Componentes:
Método de ação:
Opção de tratamento:
Medicamente revisado por Militian Inessa Mesropovna, Farmácia Última atualização em 24.03.2022
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20 principais medicamentos com os mesmos componentes:
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Lei Sai Long (cloridrato de granisetron) é indicado para a prevenção de:
- Náusea e vômito associados a cursos iniciais e repetidos de terapia com câncer emetogênico, incluindo cisplatina em altas doses.
- Náusea e vômito associados à radiação, incluindo irradiação total do corpo e radiação abdominal fracionada.
Lei Sai Long® (Sistema Transdérmico de Granisetron) é indicado para a prevenção de náuseas e vômitos em pacientes que recebem regimes de quimioterapia moderadamente e / ou altamente emetogênicos com duração de até 5 dias consecutivos.
Sancuso® (Sistema Transdérmico de Granisetron) é indicado para a prevenção de náuseas e vômitos em pacientes que recebem regimes de quimioterapia moderadamente e / ou altamente emetogênicos com duração de até 5 dias consecutivos.
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Quimioterapia emetogênica
A dose recomendada para adultos de Lei Sai Long oral (cloridrato de granisetron) é de 2 mg uma vez ao dia ou 1 mg duas vezes ao dia. No regime de 2 mg uma vez ao dia, dois comprimidos de 1 mg ou 10 mL de solução oral Lei Sai Long (granisetron) (2 colheres de chá, equivalente a 2 mg de granisetron) são administrados até 1 hora antes da quimioterapia. No regime de 1 mg duas vezes ao dia, o primeiro comprimido de 1 mg ou uma colher de chá (5 mL) de Lei Sai Long (granisetron) A solução oral é administrada até 1 hora antes da quimioterapia, e o segundo comprimido ou segunda colher de chá (5 mL) de Lei Sai Long (granisetron) Solução Oral, 12 horas após o primeiro. Qualquer regime é administrado apenas no dia em que a quimioterapia é administrada. O tratamento continuado, embora não esteja em quimioterapia, não foi considerado útil.
Uso em idosos, pacientes com insuficiência renal ou pacientes com deficiência hepática
Nenhum ajuste posológico é recomendado (ver FARMACOLOGIA CLÍNICA: Farmacocinética).
Uso pediátrico
Segurança e eficácia em pacientes pediátricos não foram estabelecidas.
Radiação (irradiação total do corpo ou radiação abdominal fracionada)
A dose recomendada para adultos de Lei Sai Long oral (granisetron) é de 2 mg uma vez ao dia. Dois comprimidos de 1 mg ou 10 mL de solução oral Lei Sai Long (granisetron) (2 colheres de chá, equivalente a 2 mg de granisetron) são tomados dentro de 1 hora após a radiação.
Uso pediátrico
Segurança e eficácia em pacientes pediátricos não foram estabelecidas.
Use no idoso
Nenhum ajuste posológico é recomendado.
O sistema transdérmico (adesivo) deve ser aplicado na pele saudável limpa, seca e intacta do braço externo. Lei Sai Long não deve ser colocado na pele vermelha, irritada ou danificada.
Cada adesivo é embalado em uma bolsa e deve ser aplicado diretamente após a abertura da bolsa.
O adesivo não deve ser cortado em pedaços.
Adultos
Aplique um único adesivo no braço externo pelo menos 24 horas antes da quimioterapia. O adesivo pode ser aplicado até um máximo de 48 horas antes da quimioterapia, conforme apropriado. Remova o adesivo no mínimo 24 horas após a conclusão da quimioterapia. O adesivo pode ser usado por até 7 dias, dependendo da duração do regime de quimioterapia.
O sistema transdérmico (adesivo) deve ser aplicado na pele saudável limpa, seca e intacta do braço externo. Sancuso não deve ser colocado na pele vermelha, irritada ou danificada.
Cada adesivo é embalado em uma bolsa e deve ser aplicado diretamente após a abertura da bolsa.
O adesivo não deve ser cortado em pedaços.
Adultos
Aplique um único adesivo no braço externo pelo menos 24 horas antes da quimioterapia. O adesivo pode ser aplicado até um máximo de 48 horas antes da quimioterapia, conforme apropriado. Remova o adesivo no mínimo 24 horas após a conclusão da quimioterapia. O adesivo pode ser usado por até 7 dias, dependendo da duração do regime de quimioterapia.
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Lei Sai Long (granisetron) está contra-indicado em pacientes com hipersensibilidade conhecida ao medicamento ou a qualquer um de seus componentes.
Lei Sai Long está contra-indicado em pacientes com hipersensibilidade conhecida ao granisetron ou a qualquer um dos componentes do adesivo.
Sancuso está contra-indicado em pacientes com hipersensibilidade conhecida ao granisetron ou a qualquer um dos componentes do adesivo.
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AVISO
Nenhuma informação fornecida.
PRECAUÇÕES
Lei Sai Long (granisetron) não é um medicamento que estimula a peristaltese gástrica ou intestinal. Não deve ser usado em vez de sucção nasogástrica. O uso de Lei Sai Long (granisetron) em pacientes após cirurgia abdominal ou em pacientes com náusea e vômito induzidos por quimioterapia pode mascarar um íleo progressivo e / ou distensão gástrica.
Uma avaliação adequada do QT não foi realizada, mas o prolongamento do QT foi relatado com Lei Sai Long (granisetron). Portanto, Lei Sai Long (granisetron) deve ser usado com cautela em pacientes com arritmias pré-existentes ou distúrbios da condução cardíaca, pois isso pode levar a consequências clínicas. Pacientes com doença cardíaca, em quimioterapia cardio-tóxica, com anormalidades concomitantes de eletrólitos e / ou em medicamentos concomitantes que prolongam o intervalo QT estão particularmente em risco.
Carcinogênese, Mutagênese, Compromisso de Fertilidade
Em um estudo de carcinogenicidade de 24 meses, os ratos foram tratados por via oral com granisetron 1, 5 ou 50 mg / kg / dia (6, 30 ou 300 mg / m² / dia). A dose de 50 mg / kg / dia foi reduzida para 25 mg / kg / dia (150 mg / m² / dia) durante a semana 59 devido a toxicidade. Para uma pessoa de 50 kg de altura média (1,46 m² de superfície corporal), essas doses representam 4, 20 e 101 vezes a dose clínica recomendada (1,48 mg / m², oral) em uma área de superfície corporal. Houve um aumento estatisticamente significativo na incidência de carcinomas e adenomas hepatocelulares em homens tratados com 5 mg / kg / dia (30 mg / m² / dia, 20 vezes a dose humana recomendada com base na área da superfície corporal) e acima, e em mulheres tratadas com 25 mg / kg / dia (150 mg / m² / dia, 101 vezes a dose humana recomendada com base na área da superfície corporal). Não foi observado aumento nos tumores hepáticos na dose de 1 mg / kg / dia (6 mg / m² / dia, 4 vezes a dose humana recomendada com base na área da superfície corporal) em homens e 5 mg / kg / dia (30 mg / m² / dia, 20 vezes a dose humana recomendada com base na área da superfície corporal) em mulheres. Em um estudo de toxicidade oral de 12 meses, o tratamento com granisetron 100 mg / kg / dia (600 mg / m² / dia, 405 vezes a dose humana recomendada com base na área da superfície corporal) produziu adenomas hepatocelulares em ratos machos e fêmeas, enquanto esses tumores não foram encontrado nos ratos controle. Um estudo de carcinogenicidade em camundongo de granisetron de 24 meses não mostrou um aumento estatisticamente significativo na incidência de tumores, mas o estudo não foi conclusivo.
Devido aos achados do tumor em estudos com ratos, Lei Sai Long (cloridrato de granisetron) deve ser prescrito apenas na dose e para a indicação recomendada (ver INDICAÇÕES E USO, DOSAGEM E ADMINISTRAÇÃO).
O granisetron não foi mutagênico no teste de Ames in vitro e no ensaio de mutação para a frente das células de linfoma de camundongo, e no teste de micronúcleo de camundongo in vivo e nos ensaios UDS de hepatócitos de rato in vitro e ex vivo. No entanto, produziu um aumento significativo na UDS em células HeLa in vitro e um aumento significativo da incidência de células com poliploidia em um teste de aberração cromossômica de linfócitos humanos in vitro.
Verificou-se que o granisetron em doses orais de até 100 mg / kg / dia (600 mg / m² / dia, 405 vezes a dose humana recomendada com base na área da superfície corporal) não afeta a fertilidade e o desempenho reprodutivo de ratos machos e fêmeas.
Gravidez
Efeitos teratogênicos
Categoria de gravidez B .
Estudos de reprodução foram realizados em ratos prenhes em doses orais até 125 mg / kg / dia (750 mg / m² / dia, 507 vezes a dose humana recomendada com base na área da superfície corporal) e coelhos prenhes em doses orais até 32 mg / kg / dia (378 mg / m² / dia, 255 vezes a dose humana recomendada com base na área da superfície corporal) e não revelaram evidências de fertilidade prejudicada ou danos ao feto devido ao granisetron. No entanto, não existem estudos adequados e bem controlados em mulheres grávidas. Como os estudos de reprodução animal nem sempre são preditivos da resposta humana, este medicamento deve ser usado durante a gravidez somente se for claramente necessário.
Mães de enfermagem
Não se sabe se o granisetron é excretado no leite humano. Como muitos medicamentos são excretados no leite humano, deve-se ter cautela quando Lei Sai Long (granisetron) é administrada a uma mulher que amamenta.
Uso pediátrico
Segurança e eficácia em pacientes pediátricos não foram estabelecidas.
Uso geriátrico
Durante os ensaios clínicos, 325 pacientes com 65 anos ou mais receberam comprimidos de Lei Sai Long (granisetron); 298 tinham entre 65 e 74 anos e 27 tinham 75 anos ou mais. Eficácia e segurança foram mantidas com o aumento da idade.
