Lostar

- Tratamento adjuvante de mulheres na pós-menopausa com câncer de mama invasivo positivo no receptor hormonal precoce.

- Tratamento adjuvante prolongado do câncer de mama invasivo dependente de hormônios em mulheres na pós-menopausa que receberam terapia adjuvante padrão com tamoxifeno por 5 anos.

- Primeiro tratamento em mulheres na pós-menopausa com câncer de mama avançado dependente de hormônios.

- Câncer de mama avançado após recidiva ou progressão da doença em mulheres com status endócrino pós-menopausa natural ou induzida artificialmente que foram previamente tratadas com antiestrogênios.

- Tratamento neo-adjuvante de mulheres na pós-menopausa com câncer de mama positivo para receptores hormonais, negativo para HER-2, no qual a quimioterapia não é adequada e a cirurgia imediata não é indicada.

A eficácia não foi estabelecida em pacientes com câncer de mama negativo no receptor hormonal.

- Tratamento adjuvante de mulheres na pós-menopausa com câncer de mama invasivo positivo no receptor hormonal precoce.

- Tratamento adjuvante prolongado do câncer de mama invasivo dependente de hormônios em mulheres na pós-menopausa que receberam terapia adjuvante padrão com tamoxifeno por 5 anos.

- Primeiro tratamento em mulheres na pós-menopausa com hormônio - no câncer de mama avançado.

- Câncer de mama avançado após recidiva ou progressão da doença em mulheres com status endócrino pós-menopausa natural ou induzida artificialmente que foram previamente tratadas com antiestrogênios.

- Tratamento neo-adjuvante de mulheres na pós-menopausa com câncer de mama positivo para receptores hormonais, negativo para HER-2, no qual a quimioterapia não é adequada e a cirurgia imediata não é indicada.

A eficácia não foi estabelecida em pacientes com câncer de mama negativo no receptor hormonal.

Posologia

Adultos e idosos

A dose recomendada de Lostar é de 2,5 mg uma vez ao dia. Não é necessário ajuste da dose em idosos.

Em pacientes com câncer de mama avançado ou metastático, o tratamento com Lostar deve continuar até o tumor progredir.

Na configuração adjuvante e adjuvante expandida, o tratamento com Lostar deve continuar por 5 anos ou até que o tumor recaia, o que for o primeiro.

Um plano de tratamento seqüencial (lostar 2 anos seguido de tamoxifeno 3 anos) também pode ser considerado para recrutamento adjuvante.

No cenário neoadjuvante, o tratamento com Lostar pode ser continuado por 4 a 8 meses, a fim de obter uma redução ideal do tumor. Se a resposta for insuficiente, o tratamento com Lostar deve ser interrompido e a cirurgia planejada e / ou outras opções de tratamento discutidas com o paciente.

População pediátrica

Lostar não é recomendado em crianças e adolescentes. A segurança e eficácia de Lostar em crianças e adolescentes até 17 anos de idade não foram estabelecidas. Há dados limitados e nenhuma recomendação sobre uma posologia pode ser feita.

Compromisso renal

Não é necessário ajuste da dose de Lostar em doentes com insuficiência renal com depuração da creatinina> 10 ml / min. Na insuficiência renal com uma depuração da creatinina inferior a 10 ml / min, existem dados insuficientes.

disfunção hepática

Não é necessário ajuste da dose de Lostar em doentes com insuficiência hepática ligeira a moderada (Child-Pugh A ou B). Não há dados suficientes para pacientes com disfunção hepática grave. Pacientes com disfunção hepática grave (Child-Pugh C) precisam ser monitorados de perto.

Método de aplicação

Lostar deve ser tomado por via oral e pode ser tomado com ou sem alimentos.

Uma dose esquecida deve ser tomada assim que o paciente se lembrar. No entanto, se estiver quase na hora da próxima dose (dentro de 2 ou 3 horas), a dose esquecida deve ser ignorada e o paciente deve retornar ao seu esquema posológico regular. As doses não devem ser duplicadas porque foi observada uma desproporcionalidade da exposição sistêmica em doses diárias acima da dose recomendada de 2,5 mg.

Posologia

Adultos e idosos

A dose recomendada de Lostar é de 2,5 mg uma vez ao dia. Não é necessário ajuste da dose em idosos.

Em pacientes com câncer de mama avançado ou metastático, o tratamento com Lostar deve continuar até o tumor progredir.

Na configuração adjuvante e adjuvante expandida, o tratamento com Lostar deve continuar por 5 anos ou até que o tumor recaia, o que for o primeiro.

Um plano de tratamento seqüencial (letrozol 2 anos seguido de tamoxifeno 3 anos) também pode ser considerado para recrutamento adjuvante.

No cenário neoadjuvante, o tratamento com Lostar pode ser continuado por 4 a 8 meses, a fim de obter uma redução ideal do tumor. Se a resposta for insuficiente, o tratamento com Lostar deve ser interrompido e a cirurgia planejada e / ou outras opções de tratamento discutidas com o paciente.

População pediátrica

Lostar não é recomendado em crianças e adolescentes. A segurança e eficácia de Lostar em crianças e adolescentes até 17 anos de idade não foram estabelecidas. Há dados limitados e nenhuma recomendação sobre uma posologia pode ser feita.

Compromisso renal

Não é necessário ajuste da dose de Lostar em doentes com insuficiência renal com depuração da creatinina> 10 ml / min. Na insuficiência renal com uma depuração da creatinina inferior a 10 ml / min, existem dados insuficientes.

disfunção hepática

Não é necessário ajuste da dose de Lostar em doentes com insuficiência hepática ligeira a moderada (Child-Pugh A ou B). Não há dados suficientes para pacientes com disfunção hepática grave. Pacientes com disfunção hepática grave (Child-Pugh C) precisam ser monitorados de perto.

Método de aplicação

Lostar deve ser tomado por via oral e pode ser tomado com ou sem alimentos.

Uma dose esquecida deve ser tomada assim que o paciente se lembrar. No entanto, se estiver quase na hora da próxima dose (dentro de 2 ou 3 horas), a dose esquecida deve ser ignorada e o paciente deve retornar ao seu esquema posológico regular. As doses não devem ser duplicadas porque foi observada uma desproporcionalidade da exposição sistêmica em doses diárias acima da dose recomendada de 2,5 mg.

- Status endócrino na pré-menopausa

- gravidez

- amamentação

Condição da menopausa

Em pacientes cujo status na menopausa não é claro, os níveis de hormônio luteinizante (LH), hormônio folículo estimulante (FSH) e / ou estradiol devem ser medidos antes do início do tratamento com Lostar. Somente mulheres com status endócrino na pós-menopausa devem receber Lostar.

Compromisso renal

Lostar não foi estudado em um número suficiente de pacientes com depuração da creatinina inferior a 10 ml / min. O risco / benefício potencial para esses pacientes deve ser cuidadosamente considerado antes de usar Lostar.

disfunção hepática

Em pacientes com disfunção hepática grave (Child-Pugh C), a exposição sistêmica e a meia-vida terminal foram aproximadamente duplicadas em comparação com voluntários saudáveis. Esses pacientes devem, portanto, ser mantidos sob rigorosa supervisão.

Efeitos ósseos

Lostar é um potente agente redutor de estrogênio. Mulheres com histórico de osteoporose e / ou fraturas ou com risco aumentado de osteoporose devem avaliar formalmente sua densidade mineral óssea antes do início do tratamento adjuvante e adjuvante prolongado e monitorá-lo durante e após o tratamento com Lostar. O tratamento ou profilaxia da osteoporose deve ser iniciado e cuidadosamente monitorado, se necessário. Dependendo do perfil de segurança do paciente, um plano de tratamento seqüencial (lostar 2 anos, seguido de tamoxifeno 3 anos) também pode ser considerado para atitudes adjuvantes.

Mais avisos

O uso concomitante de Lostar com tamoxifeno, outras terapias anti-estrogênicas ou contendo estrogênio deve ser evitado, pois essas substâncias podem afetar os efeitos farmacológicos de Lostar.

Como os comprimidos contêm lactose, Lostar não é recomendado para pacientes com problemas hereditários raros de intolerância à galactose, deficiência grave de lactase ou má absorção de glicose-galactose.

Condição da menopausa

Em pacientes cujo status na menopausa não é claro, os níveis de hormônio luteinizante (LH), hormônio folículo estimulante (FSH) e / ou estradiol devem ser medidos antes do início do tratamento com Lostar. Somente mulheres com status endócrino na pós-menopausa devem receber Lostar.

Compromisso renal

Lostar não foi estudado em um número suficiente de pacientes com depuração da creatinina inferior a 10 ml / min. O risco / benefício potencial para esses pacientes deve ser cuidadosamente considerado antes de usar Lostar.

disfunção hepática

Em pacientes com disfunção hepática grave (Child-Pugh C), a exposição sistêmica e a meia-vida terminal foram aproximadamente duplicadas em comparação com voluntários saudáveis. Esses pacientes devem, portanto, ser mantidos sob rigorosa supervisão.

