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Medicamente revisado por Militian Inessa Mesropovna, Farmácia Última atualização em 28.03.2022
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20 principais medicamentos com os mesmos componentes:
20 principais medicamentos com os mesmos tratamentos:
Котеллик® é indicado para o tratamento de pacientes com melanoma irresecível ou metastático com uma mutação BRAF V600E ou V600K, em combinação com o vegurafenibe.
Seleção do paciente
Confirme a presença de mutação BRAF V600E ou V600K em amostras de tumores antes do início do tratamento com Котеллик com vemurafenibe. Informações sobre testes aprovados pela FDA para a detecção de mutações do BRAF V600 no melanoma estão disponíveis em: http://www.fda.gov/CompanionDiagnostics.
Dose recomendada
O regime posológico recomendado de Котеллик é de 60 mg (três comprimidos de 20 mg) por via oral, uma vez ao dia durante os primeiros 21 dias de cada ciclo de 28 dias até a progressão da doença ou toxicidade inaceitável.
Tome Котеллик com ou sem alimentos.
Se faltar uma dose de Котеллик ou se ocorrer vômito quando a dose for tomada, retome a dose com a próxima dose programada.
Modificações de dose
Inibidores simultâneos do CYP3A
Não tome inibidores fortes ou moderados do CYP3A enquanto estiver a tomar Котеллик.
Se o uso simultâneo a curto prazo (14 dias ou menos) de inibidores moderados do CYP3A for inevitável para pacientes que estão tomando Котеллик 60 mg, reduza a dose de Котеллик para 20 mg. Após a descontinuação de um inibidor moderado do CYP3A, retome a dose anterior de Котеллик 60 mg.
Use uma alternativa a um inibidor forte ou moderado do CYP3A em pacientes que estão tomando uma dose reduzida de Котеллик (40 ou 20 mg por dia).
Reações adversas
Revise as informações completas de prescrição do vemurafenib para obter as modificações recomendadas na dose.
Tabela 1: Reduções recomendadas de doses para Котеллик
Redução de primeira dose | 40 mg por via oral uma vez ao dia |
Redução de segunda dose | 20 mg por via oral uma vez ao dia |
Modificação subsequente | Interrompa permanentemente Котеллик se não conseguir tolerar 20 mg por via oral uma vez ao dia |
Tabela 2: Modificações de dose recomendadas para Котеллик para reações adversas
Gravidade da reação adversaa | Modificação de dose para Котеллик |
Novas malignidades primárias (cutâneas e não cutâneas) | Nenhuma modificação da dose é necessária. |
Hemorragia | |
Grau 3 | Retenha Котеллик por até 4 semanas.
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Grau 4 | Interrompa permanentemente. |
Cardiomiopatia | |
Diminuição absoluta assintomática da FEVE da linha de base superior a 10% e inferior ao limite inferior institucional do normal (LLN) | Retenha Котеллик por 2 semanas; repita a FEVE. Retomar para a próxima dose mais baixa se todas as seguintes estiverem presentes
|
Diminuição sintomática da FEVE a partir da linha de base | Retenha Котеллик por até 4 semanas, repita a FEVE. Retomar para a próxima dose mais baixa se houver todas as seguintes características :
|
Reações dermatológicas | |
Grau 2 (intolerável), Grau 3 ou 4 | Retenha ou reduza a dose. |
Retinopatia Sérica ou Oclusão da Veias Retininais | |
Retinopatia serosa | Retenha Котеллик por até 4 semanas.
|
Oclusão da veia retiniana | Interrompa permanentemente Котеллик. |
Anormalidades laboratoriais hepáticas e hepatotoxicidade | |
Primeira ocorrência Grau 4 | Retenha Котеллик por até 4 semanas.
|
Grau 4 recorrente | Interrompa permanentemente Котеллик. |
Elevações de rabdomiólise e creatina fosfoquinase (CPK) | |
| Retenha Котеллик por até 4 semanas.
|
Fotossensibilidade | |
Grau 2 (intolerável), Grau 3 ou Grau 4 | Retenha Котеллик por até 4 semanas.
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De outros | |
| Retenha Котеллик por até 4 semanas.
|
Primeira ocorrência de qualquer reação adversa de Grau 4 |
|
Reação adversa recorrente de grau 4 | Interrompa permanentemente Котеллик. |
a Critérios comuns de terminologia do Instituto Nacional do Câncer para eventos adversos versão 4.0 (NCI CTCAE v4.0) |
Nenhum.