AVISO
Incluído como parte do PRECAUÇÕES seção.
PRECAUÇÕES
Gastrointestinal
O uso de granisetron em pacientes pode mascarar um íleo progressivo e / ou distensão gástrica causada pela condição subjacente.
Síndrome da serotonina
O desenvolvimento da síndrome da serotonina foi relatado com antagonistas dos receptores 5-HT3. A maioria dos relatórios foi associada ao uso concomitante de medicamentos serotoninérgicos (por exemplo,., inibidores seletivos da recaptação de serotonina (ISRSs), inibidores da recaptação de serotonina e noradrenalina (SNRIs), inibidores da monoamina oxidase, mirtazapina, fentanil, lítio, tramadol e azul de metileno intravenoso). Alguns dos casos relatados foram fatais. Também foi relatada síndrome de serotonina com overdose de outro antagonista do receptor 5-HT3. A maioria dos relatos de síndrome da serotonina relacionados ao uso de antagonistas dos receptores 5-HT3 ocorreu em uma unidade de tratamento pós-anestesia ou em um centro de infusão.
Os sintomas associados à síndrome da serotonina podem incluir a seguinte combinação de sinais e sintomas: alterações no estado mental (por exemplo,.agitação, alucinações, delírio e coma), instabilidade autonômica (por exemplo,.taquicardia, pressão arterial lábil, tontura, diaforese, rubor, hipertermia), sintomas neuromusculares (por exemplo,.tremor, rigidez, mioclonia, hiperreflexia, incoordenação), convulsões, com ou sem sintomas gastrointestinais (por exemplo,., náusea, vômito, diarréia). Os pacientes devem ser monitorados quanto ao surgimento da síndrome da serotonina, especialmente com o uso concomitante de Lei Sai Long e outros medicamentos serotoninérgicos. Se ocorrerem sintomas da síndrome da serotonina, interrompa Lei Sai Long e inicie o tratamento de suporte. Os pacientes devem ser informados do aumento do risco de síndrome da serotonina, especialmente se Lei Sai Long for usado concomitantemente com outros medicamentos serotoninérgicos..
Reações cutâneas
Em ensaios clínicos com Lei Sai Long, foram relatadas reações no local da aplicação, que geralmente eram de intensidade leve e não levaram à descontinuação do uso. A incidência de reações foi comparável ao placebo.
Se ocorrerem reações graves ou uma reação generalizada da pele (por exemplo,. erupção cutânea alérgica, incluindo erupção cutânea eritematosa, macular, papular ou prurido), o adesivo deve ser removido.
Fontes externas de calor
Uma almofada de calor não deve ser aplicada sobre ou nas proximidades do adesivo Lei Sai Long. Os pacientes devem evitar a exposição prolongada ao calor, pois a concentração plasmática continua aumentando durante o período de exposição ao calor.
Exposição à luz solar
O granisetron pode ser afetado pela luz solar natural ou artificial direta. Os pacientes devem ser aconselhados a cobrir o local da aplicação do adesivo, por exemplo. com roupas, se houver risco de exposição à luz solar durante todo o período de desgaste e por 10 dias após a remoção devido a uma reação potencial da pele.
Informações de aconselhamento ao paciente
Aconselhe o paciente a ler a rotulagem do paciente aprovada pelo FDA (INFORMAÇÃO PATIENTE)
Gastrointestinal
Como o uso de granisetron pode mascarar um íleo progressivo e / ou distensão gástrica causada pela condição subjacente, os pacientes devem ser instruídos a informar seu médico se tiverem dor ou inchaço no abdômen.
Reações cutâneas
Os pacientes devem ser instruídos a remover o adesivo se tiverem uma reação cutânea grave ou uma reação cutânea generalizada (por exemplo,. erupção cutânea alérgica, incluindo erupção cutânea eritematosa, macular, papular ou prurido). Quando os pacientes removem o adesivo, eles devem ser instruídos a retirá-lo suavemente.
Exposição à luz solar
O granisetron pode ser degradado pela luz solar direta ou pela exposição a lâmpadas solares. Além disso, um in vitro estudo usando células ovárias de hamster chinês sugere que o granisetron tem potencial para fotogenotoxicidade.
Os pacientes devem ser aconselhados a cobrir o local da aplicação do adesivo, por exemplo. com roupas, se houver risco de exposição à luz solar ou lâmpadas solares durante todo o período de desgaste e por 10 dias após a remoção.
Síndrome da serotonina
Aconselhe os pacientes sobre a possibilidade de síndrome da serotonina com o uso concomitante de Lei Sai Long e outro agente serotoninérgico, como medicamentos para tratar a depressão e enxaquecas. Aconselhe os pacientes a procurar atendimento médico imediato se ocorrerem os seguintes sintomas: alterações no estado mental, instabilidade autonômica, sintomas neuromusculares, com ou sem sintomas gastrointestinais.
Fontes externas de calor
Os pacientes devem ser aconselhados a não aplicar uma almofada de calor sobre ou perto do adesivo Lei Sai Long. Os pacientes devem evitar a exposição prolongada ao calor, pois a concentração plasmática continua aumentando durante o período de exposição ao calor.
Toxicologia Não Clínica
Carcinogênese, Mutagênese, Comprometimento de Fertilidade
Em um estudo de carcinogenicidade de 24 meses, os ratos foram tratados por via oral com granisetron 1, 5 ou 50 mg / kg / dia (6, 30 ou 300 mg / m² / dia). A dose de 50 mg / kg / dia foi reduzida para 25 mg / kg / dia (150 mg / m² / dia) durante a semana 59 devido a toxicidade. Para uma pessoa de 50 kg de altura média (1,46 m² de superfície corporal), essas doses representam cerca de 2,6, 13 e 65 vezes a dose clínica recomendada (3,1 mg / dia, 2,3 mg / m² / dia, administrada pelo adesivo Lei Sai Long, em uma área de superfície corporal). Houve um aumento estatisticamente significativo na incidência de carcinomas e adenomas hepatocelulares em homens tratados com 5 mg / kg / dia (30 mg / m² / dia, cerca de 13 vezes a dose humana recomendada com Lei Sai Long, com base na área da superfície corporal) e acima, e em mulheres tratadas com 25 mg / kg / dia (150 mg / m² / dia, cerca de 65 vezes a dose humana recomendada com Lei Sai Long, com base na área da superfície corporal). Não foi observado aumento nos tumores hepáticos na dose de 1 mg / kg / dia (6 mg / m² / dia, cerca de 2,6 vezes a dose humana recomendada com Lei Sai Long, com base na área da superfície corporal) em homens e 5 mg / kg / dia (30 mg / m² / dia, cerca de 13 vezes a dose humana recomendada com Lei Sai Long, com base na área da superfície corporal) em mulheres.
Em um estudo de toxicidade oral de 12 meses, o tratamento com granisetron 100 mg / kg / dia (600 mg / m² / dia, cerca de 261 vezes a dose humana recomendada com Lei Sai Long, na área da superfície corporal) produziu adenomas hepatocelulares em ratos machos e fêmeas, enquanto esses tumores não foram encontrados nos ratos controle. Um estudo de carcinogenicidade em camundongo de granisetron de 24 meses não mostrou um aumento estatisticamente significativo na incidência de tumores, mas o estudo não foi conclusivo.
Devido aos achados do tumor em estudos com ratos, Lei Sai Long deve ser prescrito apenas na dose e para a indicação recomendada.
Granisetron não era mutagênico em um in vitro Teste de Ames e ensaio de mutação para a frente das células de linfoma de camundongo, e in vivo teste de micronúcleo do mouse e in vitro e ensaios ex vivo de hepatócitos em ratos. No entanto, produziu um aumento significativo no UDS nas células HeLa in vitro e um aumento significativo da incidência de células com poliploidia em um in vitro teste de aberração cromossômica de linfócitos humanos.
Granisetron em doses subcutâneas de até 6 mg / kg / dia (36 mg / m² / dia, cerca de 16 vezes a dose humana recomendada de Lei Sai Long, com base na área da superfície corporal) e doses orais até 100 mg / kg / dia (600 mg / m² / dia, cerca de 261 vezes a dose humana recomendada de Lei Sai Long, com base na área da superfície corporal) descobriu-se que não afeta a fertilidade e o desempenho reprodutivo de ratos machos e fêmeas.
Fototoxicidade
Quando testado quanto a potencial fotogenotoxicidade in vitro em uma linha celular de ovário de hamster chinês (CHO), a 200 e 300 mcg / ml, o granisetron aumentou a porcentagem de células com aberração cromossômica após fotoirradiação.
Granisetron não foi fototóxico quando testado in vitro em uma linha celular de fibroblastos de camundongos. Quando testado in vivo nas cobaias, os adesivos Lei Sai Long não mostraram potencial de fotoirritação ou fotosensibilidade. Não foram realizados estudos de fototoxicidade em humanos.
Use em populações específicas
Gravidez
Categoria de gravidez B
Estudos de reprodução com cloridrato de granisetron foram realizados em ratos prenhes em doses intravenosas de até 9 mg / kg / dia (54 mg / m² / dia, cerca de 24 vezes a dose humana recomendada administrada pelo adesivo Lei Sai Long, com base na área da superfície corporal) e doses orais até 125 mg / kg / dia (750 mg / m² / dia, cerca de 326 vezes a dose humana recomendada com Lei Sai Long com base na área da superfície corporal). Estudos de reprodução foram realizados em coelhos prenhes em doses intravenosas de até 3 mg / kg / dia (36 mg / m² / dia, cerca de 16 vezes a dose humana com Lei Sai Long com base na área da superfície corporal) e em doses orais até 32 mg / kg / dia (384 mg / m² / dia, cerca de 167 vezes a dose humana com Lei Sai Long com base na área da superfície corporal). Esses estudos não revelaram nenhuma evidência de fertilidade prejudicada ou danos ao feto devido ao granisetron. No entanto, não existem estudos adequados e bem controlados em mulheres grávidas. Como os estudos de reprodução animal nem sempre são preditivos da resposta humana, Lei Sai Long deve ser usada durante a gravidez somente se claramente necessário.