Efeitos ósseos

Lostar é um potente agente redutor de estrogênio. Mulheres com histórico de osteoporose e / ou fraturas ou com risco aumentado de osteoporose devem avaliar formalmente sua densidade mineral óssea antes do início do tratamento adjuvante e adjuvante prolongado e monitorá-lo durante e após o tratamento com letrozol. O tratamento ou profilaxia da osteoporose deve ser iniciado e cuidadosamente monitorado, se necessário. Dependendo do perfil de segurança do paciente, um plano de tratamento seqüencial (letrozol 2 anos, seguido de tamoxifeno 3 anos) também pode ser considerado para atitudes adjuvantes.

Mais avisos

O uso concomitante de Lostar com tamoxifeno, outras terapias anti-estrogênicas ou contendo estrogênio deve ser evitado, pois essas substâncias podem reduzir os efeitos farmacológicos do letrozol.

Como os comprimidos contêm lactose, Lostar não é recomendado para pacientes com problemas hereditários raros de intolerância à galactose, deficiência grave de lactase ou má absorção de glicose-galactose.

Resumo do perfil de segurança

A frequência dos efeitos colaterais com Lostar é baseada principalmente em dados de estudos clínicos.

Até cerca de um terço dos pacientes tratados com Lostar no ambiente metastático e cerca de 80% dos pacientes no ambiente adjuvante, bem como no ambiente adjuvante expandido, ocorreram efeitos colaterais. A maioria dos efeitos colaterais ocorreu nas primeiras semanas de tratamento.

Os efeitos colaterais mais comumente relatados em ensaios clínicos foram ondas de calor, hipercolesterolemia, artralgia, fadiga, aumento da transpiração e náusea.

Efeitos colaterais adicionais importantes que podem ocorrer com Lostar são: eventos esqueléticos, como osteoporose e / ou ossos quebrados e eventos cardiovasculares (incluindo eventos cerebrovasculares e tromboembólicos). A categoria de frequência para esses efeitos colaterais é descrita na Tabela 1.

Lista tabular de efeitos colaterais

A frequência dos efeitos colaterais com Lostar é baseada principalmente em dados de estudos clínicos.

Os seguintes efeitos colaterais, listados na Tabela 1, foram relatados em estudos clínicos e experiência pós-comercialização com Lostar :

Quadro 1

Os efeitos colaterais são classificados nas posições de frequência, a mais comum primeiro, com a seguinte convenção: muito comum (> 1/10), comum (> 1/100 a <1/10), incomum (> 1/1, 000 a <1/100), raro (> 1/10.000 - <1/1, muito raro. 000), desconhecido (não pode ser estimado a partir dos dados disponíveis).

₁ Efeitos colaterais que são relatados apenas na faixa metastática

Alguns efeitos colaterais foram relatados com frequências particularmente diferentes na configuração do tratamento adjuvante. As tabelas a seguir contêm informações sobre diferenças significativas na monoterapia com lostar versus tamoxifeno e na terapia de tratamento seqüencial com lostar tamoxifeno :

Máx

Ossos quebrados

10,2%

14,7%

7,2%

11,4%

Osteoporose

5,1%

5,1%

2,7%

2,7%

Eventos tromboembólicos

2,1%

3,2%

3,6%

4,6%

Infarto do miocárdio

1,0%

1,7%

0,5%

1,1%

Hiperplasia endometrial / carcinoma endometrial

0,2%

0,4%

2,3%

2,9%

Nota: "Durante o tratamento" inclui 30 dias após a última dose. â € œA qualquer momento' inclui período de acompanhamento após a conclusão ou descontinuação do tratamento do estudo.

As diferenças foram baseadas em taxas de risco e intervalos de confiança de 95%.

Máx

Ossos quebrados

10,0%

%

7,7% *

9,7%

Distúrbios proliferativos do endométrio

0,7%

3,4% **

1,7% **

Hipercolesterolemia

52,5%

44,2% *

40,8% *

Flushes quentes

37,6%

41,7% **

43,9% **

Sangramento vaginal

6,3%

9,6% **

12,7% **

* Significativamente menor do que com a monoterapia perdida

** Significativamente mais do que com a monoterapia com Lostar

Nota: O período do relatório é durante o tratamento ou dentro de 30 dias após o final do tratamento

Descrição dos efeitos colaterais selecionados

Efeitos colaterais cardíacos

Além dos dados da Tabela 2, os seguintes eventos adversos para perda e tamoxifeno foram relatados na configuração adjuvante (com uma duração média de tratamento de 60 meses mais 30 dias): angina de peito, que deve ser operada (1,0% vs. 1,0%); Insuficiência cardíaca (1,1% vs. 0,6%); Hipertensão (5,6% vs. 5,7%); acidente vascular cerebral / ataque isquêmico temporário (2,1% vs. 1,9%).

No cenário adjuvante prolongado para perda (duração média do tratamento 5 anos) e placebo (duração média do tratamento 3 anos), angina de peito, que deve ser operada (0,8% vs. 0,6%); angina de peito nova ou agravada (1,4% vs. 1,0%); Infarto do miocárdio (1,0% vs. 0,7%); evento tromboembólico * (0,9% vs. 0,3%); Curso / ataque isquêmico temporário * (1,5% vs. 0,8%) relatado.

Os eventos marcados * diferiram estatisticamente significativamente nos dois de baixo tratamento.

Efeitos colaterais do esqueleto

Para os dados de segurança do esqueleto da configuração adjuvante, consulte a Tabela 2.

No cenário adjuvante expandido, fraturas ósseas ou osteoporose (fraturas ósseas, 10,4% e osteoporose, 12,2%) ocorreram em significativamente mais pacientes tratados com estrelas perdidas do que em pacientes com baixa placebo (5,8% ou. A duração média do tratamento foi de 5 anos para Lostar, em comparação com 3 anos para o placebo.

Notificação de efeitos colaterais suspeitos

É importante relatar efeitos colaterais suspeitos após a aprovação do medicamento. Permite o monitoramento contínuo da relação benefício-risco do medicamento. Solicita-se aos profissionais de saúde que relatem efeitos colaterais suspeitos através do sistema Yellow Card; site: www.mhra.gov.uk/yellowcard

Resumo do perfil de segurança

A frequência dos efeitos colaterais com Lostar é baseada principalmente em dados de estudos clínicos.

Até cerca de um terço dos pacientes tratados com Lostar no ambiente metastático e cerca de 80% dos pacientes no ambiente adjuvante, bem como no ambiente adjuvante expandido, ocorreram efeitos colaterais. A maioria dos efeitos colaterais ocorreu nas primeiras semanas de tratamento.

Os efeitos colaterais mais comumente relatados em ensaios clínicos foram ondas de calor, hipercolesterolemia, artralgia, fadiga, aumento da transpiração e náusea.

Efeitos colaterais adicionais importantes que podem ocorrer com Lostar são: eventos esqueléticos, como osteoporose e / ou ossos quebrados e eventos cardiovasculares (incluindo eventos cerebrovasculares e tromboembólicos). A categoria de frequência para esses efeitos colaterais é descrita na Tabela 1.

Lista tabular de efeitos colaterais

A frequência dos efeitos colaterais com Lostar é baseada principalmente em dados de estudos clínicos.

Os seguintes efeitos colaterais, listados na Tabela 1, foram relatados em estudos clínicos e experiência pós-comercialização com Lostar :

Quadro 1

Os efeitos colaterais são classificados em títulos de frequência, o mais comum primeiro, com a seguinte convenção: muito comum (> 1/10); Comum (> 1/100 a <1/10); incomum (> 1/100 a <1/100); raro (> 1 / 10.000 - <1/000);. 000); desconhecido (não pode ser estimado a partir dos dados disponíveis).

₁ Efeitos colaterais que são relatados apenas na faixa metastática

Alguns efeitos colaterais foram relatados com frequências particularmente diferentes na configuração do tratamento adjuvante. As tabelas a seguir contêm informações sobre diferenças significativas na monoterapia com lostar versus tamoxifeno e na terapia de tratamento seqüencial com lostar tamoxifeno :

Máx

Ossos quebrados

10,2%

14,7%

7,2%

11,4%

Osteoporose

5,1%

5,1%

2,7%

2,7%

Eventos tromboembólicos

2,1%

3,2%

3,6%

4,6%

Infarto do miocárdio

1,0%

1,7%

0,5%

1,1%

Hiperplasia endometrial / carcinoma endometrial

0,2%

0,4%

2,3%

2,9%

Nota: "Durante o tratamento" inclui 30 dias após a última dose. â € œA qualquer momento' inclui período de acompanhamento após a conclusão ou descontinuação do tratamento do estudo.