AVISO
Incluído como parte do PRECAUÇÕES seção.
PRECAUÇÕES
Revise as informações completas de prescrição do vemurafenib para obter informações sobre os sérios riscos do vemurafenib.
Novas malignidades primárias
Novas neoplasias primárias, cutâneas e não cutâneas, podem ocorrer com Котеллик.
Malignidades cutâneas
No ensaio 1, ocorreram as seguintes neoplasias cutâneas ou condições pré-malignas no Котеллик com braço de vemurafenibe e braço de vemurafenibe, respectivamente: carcinoma cutâneo de células escamosas (cuSCC) ou ceratoacantoma primário (KA) (6% e 20%), carcinoma basocelular (4,5% e 2%. Entre os pacientes que receberam Котеллик com vemurafenibe, o tempo médio para detecção do primeiro cuSCC / KA foi de 4 meses (intervalo: 2 a 11 meses) e o tempo médio para detecção do carcinoma basocelular foi de 4 meses (intervalo: 27 dias a 13 meses) . O tempo para iniciar nos dois pacientes com segundo melanoma primário foi de 9 meses e 12 meses.
Realize avaliações dermatológicas antes do início da terapia e a cada 2 meses durante a terapia. Gerencie lesões cutâneas suspeitas com excisão e avaliação dermatopatológica. Nenhuma modificação de dose é recomendada para Котеллик. Realize monitoramento dermatológico por 6 meses após a descontinuação do Котеллик quando administrado com o vemurafenibe.
Malignidades não cutâneas
Com base em seu mecanismo de ação, o vemurafenib pode promover o crescimento e o desenvolvimento de doenças malignas [consulte as Informações completas de prescrição para o vemurafenib]. No estudo 1, 0,8% dos pacientes no braço Котеллик com braço de veemurafenibe e 1,2% dos pacientes no braço de vegurafenibe desenvolveram neoplasias não cutâneas.
Monitore os pacientes que recebem Котеллик, quando administrados com vemurafenibe, quanto a sinais ou sintomas de malignidades não cutâneas.
Hemorragia
Hemorragia, incluindo hemorragias graves definidas como sangramento sintomático em uma área ou órgão crítico, pode ocorrer com Котеллик.
No estudo 1, a incidência de hemorragias de grau 3 a 4 foi de 1,2% nos pacientes que receberam Котеллик com veemurafenibe e 0,8% nos pacientes que receberam vegurafenibe. A hemorragia (todas as séries) foi de 13% nos pacientes que receberam Котеллик com veemurafenibe e 7% nos pacientes que receberam vegurafenibe. Hemorragia cerebral ocorreu em 0,8% dos pacientes que receberam Котеллик com veemurafenibe e em nenhum dos pacientes que receberam vegurafenibe. Hemorragia do trato gastrointestinal (3,6% vs 1,2%), hemorragia do sistema reprodutivo (2,0% vs 0,4%) e hematúria (2,4% vs 0,8%) também ocorreram com maior incidência em pacientes que receberam Котеллик com veemurafenibe em comparação com pacientes que receberam vegurafenibe.
Retenha Котеллик para eventos hemorrágicos de Grau 3. Se melhorado para o grau 0 ou 1 dentro de 4 semanas, retome Котеллик em um nível de dose mais baixo. Interrompa Котеллик para eventos hemorrágicos de Grau 4 e quaisquer eventos hemorrágicos de Grau 3 que não melhorem.
Cardiomiopatia
A cardiomiopatia, definida como declínio sintomático e assintomático na fração de ejeção do ventrículo esquerdo (LVEF), pode ocorrer com Котеллик. A segurança de Котеллик não foi estabelecida em pacientes com um FEVE basal abaixo do limite inferior institucional do normal (LLN) ou abaixo de 50%.