Mães de enfermagem
Não se sabe se o granisetron é excretado no leite humano. Como muitos medicamentos são excretados no leite humano, deve-se ter cautela quando Lei Sai Long é administrada a uma mulher que amamenta.
Uso pediátrico
A segurança e eficácia de Lei Sai Long não foram estabelecidas em pacientes pediátricos.
Uso geriátrico
Os estudos clínicos de Lei Sai Long não incluíram um número suficiente de indivíduos com 65 anos ou mais para determinar se eles respondem de maneira diferente dos indivíduos mais jovens. Outra experiência clínica relatada não identificou diferenças nas respostas entre pacientes idosos e jovens. Em geral, a seleção cautelosa do tratamento para um paciente idoso é prudente devido à maior frequência de diminuição da função hepática, renal ou cardíaca e de doença concomitante ou outra terapia medicamentosa.
Compromisso renal ou comprometimento hepático
Embora não tenham sido realizados estudos para investigar a farmacocinética de Lei Sai Long em pacientes com insuficiência renal ou hepática, informações farmacocinéticas estão disponíveis para granisetron intravenoso.
AVISO
Incluído como parte do PRECAUÇÕES seção.
PRECAUÇÕES
Gastrointestinal
O uso de granisetron em pacientes pode mascarar um íleo progressivo e / ou distensão gástrica causada pela condição subjacente.
Síndrome da serotonina
O desenvolvimento da síndrome da serotonina foi relatado com antagonistas dos receptores 5-HT3. A maioria dos relatórios foi associada ao uso concomitante de medicamentos serotoninérgicos (por exemplo,., inibidores seletivos da recaptação de serotonina (ISRSs), inibidores da recaptação de serotonina e noradrenalina (SNRIs), inibidores da monoamina oxidase, mirtazapina, fentanil, lítio, tramadol e azul de metileno intravenoso). Alguns dos casos relatados foram fatais. Também foi relatada síndrome de serotonina com overdose de outro antagonista do receptor 5-HT3. A maioria dos relatos de síndrome da serotonina relacionados ao uso de antagonistas dos receptores 5-HT3 ocorreu em uma unidade de tratamento pós-anestesia ou em um centro de infusão.
Os sintomas associados à síndrome da serotonina podem incluir a seguinte combinação de sinais e sintomas: alterações no estado mental (por exemplo,.agitação, alucinações, delírio e coma), instabilidade autonômica (por exemplo,.taquicardia, pressão arterial lábil, tontura, diaforese, rubor, hipertermia), sintomas neuromusculares (por exemplo,.tremor, rigidez, mioclonia, hiperreflexia, incoordenação), convulsões, com ou sem sintomas gastrointestinais (por exemplo,., náusea, vômito, diarréia). Os pacientes devem ser monitorados quanto ao surgimento da síndrome da serotonina, especialmente com o uso concomitante de Sancuso e outros medicamentos serotoninérgicos. Se ocorrerem sintomas da síndrome da serotonina, interrompa Sancuso e inicie o tratamento de suporte. Os pacientes devem ser informados do aumento do risco de síndrome da serotonina, especialmente se Sancuso for usado concomitantemente com outros medicamentos serotoninérgicos..
Reações cutâneas
Em ensaios clínicos com Sancuso, foram relatadas reações no local da aplicação, que geralmente eram de intensidade leve e não levaram à descontinuação do uso. A incidência de reações foi comparável ao placebo.
Se ocorrerem reações graves ou uma reação generalizada da pele (por exemplo,. erupção cutânea alérgica, incluindo erupção cutânea eritematosa, macular, papular ou prurido), o adesivo deve ser removido.
Fontes externas de calor
Uma almofada de calor não deve ser aplicada sobre ou nas proximidades do adesivo Sancuso. Os pacientes devem evitar a exposição prolongada ao calor, pois a concentração plasmática continua aumentando durante o período de exposição ao calor.
Exposição à luz solar
O granisetron pode ser afetado pela luz solar natural ou artificial direta. Os pacientes devem ser aconselhados a cobrir o local da aplicação do adesivo, por exemplo. com roupas, se houver risco de exposição à luz solar durante todo o período de desgaste e por 10 dias após a remoção devido a uma reação potencial da pele.
Informações de aconselhamento ao paciente
Aconselhe o paciente a ler a rotulagem do paciente aprovada pelo FDA (INFORMAÇÃO PATIENTE)
Gastrointestinal
Como o uso de granisetron pode mascarar um íleo progressivo e / ou distensão gástrica causada pela condição subjacente, os pacientes devem ser instruídos a informar seu médico se tiverem dor ou inchaço no abdômen.
Reações cutâneas
Os pacientes devem ser instruídos a remover o adesivo se tiverem uma reação cutânea grave ou uma reação cutânea generalizada (por exemplo,. erupção cutânea alérgica, incluindo erupção cutânea eritematosa, macular, papular ou prurido). Quando os pacientes removem o adesivo, eles devem ser instruídos a retirá-lo suavemente.
Exposição à luz solar
O granisetron pode ser degradado pela luz solar direta ou pela exposição a lâmpadas solares. Além disso, um in vitro estudo usando células ovárias de hamster chinês sugere que o granisetron tem potencial para fotogenotoxicidade.
Os pacientes devem ser aconselhados a cobrir o local da aplicação do adesivo, por exemplo. com roupas, se houver risco de exposição à luz solar ou lâmpadas solares durante todo o período de desgaste e por 10 dias após a remoção.
Síndrome da serotonina
Aconselhe os pacientes sobre a possibilidade de síndrome da serotonina com o uso concomitante de Sancuso e outro agente serotoninérgico, como medicamentos para tratar a depressão e enxaquecas. Aconselhe os pacientes a procurar atendimento médico imediato se ocorrerem os seguintes sintomas: alterações no estado mental, instabilidade autonômica, sintomas neuromusculares, com ou sem sintomas gastrointestinais.
Fontes externas de calor
Os pacientes devem ser aconselhados a não aplicar uma almofada de calor sobre ou perto do adesivo Sancuso. Os pacientes devem evitar a exposição prolongada ao calor, pois a concentração plasmática continua aumentando durante o período de exposição ao calor.
Toxicologia Não Clínica
Carcinogênese, Mutagênese, Comprometimento de Fertilidade
Em um estudo de carcinogenicidade de 24 meses, os ratos foram tratados por via oral com granisetron 1, 5 ou 50 mg / kg / dia (6, 30 ou 300 mg / m² / dia). A dose de 50 mg / kg / dia foi reduzida para 25 mg / kg / dia (150 mg / m² / dia) durante a semana 59 devido a toxicidade. Para uma pessoa de 50 kg de altura média (1,46 m² de superfície corporal), essas doses representam cerca de 2,6, 13 e 65 vezes a dose clínica recomendada (3,1 mg / dia, 2,3 mg / m² / dia, administrada pelo adesivo Sancuso, em uma base de superfície corporal). Houve um aumento estatisticamente significativo na incidência de carcinomas e adenomas hepatocelulares em homens tratados com 5 mg / kg / dia (30 mg / m² / dia, cerca de 13 vezes a dose humana recomendada com Sancuso, com base na área da superfície corporal) e acima, e em mulheres tratadas com 25 mg / kg / dia (150 mg / m² / dia, cerca de 65 vezes a dose humana recomendada com Sancuso, com base na área da superfície corporal). Não foi observado aumento nos tumores hepáticos na dose de 1 mg / kg / dia (6 mg / m² / dia, cerca de 2,6 vezes a dose humana recomendada com Sancuso, com base na área da superfície corporal) em homens e 5 mg / kg / dia (30 mg / m² / dia, cerca de 13 vezes a dose humana recomendada com Sancuso, com base na área da superfície corporal) em mulheres.
Em um estudo de toxicidade oral de 12 meses, o tratamento com granisetron 100 mg / kg / dia (600 mg / m² / dia, cerca de 261 vezes a dose humana recomendada com Sancuso, na área da superfície corporal) produziu adenomas hepatocelulares em ratos machos e fêmeas enquanto esses tumores não foram encontrados nos ratos controle. Um estudo de carcinogenicidade em camundongo de granisetron de 24 meses não mostrou um aumento estatisticamente significativo na incidência de tumores, mas o estudo não foi conclusivo.
Devido aos achados do tumor em estudos com ratos, Sancuso deve ser prescrito apenas na dose e para a indicação recomendada.
Granisetron não era mutagênico em um in vitro Teste de Ames e ensaio de mutação para a frente das células de linfoma de camundongo, e in vivo teste de micronúcleo do mouse e in vitro e ensaios ex vivo de hepatócitos em ratos. No entanto, produziu um aumento significativo no UDS nas células HeLa in vitro e um aumento significativo da incidência de células com poliploidia em um in vitro teste de aberração cromossômica de linfócitos humanos.
Granisetron em doses subcutâneas de até 6 mg / kg / dia (36 mg / m² / dia, cerca de 16 vezes a dose humana recomendada de Sancuso, com base na área da superfície corporal) e doses orais até 100 mg / kg / dia (600 mg / m² / dia, cerca de 261 vezes a dose humana recomendada de Sancuso, com base na área da superfície corporal) descobriu-se que não afeta a fertilidade e o desempenho reprodutivo de ratos machos e fêmeas.
Fototoxicidade
Quando testado quanto a potencial fotogenotoxicidade in vitro em uma linha celular de ovário de hamster chinês (CHO), a 200 e 300 mcg / ml, o granisetron aumentou a porcentagem de células com aberração cromossômica após fotoirradiação.