As diferenças foram baseadas em taxas de risco e intervalos de confiança de 95%.

Tabela 3 Tratamento seqüencial versus eventos não desejados com monoterapia perdida com diferenças significativas

Descrição dos efeitos colaterais selecionados

Efeitos colaterais cardíacos

Além dos dados da Tabela 2, os seguintes eventos adversos para perda e tamoxifeno foram relatados na configuração adjuvante (com uma duração média de tratamento de 60 meses mais 30 dias): angina de peito, que deve ser operada (1,0% vs. 1,0%); Insuficiência cardíaca (1,1% vs. 0,6%); Hipertensão (5,6% vs. 5,7%); acidente vascular cerebral / ataque isquêmico temporário (2,1% vs. 1,9%).

No cenário adjuvante prolongado para perda (duração média do tratamento 5 anos) e placebo (duração média do tratamento 3 anos), angina de peito, que deve ser operada (0,8% vs. 0,6%); angina de peito nova ou agravada (1,4% vs. 1,0%); Infarto do miocárdio (1,0% vs. 0,7%); evento tromboembólico * (0,9% vs. 0,3%); Curso / ataque isquêmico temporário * (1,5% vs. 0,8%) relatado.

Os eventos marcados * diferiram estatisticamente significativamente nos dois de baixo tratamento.

Efeitos colaterais do esqueleto

Para os dados de segurança do esqueleto da configuração adjuvante, consulte a Tabela 2.

No cenário adjuvante expandido, fraturas ósseas ou osteoporose (fraturas ósseas, 10,4% e osteoporose, 12,2%) ocorreram em significativamente mais pacientes tratados com estrelas perdidas do que em pacientes com baixa placebo (5,8% ou. A duração média do tratamento foi de 5 anos para Lostar, em comparação com 3 anos para o placebo.

Notificação de efeitos colaterais suspeitos

É importante relatar efeitos colaterais suspeitos após a aprovação do medicamento. Permite o monitoramento contínuo da relação benefício-risco do medicamento. Solicita-se aos profissionais de saúde que relatem efeitos colaterais suspeitos através do sistema Yellow Card em: www.mhra.gov.uk/yellowcard ou pesquisem o MHRA Yellow Card no Google Play ou na Apple App Store.

Foram relatados casos isolados de overdose com Lostar.

Nenhum tratamento específico para sobredosagem é conhecido; o tratamento deve ser sintomático e de suporte.

Foram relatados casos isolados de overdose com Lostar.

Nenhum tratamento específico para sobredosagem é conhecido; o tratamento deve ser sintomático e de suporte.

Pharmakotherapeutische Gruppe: Endokrine Therapie. Hormonantagonist und Verwandte Mittel: Aromatasehemmer, ATC-code: L02BG04.

Pharmakodynamische Wirkungen

Die Eliminierung der östrogenvermittelten wachstumsstimulation ist eine Voraussetzung für die tumorreaktion, wenn das Wachstum von Tumorgewebe von der Anwesenheit von östrogenen abhängt und eine endokrine Therapie angewendet wird. Bei postmenopausalen Frauen werden östrogene hauptsächlich aus der Wirkung des aromataseenzyms gewonnen, das Nebennieren - Androgene - hauptsächlich Androstendion und Testosteron-in östron und östradiol umwandelt. Die Unterdrückung der östrogenbiosynthese in peripheren Geweben und im Krebsgewebe selbst kann daher durch gezielte Hemmung des aromataseenzyms erreicht werden.

Lostar ist ein nichtsteroidaler Aromatasehemmer. Es hemmt das aromataseenzym durch kompetitive Bindung an das haem des aromatasecytochrom P450, was zu einer Verringerung der östrogenbiosynthese in allen Geweben führt, wo vorhanden.

Bei gesunden Frauen nach der Menopause unterdrücken Einzeldosen von 0,1 mg, 0,5 mg und 2,5 mg Lostar serumöestron und östradiol um 75% -78% bzw. Maximale Unterdrückung wird in 48-78 Stunden erreicht.

Bei postmenopausalen Patienten mit fortgeschrittenem Brustkrebs Unterdrückten tägliche Dosen von 0,1 mg bis 5 mg die Plasmakonzentration von östradiol,oestron und oestronsulfat bei allen behandelten Patienten um 75-95% gegenüber dem Ausgangswert. Bei Dosen von 0,5 mg und höher Lagen viele Werte von oestron und oestronsulfat unter der Nachweisgrenze in den assays, was darauf hindeutet, dass mit diesen Dosen eine höhere östrogensuppression erreicht wird. Die östrogensuppression wurde während der gesamten Behandlung bei all diesen Patienten aufrechterhalten.

Lostar ist sehr spezifisch bei der Hemmung der aromataseaktivität. Beeinträchtigung der adrenalen steroidsynthese wurde nicht beobachtet. Es wurden keine klinisch relevanten Veränderungen in den Plasmakonzentrationen von cortisol, Aldosteron, 11-desoxycortisol, 17-hydroxyprogesteron und ACTH oder in der plasma-reninaktivität bei postmenopausalen Patienten gefunden, die mit einer täglichen Dosis von Lostar 0 behandelt wurden.1 mg bis 5 mg. Der ACTH-stimulationstest wurde nach 6-und 12-wöchiger Behandlung mit täglichen Dosen von 0 durchgeführt.1 mg, 0.25 mg, 0.5 mg, 1 mg, 2,5 mg und 5 mg zeigten keine Abschwächung der Aldosteron-oder cortisolproduktion. Daher ist eine Ergänzung mit Glukokortikoiden und mineralocorticoiden nicht erforderlich.

Es wurden keine Veränderungen der Plasmakonzentrationen von androgenen (Androstendion und Testosteron) bei gesunden postmenopausalen Frauen nach 0,1 mg, 0,5 mg und 2,5 mg Einzeldosen von Lostar oder in Plasmakonzentrationen von Androstendion bei postmenopausalen Patienten festgestellt, die mit täglichen Dosen von 0,1 mg bis 5 mg behandelt wurden, was darauf hinweist, dass die blockade der östrogenbiosynthese nicht zur Akkumulation androgener Vorläufer führt. Die Plasmaspiegel von LH und FSH werden bei Patienten weder von Lostar beeinflusst, noch wird die Schilddrüsenfunktion durch den TSh -, T4-und T3-Aufnahmetest bewertet.

Adjuvante Behandlung

Studie GROß 1-98

BIG 1-98 war eine multizentrische Doppelblindstudie, in der über 8.000 postmenopausale Frauen mit hormonrezeptor-positivem Brustkrebs im Frühstadium randomisiert zu einer der folgenden Behandlungen befragt wurden:

A. tamoxifen für 5 Jahre; B. Lostar für 5 Jahre; C. tamoxifen für 2 Jahre, gefolgt von Lostar für 3 Jahre; D. Lostar für 2 Jahre, gefolgt von tamoxifen für 3 Jahre.

Der primäre Endpunkt war das krankheitsfreie überleben (DFS); sekundäre wirksamkeitsendpunkte waren time to distant metastasis (TDM), distant disease-free survival (DDFS), Gesamtüberleben (OS), systemisches krankheitsfreies überleben (SDFS), invasiver kontralateraler Brustkrebs und time to breast cancer recurdence.

Wirksamkeitsergebnisse bei einem medianen follow-up von 26 und 60 Monaten

Die Daten in Tabelle 4 spiegeln die Ergebnisse der primären Kernanalyse (PCA) wider, die auf Daten der monotherapiearme (A und B) und der beiden schaltarme (C und D) bei einer medianen Behandlungsdauer von 24 Monaten und einer medianen Nachbeobachtung von 26 Monaten und einer medianen Behandlungsdauer von 32 Monaten und einer medianen Nachbeobachtung von 60 Monaten basieren.

Die 5-Jahres-DFS-raten betrugen 84% für Lostar und 81.4% für tamoxifen.

max.81

(0.70,0.93)

0.003

585

664

0.86

(0.77,0.96)

0.008

Gesamtüberleben (Sekundär)

166

192

0.86

330

374

0.87

Anzahl der Todesfälle

(0.70,1.06)

(0.75,1.01)

HR = Gefahrenverhältnis; CI = Konfidenzintervall

₁ Log-rank-test, stratifiziert nach Randomisierung option und Chemotherapie (ja/Nein)

₂ DFS-Ereignisse: lokoregionales Wiederauftreten, fernmetastasierung, invasiver kontralateraler Brustkrebs, zweite(nicht Brust -) primäre Malignität, Tod aus irgendeinem Grund ohne Vorheriges krebsereignis.

Ergebnisse bei einem medianen follow-up von 96 Monaten (nur Monotherapie-Arme)

Die Monotherapy Arms Analysis (MAA) langzeitaktualisierung der Wirksamkeit der Lostar-Monotherapie im Vergleich zur tamoxifen-Monotherapie (mittlere Dauer der adjuvanten Behandlung: 5 Jahre) ist in Tabelle 5 dargestellt.