No Estudo 1, os pacientes foram avaliados quanto a reduções na FEVE por ecocardiogramas ou MUGA no início do estudo, semana 5, semana 17, semana 29, semana 43 e depois a cada 4 a 6 meses após o tratamento. A diminuição de grau 2 ou 3 na FEVE ocorreu em 26% dos pacientes que receberam Котеллик com veemurafenibe e 19% dos pacientes que receberam vegurafenibe. O tempo médio para o primeiro início da diminuição da FEVE foi de 4 meses (variação de 23 dias a 13 meses). Dos pacientes com FEVE diminuída, 22% tiveram interrupção e / ou redução da dose e 14% exigiram descontinuação permanente. A FEVE diminuída foi resolvida acima do LLN ou dentro de 10% da linha de base em 62% dos pacientes que receberam Котеллик com um tempo médio de resolução de 3 meses (intervalo: 4 dias a 12 meses).
Avalie a FEVE antes do início, 1 mês após o início e a cada 3 meses depois até a descontinuação de Котеллик. Gerencie eventos de disfunção ventricular esquerda através da interrupção, redução ou descontinuação do tratamento. Nos pacientes que reiniciam o Котеллик após uma redução ou interrupção da dose, avalie a FEVE em aproximadamente 2 semanas, 4 semanas, 10 semanas e 16 semanas e, em seguida, conforme indicado clinicamente.
Reações dermatológicas graves
Erupção cutânea grave e outras reações cutâneas podem ocorrer com Котеллик.
No estudo 1, erupção cutânea de grau 3 a 4, ocorreu em 16% dos pacientes que receberam Котеллик com veemurafenibe e em 17% dos pacientes que receberam vegurafenibe, incluindo erupção cutânea de grau 4 em 1,6% dos pacientes que receberam Котеллик com veemurafenibe e 0,8% dos pacientes recebendo vegurafen. A incidência de erupção cutânea que resultou em hospitalização foi de 3,2% em pacientes recebendo Котеллик com veemurafenibe e 2,0% em pacientes recebendo vegurafenibe. Nos pacientes que receberam Котеллик, o tempo médio para o início dos eventos de erupção cutânea de Grau 3 ou 4 foi de 11 dias (intervalo: 3 dias a 2,8 meses). Entre os pacientes com eventos de erupção cutânea de Grau 3 ou 4, 95% apresentaram resolução completa com o tempo médio de resolução de 21 dias (intervalo de 4 dias a 17 meses).
Interrompa, reduza a dose ou interrompa Котеллик.
Retinopatia Sérica e Oclusão da Veias Retinianas
Toxicidades oculares podem ocorrer com Котеллик, incluindo retinopatia serosa (acúmulo de líquido sob camadas da retina).
No estudo 1, exames oftalmológicos, incluindo avaliação da retina, foram realizados pré-tratamento e em intervalos regulares durante o tratamento. Retinopatia serosa sintomática e assintomática foi identificada em 26% dos pacientes que receberam Котеллик com vemurafenibe. A maioria desses eventos foi relatada como coriorretinopatia (13%) ou descolamento da retina (12%). O tempo para o primeiro início dos eventos serosos de retinopatia variou entre 2 dias e 9 meses. A duração relatada da retinopatia serosa variou entre 1 dia e 15 meses. Um paciente em cada braço desenvolveu oclusão da veia da retina.
Realize uma avaliação oftalmológica em intervalos regulares e sempre que um paciente relatar distúrbios visuais novos ou agravados. Se for diagnosticada retinopatia serosa, interrompa Котеллик até que os sintomas visuais melhorem. Gerencie a retinopatia serosa com interrupção do tratamento, redução da dose ou com descontinuação do tratamento.
Hepatotoxicidade
A hepatotoxicidade pode ocorrer com Котеллик.
As incidências de anormalidades laboratoriais hepáticas de Grau 3 ou 4 no Estudo 1 entre os pacientes que receberam Котеллик com vemurafenibe em comparação com os pacientes que receberam vemurafenibe foram: 11% vs. 5% para alanina aminotransferase, 8% vs. 2,1% para aspartato aminotransferase, 1,6% vs. 1,2% para bilirrubina total e 7% vs. 3,3% para fosfatase alcalina. Elevação simultânea em ALT> 3 vezes o limite superior de LSN normal (LSN) e bilirrubina> 2 X na ausência de fosfatase alcalina significativa> 2 X LSN ocorreu em um paciente (0,4%) recebendo Котеллик com vemurafenibe e nenhum paciente recebendo um único. -agente de vemurafenibe.