Granisetron não foi fototóxico quando testado in vitro em uma linha celular de fibroblastos de camundongos. Quando testado in vivo nas cobaias, os adesivos Sancuso não apresentavam potencial de fotoirritação ou fotosensibilidade. Não foram realizados estudos de fototoxicidade em humanos.
Use em populações específicas
Gravidez
Categoria de gravidez B
Estudos de reprodução com cloridrato de granisetron foram realizados em ratos prenhes em doses intravenosas de até 9 mg / kg / dia (54 mg / m² / dia, cerca de 24 vezes a dose humana recomendada administrada pelo adesivo Sancuso, com base na área da superfície corporal) e doses orais até 125 mg / kg / dia (750 mg / m² / dia, cerca de 326 vezes a dose humana recomendada com Sancuso com base na área da superfície corporal). Estudos de reprodução foram realizados em coelhos prenhes em doses intravenosas de até 3 mg / kg / dia (36 mg / m² / dia, cerca de 16 vezes a dose humana com Sancuso com base na área da superfície corporal) e em doses orais até 32 mg / kg / dia (384 mg / m² / dia, cerca de 167 vezes a dose humana com Sancuso com base na área da superfície corporal). Esses estudos não revelaram nenhuma evidência de fertilidade prejudicada ou danos ao feto devido ao granisetron. No entanto, não existem estudos adequados e bem controlados em mulheres grávidas. Como os estudos de reprodução animal nem sempre são preditivos da resposta humana, Sancuso deve ser usado durante a gravidez somente se claramente necessário.
Mães de enfermagem
Não se sabe se o granisetron é excretado no leite humano. Como muitos medicamentos são excretados no leite humano, deve-se ter cautela quando Sancuso é administrado a uma mulher que amamenta.
Uso pediátrico
A segurança e eficácia de Sancuso não foram estabelecidas em pacientes pediátricos.
Uso geriátrico
Os estudos clínicos de Sancuso não incluíram um número suficiente de indivíduos com 65 anos ou mais para determinar se eles respondem de maneira diferente dos indivíduos mais jovens. Outra experiência clínica relatada não identificou diferenças nas respostas entre pacientes idosos e jovens. Em geral, a seleção cautelosa do tratamento para um paciente idoso é prudente devido à maior frequência de diminuição da função hepática, renal ou cardíaca e de doença concomitante ou outra terapia medicamentosa.
Compromisso renal ou comprometimento hepático
Embora não tenham sido realizados estudos para investigar a farmacocinética de Sancuso em pacientes com insuficiência renal ou hepática, informações farmacocinéticas estão disponíveis para granisetron intravenoso.
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O prolongamento do intervalo QT foi relatado com Lei Sai Long (ver PRECAUÇÕES E INTERAÇÕES DE DROGAS).
Náusea e vômito induzidos por quimioterapia
Mais de 3700 pacientes receberam comprimidos de Lei Sai Long (granisetron) em ensaios clínicos com terapias de câncer emetogênicas que consistem principalmente em regimes de ciclofosfamida ou cisplatina.
Nos pacientes que recebem comprimidos de Lei Sai Long (granisetron) 1 mg bid por 1, 7 ou 14 dias ou 2 mg por dia durante 1 dia, são listadas experiências adversas relatadas em mais de 5% dos pacientes com incidências comparadoras e placebo Quadro 4.
Tabela 4 Principais eventos adversos em ensaios clínicos1
Porcentagem de pacientes com evento | ||||
Lei Sai Long (granisetron) 1 Comprimidos 1 mg duas vezes ao dia (n = 978) | Lei Sai Long (granisetron) 1 Comprimidos 2 mg uma vez ao dia (n = 1450) | Comparador2 (n = 599) | Placebo (n = 185) | |
Dor de cabeça3 | 21% | 20% | 13% | 12% |
Constipação | 18% | 14% | 16% | 8% |
Astenia | 14% | 18% | 10% | 4% |
Diarréia | 8% | 9% | 10% | 4% |
Dor abdominal | 6% | 4% | 6% | 3% |
Dispepsia | 4% | 6% | 5% | 4% |
1 Eventos adversos foram registrados por 7 dias quando os comprimidos de Lei Sai Long (granisetron) foram administrados em um único dia e por até 28 dias quando os comprimidos de Lei Sai Long (granisetron) foram administrados por 7 ou 14 dias. 2 Metoclopramida / dexametasona; fenotiazinas / dexametasona; dexametasona sozinha; proclorperazina. |
Outros eventos adversos relatados em ensaios clínicos foram:
Gastrointestinal: Nos estudos de dosagem de um dia em que os eventos adversos foram coletados por 7 dias, náusea (20%) e vômito (12%) foram registrados como eventos adversos após o período de avaliação de eficácia de 24 horas.
Hepático: Em ensaios comparativos, a elevação dos comprimidos de AST e ALT (> 2 vezes o limite superior do normal) após a administração dos comprimidos de Lei Sai Long (granisetron) ocorreu em 5% e 6% dos pacientes, respectivamente. Essas frequências não foram significativamente diferentes daquelas observadas nos comparadores (AST: 2%; ALT: 9%).
Cardiovascular: Hipertensão (1%); hipotensão, angina de peito, fibrilação atrial e síncope foram observadas raramente.
Sistema nervoso central: Tontura (5%), insônia (5%), ansiedade (2%), sonolência (1%). Um caso compatível com, mas não com diagnóstico de, sintomas extrapiramidais foi relatado em um paciente tratado com comprimidos de Lei Sai Long (granisetron).
Hipersensibilidade: Foram relatados casos raros de reações de hipersensibilidade, às vezes graves (por exemplo, anafilaxia, falta de ar, hipotensão, urticária).
De outros: Febre (5%). Eventos frequentemente associados à quimioterapia também foram relatados: leucopenia (9%), diminuição do apetite (6%), anemia (4%), alopecia (3%), trombocitopenia (2%).
Mais de 5000 pacientes receberam Lei Sai Long injetável (granisetron) em ensaios clínicos.
Quadro 5 fornece as frequências comparativas dos cinco eventos adversos comumente relatados (≥ 3%) em pacientes que recebem injeção de Lei Sai Long (granisetron), 40 mcg / kg, em ensaios de quimioterapia de um dia. Esses pacientes receberam quimioterapia, principalmente cisplatina e fluidos intravenosos durante o período de 24 horas após a administração da injeção de Lei Sai Long (granisetron).
Tabela 5: Principais eventos adversos em ensaios clínicos - quimioterapia de um dia
Porcentagem de pacientes com evento | ||
Injeção de Lei Sai Long (granisetron)1 40 mcg / kg (n = 1268) | Comparador2 (n = 422) | |
Dor de cabeça | 14% | 6% |
Astenia | 5% | 6% |
Sonolência | 4% | 15% |
Diarréia | 4% | 6% |
Constipação | 3% | 3% |
1 Eventos adversos foram geralmente registrados ao longo de 7 dias após a administração da injeção de Lei Sai Long (granisetron). 2 Metoclopramida / dexametasona e fenotiazinas / dexametasona |
Na ausência de um grupo placebo, há incerteza quanto a quantos desses eventos devem ser atribuídos a Lei Sai Long (granisetron), exceto a dor de cabeça, que era claramente mais frequente do que em grupos de comparação.
Náusea e vômito induzidos por radiação
Em ensaios clínicos controlados, os eventos adversos relatados pelos pacientes que receberam comprimidos de Lei Sai Long (granisetron) e radiação simultânea foram semelhantes aos relatados pelos pacientes que receberam comprimidos de Lei Sai Long (granisetron) antes da quimioterapia. Os eventos adversos mais frequentemente relatados foram diarréia, astenia e constipação. Dor de cabeça, no entanto, foi menos prevalente nessa população de pacientes.
Experiência pós-comercialização
O prolongamento do intervalo QT foi relatado com Lei Sai Long (ver PRECAUÇÕES E INTERAÇÕES DE DROGAS).
Experiência em ensaios clínicos
Como os ensaios clínicos são conduzidos em condições muito variadas, as taxas de reação adversa observadas nos ensaios clínicos de um medicamento não podem ser diretamente comparadas às taxas nos ensaios clínicos de outro medicamento e podem não refletir as taxas observadas na prática clínica.
A segurança de Lei Sai Long foi avaliada em um total de 404 pacientes em quimioterapia que participaram de dois estudos comparativos duplo-cegos com durações de tratamento de adesivo de até 7 dias. Os grupos controle incluíram um total de 406 pacientes que receberam uma dose diária de 2 mg de granisetron oral, por 1 a 5 dias.
As reações adversas ocorreram em 8,7% (35/404) dos pacientes que receberam Lei Sai Long e 7,1% (29/406) dos pacientes que receberam granisetron oral. A reação adversa mais comum foi a constipação que ocorreu em 5,4% dos pacientes no grupo Lei Sai Long e em 3,0% dos pacientes no grupo granisetron oral.
A Tabela 1 lista as reações adversas que ocorreram em pelo menos 3% dos pacientes tratados com Lei Sai Long ou granisetron oral.
Tabela 1: Incidência de reações adversas em estudos controlados por comparadores ativos, duplo-cegos, em pacientes com câncer que recebem quimioterapia (eventos ≥ 3% em qualquer grupo)
Termo preferido do sistema corporal | Lei Sai Long TDS N = 404 (%) | Granisetron oral N = 406 (%) |
Distúrbios gastrointestinais | ||
Constipação | 5.4 | 3.0 |
Distúrbios do sistema nervoso | ||
Dor de cabeça | 0,7 | 3.0 |
Antagonistas dos receptores 5-HT3, como o granisetron, podem estar associados a arritmias ou anormalidades no ECG. Três ECGs foram realizados em 588 pacientes em um estudo randomizado, paralelo, duplo-cego e duplo-manequim: no início do tratamento, no primeiro dia de quimioterapia e 5 a 7 dias após o início da quimioterapia. O prolongamento do QTcF superior a 450 milissegundos foi observado em um total de 11 (1,9%) pacientes após o recebimento de granisetron, 8 (2,7%) no granisetron oral e 3 (1,1%) no adesivo. Nenhum novo prolongamento do QTcF superior a 480 milissegundos foi observado em qualquer paciente neste estudo. Nenhuma arritmia foi detectada neste estudo.
