níveis de exposição iguais ou ligeiramente mais altos do que em humanos.

Em estudos de curto prazo em ratos, memantinas, como outros antagonistas do NMDA, induziram apenas vacuolação neuronal e necrose (lesões na olney) após doses que levam a concentrações séricas máximas muito altas. Ataxia e outros sinais pré-clínicos precederam a vacuolação e a necrose. Como os efeitos não foram observados em estudos de longo prazo em roedores ou não roedores, a relevância clínica desses achados é desconhecida.

Alterações oculares foram observadas inconsistentemente em estudos de toxicidade de dose repetida em roedores e cães, mas não em macacos. Exames oftalmoscópicos específicos em estudos clínicos com memantina não mostraram alterações oculares.

Fosfolipidose em macrófagos pulmonares devido ao acúmulo de memantina em lisossomos foi observada em roedores. Este efeito é conhecido por outras substâncias ativas com propriedades anfifílicas catiônicas. Existe uma possível conexão entre esse acúmulo e a vacuolação observada nos pulmões. Este efeito foi observado apenas em altas doses em roedores. A relevância clínica desses achados é desconhecida.

Após testar a memantina em ensaios padrão, nenhuma genotoxicidade foi observada. Não houve evidência de carcinogenicidade em estudos ao longo da vida em camundongos e ratos. A memantina não era teratogênica em ratos e coelhos, mesmo em doses tóxicas maternas, e não foram encontrados efeitos adversos da memantina na fertilidade. Foi encontrada uma diminuição no crescimento fetal em ratos com níveis de exposição iguais ou ligeiramente mais altos do que em humanos.