Tabelle 5 Monotherapie-Arme-Analyse: krankheitsfreies und Gesamtüberleben bei einem medianen follow-up von 96 Monaten (ITT-population)

₁ Log-rank-test, stratifiziert nach Randomisierung option und Chemotherapie (ja/Nein)

₂ DFS-Ereignisse: lokoregionales Wiederauftreten, fernmetastasierung, invasiver kontralateraler Brustkrebs, zweite (nicht Brust -) primäre Malignität, Tod aus irgendeinem Grund ohne Vorheriges krebsereignis.

₃ Beobachtungen im tamoxifen-arm zensiert zum Zeitpunkt der selektiven Umstellung auf Lostar

Sequenzielle Behandlungen-Analyse (STA)

Die Sequential Treatments Analysis (STA) befasst sich mit der zweiten primären Frage von BIG 1-98, nämlich ob die Sequenzierung von tamoxifen und Lostar der Monotherapie überlegen wäre. Es gab keine signifikanten Unterschiede in DFS, OS, SDFS oder DDFS von switch in Bezug auf die Monotherapie (Tabelle 6).

Tabelle 6 sequentielle therapieanalyse des krankheitsfreien überlebens mit Lostar als initialem endokrinen Wirkstoff (STA-switch - population)

₁ Protokolldefinition, einschließlich zweiter nicht-Brust-primärer Malignome, nach zwei Jahren

₂ durch Chemotherapie Eingestellt

Es gab keine signifikanten Unterschiede in der DFS, OS, SDFS oder DDFS in irgendeiner STA von der Randomisierung paarweisen Vergleiche (Tabelle 7).

Tabelle 7 Sequenzielle Behandlungen Analysen von Randomisierung (Sterne) des krankheitsfreien überlebens (ITT-Sterne-Bevölkerung)

Studie D2407

Die Studie D2407 ist eine offene, randomisierte, multizentrische Sicherheitsstudie nach der Zulassung, in der die Auswirkungen einer adjuvanten Behandlung mit Lostar und tamoxifen auf die Knochenmineraldichte (BMD) und die serumlipidprofile verglichen wurden. Insgesamt wurden 262 Patienten entweder Lostar für 5 Jahre oder tamoxifen für 2 Jahre zugewiesen, gefolgt von Lostar für 3 Jahre.

Nach 24 Monaten gab es einen statistisch signifikanten Unterschied im primären Endpunkt; die BMD der Lendenwirbelsäule (L2-L4) zeigte eine Mediane Abnahme von 4.1% für Lostar im Vergleich zu einem medianen Anstieg von 0.3% für tamoxifen.

Kein patient mit einem normalen BMD zu Studienbeginn wurde während der 2-jährigen Behandlung osteoporotisch und nur 1 patient mit Osteopenie zu Studienbeginn (T-score von -1.9) entwickelte während des behandlungszeitraums Osteoporose (Bewertung durch central review).

Die Ergebnisse für die gesamte BMD der Hüfte waren ähnlich denen für die Lendenwirbelsäule, aber weniger ausgeprägt.

Es gab keinen signifikanten Unterschied zwischen den Behandlungen in der frakturrate - 15% im Lostar-arm, 17% im tamoxifen-arm.

Der Mediane gesamtcholesterinspiegel im tamoxifen-arm war nach 6 Monaten im Vergleich zum Ausgangswert um 16% gesunken, und dieser Rückgang wurde bei nachfolgenden besuchen bis zu 24 Monaten aufrechterhalten. Im Lostar-arm waren die gesamtcholesterinspiegel im Laufe der Zeit relativ stabil, was zu jedem Zeitpunkt einen statistisch signifikanten Unterschied zugunsten von tamoxifen ergab.

Erweiterte adjuvante Therapie (MA-17)

In einer multizentrischen, doppelblinden, randomisierten, placebokontrollierten Studie (MA-17) wurden über 5.100 postmenopausale Frauen mit rezeptorpositivem oder unbekanntem primärem Brustkrebs, die eine adjuvante Behandlung mit tamoxifen (4,5 bis 6 Jahre) abgeschlossen hatten, randomisiert entweder Lostar oder placebo für 5 Jahre.

Der primäre Endpunkt war das krankheitsfreie überleben, definiert als das Intervall zwischen Randomisierung und dem frühesten auftreten von lokoregionalem Rezidiv, Fernmetastasen oder kontralateralem Brustkrebs.

Die erste geplante Zwischenanalyse bei einem medianen follow-up von etwa 28 Monaten (25% der Patienten wurden mindestens 38 Monate lang verfolgt) zeigte, dass Lostar das Risiko eines erneuten Auftretens von Brustkrebs im Vergleich zu placebo signifikant um 42% reduzierte (HR 0, 58; 95% CI 0, 45, 0, 76; P=0, 003). Der Vorteil zugunsten von Lostar wurde unabhängig vom knotenstatus beobachtet. Es gab keinen signifikanten Unterschied im Gesamtüberleben: (Lostar 51 Todesfälle; placebo 62; HR 0, 82; 95% CI 0, 56, 1, 19).

Folglich wurde die Studie nach der ersten Zwischenanalyse freigegeben und offen fortgesetzt, und Patienten im placebo-arm durften bis zu 5 Jahre lang auf Lostar umsteigen. Über 60% der berechtigten Patienten (krankheitsfrei bei unblind) entschieden sich für den Wechsel zu Lostar. Die endgültige Analyse umfasste 1.551 Frauen, die nach Abschluss der adjuvanten tamoxifen-Therapie im median von 31 Monaten (Bereich 12 bis 106 Monate) von placebo zu Lostar wechselten. Die Mediane Dauer für Lostar nach dem Schalter lag bei 40 Monaten.

Die abschließende Analyse, die bei einem medianen follow-up von 62 Monaten durchgeführt wurde, bestätigte die signifikante Verringerung des Risikos eines erneuten Auftretens von Brustkrebs mit Lostar.

max

Krankheitsfreies überleben₃

Ereignisse

92 (3.6%)

155 (6.0%)

0.58

(0.45, 0.76)

0.00003

209

(8,1%)

286

(11,1%)

0,75

(0,63, 0,89)

4-Jahres-DFS rate

94.4%

89.8%

94.4%

91.4%

Krankheitsfreies überleben₃, einschließlich Todesfälle durch irgendeine Ursache

Ereignisse

122 (4.7%)

193 (7.5%)

0.62

(0.49, 0.78)

344

(13,3%)

402

(15,5%)

0,89

(0,77, 1,03)

5-Jahres-DFS rate

90,5%

80,8%

88,8%

86.7%

Fernmetastasen

Ereignisse

57 (2,2%)

93 (3,6%)

0,61

(0,44, 0,84)

142 P >

(5.5%)

169

(6.5%)

0.88

(0.70, 1.10)

Gesamtüberleben

<

51 (2,0%)

62 (2,4%)

0,82

(0,56, 1,19)

236 P >

(9.1%)

232 (9.0%)

1.13

(0.95, 1.36)

<₄

--

--

--

(9,1%)

170₆

(6,6%)

0,78

(0,64, 0,96)

HR = Gefahrenverhältnis; CI = Konfidenzintervall

_{1 ist.} Als die Studie 2003 freigegeben wurde, wechselten 1551 Patienten im randomisierten placebo-arm (60% der wechselberechtigten, D. H. krankheitsfrei) 31 Monate nach der Randomisierung im median zu Lostar. Die hier vorgestellten Analysen ignorieren die selektive Frequenzweiche.

_2. Geschichtet nach rezeptorstatus, knotenstatus und vorheriger adjuvanter Chemotherapie.

_3. Protokolldefinition von krankheitsfreien überlebensereignissen: lokoregionales Wiederauftreten, fernmetastasierung oder kontralateraler Brustkrebs.

_4. Explorative Analyse, Zensur follow-up-Zeiten zum Zeitpunkt der Umstellung (falls aufgetreten) im placebo-arm.

_5. Medianen follow-up von 62 Monaten.

_6. Median follow-up bis zum Wechsel (falls aufgetreten) 37 Monate

In DER MA-17-Knochensubstanz, in der begleitendes Kalzium und vitamin D verabreicht wurden, trat im Vergleich zu placebo bei Lostar eine stärkere Abnahme der BMD im Vergleich zum Ausgangswert auf. Der einzige statistisch signifikante Unterschied trat nach 2 Jahren auf und lag bei der gesamten BMD der Hüfte (Lostar median Abnahme von 3.8% gegenüber placebo median Abnahme von 2.0%).

In DER MA-17 lipid substudy gab es keine signifikanten Unterschiede zwischen Lostar und placebo im Gesamtcholesterin oder in irgendeiner lipidfraktion.