As reações adversas relatadas em ensaios clínicos com outras formulações de granisetron incluem o seguinte:
Gastrointestinal: dor abdominal, diarréia, constipação, elevação dos níveis de ALT e AST, náusea e vômito
Cardiovascular: Hipertensão, hipotensão, angina de peito, fibrilação atrial e síncope foram raramente observadas
Sistema nervoso central : tontura, insônia, dor de cabeça, ansiedade, sonolência e astenia
Hipersensibilidade: casos raros de reações de hipersensibilidade, às vezes graves (por exemplo,. anafilaxia, falta de ar, hipotensão, urticária) foram relatadas
De outros: febre; eventos frequentemente associados à quimioterapia também foram relatados: leucopenia, diminuição do apetite, anemia, alopecia, trombocitopenia.
Experiência pós-comercialização
As seguintes reações adversas foram identificadas durante o uso pós-aprovação de Lei Sai Long. Como essas reações são relatadas voluntariamente a partir de uma população de tamanho incerto, nem sempre é possível estimar com segurança sua frequência ou estabelecer uma relação causal com a exposição a medicamentos.
Distúrbios gerais e condições do local de administração: Reações no local da aplicação (dor, prurido, eritema, erupção cutânea, irritação, vesículas, queimadura, descoloração, urticária); não adesão do adesivo)
Distúrbios cardíacos: bradicardia, dor no peito, palpitações, síndrome do seio doente
Experiência em ensaios clínicos
Como os ensaios clínicos são conduzidos em condições muito variadas, as taxas de reação adversa observadas nos ensaios clínicos de um medicamento não podem ser diretamente comparadas às taxas nos ensaios clínicos de outro medicamento e podem não refletir as taxas observadas na prática clínica.
A segurança de Sancuso foi avaliada em um total de 404 pacientes em quimioterapia que participaram de dois estudos comparativos duplo-cegos com durações de tratamento de adesivo de até 7 dias. Os grupos controle incluíram um total de 406 pacientes que receberam uma dose diária de 2 mg de granisetron oral, por 1 a 5 dias.
As reações adversas ocorreram em 8,7% (35/404) dos pacientes que receberam Sancuso e 7,1% (29/406) dos pacientes que receberam granisetron oral. A reação adversa mais comum foi a constipação que ocorreu em 5,4% dos pacientes no grupo Sancuso e em 3,0% dos pacientes no grupo granisetron oral.
A Tabela 1 lista as reações adversas que ocorreram em pelo menos 3% dos pacientes tratados com Sancuso ou granisetron oral.
Tabela 1: Incidência de reações adversas em estudos controlados por comparadores ativos, duplo-cegos, em pacientes com câncer que recebem quimioterapia (eventos ≥ 3% em qualquer grupo)
Termo preferido do sistema corporal | Sancuso TDS N = 404 (%) | Granisetron oral N = 406 (%) |
Distúrbios gastrointestinais | ||
Constipação | 5.4 | 3.0 |
Distúrbios do sistema nervoso | ||
Dor de cabeça | 0,7 | 3.0 |
Antagonistas dos receptores 5-HT3, como o granisetron, podem estar associados a arritmias ou anormalidades no ECG. Três ECGs foram realizados em 588 pacientes em um estudo randomizado, paralelo, duplo-cego e duplo-manequim: no início do tratamento, no primeiro dia de quimioterapia e 5 a 7 dias após o início da quimioterapia. O prolongamento do QTcF superior a 450 milissegundos foi observado em um total de 11 (1,9%) pacientes após o recebimento de granisetron, 8 (2,7%) no granisetron oral e 3 (1,1%) no adesivo. Nenhum novo prolongamento do QTcF superior a 480 milissegundos foi observado em qualquer paciente neste estudo. Nenhuma arritmia foi detectada neste estudo.
As reações adversas relatadas em ensaios clínicos com outras formulações de granisetron incluem o seguinte:
Gastrointestinal: dor abdominal, diarréia, constipação, elevação dos níveis de ALT e AST, náusea e vômito
Cardiovascular: Hipertensão, hipotensão, angina de peito, fibrilação atrial e síncope foram raramente observadas
Sistema nervoso central : tontura, insônia, dor de cabeça, ansiedade, sonolência e astenia
Hipersensibilidade: casos raros de reações de hipersensibilidade, às vezes graves (por exemplo,. anafilaxia, falta de ar, hipotensão, urticária) foram relatadas
De outros: febre; eventos frequentemente associados à quimioterapia também foram relatados: leucopenia, diminuição do apetite, anemia, alopecia, trombocitopenia.
Experiência pós-comercialização
As seguintes reações adversas foram identificadas durante o uso pós-aprovação de Sancuso. Como essas reações são relatadas voluntariamente a partir de uma população de tamanho incerto, nem sempre é possível estimar com segurança sua frequência ou estabelecer uma relação causal com a exposição a medicamentos.
Distúrbios gerais e condições do local de administração: Reações no local da aplicação (dor, prurido, eritema, erupção cutânea, irritação, vesículas, queimadura, descoloração, urticária); não adesão do adesivo)
Distúrbios cardíacos: bradicardia, dor no peito, palpitações, síndrome do seio doente
![](/style/images/attention_blue.png)
Não existe tratamento específico para a sobredosagem com cloridrato de granisetron. Em caso de sobredosagem, deve ser administrado tratamento sintomático. Sobredosagem de até 38,5 mg de injeção de cloridrato de granisetron foi relatada sem sintomas ou apenas a ocorrência de uma leve dor de cabeça.
Não há antídoto específico para superdosagem de granisetron. No caso de sobredosagem, deve ser administrado tratamento sintomático.
Sobredosagem de até 38,5 mg de cloridrato de granisetron, como uma única injeção intravenosa, foi relatada sem sintomas ou apenas a ocorrência de uma leve dor de cabeça.
Em ensaios clínicos, não foram relatados casos de superdosagem com Lei Sai Long.
Não há antídoto específico para superdosagem de granisetron. No caso de sobredosagem, deve ser administrado tratamento sintomático.
Sobredosagem de até 38,5 mg de cloridrato de granisetron, como uma única injeção intravenosa, foi relatada sem sintomas ou apenas a ocorrência de uma leve dor de cabeça.
Em ensaios clínicos, não foram relatados casos de superdosagem com Sancuso.
![](/style/images/attention_blue.png)
O efeito do granisetron no prolongamento do intervalo QTc foi avaliado em um estudo paralelo randomizado, monocego, positivo (moxifloxacina 400 mg) - e controlado por placebo em indivíduos saudáveis. Um total de 120 indivíduos receberam adesivo Lei Sai Long (n = 60) ou granisetron intravenoso (10 mcg / kg ao longo de 30 segundos; n = 60). Em um estudo com capacidade demonstrada para detectar pequenos efeitos, o limite superior do intervalo de confiança de 90% para o maior QTc corrigido de base ajustado por placebo, com base no método de correção de Fridericia (QTcF) para Lei Sai Long, ficou abaixo de 10 ms. Este estudo sugere que Lei Sai Long não tem efeitos significativos no prolongamento do intervalo QT.
Nenhuma evidência de efeito nas concentrações plasmáticas de prolactina ou aldosterona foi encontrada em estudos usando granisetron.
O efeito no tempo de trânsito orocecal após a aplicação de Lei Sai Long não foi estudado. A injeção de cloridrato de granisetron não mostrou efeito no tempo de trânsito orocecal em indivíduos saudáveis, com uma única infusão intravenosa de 50 mcg / kg ou 200 mcg / kg. Doses orais únicas e múltiplas de cloridrato de granisetron retardaram o trânsito colônico em indivíduos saudáveis.
O efeito do granisetron no prolongamento do intervalo QTc foi avaliado em um estudo paralelo randomizado, monocego, positivo (moxifloxacina 400 mg) - e controlado por placebo em indivíduos saudáveis. Um total de 120 indivíduos receberam adesivo Sancuso (n = 60) ou granisetron intravenoso (10 mcg / kg ao longo de 30 segundos; n = 60). Em um estudo com capacidade demonstrada para detectar pequenos efeitos, o limite superior do intervalo de confiança de 90% para o maior QTc corrigido de base ajustado por placebo, com base no método de correção de Fridericia (QTcF) para Sancuso, ficou abaixo de 10 ms. Este estudo sugere que Sancuso não tem efeitos significativos no prolongamento do intervalo QT.
Nenhuma evidência de efeito nas concentrações plasmáticas de prolactina ou aldosterona foi encontrada em estudos usando granisetron.
O efeito no tempo de trânsito orocecal após a aplicação de Sancuso não foi estudado. A injeção de cloridrato de granisetron não mostrou efeito no tempo de trânsito orocecal em indivíduos saudáveis, com uma única infusão intravenosa de 50 mcg / kg ou 200 mcg / kg. Doses orais únicas e múltiplas de cloridrato de granisetron retardaram o trânsito colônico em indivíduos saudáveis.
![](/style/images/attention_blue.png)
Pediatric Use
Safety and effectiveness in pediatric patients have not been established.
Radiation (Either Total Body Irradiation or Fractionated Abdominal Radiation)
The recommended adult dosage of oral Lei Sai Long (granisetron) is 2 mg once daily. Two 1 mg tablets or 10 mL of Lei Sai Long (granisetron) Oral Solution (2 teaspoonfuls, equivalent to 2 mg of granisetron) are taken within 1 hour of radiation.