Monitore os testes laboratoriais do fígado antes do início de Котеллик e mensalmente durante o tratamento, ou mais frequentemente, conforme indicado clinicamente. Gerencie anormalidades laboratoriais hepáticas de grau 3 e 4 com interrupção, redução ou descontinuação da dose de Котеллик.
Rabdomiólise
A rabdomiólise pode ocorrer com Котеллик.
No estudo 1, elevações de CPK de grau 3 ou 4, incluindo elevações assintomáticas ao longo da linha de base, ocorreram em 14% dos pacientes que receberam Котеллик com veemurafenibe e 0,5% dos pacientes que receberam vemurafenibe. O tempo médio para a primeira ocorrência de elevações de CPK de Grau 3 ou 4 foi de 16 dias (intervalo: 12 dias a 11 meses) em pacientes recebendo Котеллик com vemurafenibe; o tempo médio para concluir a resolução foi de 15 dias (intervalo: 9 dias a 11 meses). A elevação do aumento sérico de CPK superior a 10 vezes o valor basal, com um aumento simultâneo da creatinina sérica de 1,5 vezes ou mais em comparação com a linha de base, ocorreu em 3,6% dos pacientes que receberam Котеллик com vemurafenibe e em 0,4% dos pacientes que receberam vemurafenibe.
Obtenha os níveis séricos basais de CPK e creatinina antes de iniciar o Котеллик, periodicamente durante o tratamento e conforme indicado clinicamente. Se a CPK estiver elevada, avalie se há sinais e sintomas de rabdomiólise ou outras causas. Dependendo da gravidade dos sintomas ou elevação da CPK, pode ser necessária uma interrupção da dose ou descontinuação de Котеллик.
Fotossensibilidade grave
A fotosensibilidade, incluindo casos graves, pode ocorrer com Котеллик.
No estudo 1, foi relatada fotosensibilidade em 47% dos pacientes que receberam Котеллик com veemurafenibe: 43% dos pacientes com fotosensibilidade de grau 1 ou 2 e os 4% restantes com fotosensibilidade de grau 3. O tempo médio para o primeiro início da fotosensibilidade de qualquer grau foi de 2 meses (intervalo: 1 dia a 14 meses) em pacientes recebendo Котеллик com vemurafenibe, e a duração média da fotosensibilidade foi de 3 meses (intervalo: 2 dias a 14 meses). Entre os 47% dos pacientes com reações de fotosensibilidade no Котеллик com o vemurafenibe, 63% apresentaram resolução de reações de fotosensibilidade.
Aconselhe os pacientes a evitar a exposição ao sol, usar roupas de proteção e usar protetor solar UVA / UVB de amplo espectro e protetor labial (FPS ≥ 30) ao ar livre. Gerencie fotosensibilidade intolerável de Grau 2 ou superior com modificações na dose.
Toxicidade embrionária-fetal
Com base em seu mecanismo de ação e nos resultados dos estudos de reprodução animal, o Котеллик pode causar danos fetais quando administrado a uma mulher grávida. Em estudos de reprodução animal, a administração oral de cobimetinibe em ratos prenhes durante o período de organogênese foi teratogênica e embriotóxica em doses que resultaram em exposições [área sob as curvas (AUCs)] que foram de 0,9 a 1,4 vezes as observadas em humanos na dose humana recomendada de 60 mg. Aconselhe as mulheres grávidas sobre o risco potencial para um feto. Aconselhe as fêmeas com potencial reprodutivo a usar contraceptivos eficazes durante o tratamento com Котеллик e por 2 semanas após a dose final de Котеллик.
Informações de aconselhamento ao paciente
Vejo Rotulagem de pacientes aprovados pela FDA (INFORMAÇÕES DO PACIENTE).
Informe os pacientes sobre o seguinte:
Novas malignidades cutâneas primárias
Aconselhe os pacientes a entrar em contato com seu médico imediatamente para alterar ou desenvolver novas lesões na pele.
Hemorragia
Instrua os pacientes a entrar em contato com seu médico para procurar atendimento médico imediato quanto a sinais ou sintomas de sangramento ou hemorragia grave incomum.
Cardiomiopatia
Aconselhe os pacientes a relatar qualquer histórico de doença cardíaca e a exigência de monitoramento cardíaco antes e durante a administração de Котеллик. Instrua os pacientes a relatar imediatamente quaisquer sinais ou sintomas de disfunção ventricular esquerda ao seu médico.