In der aktualisierten Lebensqualität substudy es gab keine signifikanten Unterschiede zwischen den Behandlungen in der physikalischen component summary score oder mental component summary score, oder in einer beliebigen Domäne-score im SF-36 Skala. In der MENQOL - Skala waren signifikant mehr Frauen im Lostar-arm als im placebo-arm (im Allgemeinen im ersten behandlungsjahr) am meisten von den Symptomen betroffen, die sich aus östrogenentzug-Hitzewallungen und vaginaler Trockenheit-ergaben. Das symptom, das die meisten Patienten in beiden behandlungsarmen störte, waren schmerzende Muskeln mit einem statistisch signifikanten Unterschied zugunsten von placebo.

Neoadjuvante Behandlung

Eine Doppelblindstudie (p024) wurde bei 337 postmenopausalen Brustkrebspatienten durchgeführt, denen entweder Lostar 2 zufällig zugewiesen wurde.5 mg für 4 Monate oder tamoxifen für 4 Monate. Zu Studienbeginn hatten alle Patienten Tumorstadien T2-T4c, N0-2, M0, ER und / oder PgR positiv und keiner der Patienten hätte sich für eine brustschonende Operation qualifiziert. Basierend auf der klinischen Beurteilung gab es 55% Objektive Antworten im Lostar-arm gegenüber 36% für den tamoxifen-arm (P<0.001). Dieser Befund wurde durchgängig bestätigt durch Ultraschall (Lostar 35% vs. tamoxifen 25%, P=0.04) und Mammographie (Lostar 34% vs. tamoxifen 16%, P<0.001). Insgesamt 45% der Patienten in der Lostar-Gruppe gegenüber 35% der Patienten in der tamoxifen-Gruppe (P=0.02) unterzog Brust erhaltender Therapie). Während des 4-monatigen präoperativen behandlungszeitraums hatten 12% der mit Lostar behandelten Patienten und 17% der mit tamoxifen behandelten Patienten ein Fortschreiten der Erkrankung bei klinischer Beurteilung.

Erstbehandlung

Eine kontrollierte Doppelblindstudie wurde durchgeführt, in der Lostar 2.5 mg mit tamoxifen 20 mg als erstlinientherapie bei postmenopausalen Frauen mit fortgeschrittenem Brustkrebs verglichen wurde. Bei 907 Frauen, Lostar überlegen war tamoxifen in der Zeit bis zur progression (primärer Endpunkt) und in Allgemeinen objektiven Ansprechens, Zeit bis zum Therapieversagen und dem klinischen nutzen.

Die Ergebnisse sind in Tabelle 9 zusammengefasst:

Tabelle 9 Ergibt eine mittlere Nachbeobachtung von 32 Monaten

Die Zeit bis zum Fortschreiten war signifikant länger und die Ansprechrate für Lostar signifikant höher, unabhängig davon, ob eine adjuvante antiöstrogentherapie verabreicht worden war oder nicht. Die Zeit bis zum Fortschreiten war für Lostar unabhängig von der dominanten Stelle der Erkrankung signifikant länger. Die Mediane Zeit bis zum Fortschreiten Betrug 12,1 Monate für Lostar und 6,4 Monate für tamoxifen bei Patienten mit weichteilerkrankungen und median 8,3 Monate für Lostar und 4,6 Monate für tamoxifen bei Patienten mit viszeralen Metastasen.

Das Studiendesign ermöglichte es den Patienten, bei Fortschreiten der anderen Therapie zu wechseln oder die Studie abzubrechen. Ungefähr 50% der Patienten überquerten den gegenüberliegenden behandlungsarm und crossover wurde praktisch um 36 Monate abgeschlossen. Die Mediane Zeit bis zum crossover Betrug 17 Monate (Lostar zu tamoxifen) und 13 Monate (tamoxifen zu Lostar).

Die Lostar-Behandlung in der erstlinientherapie von fortgeschrittenem Brustkrebs führte zu einem medianen Gesamtüberleben von 34 Monaten im Vergleich zu 30 Monaten für tamoxifen (logrank-test P=0, 53, nicht signifikant). Das fehlen eines Vorteils für Lostar auf die überlebenszeit könnte erklärt werden durch das crossover-design der Studie.

Zweitlinienbehandlung

Zwei gut kontrollierte klinische Studien wurden durchgeführt, in denen zwei Lostar-Dosen (0, 5 mg und 2, 5 mg) mit megestrolacetat bzw. aminoglutethimid bei postmenopausalen Frauen mit fortgeschrittenem Brustkrebs verglichen wurden, die zuvor mit antiöstrogenen behandelt wurden.

Die Zeit bis zum Fortschreiten Unterschied sich nicht signifikant zwischen Lostar 2,5 mg und megestrolacetat (P=0,07). Statistisch signifikante Unterschiede wurden zugunsten von Lostar 2,5 mg im Vergleich zu megestrolazetat in Allgemeinen objektiven Tumor-Ansprechrate (24% vs. 16%, P=0,04), und in der Zeit bis zum Therapieversagen (P=0.04). Das Gesamtüberleben Unterschied sich nicht signifikant zwischen den beiden Armen (P=0.2).

In der zweiten Studie Unterschied sich die Ansprechrate nicht signifikant zwischen Lostar 2,5 mg und aminoglutethimid (P=0,06). Lostar 2.5 mg war aminoglutethimid statistisch überlegen für die Zeit bis zum Fortschreiten (P=0.008), die Zeit bis zum behandlungsversagen (P=0.003) und das Gesamtüberleben (P=0.002).

Männlicher Brustkrebs

Die Anwendung von Lostar bei Männern mit Brustkrebs wurde nicht untersucht.

Pharmakotherapeutische Gruppe: Endokrine Therapie. Hormonantagonist und Verwandte Mittel: Aromatasehemmer, ATC-code: L02BG04.

Pharmakodynamische Wirkungen

Die Eliminierung der östrogenvermittelten wachstumsstimulation ist eine Voraussetzung für die tumorreaktion, wenn das Wachstum von Tumorgewebe von der Anwesenheit von östrogenen abhängt und eine endokrine Therapie angewendet wird. Bei postmenopausalen Frauen werden östrogene hauptsächlich aus der Wirkung des aromataseenzyms gewonnen, das Nebennieren - Androgene - hauptsächlich Androstendion und Testosteron-in östron und östradiol umwandelt. Die Unterdrückung der östrogenbiosynthese in peripheren Geweben und im Krebsgewebe selbst kann daher durch gezielte Hemmung des aromataseenzyms erreicht werden.

Letrozol ist ein nichtsteroidaler Aromatasehemmer. Es hemmt das aromataseenzym durch kompetitive Bindung an das haem des aromatasecytochrom P450, was zu einer Verringerung der östrogenbiosynthese in allen Geweben führt, wo vorhanden.

Bei gesunden Frauen nach der Menopause unterdrücken Einzeldosen von 0,1 mg, 0,5 mg und 2,5 mg Letrozol serumöestron und östradiol um 75%, 78% bzw. Maximale Unterdrückung wird in 48-78 Stunden erreicht.

Bei postmenopausalen Patienten mit fortgeschrittenem Brustkrebs Unterdrückten tägliche Dosen von 0,1 mg bis 5 mg die Plasmakonzentration von östradiol,oestron und oestronsulfat bei allen behandelten Patienten um 75-95% gegenüber dem Ausgangswert. Bei Dosen von 0,5 mg und höher Lagen viele Werte von oestron und oestronsulfat unter der Nachweisgrenze in den assays, was darauf hindeutet, dass mit diesen Dosen eine höhere östrogensuppression erreicht wird. Die östrogensuppression wurde während der gesamten Behandlung bei all diesen Patienten aufrechterhalten.

Es wurden keine Veränderungen der Plasmakonzentrationen von androgenen (Androstendion und Testosteron) bei gesunden postmenopausalen Frauen nach 0,1 mg, 0,5 mg und 2,5 mg Einzeldosen von Letrozol oder in Plasmakonzentrationen von Androstendion bei postmenopausalen Patienten festgestellt, die mit täglichen Dosen von 0,1 mg bis 5 mg behandelt wurden, was darauf hinweist, dass die blockade der östrogenbiosynthese nicht zur Akkumulation androgener Vorläufer führt. Die Plasmaspiegel von LH und FSH werden bei Patienten weder von Letrozol beeinflusst, noch wird die Schilddrüsenfunktion durch den TSh -, T4-und T3-Aufnahmetest bewertet.

Adjuvante Behandlung

Studie GROß 1-98

BIG 1-98 war eine multizentrische Doppelblindstudie, in der über 8.000 postmenopausale Frauen mit hormonrezeptor-positivem Brustkrebs im Frühstadium randomisiert auf eine der folgenden Behandlungen untersucht wurden: A. tamoxifen für 5 Jahre; B. Lostar für 5 Jahre; C. tamoxifen für 2 Jahre, gefolgt von Lostar für 3 Jahre; D. Lostar für 2 Jahre, gefolgt von tamoxifen für 3 Jahre.