Pediatric Use
Safety and effectiveness in pediatric patients have not been established.
Use in the Elderly
No dosage adjustment is recommended.
HOW SUPPLIED
Tablets
White, triangular, biconvex, film-coated tablets; tablets are debossed K1 on one face.
1 mg Unit of Use 2's: NDC 0004-0241-33
1 mg Single Unit Package 20's: NDC 0004-0241-26 (intended for institutional use only)
Storage
Store between 15° and 30°C (59° and 86°F). Keep container closed tightly. Protect from light.
Oral Solution
Clear, orange-colored, orange-flavored, 2 mg/10 mL, in 30 mL amber glass bottles with child-resistant closures: NDC 0004-0237-09
Storage
Store at 25°C (77°F); excursions permitted to 15° to 30°C (59° to 86°F). Keep bottle closed tightly and stored in an upright position. Protect from light.
Distributed by: Roche Laboratories Inc., 340 Kingsland Street, Nutley, New Jersey 07110-1199. Revised: September 2009.
Side Effects & Drug InteractionsSIDE EFFECTS
QT prolongation has been reported with Lei Sai Long (see PRECAUTIONS and DRUG INTERACTIONS).
Chemotherapy-Induced Nausea and Vomiting
Over 3700 patients have received Lei Sai Long (granisetron) Tablets in clinical trials with emetogenic cancer therapies consisting primarily of cyclophosphamide or cisplatin regimens.
In patients receiving Lei Sai Long (granisetron) Tablets 1 mg bid for 1, 7 or 14 days, or 2 mg daily for 1 day, adverse experiences reported in more than 5% of the patients with comparator and placebo incidences are listed in Table 4.
Table 4 Principal Adverse Events in Clinical Trials1
Percent of Patients With Event | ||||
Lei Sai Long (granisetron) 1 Tablets 1 mg twice a day (n=978) | Lei Sai Long (granisetron) 1 Tablets 2 mg once a day (n=1450) | Comparator2 (n=599) | Placebo (n=185) | |
Headache3 | 21% | 20% | 13% | 12% |
Constipation | 18% | 14% | 16% | 8% |
Asthenia | 14% | 18% | 10% | 4% |
Diarrhea | 8% | 9% | 10% | 4% |
Abdominal pain | 6% | 4% | 6% | 3% |
Dyspepsia | 4% | 6% | 5% | 4% |
1 Adverse events were recorded for 7 days when Lei Sai Long (granisetron) Tablets were given on a single day and for up to 28 days when Lei Sai Long (granisetron) Tablets were administered for 7 or 14 days. 2 Metoclopramide/dexamethasone; phenothiazines/dexamethasone; dexamethasone alone; prochlorperazine. |
Other adverse events reported in clinical trials were:
Gastrointestinal: In single-day dosing studies in which adverse events were collected for 7 days, nausea (20%) and vomiting (12%) were recorded as adverse events after the 24hour efficacy assessment period.
Hepatic: In comparative trials, elevation of AST and ALT ( > 2 times the upper limit of normal) following the administration of Lei Sai Long (granisetron) Tablets occurred in 5% and 6% of patients, respectively. These frequencies were not significantly different from those seen with comparators (AST: 2%; ALT: 9%).
Cardiovascular: Hypertension (1%); hypotension, angina pectoris, atrial fibrillation, and syncope have been observed rarely.
Central Nervous System: Dizziness (5%), insomnia (5%), anxiety (2%), somnolence (1%). One case compatible with, but not diagnostic of, extrapyramidal symptoms has been reported in a patient treated with Lei Sai Long (granisetron) Tablets.
Hypersensitivity: Rare cases of hypersensitivity reactions, sometimes severe (eg, anaphylaxis, shortness of breath, hypotension, urticaria) have been reported.
Other: Fever (5%). Events often associated with chemotherapy also have been reported: leukopenia (9%), decreased appetite (6%), anemia (4%), alopecia (3%), thrombocytopenia (2%).
Over 5000 patients have received injectable Lei Sai Long (granisetron) in clinical trials.
Table 5 gives the comparative frequencies of the five commonly reported adverse events ( ≥ 3%) in patients receiving Lei Sai Long (granisetron) Injection, 40 mcg/kg, in single-day chemotherapy trials. These patients received chemotherapy, primarily cisplatin, and intravenous fluids during the 24-hour period following Lei Sai Long (granisetron) Injection administration.
Table 5 : Principal Adverse Events in Clinical Trials — Single-Day Chemotherapy
Percent of Patients with Event | ||
Lei Sai Long (granisetron) Injection1 40 mcg/kg (n=1268) | Comparator2 (n=422) | |
Headache | 14% | 6% |
Asthenia | 5% | 6% |
Somnolence | 4% | 15% |
Diarrhea | 4% | 6% |
Constipation | 3% | 3% |
1 Adverse events were generally recorded over 7 days post-Lei Sai Long (granisetron) Injection administration. 2 Metoclopramide/dexamethasone and phenothiazines/dexamethasone |
In the absence of a placebo group, there is uncertainty as to how many of these events should be attributed to Lei Sai Long (granisetron) , except for headache, which was clearly more frequent than in comparison groups.
Radiation-Induced Nausea and Vomiting
In controlled clinical trials, the adverse events reported by patients receiving Lei Sai Long (granisetron) Tablets and concurrent radiation were similar to those reported by patients receiving Lei Sai Long (granisetron) Tablets prior to chemotherapy. The most frequently reported adverse events were diarrhea, asthenia, and constipation. Headache, however, was less prevalent in this patient population.
Postmarketing Experience
QT prolongation has been reported with Lei Sai Long (see PRECAUTIONS and DRUG INTERACTIONS).
DRUG INTERACTIONS
Granisetron does not induce or inhibit the cytochrome P-450 drug-metabolizing enzyme system in vitro. There have been no definitive drug-drug interaction studies to examine pharmacokinetic or pharmacodynamic interaction with other drugs; however, in humans, Lei Sai Long (granisetron) Injection has been safely administered with drugs representing benzodiazepines, neuroleptics, and anti-ulcer medications commonly prescribed with antiemetic treatments. Lei Sai Long (granisetron) Injection also does not appear to interact with emetogenic cancer chemotherapies. Because granisetron is metabolized by hepatic cytochrome P-450 drug-metabolizing enzymes, inducers or inhibitors of these enzymes may change the clearance and, hence, the half-life of granisetron. No specific interaction studies have been conducted in anesthetized patients. In addition, the activity of the cytochrome P-450 subfamily 3A4 (involved in the metabolism of some of the main narcotic analgesic agents) is not modified by Lei Sai Long (granisetron) in vitro.
In in vitro human microsomal studies, ketoconazole inhibited ring oxidation of Lei Sai Long (granisetron). However, the clinical significance of in vivo pharmacokinetic interactions with ketoconazole is not known. In a human pharmacokinetic study, hepatic enzyme induction with phenobarbital resulted in a 25% increase in total plasma clearance of intravenous Lei Sai Long (granisetron). The clinical significance of this change is not known.
QT prolongation has been reported with Lei Sai Long (granisetron). Use of Lei Sai Long (granisetron) in patients concurrently treated with drugs known to prolong the QT interval and/or are arrhythmogenic, this may result in clinical consequences.
Warnings & PrecautionsWARNINGS
No information provided.
PRECAUTIONS
Lei Sai Long (granisetron) is not a drug that stimulates gastric or intestinal peristalsis. It should not be used instead of nasogastric suction. The use of Lei Sai Long (granisetron) in patients following abdominal surgery or in patients with chemotherapy-induced nausea and vomiting may mask a progressive ileus and/or gastric distention.
An adequate QT assessment has not been conducted, but QT prolongation has been reported with Lei Sai Long (granisetron). Therefore, Lei Sai Long (granisetron) should be used with caution in patients with pre-existing arrhythmias or cardiac conduction disorders, as this might lead to clinical consequences. Patients with cardiac disease, on cardio-toxic chemotherapy, with concomitant electrolyte abnormalities and/or on concomitant medications that prolong the QT interval are particularly at risk.
Carcinogenesis, Mutagenesis, Impairment of Fertility
In a 24-month carcinogenicity study, rats were treated orally with granisetron 1, 5 or 50 mg/kg/day (6, 30 or 300 mg/m²/day). The 50 mg/kg/day dose was reduced to 25 mg/kg/day (150 mg/m²/day) during week 59 due to toxicity. For a 50 kg person of average height (1.46 m² body surface area), these doses represent 4, 20, and 101 times the recommended clinical dose (1.48 mg/m², oral) on a body surface area basis. There was a statistically significant increase in the incidence of hepatocellular carcinomas and adenomas in males treated with 5 mg/kg/day (30 mg/m²/day, 20 times the recommended human dose based on body surface area) and above, and in females treated with 25 mg/kg/day (150 mg/m²/day, 101 times the recommended human dose based on body surface area). No increase in liver tumors was observed at a dose of 1 mg/kg/day (6 mg/m²/day, 4 times the recommended human dose based on body surface area) in males and 5 mg/kg/day (30 mg/m²/day, 20 times the recommended human dose based on body surface area) in females. In a 12-month oral toxicity study, treatment with granisetron 100 mg/kg/day (600 mg/m²/day, 405 times the recommended human dose based on body surface area) produced hepatocellular adenomas in male and female rats while no such tumors were found in the control rats. A 24-month mouse carcinogenicity study of granisetron did not show a statistically significant increase in tumor incidence, but the study was not conclusive.
Because of the tumor findings in rat studies, Lei Sai Long (granisetron hydrochloride) should be prescribed only at the dose and for the indication recommended (see INDICATIONS AND USAGE, and DOSAGE AND ADMINISTRATION).