Reações dermatológicas graves
Instrua os pacientes a entrar em contato com seu médico para relatar imediatamente alterações graves na pele.
Retinopatia grave e oclusão da veia retiniana
Instrua os pacientes a entrar em contato imediatamente com seu médico se sentirem alguma alteração em sua visão.
Hepatotoxicidade
Informe os pacientes que o tratamento com Котеллик requer monitoramento de sua função hepática. Instrua os pacientes a relatar quaisquer sinais ou sintomas de disfunção hepática.
Rabdomiólise
Instrua os pacientes a relatar quaisquer sinais e sintomas de dor ou fraqueza muscular ao seu médico.
Fotossensibilidade grave
Aconselhe os pacientes a evitar a exposição ao sol, usar roupas de proteção e usar protetor solar UVA / UVB de amplo espectro e protetor labial (FPS ≥ 30) ao ar livre.
Toxicidade embrionária-fetal
Aconselhe as fêmeas sobre o potencial reprodutivo do risco potencial para um feto. Aconselhe as mulheres a entrar em contato com seu médico se engravidarem ou se houver suspeita de gravidez durante o tratamento com Котеллик.
Mulheres com potencial reprodutivo
Aconselhe as fêmeas com potencial reprodutivo a usar contraceptivos eficazes durante o tratamento com Котеллик e por pelo menos 2 semanas após a dose final de Котеллик.
Aleitamento
Aconselhe as fêmeas a não amamentar durante o tratamento com Котеллик e por 2 semanas após a dose final.
Toxicologia Não Clínica
Carcinogênese, Mutagênese, Comprometimento de Fertilidade
Não foram realizados estudos de carcinogenicidade com cobimetinibe. O cobimetinibe não foi genotóxico em estudos que avaliaram mutações reversas em bactérias, aberrações cromossômicas em células de mamíferos e micronúcleos na medula óssea de ratos.
Não foram realizados estudos dedicados de fertilidade com cobimetinibe em animais; no entanto, os efeitos nos tecidos reprodutivos observados em estudos toxicológicos gerais realizados em animais sugerem que há potencial para o cobimetinibe prejudicar a fertilidade. Em ratos fêmeas, as alterações degenerativas incluíram aumento da apoptose / necrose das células corporais lúteas e epiteliais vaginais em doses de cobimetinibe aproximadamente duas vezes as dos seres humanos na dose clinicamente recomendada de 60 mg com base na área da superfície corporal. Em cães machos, a degeneração testicular ocorreu em exposições tão baixas quanto aproximadamente 0,1 vezes a exposição em humanos na dose clinicamente recomendada de 60 mg.
Use em populações específicas
Gravidez
Resumo do risco
Com base nos resultados dos estudos de reprodução animal e em seu mecanismo de ação, o Котеллик pode causar danos fetais quando administrado a uma mulher grávida. Não há dados disponíveis sobre o uso de Котеллик durante a gravidez. Em estudos de reprodução animal, a administração oral de cobimetinibe em ratos prenhes durante a organogênese foi teratogênica e embriotóxica em exposições (AUC) que foram de 0,9 a 1,4 vezes as observadas em humanos na dose humana recomendada de 60 mg. Aconselhe as mulheres grávidas sobre o risco potencial para um feto.
Na população geral dos EUA, o risco estimado de antecedentes de grandes defeitos congênitos e aborto espontâneo em gestações clinicamente reconhecidas é de 2 a 4% e 15 a 20%, respectivamente.
Dados
Dados de animais
A administração de cobimetinibe em ratos prenhes durante o período de organogênese resultou em aumento da perda pós-implantação, incluindo perda total de ninhada, em exposições (AUC) de 0,9 a 1,4 vezes as de humanos na dose recomendada de 60 mg. A perda pós-implantação ocorreu principalmente devido a reabsorções precoces. Malformações fetais dos grandes vasos e crânio (soquetes oculares) ocorreram nas mesmas exposições.
Aleitamento
Resumo do risco
Não há informações sobre a presença de cobimetinibe no leite humano, efeitos no lactente ou efeitos na produção de leite. Devido ao potencial de reações adversas graves em um bebê amamentado, aconselhe uma mulher que amamenta a não amamentar durante o tratamento com Котеллик e por 2 semanas após a dose final.