Der primäre Endpunkt war das krankheitsfreie überleben (DFS); sekundäre wirksamkeitsendpunkte waren time to distant metastasis (TDM), distant disease-free survival (DDFS), Gesamtüberleben (OS), systemisches krankheitsfreies überleben (SDFS), invasiver kontralateraler Brustkrebs und time to breast cancer recurdence.

Wirksamkeitsergebnisse bei einem medianen follow-up von 26 und 60 Monaten

Die Daten in Tabelle 4 spiegeln die Ergebnisse der primären Kernanalyse (PCA) wider, die auf Daten der monotherapiearme (A und B) und der beiden schaltarme (C und D) bei einer medianen Behandlungsdauer von 24 Monaten und einer medianen Nachbeobachtung von 26 Monaten und einer medianen Behandlungsdauer von 32 Monaten und einer medianen Nachbeobachtung von 60 Monaten basieren.

Die 5-Jahres-DFS-raten betrugen 84% für Lostar und 81.4% für tamoxifen.

Tabelle 4 Primäre Kernanalyse: Krankheitsfreies und Gesamtüberleben, bei einer medianen Nachbeobachtung von 26 Monaten und bei einer medianen Nachbeobachtung von 60 Monaten (ITT-population)

Ergebnisse bei einem medianen follow-up von 96 Monaten (nur Monotherapie-Arme)

Die Monotherapy Arms Analysis (MAA) langzeitaktualisierung der Wirksamkeit der Lostar-Monotherapie im Vergleich zur tamoxifen-Monotherapie (mittlere Dauer der adjuvanten Behandlung: 5 Jahre) ist in Tabelle 5 dargestellt.

Tabelle 5 Monotherapy Arms Analysis: Disease-free and overall survival at a median follow-up of 96 months (ITT population)

Sequenzielle Behandlungen-Analyse (STA)

Die Sequential Treatments Analysis (STA) befasst sich mit der zweiten primären Frage von BIG 1-98, nämlich ob die Sequenzierung von tamoxifen und Letrozol der Monotherapie überlegen wäre. Es gab keine signifikanten Unterschiede in DFS, OS, SDFS oder DDFS von switch in Bezug auf die Monotherapie (Tabelle 6).

Tabelle 6 sequentielle Behandlungen Analyse des krankheitsfreien überlebens mit Letrozol als initialem endokrinen Wirkstoff (Sta-switch-population)

Es gab keine signifikanten Unterschiede in der DFS, OS, SDFS oder DDFS in irgendeiner STA von der Randomisierung paarweisen Vergleiche (Tabelle 7).

Tabelle 7 sequentielle therapieanalysen aus Randomisierung (STA-R) des krankheitsfreien überlebens (ITT Sta-R population)

Studie D2407

Studie D2407 ist eine offene, randomisierte, multizentrische Sicherheitsstudie nach der Zulassung, die die Auswirkungen einer adjuvanten Behandlung mit Letrozol und tamoxifen auf die Knochenmineraldichte (BMD) und die serumlipidprofile vergleichen soll. Insgesamt 262 Patienten erhielten entweder Letrozol für 5 Jahre oder tamoxifen für 2 Jahre, gefolgt von Letrozol für 3 Jahre.

Nach 24 Monaten gab es einen statistisch signifikanten Unterschied im primären Endpunkt; die BMD der Lendenwirbelsäule (L2-L4) zeigte eine Mediane Abnahme von 4, 1% für Letrozol im Vergleich zu einem medianen Anstieg von 0, 3% für tamoxifen.

Kein patient mit einem normalen BMD zu Studienbeginn wurde während der 2-jährigen Behandlung osteoporotisch und nur 1 patient mit Osteopenie zu Studienbeginn (T-score von -1.9) entwickelte während des behandlungszeitraums Osteoporose (Bewertung durch central review).

Die Ergebnisse für die gesamte BMD der Hüfte waren ähnlich denen für die Lendenwirbelsäule, aber weniger ausgeprägt.

Es gab keinen signifikanten Unterschied zwischen den Behandlungen in der frakturrate - 15% im Letrozol-arm, 17% im tamoxifen-arm.

Der Mediane gesamtcholesterinspiegel im tamoxifen-arm war nach 6 Monaten im Vergleich zum Ausgangswert um 16% gesunken, und dieser Rückgang wurde bei nachfolgenden besuchen bis zu 24 Monaten aufrechterhalten. Im Letrozol-arm waren die gesamtcholesterinspiegel im Laufe der Zeit relativ stabil, was zu jedem Zeitpunkt einen statistisch signifikanten Unterschied zugunsten von tamoxifen ergab.

Erweiterte adjuvante Therapie (MA-17)

In einer multizentrischen, doppelblinden, randomisierten, placebokontrollierten Studie (MA-17) wurden über 5.100 postmenopausale Frauen mit rezeptorpositivem oder unbekanntem primärem Brustkrebs, die eine adjuvante Behandlung mit tamoxifen (4,5 bis 6 Jahre) abgeschlossen hatten, randomisiert entweder Lostar oder placebo für 5 Jahre.

Der primäre Endpunkt war das krankheitsfreie überleben, definiert als das Intervall zwischen Randomisierung und dem frühesten auftreten von lokoregionalem Rezidiv, Fernmetastasen oder kontralateralem Brustkrebs.

Die erste geplante Zwischenanalyse bei einem medianen follow-up von etwa 28 Monaten (25% der Patienten wurden mindestens 38 Monate lang verfolgt) zeigte, dass Lostar das Risiko eines erneuten Auftretens von Brustkrebs im Vergleich zu placebo signifikant um 42% reduzierte (HR 0, 58; 95% CI 0, 45, 0, 76; P=0, 003). Der Vorteil zugunsten von Letrozol wurde unabhängig vom knotenstatus beobachtet. Es gab keinen signifikanten Unterschied im Gesamtüberleben: (Lostar 51 Todesfälle; placebo 62; HR 0, 82; 95% CI 0, 56, 1, 19).

Folglich wurde die Studie nach der ersten Zwischenanalyse freigegeben und offen fortgesetzt, und Patienten im placebo-arm durften bis zu 5 Jahre lang auf Lostar umsteigen. Über 60% der berechtigten Patienten (krankheitsfrei bei unblind) entschieden sich für den Wechsel zu Lostar. Die endgültige Analyse umfasste 1.551 Frauen, die nach Abschluss der adjuvanten tamoxifen-Therapie im median von 31 Monaten (Bereich 12 bis 106 Monate) von placebo zu Lostar wechselten. Die Mediane Dauer für Lostar nach dem Schalter lag bei 40 Monaten.

Die abschließende Analyse, die bei einem medianen follow-up von 62 Monaten durchgeführt wurde, bestätigte die signifikante Verringerung des Risikos eines erneuten Auftretens von Brustkrebs mit Lostar.

max

krankheitsfreies überleben₃

Ereignisse

92 (3.6%)

155 (6.0%)

0.58

(0.45, 0.76)

0.00003

209 (8.1%)

286 (11.1%)

0.75

(0.63, 0.89)

4-Jahres-DFS rate

94.4%

89.8%

94.4%

91.4%

Krankheitsfreies überleben₃, einschließlich Todesfälle durch irgendeine Ursache

Ereignisse

122 (4.7%)

193 (7.5%)

0.62

(0.49, 0.78)

344 (13.3%)

402 (15.5%)

0.89

(0.77, 1.03)

5 Jahre DFS rate

90,5%

80,8%

88,8%

86.7%

Fernmetastasen

Ereignisse

57 (2,2%)

93 (3,6%)

0,61

(0,44, 0,84)

142 P >

(5.5%)

169

(6.5%)

0.88

(0.70, 1.10)

Gesamtüberleben

<

51 (2,0%)

62 (2,4%)

0,82

(0,56, 1,19)

236 (9,1%)

232 (9.0%)

1.13

(0.95, 1.36)

<₄

- -

- -

- -

170 ₆(6,6%)

0,78

(0,64, 0,96)

HR = Gefahrenverhältnis; CI = Konfidenzintervall

₁ als die Studie 2003 abgeblockt wurde, wechselten 1551 Patienten im randomisierten placebo - arm (60% der wechselberechtigten-D. H. krankheitsfrei) 31 Monate nach der Randomisierung im median zu Letrozol. Die hier vorgestellten Analysen ignorieren die selektive Frequenzweiche.

₂ Geschichtet nach rezeptorstatus, knotenstatus und vorheriger adjuvanter Chemotherapie.

₃ Protokolldefinition von krankheitsfreien überlebensereignissen: lokoregionales Wiederauftreten, fernmetastasierung oder kontralateraler Brustkrebs.