Granisetron was not mutagenic in in vitro Ames test and mouse lymphoma cell forward mutation assay, and in vivo mouse micronucleus test and in vitro and ex vivo rat hepatocyte UDS assays. It, however, produced a significant increase in UDS in HeLa cells in vitro and a significant increased incidence of cells with polyploidy in an in vitro human lymphocyte chromosomal aberration test.
Granisetron at oral doses up to 100 mg/kg/day (600 mg/m²/day, 405 times the recommended human dose based on body surface area) was found to have no effect on fertility and reproductive performance of male and female rats.
Pregnancy
Teratogenic Effects
Pregnancy Category B.
Reproduction studies have been performed in pregnant rats at oral doses up to 125 mg/kg/day (750 mg/m²/day, 507 times the recommended human dose based on body surface area) and pregnant rabbits at oral doses up to 32 mg/kg/day (378 mg/m²/day, 255 times the recommended human dose based on body surface area) and have revealed no evidence of impaired fertility or harm to the fetus due to granisetron. There are, however, no adequate and well-controlled studies in pregnant women. Because animal reproduction studies are not always predictive of human response, this drug should be used during pregnancy only if clearly needed.
Nursing Mothers
It is not known whether granisetron is excreted in human milk. Because many drugs are excreted in human milk, caution should be exercised when Lei Sai Long (granisetron) is administered to a nursing woman.
Pediatric Use
Safety and effectiveness in pediatric patients have not been established.
Geriatric Use
During clinical trials, 325 patients 65 years of age or older received Lei Sai Long (granisetron) Tablets; 298 were 65 to 74 years of age, and 27 were 75 years of age or older. Efficacy and safety were maintained with increasing age.
Overdosage & ContraindicationsOVERDOSE
There is no specific treatment for granisetron hydrochloride overdosage. In case of overdosage, symptomatic treatment should be given. Overdosage of up to 38.5 mg of granisetron hydrochloride injection has been reported without symptoms or only the occurrence of a slight headache.
CONTRAINDICATIONS
Lei Sai Long (granisetron) is contraindicated in patients with known hypersensitivity to the drug or any of its components.
Clinical PharmacologyCLINICAL PHARMACOLOGY
Granisetron is a selective 5-hydroxytryptamine3 (5-HT3) receptor antagonist with little or no affinity for other serotonin receptors, including 5-HT1; 5-HT1A; 5-HT1B/C; 5-HT2; for alpha1-, alpha2-, or beta-adrenoreceptors; for dopamine-D2; or for histamine-H1; benzodiazepine; picrotoxin or opioid receptors.
Serotonin receptors of the 5-HT3 type are located peripherally on vagal nerve terminals and centrally in the chemoreceptor trigger zone of the area postrema. During chemotherapy that induces vomiting, mucosal enterochromaffin cells release serotonin, which stimulates 5-HT3 receptors. This evokes vagal afferent discharge, inducing vomiting. Animal studies demonstrate that, in binding to 5-HT3 receptors, granisetron blocks serotonin stimulation and subsequent vomiting after emetogenic stimuli such as cisplatin. In the ferret animal model, a single granisetron injection prevented vomiting due to high-dose cisplatin or arrested vomiting within 5 to 30 seconds.
In most human studies, granisetron has had little effect on blood pressure, heart rate or ECG. No evidence of an effect on plasma prolactin or aldosterone concentrations has been found in other studies.
Following single and multiple oral doses, Lei Sai Long (granisetron) Tablets slowed colonic transit in normal volunteers. However, Lei Sai Long (granisetron) had no effect on oro-cecal transit time in normal volunteers when given as a single intravenous (IV) infusion of 50 mcg/kg or 200 mcg/kg.
Pharmacokinetics
In healthy volunteers and adult cancer patients undergoing chemotherapy, administration of Lei Sai Long (granisetron) Tablets produced mean pharmacokinetic data shown in Table 1.
Table 1 : Pharmacokinetic Parameters (Median [range]) Following Lei Sai Long Tablets (granisetron hydrochloride)
Peak Plasma Concentration (ng/mL) | Terminal Phase Plasma Half-Life (h) | Volume of Distribution (L/kg) | Total Clearance (L/h/kg) | |
Cancer Patients 1 mg bid, 7 days (n=27) | 5.99 [0.63 to 30.9] | N.D.1 | N.D. | 0.52 [0.09 to 7.37] |
Volunteers single 1 mg dose (n=39) | 3.63 [0.27 to 9.14] | 6.23 [0.96 to 19.9] | 3.94 [1.89 to 39.4] | 0.41 [0.11 to 24.6] |
1 Not determined after oral administration; following a single intravenous dose of 40 mcg/kg, terminal phase half-life was determined to be 8.95 hours. N.D. Not determined. |
A 2 mg dose of Lei Sai Long (granisetron) Oral Solution is bioequivalent to the corresponding dose of Lei Sai Long (granisetron) Tablets (1 mg x 2) and may be used interchangeably.
Absorption
When Lei Sai Long (granisetron) Tablets were administered with food, AUC was decreased by 5% and Cmax increased by 30% in non-fasted healthy volunteers who received a single dose of 10 mg.
Distribution
Plasma protein binding is approximately 65% and granisetron distributes freely between plasma and red blood cells.
Metabolism
Granisetron metabolism involves N-demethylation and aromatic ring oxidation followed by conjugation. In vitro liver microsomal studies show that granisetron's major route of metabolism is inhibited by ketoconazole, suggestive of metabolism mediated by the cytochrome P-450 3A subfamily. Animal studies suggest that some of the metabolites may also have 5-HT3 receptor antagonist activity.
Elimination
Clearance is predominantly by hepatic metabolism. In normal volunteers, approximately 11% of the orally administered dose is eliminated unchanged in the urine in 48 hours. The remainder of the dose is excreted as metabolites, 48% in the urine and 38% in the feces.
Subpopulations
Gender
The effects of gender on the pharmacokinetics of Lei Sai Long (granisetron) Tablets have not been studied. However, after intravenous infusion of Lei Sai Long (granisetron) , no difference in mean AUC was found between males and females, although males had a higher Cmax generally.
In elderly and pediatric patients and in patients with renal failure or hepatic impairment, the pharmacokinetics of granisetron was determined following administration of intravenous Lei Sai Long (granisetron).
Elderly
The ranges of the pharmacokinetic parameters in elderly volunteers (mean age 71 years), given a single 40 mcg/kg intravenous dose of Lei Sai Long (granisetron) Injection, were generally similar to those in younger healthy volunteers; mean values were lower for clearance and longer for half-life in the elderly.
Renal Failure Patients
Total clearance of granisetron was not affected in patients with severe renal failure who received a single 40 mcg/kg intravenous dose of Lei Sai Long (granisetron) Injection.
Hepatically Impaired Patients
A pharmacokinetic study with intravenous Lei Sai Long (granisetron) in patients with hepatic impairment due to neoplastic liver involvement showed that total clearance was approximately halved compared to patients without hepatic impairment. Given the wide variability in pharmacokinetic parameters noted in patients, dosage adjustment in patients with hepatic functional impairment is not necessary.
Pediatric Patients
A pharmacokinetic study in pediatric cancer patients (2 to 16 years of age), given a single 40 mcg/kg intravenous dose of Lei Sai Long (granisetron) Injection, showed that volume of distribution and total clearance increased with age. No relationship with age was observed for peak plasma concentration or terminal phase plasma half-life. When volume of distribution and total clearance are adjusted for body weight, the pharmacokinetics of granisetron are similar in pediatric and adult cancer patients.
Clinical Trials
Chemotherapy-Induced Nausea and Vomiting
Lei Sai Long (granisetron) Tablets prevent nausea and vomiting associated with initial and repeat courses of emetogenic cancer therapy, as shown by 24-hour efficacy data from studies using both moderately- and highly-emetogenic chemotherapy.
Moderately Emetogenic Chemotherapy
The first trial compared Lei Sai Long (granisetron) Tablets doses of 0.25 mg to 2 mg twice a day, in 930 cancer patients receiving, principally, cyclophosphamide, carboplatin, and cisplatin (20 mg/m² to 50 mg/m²). Efficacy was based on complete response (ie, no vomiting, no moderate or severe nausea, no rescue medication), no vomiting, and no nausea. Table 2 summarizes the results of this study.
Table 2 : Prevention of Nausea and Vomiting 24 Hours PostÂChemotherapy1
Percentages of Patients Lei Sai Long Tablet Dose | ||||
Efficacy Measures | 0.25 mg twice a day (n=229) % | 0.5 mg twice a day (n=235) % | 1 mg twice a day (n=233) % | 2 mg twice a day (n=233) % |
Complete Response2 | 61 | 70* | 81*† | 72* |
No Vomiting | 66 | 77* | 88* | 79* |
No Nausea | 48 | 57 | 63* | 54 |
1 Chemotherapy included oral and injectable cyclophosphamide, carboplatin, cisplatin (20 mg/m² to 50 mg/m²), dacarbazine, doxorubicin, epirubicin. 2 No vomiting, no moderate or severe nausea, no rescue medication. *Statistically significant (P < 0.01) vs. 0.25 mg bid. †Statistically significant (P < 0.01) vs. 0.5 mg bid. |
Results from a second double-blind, randomized trial evaluating Lei Sai Long (granisetron) Tablets 2 mg once a day and Lei Sai Long (granisetron) Tablets 1 mg twice a day were compared to prochlorperazine 10 mg twice a day derived from a historical control. At 24 hours, there was no statistically significant difference in efficacy between the two Lei Sai Long (granisetron) Tablet regimens. Both regimens were statistically superior to the prochlorperazine control regimen (see Table 3).