Mulheres e machos com potencial reprodutivo
Contracepção
Mulheres
Котеллик pode causar danos fetais quando administrado a uma mulher grávida. Aconselhe as fêmeas com potencial reprodutivo a usar contraceptivos eficazes durante o tratamento com Котеллик e por 2 semanas após a dose final de Котеллик.
Infertilidade
Mulheres e machos
Com base nos achados em animais, o Котеллик pode reduzir a fertilidade em fêmeas e machos com potencial reprodutivo.
Uso pediátrico
A segurança e eficácia do Котеллик não foram estabelecidas em pacientes pediátricos.
Dados de animais juvenis
Em um estudo de toxicologia de ratos juvenis de 4 semanas, doses orais diárias de 3 mg / kg (aproximadamente 0,13-0,5 vezes a AUC humana adulta na dose recomendada de 60 mg) entre os dias pós-natais 10–17 (aproximadamente equivalente a idades de 1 a 2 anos em humanos) foram associados à mortalidade, cuja causa não foi definida.
Uso geriátrico
Os estudos clínicos do cobimetinibe não incluíram um número suficiente de pacientes com 65 anos ou mais para determinar se eles respondem de maneira diferente dos pacientes mais jovens.
Compromisso hepático
O ajuste na dose inicial de Котеллик não é necessário em pacientes com comprometimento hepático leve (escore A de Child-Pugh), moderado (Child-Pugh B) ou grave (Child-Pugh C).
Compromisso renal
Não foi realizado nenhum estudo farmacocinético dedicado em pacientes com insuficiência renal. O ajuste da dose não é recomendado para insuficiência renal leve a moderada (CLcr 30 a 89 mL / min) com base nos resultados da análise farmacocinética da população. Uma dose recomendada não foi estabelecida para pacientes com insuficiência renal grave.
As seguintes reações adversas são discutidas em mais detalhes em outras seções do rótulo :
- Novas malignidades cutâneas primárias
- Hemorragia
- Cardiomiopatia
- Reações dermatológicas graves
- Retinopatia Sérica e Oclusão da Veias Retininais
- Hepatotoxicidade
- Rabdomiólise
- Fotossensibilidade grave
Experiência em ensaios clínicos
Como os ensaios clínicos são conduzidos em condições muito variadas, as taxas de reação adversa observadas nos ensaios clínicos de um medicamento não podem ser diretamente comparadas às taxas nos ensaios clínicos de outro medicamento e podem não refletir as taxas observadas na prática.
A segurança do Котеллик foi avaliada no Estudo 1, um estudo randomizado (1: 1), duplo-cego e controlado por ativos em pacientes anteriormente não tratados com melanoma positivo para mutações do BRAF V600, irresecível ou metastático. Todos os pacientes receberam 960 mg de vegurafenibe duas vezes ao dia nos dias 1-28 e receberam Котеллик 60 mg uma vez ao dia (n = 247) ou placebo (n = 246) nos dias 1-21 de cada ciclo de tratamento de 28 dias até a progressão da doença ou toxicidade inaceitável. No braço Котеллик mais o braço do vemurafenibe, 66% dos pacientes foram expostos por mais de 6 meses e 24% dos pacientes foram expostos por mais de 1 ano. Pacientes com testes anormais da função hepática, histórico de síndrome coronariana aguda dentro de 6 meses, evidência de insuficiência cardíaca congestiva Classe II ou superior (New York Heart Association), lesões ativas do sistema nervoso central ou evidência de patologia da retina foram excluídos do Trial 1. Os dados demográficos e as características basais do tumor dos pacientes inscritos no Estudo 1 estão resumidos em Estudos Clínicos.
No estudo 1, 15% dos pacientes que receberam Котеллик apresentaram uma reação adversa que resultou na descontinuação permanente de Котеллик. As reações adversas mais comuns que resultaram em descontinuação permanente foram anormalidades laboratoriais hepáticas definidas como aumento da aspartato aminotransferase (AST) (2,4%), aumento da gama glutamiltransferase (GGT) (1,6%) e aumento da alanina aminotransferase (ALT) (1,6%); erupção cutânea (1,6%); pirexia);. Entre os 247 pacientes que receberam Котеллик, reações adversas levaram à interrupção da dose ou reduções em 55%. As razões mais comuns para interrupções da dose ou reduções de Котеллик foram erupção cutânea (11%), diarréia (9%), coriorretinopatia (7%), pirexia (6%), vômito (6%), náusea (5%) e aumento da creatina fosfoquinase (CPK) (4,9%). As reações adversas mais comuns (≥ 20%) com Котеллик foram diarréia, reação de fotosensibilidade, náusea, pirexia e vômito.