₄ Explorative Analyse, Zensierung der follow-up-Zeiten zum Zeitpunkt des Wechsels (falls aufgetreten) im placebo-arm.

₅ Medianen follow-up von 62 Monaten.

₆ Median follow-up, bis der Schalter (wenn es Auftritt) 37 Monate.

In DER MA-17-Knochensubstanz, in der begleitendes Kalzium und vitamin D verabreicht wurden, trat im Vergleich zu placebo bei Lostar eine stärkere Abnahme der BMD im Vergleich zum Ausgangswert auf. Der einzige statistisch signifikante Unterschied trat nach 2 Jahren auf und lag bei der gesamten BMD der Hüfte (Letrozol-Mediane Abnahme von 3, 8% gegenüber placebo-Mediane Abnahme von 2, 0%).

In DER MA-17-lipid-substudy gab es keine signifikanten Unterschiede zwischen Letrozol und placebo im Gesamtcholesterin oder in einer lipidfraktion.

In der aktualisierten Lebensqualität substudy es gab keine signifikanten Unterschiede zwischen den Behandlungen in der physikalischen component summary score oder mental component summary score, oder in einer beliebigen Domäne-score im SF-36 Skala. In der MENQOL - Skala waren signifikant mehr Frauen im Lostar-arm als im placebo-arm (im Allgemeinen im ersten behandlungsjahr) am meisten von den Symptomen betroffen, die sich aus östrogenentzug-Hitzewallungen und vaginaler Trockenheit-ergaben. Das symptom, das die meisten Patienten in beiden behandlungsarmen störte, waren schmerzende Muskeln mit einem statistisch signifikanten Unterschied zugunsten von placebo.

Neoadjuvante Behandlung

Eine Doppelblindstudie (p024) wurde bei 337 postmenopausalen Brustkrebspatienten durchgeführt, denen entweder Lostar 2 zufällig zugewiesen wurde.5 mg für 4 Monate oder tamoxifen für 4 Monate. Zu Studienbeginn hatten alle Patienten Tumorstadien T2-T4c, N0-2, M0, ER und / oder PgR positiv und keiner der Patienten hätte sich für eine brustschonende Operation qualifiziert. Basierend auf der klinischen Beurteilung gab es 55% Objektive Antworten im Lostar-arm gegenüber 36% für den tamoxifen-arm (P<0.001). Dieser Befund wurde durchgängig bestätigt durch Ultraschall (Lostar 35% vs. tamoxifen 25%, P=0.04) und Mammographie (Lostar 34% vs. tamoxifen 16%, P<0.001). Insgesamt 45% der Patienten in der Lostar-Gruppe gegenüber 35% der Patienten in der tamoxifen-Gruppe (P=0.02) unterzog Brust erhaltender Therapie). Während des 4-monatigen präoperativen behandlungszeitraums hatten 12% der mit Lostar behandelten Patienten und 17% der mit tamoxifen behandelten Patienten ein Fortschreiten der Erkrankung bei klinischer Beurteilung.

Erstbehandlung

Eine kontrollierte Doppelblindstudie wurde durchgeführt, in der Lostar (Letrozol) 2,5 mg mit tamoxifen 20 mg als erstlinientherapie bei postmenopausalen Frauen mit fortgeschrittenem Brustkrebs verglichen wurde. Bei 907 Frauen, Letrozol überlegen war tamoxifen in der Zeit bis zur progression (primärer Endpunkt) und in Allgemeinen objektiven Ansprechens, Zeit bis zum Therapieversagen und dem klinischen nutzen.

Die Ergebnisse sind in Tabelle 9 zusammengefasst:

Tabelle 9 Ergibt eine mittlere Nachbeobachtung von 32 Monaten

Die Zeit bis zum Fortschreiten war signifikant länger und die Ansprechrate für Letrozol signifikant höher, unabhängig davon, ob eine adjuvante antiöstrogentherapie verabreicht worden war oder nicht. Die Zeit bis zum Fortschreiten war für Letrozol unabhängig von der dominanten Stelle der Erkrankung signifikant länger. Die Mediane Zeit bis zum Fortschreiten Betrug 12,1 Monate für Lostar und 6,4 Monate für tamoxifen bei Patienten mit weichteilerkrankungen und median 8,3 Monate für Lostar und 4,6 Monate für tamoxifen bei Patienten mit viszeralen Metastasen.

Das Studiendesign ermöglichte es den Patienten, bei Fortschreiten der anderen Therapie zu wechseln oder die Studie abzubrechen. Ungefähr 50% der Patienten überquerten den gegenüberliegenden behandlungsarm und crossover wurde praktisch um 36 Monate abgeschlossen. Die Mediane Zeit bis zum crossover Betrug 17 Monate (Lostar zu tamoxifen) und 13 Monate (tamoxifen zu Lostar).

Die Lostar-Behandlung in der erstlinientherapie von fortgeschrittenem Brustkrebs führte zu einem medianen Gesamtüberleben von 34 Monaten im Vergleich zu 30 Monaten für tamoxifen (logrank-test P=0, 53, nicht signifikant). Das fehlen eines Vorteils für Lostar auf die überlebenszeit könnte erklärt werden durch das crossover-design der Studie.

Zweitlinienbehandlung

Zwei gut kontrollierte klinische Studien wurden durchgeführt, in denen zwei Letrozol-Dosen (0, 5 mg und 2, 5 mg) mit megestrolacetat bzw. aminoglutethimid bei postmenopausalen Frauen mit fortgeschrittenem Brustkrebs verglichen wurden, die zuvor mit antiöstrogenen behandelt wurden.

Die Zeit bis zum Fortschreiten Unterschied sich nicht signifikant zwischen Letrozol 2,5 mg und megestrolacetat (P=0,07). Statistisch signifikante Unterschiede wurden zugunsten von Letrozol 2.5 mg im Vergleich zu megestrolacetat in der objektiven tumorreaktionsrate (24% gegenüber 16%, P=0.04) und in der Zeit bis zum behandlungsversagen (P=0.04) beobachtet. Das Gesamtüberleben Unterschied sich nicht signifikant zwischen den beiden Armen (P=0.2).

In der zweiten Studie Unterschied sich die Ansprechrate zwischen 2, 5 mg Letrozol und aminoglutethimid nicht signifikant (P=0, 06). Letrozol 2, 5 mg war aminoglutethimid statistisch überlegen für die Zeit bis zum Fortschreiten (P=0, 008), die Zeit bis zum behandlungsversagen (P=0, 003) und das Gesamtüberleben (P=0, 002).

Männlicher Brustkrebs

Die Anwendung von Lostar bei Männern mit Brustkrebs wurde nicht untersucht.

Absorção

Lostar é rápida e completamente absorvido pelo trato gastrointestinal (biodisponibilidade absoluta média: 99,9%). Os alimentos reduzem ligeiramente a taxa de absorção (mediana t_Máx: 1 hora em jejum em comparação com 2 horas; e média C_Máx: 129 ± 20,3 nmol / litro preso em comparação com 98,7 ± 18,6 nmol / litro), mas a extensão da absorção (AUC) não é alterada. O baixo impacto na taxa de absorção não é considerado clinicamente relevante e, portanto, Lostar pode ser tomado independentemente das refeições.

Distribuição

A ligação às proteínas plasmáticas de Lostar é de aproximadamente 60%, principalmente na albumina (55%). A concentração de lostar nos eritrócitos é de cerca de 80% no plasma. Após administração de 2,5 mg ₁₄O lostar marcado com C foi aproximadamente 82% da radioatividade no plasma inalterada. A exposição sistêmica aos metabólitos é, portanto, baixa. Lostar é distribuído de maneira rápida e abrangente entre os tecidos. Seu volume aparente de distribuição no estado estacionário é de aproximadamente 1,87 ± 0,47 L / kg.

Biotransformação

A depuração metabólica de um metabólito de carbinol farmacologicamente inativo é a principal via de excreção de Lostar (CL_m= 2,1 L / h), mas é relativamente lento em comparação com o fluxo sanguíneo hepático (cerca de 90 L / h). Verificou-se que as isoenzimas 3A4 e 2A6 do citocromo P450 são capazes de converter o lostar nesses metabólitos. A formação de metabólitos menores não identificados e a excreção direta de rins e fezes desempenham apenas um papel menor na excreção total de Lostar. Dentro de 2 semanas de administração de 2,5 mg ₁₄Perda de voluntários saudáveis com marcação C após a menopausa, 88,2 ± 7,6% da radioatividade foi recuperada na urina e 3,8 ± 0,9% nas fezes. Retornar pelo menos 75% da radioatividade na urina até 216 horas (84,7 ± 7,8% da dose) ao glucuronido do metabolito do carbinol, cerca de 9% a dois metabólitos não identificados e 6% a lo inalterado..