Table 3 : Prevention of Nausea and Vomiting 24 Hours PostÂChemotherapy1
Efficacy Measures | Percentages of Patients | ||
Lei Sai Long (granisetron) Tablets 1 mg twice a day (n = 354) % | Lei Sai Long (granisetron) Tablets 2 mg once a day (n = 343) % | Prochlorperazine2 10 mg twice daily (n=111) % | |
Complete Response3 | 69* | 64* | 41 |
No Vomiting | 82* | 77* | 48 |
No Nausea | 51* | 53* | 35 |
Total Control4 | 51* | 50* | 33 |
1 2 Historical control from a previous double-blind Lei Sai Long (granisetron) trial. 3 No vomiting, no moderate or severe nausea, no rescue medication. 4 No vomiting, no nausea, no rescue medication. *Statistically significant (P < 0.05) vs. prochlorperazine historical control. |
Results from a Lei Sai Long (granisetron) Tablets 2 mg daily alone treatment arm in a third double-blind, randomized trial, were compared to prochlorperazine (PCPZ), 10 mg bid, derived from a historical control. The 24-hour results for Lei Sai Long (granisetron) Tablets 2 mg daily were statistically superior to PCPZ for all efficacy parameters: complete response (58%), no vomiting (79%), no nausea (51%), total control (49%). The PCPZ rates are shown in Table 3.
Cisplatin-Based Chemotherapy
The first double-blind trial compared Lei Sai Long (granisetron) Tablets 1 mg bid, relative to placebo (historical control), in 119 cancer patients receiving high-dose cisplatin (mean dose 80 mg/m²). At 24 hours, Lei Sai Long (granisetron) Tablets 1 mg bid was significantly (P < 0.001) superior to placebo (historical control) in all efficacy parameters: complete response (52%), no vomiting (56%) and no nausea (45%). The placebo rates were 7%, 14%, and 7%, respectively, for the three efficacy parameters.
Results from a Lei Sai Long (granisetron) Tablets 2 mg once a day alone treatment arm in a second double-blind, randomized trial, were compared to both Lei Sai Long (granisetron) Tablets 1 mg twice a day and placebo historical controls. The 24-hour results for Lei Sai Long (granisetron) Tablets 2 mg once a day were: complete response (44%), no vomiting (58%), no nausea (46%), total control (40%). The efficacy of Lei Sai Long (granisetron) Tablets 2 mg once a day was comparable to Lei Sai Long (granisetron) Tablets 1 mg twice a day and statistically superior to placebo. The placebo rates were 7%, 14%, 7%, and 7%, respectively, for the four parameters.
No controlled study comparing granisetron injection with the oral formulation to prevent chemotherapy-induced nausea and vomiting has been performed.
Radiation-Induced Nausea and Vomiting
Total Body Irradiation
In a double-blind randomized study, 18 patients receiving Lei Sai Long (granisetron) Tablets, 2 mg daily, experienced significantly greater antiemetic protection compared to patients in a historical negative control group who received conventional (non-5-HT3 antagonist) antiemetics. Total body irradiation consisted of 11 fractions of 120 cGy administered over 4 days, with three fractions on each of the first 3 days, and two fractions on the fourth day. Lei Sai Long (granisetron) Tablets were given one hour before the first radiation fraction of each day.
Twenty-two percent (22%) of patients treated with Lei Sai Long (granisetron) Tablets did not experience vomiting or receive rescue antiemetics over the entire 4-day dosing period, compared to 0% of patients in the historical negative control group (P < 0.01).
In addition, patients who received Lei Sai Long (granisetron) Tablets also experienced significantly fewer emetic episodes during the first day of radiation and over the 4-day treatment period, compared to patients in the historical negative control group. The median time to the first emetic episode was 36 hours for patients who received Lei Sai Long (granisetron) Tablets.
Fractionated Abdominal Radiation
The efficacy of Lei Sai Long (granisetron) Tablets, 2 mg daily, was evaluated in a double-blind, placebo-controlled randomized trial of 260 patients. Lei Sai Long (granisetron) Tablets were given 1 hour before radiation, composed of up to 20 daily fractions of 180 to 300 cGy each. The exceptions were patients with seminoma or those receiving whole abdomen irradiation who initially received 150 cGy per fraction. Radiation was administered to the upper abdomen with a field size of at least 100 cm².
The proportion of patients without emesis and those without nausea for Lei Sai Long (granisetron) Tablets, compared to placebo, was statistically significant (P < 0.0001) at 24 hours after radiation, irrespective of the radiation dose. Lei Sai Long (granisetron) was superior to placebo in patients receiving up to 10 daily fractions of radiation, but was not superior to placebo in patients receiving 20 fractions.
Patients treated with Lei Sai Long (granisetron) Tablets (n=134) had a significantly longer time to the first episode of vomiting (35 days vs. 9 days, P < 0.001) relative to those patients who received placebo (n=126), and a significantly longer time to the first episode of nausea (11 days vs. 1 day, P < 0.001). Lei Sai Long (granisetron) provided significantly greater protection from nausea and vomiting than placebo.
Absorption
Granisetron crosses intact skin into the systemic circulation by a passive diffusion process.
Following a 7-day application of Lei Sai Long in 24 healthy subjects, high inter-subject variability in systemic exposure was observed. Maximal concentration was reached at approximately 48 hours (range: 24-168 hours) following patch application. Mean Cmax was 5.0 ng/mL (CV: 170%) and mean AUC0-168hr was 527 ng-hr/mL (CV:173%).
Mean Plasma Concentration of Granisetron (mean ± SD)
![]() |
Based on the measure of residual content of the patch after removal, approximately 66% (SD: ± 10.9) of granisetron is delivered following patch application for 7 days.
Following consecutive application of two Lei Sai Long patches, each for seven days, granisetron levels were maintained over the study period with evidence of minimal accumulation. The mean plasma concentration at 24 hours after the second patch application was 1.5-fold higher due to residual granisetron from the first patch. As the plasma concentration increased after the second patch application, the difference decreased and the mean plasma concentration at 48 hours was 1.3-fold higher after the second patch compared to that after the first patch.
In a study designed to assess the effect of heat on the transdermal delivery of granisetron from Lei Sai Long in healthy subjects, a heat pad generating an average temperature of 42°C (107.6°F) was applied over the patch for 4 hours each day over the 5 day period of wear. The application of the heat pad was associated with an increase in plasma granisetron concentrations during the period of heat pad application. The elevated plasma concentration declined after removal of the heat pad. Mean Cmax with intermittent heat exposure was 6% higher than without heat. Mean partial AUCs over 6 hours with 4 hour of heat application (AUC0-6, AUC24-30, and AUC48-54) were 4.9, 1.4, and 1.1 folds higher, respectively, with heat pad than without heat pad. A heat pad should not be applied over or in the near vicinity of the Lei Sai Long patch.
Distribution
Plasma protein binding is approximately 65%. Granisetron distributes freely between plasma and red blood cells.
Metabolism
Granisetron metabolism involves N-demethylation and aromatic ring oxidation followed by conjugation. In vitro liver microsomal studies show that granisetron's major route of metabolism is inhibited by ketoconazole, suggestive of metabolism mediated by the cytochrome P-450 3A subfamily. Animal studies suggest that some of the metabolites may also have 5-HT3 receptor antagonist activity.
Elimination
Clearance is predominantly by hepatic metabolism. Based on a study with intravenous injection, approximately 12% of the dose is excreted unchanged in the urine of healthy subjects in 48 hours. The remainder of the dose is excreted as metabolites, 49% in the urine, and 34% in the feces.
Absorption
Granisetron crosses intact skin into the systemic circulation by a passive diffusion process.
Following a 7-day application of Sancuso in 24 healthy subjects, high inter-subject variability in systemic exposure was observed. Maximal concentration was reached at approximately 48 hours (range: 24-168 hours) following patch application. Mean Cmax was 5.0 ng/mL (CV: 170%) and mean AUC0-168hr was 527 ng-hr/mL (CV:173%).
Mean Plasma Concentration of Granisetron (mean ± SD)
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Based on the measure of residual content of the patch after removal, approximately 66% (SD: ± 10.9) of granisetron is delivered following patch application for 7 days.
Following consecutive application of two Sancuso patches, each for seven days, granisetron levels were maintained over the study period with evidence of minimal accumulation. The mean plasma concentration at 24 hours after the second patch application was 1.5-fold higher due to residual granisetron from the first patch. As the plasma concentration increased after the second patch application, the difference decreased and the mean plasma concentration at 48 hours was 1.3-fold higher after the second patch compared to that after the first patch.
In a study designed to assess the effect of heat on the transdermal delivery of granisetron from Sancuso in healthy subjects, a heat pad generating an average temperature of 42°C (107.6°F) was applied over the patch for 4 hours each day over the 5 day period of wear. The application of the heat pad was associated with an increase in plasma granisetron concentrations during the period of heat pad application. The elevated plasma concentration declined after removal of the heat pad. Mean Cmax with intermittent heat exposure was 6% higher than without heat. Mean partial AUCs over 6 hours with 4 hour of heat application (AUC0-6, AUC24-30, and AUC48-54) were 4.9, 1.4, and 1.1 folds higher, respectively, with heat pad than without heat pad. A heat pad should not be applied over or in the near vicinity of the Sancuso patch.
Distribution
Plasma protein binding is approximately 65%. Granisetron distributes freely between plasma and red blood cells.
Metabolism
Granisetron metabolism involves N-demethylation and aromatic ring oxidation followed by conjugation. In vitro liver microsomal studies show that granisetron's major route of metabolism is inhibited by ketoconazole, suggestive of metabolism mediated by the cytochrome P-450 3A subfamily. Animal studies suggest that some of the metabolites may also have 5-HT3 receptor antagonist activity.
Elimination
Clearance is predominantly by hepatic metabolism. Based on a study with intravenous injection, approximately 12% of the dose is excreted unchanged in the urine of healthy subjects in 48 hours. The remainder of the dose is excreted as metabolites, 49% in the urine, and 34% in the feces.
However, we will provide data for each active ingredient