Tabela 3: Incidência de reações adversas a medicamentos que ocorrem em ≥ 10% (todas as séries) de pacientes que recebem Котеллик com Vemurafenib e com uma incidência mais alta * do que pacientes que recebem Vemurafenib no estudo 1
Reações adversas | Котеллик + Vemurafenib (n = 247) | Placebo + Vemurafenibe (n = 246) | ||
Todas as sériesa (%) | Notas 3-4 (%) | Todas as séries (%) | Notas 3-4 (%) | |
TRANSTORNOS GASTROINTESTINAIS | ||||
Diarréia | 60 | 6 | 31 | 1 |
Náusea | 41 | 1 | 25 | 1 |
Vômitos | 24 | 1 | 13 | 1 |
Estomatiteb | 14 | 1 | 8 | 0 |
TESTE DE PELE E SUBCUTANEOUS | ||||
Reação de fotosensibilidadec | 46 | 4 | 35 | 0 |
Dermatite acneiforme | 16 | 2 | 11 | 1 |
TRANSTORNOS GERAIS E CONDIÇÕES DO SITE DE ADMINISTRAÇÃO | ||||
Pirexia | 28 | 2 | 23 | 0 |
Calafrios | 10 | 0 | 5 | 0 |
TRANSTORNOS VASCULARES | ||||
Hipertensão | 15 | 4 | 8 | 2 |
Hemorragiad | 13 | 1 | 7 | <1 |
TORNAS OLHAS | ||||
Visão prejudicadae | 15 | <1 | 4 | 0 |
Coriorretinopatia | 13 | <1 | <1 | 0 |
Destacamento da retinaf | 12 | 2 | <1 | 0 |
* ≥ 5% para todas as séries ou ≥ 2% para a incidência de séries 3-4 em pacientes que recebem Котеллик com vemurafenibe em comparação com pacientes que recebem vemurafenibe como agente único a NCI CTCAE, v4.0. b Inclui estomatite, estomatite aftosa, ulceração bucal e inflamação da mucosa c Inclui dermatite solar, queimaduras solares, reação de fotosensibilidade d Inclui hemorragia, hemorragia retal, melena, hemorragia hemoróidiana, hemorragia gastrointestinal, hematemese, hematochezia, sangramento gengival, hemorrragia metrorrágica, hemorragia cutânea, cisto ovariano hemorrágico, menometrorragia, hemorragia vaginal, hemoptise pulmonar, cerebral, subar e Inclui visão turva, acuidade visual reduzida, deficiência visual f Inclui descolamento da retina, descolamento do epitélio do pigmento da retina, descolamento do epitélio macular do pigmento da retina |
As reações adversas do vegurafenibe que ocorreram em uma taxa mais baixa em pacientes que receberam Котеллик mais vemurafenibe foram alopecia (15%), hiperqueratose (11%) e eritema (10%).