Eliminação

A meia-vida aparente de eliminação terminal no plasma é de aproximadamente 2 a 4 dias. Após administração diária de 2,5 mg de níveis no estado estacionário, é atingida dentro de 2 a 6 semanas. as concentrações plasmáticas no estado estacionário são aproximadamente 7 vezes maiores que as concentrações, medido após uma dose única de 2,5 mg, enquanto 1,5 a 2 vezes superior aos valores em estado estacionário previstos nas concentrações medidas após uma dose única, o que indica uma ligeira não linearidade na farmacocinética de Lostar com administração diária de 2,5 mg. Como os níveis de estado estacionário são mantidos ao longo do tempo, pode-se concluir que não há acúmulo contínuo de aparência perdida.

Linearidade / não linearidade

A farmacocinética de Lostar foi proporcional à dose após doses orais únicas de até 10 mg (intervalo de doses: 0,01 a 30 mg) e após doses diárias de até 1,0 mg (intervalo de doses: 0,1 a 5 mg). Após uma dose oral única de 30 mg, houve um aumento ligeiramente proporcional à dose no valor da AUC. A desproporcionalidade da dose é provavelmente o resultado da saturação dos processos de eliminação metabólica. Em todos os esquemas de doses testados (0,1-5,0 mg por dia), os níveis constantes foram atingidos após 1 a 2 meses.

Populações especiais

Mais velho

A idade não teve efeito na farmacocinética de Lostar.

Compromisso renal

Num estudo com 19 voluntários com diferentes níveis de função renal (depuração da creatinina 24 horas 9-116 ml / min), não foi encontrado efeito na farmacocinética de Lostar após uma dose única de 2,5 mg.

Além do estudo acima, para avaliar a influência da disfunção renal em Lostar, foi realizada uma análise covariada dos dados de dois estudos relevantes para a aprovação (estudo AR / BC2 e estudo AR / BC3)). Depuração calculada da creatinina (CLcr) [intervalo de estudo AR / BC2: 19 a 187 mL / min; Intervalo de estudo AR / BC3: 10 a 180 mL / min] não mostrou associação estatisticamente significativa entre os níveis de lostmate no estado estacionário (Cmin). Além disso, dados do estudo AR / BC2 e do estudo AR / BC3 no câncer de mama metastático de segunda linha não mostraram evidências de um efeito adverso de Lostar no CLcr ou comprometimento da função renal. Portanto, nenhum ajuste de dose é necessário em pacientes com insuficiência renal (CLcr> 10 mL / min)). Em pacientes com insuficiência renal grave (CLcr <10 mL / min).

disfunção hepática

Em um estudo semelhante com indivíduos com diferentes níveis de função hepática, os valores médios da AUC dos indivíduos com disfunção hepática moderada (Child-Pugh B) foram 37% maiores que nos indivíduos normais, mas ainda residem na área de indivíduos sem função restrita . A AUC e t aumentaram em um estudo comparando a farmacocinética de Lostar após uma dose oral única em oito indivíduos do sexo masculino com cirrose e disfunção hepática grave (Child-Pugh C) com aqueles em voluntários saudáveis (N = 8)_1/2 por volta de 95 ou.

Portanto, Lostar deve ser administrado com cautela em pacientes com disfunção hepática grave e levando em consideração o risco / benefício em cada paciente.

Absorção

O letrozol é rápida e completamente absorvido pelo trato gastrointestinal (biodisponibilidade absoluta média: 99,9%). Os alimentos reduzem ligeiramente a taxa de absorção (mediana t_Máx Prendido por 1 hora em comparação com 2 horas; e média C_Máx 129 ± 20,3 nmol / litro preso em comparação com 98,7 ± 18,6 nmol / litro), mas a extensão da absorção (AUC) não é alterada. O baixo efeito na taxa de absorção não é considerado clinicamente relevante, razão pela qual o letrozol pode ser tomado independentemente das refeições.

Distribuição

A ligação às proteínas plasmáticas do letrozol é de cerca de 60%, principalmente na albumina (55%). A concentração de letrozol nos eritrócitos é de cerca de 80% no plasma. Após administração de 2,5 mg ₁₄O letrozol com rótulo C permaneceu inalterado no plasma em cerca de 82% da radioatividade. A exposição sistêmica aos metabólitos é, portanto, baixa. O letrozol é distribuído de maneira rápida e abrangente no tecido. Seu volume aparente de distribuição no estado estacionário é de aproximadamente 1,87 ± 0,47 l / kg.

Biotransformação

A depuração metabólica de um metabólito de carbinol farmacologicamente inativo é a principal via de excreção do letrozol (CL_m = 2,1 l / h), mas é relativamente lento em comparação com o fluxo sanguíneo hepático (cerca de 90 l / h). Verificou-se que as isoenzimas do citocromo P450 podem converter 3A4 e 2A6 letrozol nesses metabólitos. A formação de metabólitos menores não identificados e a excreção direta de rins e fezes desempenham apenas um papel menor na excreção total de letrozol. Dentro de 2 semanas de administração de 2,5 mg ₁₄₎ Letrozol com rótulo C para voluntários saudáveis após a menopausa, 88,2 ± 7,6% da radioatividade foi recuperada na urina e 3,8 ± 0,9% nas fezes. Pelo menos 75% da radioatividade na urina até 216 horas (84,7 ± 7,8% da dose) foi atribuída ao glucuronido do metabolito do carbinol, cerca de 9% a dois metabólitos não identificados e 6% de letrozol inalterado.

Eliminação

A meia-vida aparente de eliminação terminal no plasma é de aproximadamente 2 a 4 dias. Após administração diária de 2,5 mg de níveis no estado estacionário, é atingida dentro de 2 a 6 semanas. as concentrações plasmáticas no estado estacionário são aproximadamente 7 vezes maiores que as concentrações, medido após uma dose única de 2,5 mg, enquanto 1,5 a 2 vezes superior aos valores em estado estacionário previstos nas concentrações medidas após uma dose única, que indica uma ligeira não linearidade na farmacocinética do letrozol com administração diária de 2,5 mg. Como os níveis de estado estacionário são mantidos ao longo do tempo, pode-se concluir que não há acúmulo contínuo de aparência de letrozol.

Linearidade / não linearidade

A farmacocinética do letrozol foi proporcional à dose após doses únicas orais até 10 mg (intervalo de doses: 0,01 a 30 mg) e após doses diárias de até 1,0 mg (intervalo de doses: 0,1 a 5 mg). Após uma dose oral única de 30 mg, houve um aumento ligeiramente proporcional à dose no valor da AUC. A desproporcionalidade da dose é provavelmente o resultado da saturação dos processos de eliminação metabólica. Em todos os esquemas de doses testados (0,1-5,0 mg por dia), os níveis constantes foram atingidos após 1 a 2 meses.

Populações especiais

Mais velho

A idade não teve efeito na farmacocinética do letrozol.

Compromisso renal

Num estudo com 19 voluntários com diferentes níveis de função renal (depuração da creatinina 24 horas 9-116 ml / min), não foi encontrado efeito na farmacocinética do letrozol após uma dose única de 2,5 mg. Além do estudo acima, para avaliar a influência da disfunção renal no letrozol, foi realizada uma análise covariada dos dados de dois estudos relevantes para a aprovação (estudo AR / BC2 e estudo AR / BC3)). Depuração calculada da creatinina (CLcr) [intervalo de estudo AR / BC2: 19 a 187 mL / min; A faixa de estudo AR / BC3: 10 a 180 mL / min] não mostrou associação estatisticamente significativa entre os níveis mínimos plasmáticos de letrozol no estado estacionário (Cmin). Além disso, dados do estudo AR / BC2 e do estudo AR / BC3 no câncer de mama metastático de segunda linha não mostraram evidências de um efeito adverso do letrozol no CLcr ou comprometimento da função renal.

Portanto, nenhum ajuste de dose é necessário em pacientes com insuficiência renal (CLcr> 10 mL / min). Em pacientes com insuficiência renal grave (CLcr <10 mL / min).

disfunção hepática

Num estudo semelhante em indivíduos com diferentes níveis de função hepática, os valores médios da AUC dos indivíduos com disfunção hepática moderada (Child-Pugh B) foram 37% superiores aos dos indivíduos normais, mas ainda dentro do intervalo observado em indivíduos sem função restrita . A AUC e t aumentaram em um estudo comparando a farmacocinética do letrozol após uma dose oral única em oito indivíduos do sexo masculino com cirrose hepática e disfunção hepática grave (Child-Pugh C) com aqueles em voluntários saudáveis (N = 8)_½ por volta de 95 ou.. Portanto, Lostar deve ser administrado com cautela em pacientes com disfunção hepática grave e levando em consideração o risco / benefício em cada paciente.

Qualquer medicamento ou resíduo não utilizado deve ser descartado de acordo com os requisitos locais.

Não há requisitos especiais de descarte.