As seguintes reações adversas (todos os graus) de Котеллик foram relatadas com <10% de incidência no estudo 1 :
Distúrbios respiratórios, torácicos e mediastinais : Pneumonite
Tabela 4: Incidência de anormalidades laboratoriais que ocorrem em ≥ 10% (todas as séries) ou ≥ 2% (séries 3–4) dos pacientes no estudo 1 *
Laboratório | Котеллик + Vemurafenib | Placebo + Vemurafenib | ||
Todas as sériesa % | Notas 3-4a % | Todas as sériesa % | Notas 3-4a % | |
Química | ||||
Aumento da creatinina | 99,6 | 3.3 | 99,6 | 0.4 |
Aumento do AST | 73 | 8 | 44 | 2.1 |
ALT aumentado | 68 | 11 | 55 | 5 |
Fosfatase alcalina aumentada | 71 | 7 | 56 | 3.3 |
Aumento da creatina fosfoquinaseb | 79 | 14 | 16 | 0,5 |
Hipofosfatemia | 68 | 12 | 38 | 6 |
GGT aumentado | 65 | 21 | 61 | 17 |
Hiponatremia | 38 | 6 | 33 | 2.1 |
Hipoalbuminemia | 42 | 0,8 | 20 | 0.4 |
Hipocalemia | 25 | 4.5 | 17 | 3.3 |
Hipercalemia | 26 | 2.9 | 15 | 0.4 |
Hipocalcemia | 24 | 0.4 | 10 | 1.7 |
Hematologia | ||||
Anemia | 69 | 2.5 | 57 | 3.3 |
Linfopeniac | 73 | 10 | 55 | 8 |
Trombocitopenia | 18 | 0 | 10 | 0 |
AST - aspartato aminotransferase, ALT - alanina aminotransferase, GGT - gama-glutamiltransferase * Todas as porcentagens são baseadas no número de pacientes que tiveram um resultado basal e pelo menos um teste laboratorial em estudo. Os resultados laboratoriais estão disponíveis para um total de 233 ~ 244 pacientes para Котеллик e 232 ~ 243 para o vemurafenibe, exceto onde indicado. a NCI CTCAE v4.0. b Aumente a creatina fosfoquinase, n = 213 para Котеллик e 217 para o vemurafenibe. c Linfopenia, n = 185 para Котеллик e 181 para o vemurafenibe. |
Não há informações sobre sobredosagem de Котеллик.
Eletrofisiologia Cardíaca
O prolongamento do intervalo QT clinicamente relevante foi relatado com o vegurafenibe, não foi observado prolongamento adicional do QTc quando o cobimetinibe 60 mg por dia foi co-administrado com o vegurafenibe. Monitore o ECG e os eletrólitos antes de iniciar o tratamento e rotineiramente durante o tratamento com cobimetinibe, quando administrado com vemurafenibe. Revise as informações completas de prescrição do vemurafenib para obter detalhes.
A farmacocinética do cobimetinibe foi estudada em indivíduos saudáveis e pacientes com câncer. O cobimetinibe exibe farmacocinética linear na faixa de doses de 3,5 a 100 mg (ou seja,., 0,06 a 1,7 vezes a dose recomendada). Após administração oral de Котеллик 60 mg uma vez ao dia, o estado estacionário foi atingido por 9 dias, com uma taxa média de acumulação de 2,4 vezes (44% CV).
Absorção
Após a administração oral de 60 mg uma vez ao dia em pacientes com câncer, o tempo médio para atingir níveis plasmáticos máximos (Tmax) foi de 2,4 (variação: 1–24) horas, a AUC0-24h média geométrica no estado estacionário foi de 4340 ng · h / mL (61% CV) e Cmax foi de 273 ng / mL (60% CV). A biodisponibilidade absoluta de Котеллик foi de 46% (IC 90%: 40%, 53%) em indivíduos saudáveis. Uma refeição rica em gordura (composta por aproximadamente 150 calorias de proteínas, 250 calorias de carboidratos e 500 a 600 calorias de gordura) não teve efeito na AUC e na Cmax do cobimetinibe após um único 20 mg de Котеллик ser administrado a indivíduos saudáveis.
Distribuição
O cobimetinibe está 95% ligado às proteínas plasmáticas humanas in vitro, independente da concentração de drogas. Não foi observada ligação preferencial aos glóbulos vermelhos humanos (razão sangue / plasma de 0,93). O volume aparente estimado de distribuição foi de 806 L em pacientes com câncer, com base em uma análise de farmacocinética da população.
Eliminação
Após a administração oral de Котеллик 60 mg uma vez ao dia em pacientes com câncer, a meia-vida média de eliminação (t½) foi de 44 (variação: 23 a 70) horas e a depuração aparente média (CL / F) foi de 13,8 L / h (61% CV).
Metabolismo
A oxidação do CYP3A e a glucuronidação do UGT2B7 foram as principais vias do metabolismo do cobimetinibe in vitro Após administração oral de uma dose única de 20 mg de cobimetinibe radiomarcado, não foram observados metabolitos oxidativos> 10% da radioatividade circulante total.
Excreção
Após a administração oral de uma dose única de 20 mg de cobimetinibe radiomarcada, 76% da dose foi recuperada nas fezes (com 6,6% como medicamento inalterado) e 17,8% da dose foi recuperada na urina (com 1,6% como medicamento inalterado).